Anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell therapy (Takara Bio)

全球制药中，谁的研发引擎发挥得最好？ 近日，Evaluate Pharma给出了一组数据：按照公司新获批药物（过去五年获批的产品）总价值排序，罗氏以9978亿美元的总价值荣登榜首，其次是艾伯维、AZ、礼来和诺华。 有趣的是，如果按照新获批药物的数量，诺华则是唯一一家五年上市超过10款药物的公司，这家公司在过去5年将12款新药推向了市场。 这份名单的特点是下一代疗法（细胞基因疗法）成绩显著，表现最好的为全球首个脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma，其次为乳腺癌药物 Kisqali（一款CDK4/6抑制剂），以及FDA批准的首款CAR-T疗法 Kymriah。 显然诺华已经成为细胞基因治疗领域的引领者之一，但这些新药五年来贡献的价值仅为377亿美元。未来细胞基因治疗究竟能否带领诺华占据新的高地？除了细胞基因治疗，诺华还有哪些可以支撑的管线？ 01 一枝独秀：迅速长大的肿瘤管线 截至2021年H1，诺华肿瘤板块创造了77亿美元的销售，同比增长约2%（USD），肿瘤板块占公司整体营收比例约为10%。 总体而言，其抗肿瘤药整体表现较为平淡，种类虽多但相比其他龙头药企缺乏表现惊艳的拳头产品。 不过，诺华在新疗法中仍比较亮眼。其在细胞治疗领域的产品Kymriah上半年实现营收2.98亿美元，同比增长35%。Kymriah为FDA批准的首款CAR-T疗法，靶向CD19，用于治疗大B细胞淋巴瘤，以及急性淋巴细胞性白血病（ALL）。目前Kymriah已在全球27个国家获批上市，已有290家CAR-T 治疗中心，未来有望成为业绩增长点之一。 目前，诺华在肿瘤领域的收入绝对值已经位列全球药企第四。 但从肿瘤治疗的发展上看，该公司属于后来者。 2009年，Phil Gotwals（现任诺华业务发展和许可的全球负责人）加入诺华生物医学研究所（NIBR）时，诺华还没有免疫肿瘤学小组但他们希望以一个竞争强者的身份进入这一领域。 Phil Gotwals加入研究所的第一要务便是通过外部交易扩充研发管线。寻找和评估外部科学和技术便是他以前的日常工作，Phil Gotwals笑着称自己是一个“私人购物者”，为科学家们寻找创新的方法来发现新的药物。 2011年6月，宾夕法尼亚大学Carl H. June团队CAR-T的治疗实验结果发表在《Science Translational Medicine》上，轰动了整个肿瘤研究领域，也吸引了Phil Gotwals等新药“猎手”们的注意。 据当时的知情人士介绍，当时包括瑞士制药巨头诺华在内的十多家不同规模的公司，都在竞争该技术的开发许可。2012年，诺华与宾夕法尼亚大学签定全球合作协议，共同研究、开发与商业化包括CTL019（Kymriah前身）在内的多项CAR-T疗法，用以癌症治疗。 这一纸合作铺垫了诺华接下来在细胞基因治疗领域的先导者地位。 后来者BMS、吉利德们均是通过巨资收购才获得了拥有这一前沿疗法的公司。 2015年初，Phil Gotwals再往前迈了一步。1月，诺华投资了专攻CRISPR编辑技术的新星公司Intellia Therapeutics，双方展开一笔将长达五年的新药共同开发合作。据悉，这是第一笔关于CRISPR技术与大型制药公司之间的交易。“随着CAR-T项目的推进，我们面临着许多挑战，我们将基因编辑视为可能的解决方案之一，”Phil Gotwals说道，那时他是CAR-T小组负责人。 当时诺华是跨国药企中最舍得在研发上下注的公司之一，其2014年的研发预算达到99亿美元。具体到药物研发方面， 诺华公司采用了kill the losers策略，果断放弃那些僵尸项目，将其出售或干脆放弃，节约的时间和成本用来支持成功率更高或更有前景的项目，直至现在依然如此 。（下图是诺华自2019年来放弃的项目，截至到2020年12月31日） 数据来源：诺华官网 几年下来，Phil Gotwals帮助NIBR建立了免疫肿瘤学研究团队的基础，如今NIBR成为了诺华的创新引擎，在全球有近6000名员工，不仅提供了经批准的疗法（包括CAR-T平台），而且还拥有一系列项目。 截至2021年6月30日，诺华拥有 200 多个临床开发项目，其官网披露的158个项目中有一半用于治疗肿瘤，包括CAR-T疗法、放射配体疗法等新一代技术平台在内的73个项目。 诺华是血液瘤领域布局最广泛的玩家之一，其中超过25个项目布局在血液瘤领域，覆盖了慢性粒细胞白血病、急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、慢/急性移植物抗宿主病、多发性骨髓瘤等多个病种，包括CD19 CAR-T、BCMA CAR-T新疗法在内的5个项目，最快有望在2021年迎来收获。 JAK1抑制剂项目INC424（芦可替尼）最多，有5项补充适应证覆盖于移植物抗宿主病和骨髓纤维化。 芦可替尼最早由Incyte开发，2009年11月，诺华与Incyte达成合作协议，获得芦可替尼美国以外商业化权利，商品名为Jakavi，2020年美国外地区销售额为13.39亿美元，美国销售额为19.37亿美元。早前，芦可替尼已获批了包括特应性皮炎在内的4项适应证。 进度全球领先的还有两项用于一线、三线治疗慢性粒细胞白血病的BCR-ABL抑制剂申请，诺华是最早布局第四代BCR-ABL1变构抑制剂（ABL001）的玩家，曾经第一代BCR-ABL1抑制剂伊马替尼开创了小分子靶向治疗肿瘤的时代。以及目前全球均未有上市产品的TIM3单抗，诺华亦对此寄予厚望，认为它可能成为治疗多种髓系疾病的基石。 MCL1抑制剂是一款被寄予通过细胞凋亡治疗恶性血液肿瘤的新路径，目前处于临床1期，跨国药企正越来越重视细胞凋亡这一新治疗手段，包括GSK、艾伯维、安进、阿斯利康和第一三共均在布局。此外还有双抗项目CD123xCD3、BAFF-R 抑制剂正在临床中。 诺华约三分之二的肿瘤管线布局在了实体瘤。 其中，放射配体疗法为诺华在实体瘤领域布下的一大新技术手段，因门槛相对较高、治疗领域狭窄，仅少数跨国药企拥有这一疗法。 2018年，诺华通过收购AAA公司（放射配体疗法领域的先驱企业）和Endocyte生物制药公司（一家致力于开发放射性配体和CAR-T疗法来治疗肿瘤的企业），成为放射配体疗法领域的领导者。今年，诺华又再次加仓这一疗法，与Artios Pharma开展全球研究合作，以发现并验证下一代DDR靶标，增强诺华的放射性配体疗法，合作金额约为13亿美元。 目前诺华的肿瘤管线中有6个放射配体疗法蓄势待发，适应证涉及前列腺癌、多发实体瘤、转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)、混合型HSPC等。 从百济神州引进的PD-1是诺华实体瘤管线中重点之一，包括8个单药项目以及多个联用项目，覆盖一线鼻咽癌、一线肝细胞癌、一线膀胱尿路上皮细胞癌、一线胃癌、一线非小细胞肺癌、一线食管鳞状细胞癌等等。 （部分管线截图） 在P13K抑制剂的开发中，诺华是最早布局这一领域的玩家，目前有4项P13K靶点项目在研。目前全球4款获批上市的P13K抑制剂中就有一款是诺华的alpelisib，其他三款药物均获批血液瘤，诺华的适应证则为携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。 另外，作为诺华的First-in-class项目之一的SHP2抑制剂（TNO155）也有3个项目在管线中。TNO155是首个进入临床的SHP2抑制剂，也被认为与PD-1、KRAS有广泛的联用潜力。目前TNO155与其他药物联合使用的研究正在进行中，包括联合nazartinib（突变选择性EGFR抑制剂）、adagrasib (KRAS G12Ci)、spartalizumab(抗PD-1抗体)、ribociclib (CDK4/6i)、dabrafenib (BRAFi)或LTT462(ERKi)。 还有这两年突破的KRAS靶点，诺华也曾多次下注。包括与Sixth Element Capital和英国癌症研究中心Beatson研究所达成针对KRAS抑制剂开发的合作，不过进度最快的当属安进，国内的加科思布局也靠前。 诺华也在企图尝试通过CAR-T攻克实体瘤，管线中有一项靶向EGFRvIII的CAR-T细胞疗法与抗PD-1联用来治疗胶质母细胞瘤的临床。 02 免疫、肝病、心血管、眼科、神经、呼吸布局均匀 在其他领域，诺华并无特别的侧重，分布比较均匀。 截至目前，来自免疫/肝病/皮肤学、心血管、呼吸、神经科学、眼科几大领域的管线数量分别为37、14、9、8、7。 免疫/肝病/皮肤学领域靶点比较集中，主要是IL17A、CD40、BAFF-R、BTK、IgE靶点。 在IL17A抑制剂（商品名：Cosentyx）布局上，诺华管线中有超过9项补充适应证，覆盖化脓性汗腺炎、巨细胞动脉炎、幼年特发性关节炎（JIA）、狼疮性肾炎、扁平苔藓等，以及与阿达木单抗在强直性脊柱炎上的头对头研究。 CD40抑制剂诺华管线中有4个项目，适应证有化脓性汗腺炎 、Sjorgen 综合征等。靶向CD40药物进入临床研究已有20多年历史，但靶点前景仍然难以捉摸，今年9月基于对研究数据的中期分析，诺华决定终止了一项肾移植患者的2期研究。此前据媒体报道，渤健和BMS、安斯泰来、BI等公司也放弃了CD40相关项目。 还有3项靶向结合IgE的单抗项目ligelizumab用于治疗慢性荨麻疹和食物过敏等适应证，2项位于临床2期的BTK抑制剂项目用于治疗Sjorgen综合征、慢性自发性荨麻疹。以及两项BAFF-R抑制剂用于治疗系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征。 心血管、肾脏和代谢靶点主要集中于CD40、CFB抑制剂，以及多项Leqvio的补充适应证。 其中，CFB抑制剂有超过5个项目在研，最早的或在2023年前迎来收获，适应证为IgA肾病。去年底诺华宣布其siRNA疗法Leqvio获得欧盟委员会的批准，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。这是这款First-in-class疗法的全球首批。 在神经科学领域，诺华正用早年布局的基因疗法寻求突破，包括脊髓型肌萎缩、雷特综合征等。2018年诺华斥资87亿美元收购了美国基因治疗公司Avexis，同时将其主要候选疗法AVXS-101也一并收入囊中。后来这一疗法获批上市成为大名鼎鼎的“天价药物”Zolgensma，为诺华带来了不菲的收入和高速的增长。其实伴随着CAR-T的布局，诺华早在2013年左右就开始往这一方向布局，如今已然是基因治疗领域的先行者之一。 诺华在眼科领域的布局主要集中于糖尿病性黄斑水肿和视网膜病变，7个项目涉及了至少6个靶点，比较分散，其中有两个为Beovu的补充适应证。   以下为诺华研发管线（截至2020年12月31日）：