Zelenirstat

面对肿瘤对现有抗体药物偶联物（ADC）日益增长的耐药性问题，全球药物开发者正将目光投向一个此前被长期忽视的领域：细胞毒性载荷本身。随着ADC治疗向癌症早期阶段扩展，耐药问题正变得愈发严峻。ADC将识别肿瘤细胞表面特异性蛋白的抗体与细胞毒性"载荷"相结合，但大多数已获批ADC使用的载荷类型高度集中——拓扑异构酶1抑制剂（topo1i）如exatecan，以及微管蛋白抑制剂如auristatin。这些细胞毒性药物及其衍生物在效力、稳定性和连接能力方面具有合适的组合，但替代选择一直难以寻觅。 大多数ADC开发者转而追逐新靶点或偶联方法，创造了双偶联或多偶联ADC。但根据2026年Beacon报告，2024年进入临床的ADC中有60%仍携带topo1i抑制剂。更多同靶点ADC的出现、药物标签的扩大以及序贯ADC治疗，使得载荷寻找变得更为紧迫。 载荷是ADC疗效和毒性的最关键因素 载荷是驱动ADC疗效和毒性的最关键因素，也是复发的主要原因。ADC耐药有时与靶点相关：例如，暴露于ADC后HER2蛋白的表达有时会下降。但细胞毒素起着主要作用；2025年发表的一项回顾性队列研究显示，接受两种topo1i基ADC序贯治疗的患者，在第二种ADC治疗后疾病进展明显更快，即便它针对的是不同靶点。在这种情况下，累积毒性也成为一个问题。 针对这一挑战的解决方案包括复兴数十年前的DNA烷化剂、利用天然毒素、降解蛋白质或阻断蛋白质生产，以及偶联免疫疗法或放射性配体等新型药物类别。扩展载荷也反映了连接子和偶联化学的进步，没有任何ADC组分可以孤立考虑。但新型载荷生物学代表了最大的机遇——也是风险。 化学优先：NMT抑制剂的新生 Myricx最初专注于N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂小分子。但这些药物有限的治疗指数促使该公司在2021年转向将NMT抑制剂用作ADC载荷。NMT在许多细胞信号传导和存活通路（包括衰老）中催化翻译后蛋白修饰。衰老癌细胞具有高分泌性，使其更容易受到NMT抑制的影响。 现有ADC载荷不针对这些过程，NMT抑制剂也不影响微管结构或DNA，它与每一种现有载荷类别都是正交的。但NMT的多效性特性容易引发脱靶效应：加拿大Pacylex公司"裸"NMT抑制剂zelenirstat的一项1期剂量探索研究在超过40%的B细胞淋巴瘤患者中导致胃肠道副作用和疲劳。Pacylex目前也在探索将zelenirstat作为ADC载荷，2025年11月报告的临床前数据表明，靶向方法可将效力提高多达1000倍，从而实现更低的有效剂量。 利用已知细胞毒素 总部位于法国马赛的Adcytherix只使用经过验证的抗癌药物。CEO兼创始人Jack Elands于2023年将自己的上一家ADC公司Emergence Therapeutics出售给礼来。新的公司在2025年10月获得1.05亿欧元（1.22亿美元）的A轮融资，新公司的目标是用不同的载荷解决耐药问题。 烷化剂曲贝替定（2015年获批为Yondelis，用于某些晚期组织肉瘤）及其合成等效物lurbinectedin（PharmaMar/爵士制药的Zepzelca，2020年在美国获批用于小细胞肺癌）可断裂双链DNA并抑制RNA聚合酶II——Elands表示这种双管齐下的作用可能使其不易产生耐药性。两种药物均引起高比例的中性粒细胞减少症和疲劳；Zepzelca带有横纹肌溶解的黑框警告。然而，Elands认为它们处于一个效力最佳区间：不如auristatin（用于Padcev）激进，但比deruxtecan（用于Enhertu）更强。 强效载荷可以通过连接子化学来驯服，以优化肿瘤特异性激活。大多数已获批ADC使用基于肽的抗体-载荷连接子，虽设计用于被肿瘤细胞中过表达的酶切割，但仍易被其他蛋白酶脱靶切割。LigaChem Biosciences的偶联平台改用β-葡萄糖醛酸苷，其需要被β-葡萄糖醛酸酶分解，该酶具有定位和化学特异性：它们在癌细胞溶酶体中过表达，且仅在酸性环境中具有活性。 英国Iksuda和中国基石药业已获得LigaChem技术许可，用于构建携带吡咯并苯二氮卓类（PBD）的ADC。这种强效DNA烷化剂出现在ADC Therapeutics获批用于大B细胞淋巴瘤的Zynlonta（loncastuximab tesirine）中，但其毒性也难倒了其他有希望的候选药物，包括rovalpituzumab tesirine（Rova-T）——2016年AbbVie以58亿美元收购Stemcentryx的核心资产。（第一三共最近撤回了使用修饰PBD的ADC候选药物，但表示该决定与载荷无关。） 在PBD上连接两个β-葡萄糖醛酸苷部分确保其在到达肿瘤细胞前保持失活。Iksuda 的1期先导药物靶向B细胞淋巴瘤中的CD19。基石药业的ADC靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1），目前正在淋巴瘤中进行1b期试验。 多载荷组合 其他团队也在尝试组合载荷，以提供压倒性的抗耐药打击。Callio Therapeutics于2025年以1.87亿美元A轮投资启动，将一种携带topo1i抑制剂和ATR抑制剂（阻断DNA损伤应答通路）的HER2靶向ADC推向临床。Cross-Bridge Bio的pre-IND先导药物向表达跨膜糖蛋白TROP2的细胞递送相同的双重载荷；该公司使用微生物转谷氨酰胺酶在精确抗体位置偶联支链连接子，以最小化变异、简化生产。更进一步的包括成都康弘生物的TROP2靶向ADC（携带topo1i抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂），以及信达生物靶向细胞表面糖蛋白CEACAM5的双载荷ADC；这两者均于2025年进入临床。 在同一疗法中组合不同抗癌机制存在逻辑。但除非它们提供协同毒性，否则将微管蛋白抑制剂与topo1i配对不一定能克服对其中任一机制的耐药性。等到这种组合获批时，更多患者可能已对至少一种机制产生耐药性。多载荷ADC还对连接子技术提出更高要求，以最小化早期释放、抵消载荷疏水性并优化ADC稳定性，同时使生产复杂化。 固定组合还限制了临床医生的剂量灵活性。总部位于慕尼黑的Tubulis公司在2025年10月获得3.61亿美元C轮融资后，它们正利用其偶联化学专长不仅复兴被放弃的ADC靶点，该生物技术公司的卵巢癌和非小细胞肺癌1/2a期先导药物靶向Napi2b——一个因缺乏疗效被其他公司放弃的靶点。此外，他们还拓展ADC载荷，利用此前无法触及的机制，如核苷类似物。吉利德于2026年4月初宣布以31.5亿美元预付款加最高18.5亿美元里程碑收购Tubulis；两家公司自2024年底起一直在合作。 免疫疗法、蛋白降解剂与抗体-同位素偶联物 免疫疗法、放射性核素和蛋白质降解剂也正在抗体偶联物框架内被探索。多项将Toll样受体（TLR）或干扰素基因刺激因子（STING）激动剂偶联到肿瘤靶向抗体的努力因缺乏疗效而失败；免疫原性也是一个挑战。但Tallac Therapeutics有两个临床阶段的实体瘤ADC，携带基于寡核苷酸的TLR9激动剂免疫刺激物，分别靶向B细胞上的CD22和髓系细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）。武田的抗CCR2、STING激动剂载荷ADC仍在1/2期测试中。靶向免疫检查点蛋白（如PD-L1、B7-H3或B7-H4）并装载常规抗微管蛋白或topo1i细胞毒素的抗体也正在涌现。 将抗体与蛋白质降解剂（分子胶或PROTAC）偶联可能有助于改善组织特异性、生物利用度并减缓清除。百时美施贵宝的降解剂抗体偶联物（DAC）——结合表面CD33并靶向G1-to-S期转变1（GSPT1）蛋白——于2023年从韩国Orum Therapeutics收购，目前正在进行急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征的1期试验。默沙东和辉瑞也有基于DAC的管线项目。 DAC的发展并非一帆风顺。Orum在2025年因一例致命肝毒性事件搁置了一个1期乳腺癌项目。这家韩国上市公司仍于2025年12月筹集了1亿美元以推进其DAC管线其余部分，投资者兴趣仍在继续：Fortitude Biomedicines于2026年初以1300万美元起步开发基于分子胶的ADC。 抗体-同位素偶联物 大多数放射性配体治疗（RLT）使用小分子或肽将放射性同位素运送到肿瘤；抗体的长半衰期增加了脱靶辐射风险。但RLT兴趣的复兴——部分由辐射快速、几乎抗耐药的肿瘤DNA破坏机制驱动——已将管线扩展到更多同位素、靶点和配体，包括全长抗体。 Telix Pharmaceuticals的3期、携带镥-177的"放射性ADC"以抗体rosapatamab靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），希望能减少剂量和口干症。Convergent Therapeutics的2期偶联物使用相同的抗体和靶点，配以发射α射线的锕-225。IsoBio Inc.于2025年成立，也在开发抗体-同位素偶联物。 展望：2026年的载荷热潮 尽管寻找适合抗体偶联的新机制载荷、具有位点特异性释放和靶点相容药代动力学特性仍面临挑战，但随着对新型载荷生物学理解的加深和偶联化学的进步，ADC的下一代正在成形。从复兴数十年前的DNA烷化剂到利用NMT抑制剂的独特机制，再到多载荷组合策略和放射性同位素的加入，ADC载荷的多元化正在为克服肿瘤耐药开启新的可能性。这些进展不仅在技术上令人瞩目，更预示着患者将有更多、更持久的治疗选择。 参考文献：New payloads drive next-gen antibody-drug conjugates. Nat Cancer. 2026 Apr;7(4):554-555.