T cell replacement therapy (Kiadis Pharma)

2025年，溃疡性结肠炎领域迎来蓬勃发展，从流行病学演变到病因机制探究，从急性重度溃疡性结肠炎前瞻随机对照研究结果的公布到新靶点药物的研发与应用，从人工智能技术的融合到肠道超声、钙卫蛋白等无创手段的精准评估，全球范围内进展迅猛。特别值得关注的是，我国专家主导的研究成果亦在国际舞台出声显影。“消化医声”特邀中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组副组长、空军军医大学西京医院梁洁教授，对2025年度溃疡性结肠炎的诊治进展进行总结和分享。 一、流行病学演变 1. IBD流行病学阶段的演变 20世纪，炎症性肠病（IBD）曾被视作北美、欧洲和大洋洲早期工业化地区的特有疾病。进入21世纪初，IBD在非洲、亚洲和拉丁美洲的新兴工业化和新兴地区的发病率有所增加，早期工业化地区的患病率则继续稳步增长。发病率和患病率的变化揭示出IBD的流行病学演变存在四个阶段：第一阶段（出现期），以低发病率和低患病率为特征；第二阶段（发病率加速期），以发病率迅速上升和低患病率为特征；第三阶段（复合患病率期），发病率减速、趋于平稳或下降，而患病率稳步上升。第四阶段（患病率均衡期），该阶段虽已被提出，但尚未得到证实，指的是伴随IBD患者群体老龄化的人口结构变化，使得患病率增长斜率趋于平稳。 迄今为止，上述阶段仍停留在理论层面，缺乏具体的数字指标来界定过渡节点。本研究依托覆盖全球82个地区，时间跨度超过一个世纪（1920~2024年）的522项人群研究真实数据，展示了1~3阶段的时空过渡和模型4阶段的进展。对IBD流行病学阶段的演变过程进行深入探讨，对于医疗体系更精确地预测未来全球IBD疾病负担具有重要价值。 原文链接： Nature. 2025 Jun; 642(8067):458-466. doi:10.1038/s41586-025-08940-0                                     2. 亚洲急性重度溃疡性结肠炎患者的结肠切除率低于澳大利亚和新西兰 这项多国、多中心回顾性队列研究，纳入了亚洲4国14家医院和澳大利亚、新西兰9家医院的数据，对比了亚洲和澳新地区急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）的特征和预后。 研究显示，亚洲队列和澳新队列患者的基线特征存在显著差异，特别是亚洲队列中IBD家族史比例较低、诊断时疾病更为广泛及内镜下病变程度较重。入院时，亚洲患者使用激素、硫嘌呤类药物和生物制剂的比例显著较低，先前使用过生物制剂的比例也较低。出院时，更多亚洲患者服用5-氨基水杨酸酯，激素、硫嘌呤类药物或先进药物的使用率更低，但随访期间亚洲患者依赖激素的比例更高。经倾向评分匹配队列验证，亚洲ASUC患者的激素治疗失败率（21.5% vs. 57.2%）、住院结肠切除术（2.8% vs. 10.9%）、1年结肠切除术（4.7% vs. 22.5%，以及12个月内因ASUC再入院率（9.3% vs.16.1%），均低于澳新地区患者。 该研究表明，亚洲ASUC患者的特征与澳新地区显著不同，尽管前者内镜下病变更重且疾病更广泛，但其结肠切除率显著较低，对先进治疗的需求较少。然而，本研究未充分考虑到文化差异因素，例如在我国ASUC患者群体中，疾病严重程度确实更为严重，但受疾病认知观念及医疗费用等因素影响，先进治疗药物的应用较欧美地区更为受限，患者更倾向于选择保守治疗并尽可能避免结肠切除，这对我国IBD内科医师的诊疗水平提出了更高要求。 原文链接： Clin Gastroenterol Hepatol.2025 Oct 30:S1542-3565(25)00927-9. doi:10.1016/j.cgh.2025.10.019                                                                          二、病因机制探究 1. 产生气溶素的气单胞菌变种增加溃疡性结肠炎的易感性 南京大学医学院朱敏生教授和金陵医院消化内科汪芳裕教授团队共同研究，首次发现气单胞菌变种（MTB）分泌的气溶素（aerolysin）在溃疡性结肠炎（UC）的发生和发展中起关键作用。 研究发现，UC患者结肠上皮固有巨噬细胞数量明显减少，且该现象早于明显上皮炎症出现。UC患者粪便的MTB可分泌气溶素，这种毒素能显著促使巨噬细胞死亡，从而削弱肠黏膜屏障。动物模型实验证实，在抗生素或化学刺激等病理状态下，MTB可定植并诱发UC样结肠炎，其致病性依赖于气溶素的表达；敲除气溶素的菌株则不再致病；抗气溶素抗体能够预防或减轻MTB诱导的结肠炎。此外，UC患者粪便中MTB检出率显著高于健康对照，并且部分患者结肠组织中可检测到气溶素蛋白。 研究揭示，结肠常驻巨噬细胞屏障破坏是UC发生的早期关键事件，该事件由MTB感染引起。在病理条件下，MTB在肠道内长期定植、产生气溶素，不断地破坏巨噬细胞屏障，导致肠道炎症敏感性升高和肠炎发生。气溶素和MTB可能是未来UC诊断和治疗的新靶点，中和抗体疗法、杀菌疗法（如噬菌体）等或有望成为治疗UC的新一代、高效的治疗手段。 原文链接： Science.2025 Nov 20;390(6775):eadz4712. doi:10.1126/science.adz4712                                     2. 代谢组学和蛋白质组学揭示阻断精氨酸琥珀酸合成酶1可缓解小鼠结肠炎 中国药科大学周伟教授、江南大学孙海建教授和南京中医药大学刘史佳教授团队联合攻关，通过多中心队列的代谢组学和蛋白质组学分析发现，UC患者血清精氨酸水平和限速酶精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）的表达均显著升高。外源性输注精氨酸和ASS1过表达可加重小鼠结肠炎的病理损伤，而抑制或沉默ASS1则对实验性结肠炎具有保护作用。ASS1的表达上调伴随乙酰化H3和三甲基化H3K4水平升高，以及ASS1启动子区域二甲基H3K9水平降低，这提示结肠炎中存在ASS1的表观遗传激活。ASS1/精氨酸轴触发mTOR和iNOS激活，诱导肠道菌群失调，导致实验性结肠炎。此外，团队筛选得到一种化合物C-01，其可通过与ASS1的高度结合而显著改善结肠炎，提示ASS1有望成为未来UC治疗的潜在靶点。 原文链接： Nat Commun. 2025 Jul 30;16(1):6983. doi: 10.1038/s41467-025-62217-8                                     三、急性重度溃疡性结肠炎研究进展 1. 英夫利西单抗早期血药浓度及清除率对急性重度溃疡性结肠炎治疗结局的预测价值 对比强化治疗方案（即缩短给药间隔、增加剂量）与常规英夫利西单抗（IFX）治疗ASUC的前瞻性、随机、对照试验——PREDICT-UC研究的结果显示：IFX高清除率患者采用10 mg/kg初始剂量较5 mg/kg组应答率更高，且再次加大剂量可进一步提高应答率，但是两组的3个月结肠切除率无明显差异。研究同时进行了药物浓度探索，发现第3天血清IFX浓度较低（≤57.9 μg/mL）可预测第14天IFX治疗失败及3个月内结肠切除，灵敏度为83%，特异性为67%，阴性预测值高达97%。第7天IFX清除率升高（≥0.62 L/d）与第7天无应答、第14天治疗失败及3个月内结肠切除风险升高相关。此外，粪便IFX浓度与内镜下严重程度相关，可预测第7天IFX无应答。研究提示，对于早期血药浓度低或清除率高的患者，应考虑IFX剂量强化。该研究为ASUC患者的IFX个体化治疗及治疗药物监测提供了重要依据，但相关的具体临床管理策略仍需前瞻性研究进一步验证，目前正在进行的PROTOS和TITRATE研究，有望明确ASUC患者IFX精准个体化治疗方案。 原文链接： Gastroenterology.2026 Jan;170(1):118-131. doi:10.1053/j.gastro.2025.07.020                                     3. 静脉激素应答的ASUC患者IFX联合AZA维持治疗优于AZA单药维持治疗 对于静脉激素治疗应答的ASUC患者，何种维持治疗方案疗效最优仍不明确。一项覆盖法国23个中心的多中心、平行组、开放标签随机对照试验显示，此类患者采用IFX联合硫唑嘌呤（AZA）维持治疗，其失败率显著低于单用AZA（53.3% vs. 81.5%，P＝0.03），且联合治疗组的无激素临床缓解率和内镜缓解率均更高。安全性方面，两组严重不良事件及感染发生率接近。 研究结论认为，对于静脉激素治疗应答的ASUC患者，早期采用IFX联合AZA治疗较单用AZA治疗能更有效降低1年内治疗失败风险，且安全性可接受。该研究为ASUC维持治疗策略提供了高质量证据，建议将联合治疗纳入指南更新。但我国UC临床实践中较少用AZA单药维持治疗，静脉激素治疗有效的ASUC患者采用IFX联合AZA维持治疗是否优于IFX单药，目前尚不清楚，有待进一步研究明确。 原文链接： Gut. 2025 Jan 17;74(2):197-205. doi: 10.1136/gutjnl-2024-333281                                     4. 急性重度溃疡性结肠炎患者出院后的高凝状态 该前瞻性研究纳入了27例ASUC患者与25例缓解期UC患者，系统评估了ASUC患者自住院至出院后12周内的凝血状态变化。结果显示，ASUC患者在入院时即呈现明显高凝状态，具体表现为内源性凝血酶生成潜能（ETP）、最大凝块强度（MCF）、血小板计数、因子Ⅷ、血管性血友病因子（von Willebrand因子）及纤维蛋白原等多项凝血指标水平均显著高于对照组。该高凝状态在患者出院后仍持续存在，部分指标的异常可延续至出院后8-12周。尽管抗凝因子水平在部分时间点升高，但未能逆转整体高凝趋势。纤溶系统方面，纤溶抑制因子（TAFIa、PAI-1）水平亦持续升高。研究期间，ASUC患者静脉血栓栓塞（VTE）风险显著高于对照，且高凝状态与结肠切除手术需求及激素应答相关。而且，ASUC患者在出院后数周内仍处于VTE高风险期，提示临床需重视延长血栓预防措施的必要性。 原文链接： Clin Gastroenterol Hepatol. 2025 Sep; 23(10): 1798-1807. e5.  doi:10.1016/j.cgh.2024.10.031                                                                                                                               四、新靶点药物研发及进展 1. 伊曲莫德治疗东亚中重度活动性溃疡性结肠炎患者的ENLIGHT UC研究 由西京医院消化内科吴开春教授牵头的ENLIGHT UC（ES101002）研究，是一项在东亚地区进行的Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评价伊曲莫德诱导和维持治疗中重度活动性UC的有效性与安全性。 研究共招募了340名患者，按2:1随机分为伊曲莫德组（228例）和安慰剂组（112例）。研究结果显示，12周诱导治疗后，伊曲莫德组有25.0%的患者达到临床缓解，显著高于安慰剂组的5.4%（差值20.4%；P<0.0001）；维持治疗40周时，两组的临床缓解率分别为48.1%和12.5%（差值35.9%；P<0.0001）。在关键次要终点（如内镜改善和临床应答率）方面，伊曲莫德组同样显著优于安慰剂组。患者症状在诱导期第2周即出现改善，并在整个研究期间持续获益。安全性方面，诱导期伊曲莫德组最常见的不良事件为ALT升高（10%），维持期为上呼吸道感染（18%），两组整体不良事件以轻至中度为主，严重不良事件罕见，未报告死亡和恶性肿瘤病例。 因此，伊曲莫德作为口服、小分子S1P受体调节剂，在东亚中重度活动性UC患者的诱导与维持治疗中疗效优异，安全性良好，为患者提供了新的治疗选择。 原文链接： Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Dec;10(12):1089-1103. doi:10.1016/S2468-1253(25)00198-0                                                                                                                               5. 古塞奇尤单抗治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的Ⅲ期双盲、随机、安慰剂对照诱导和维持研究 QUASAR研究为Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了古塞奇尤单抗诱导和维持治疗中重度活动性UC的疗效与安全性。研究共纳入701例患者，按3:2随机分组，分别给予古塞奇尤单抗静脉注射或安慰剂，进行为期12周的诱导治疗。诱导治疗后，古塞奇尤单抗组的临床缓解率为23%，安慰剂组为8%（调整差值15%，P<0.0001）。取得临床应答者进入维持期，重新随机分组后分别给予皮下注射古塞奇尤单抗200 mg每4周、100 mg每8周或安慰剂维持治疗。维持治疗44周时，古塞奇尤单抗组的临床缓解率50%和45%，安慰剂组为19%。大多数主要和次要终点（临床、内镜、组织学、症状、患者报告）在两组间均达到显著差异。古塞奇尤单抗在生物制剂及JAK抑制剂治疗失败或初治患者中均显示疗效。此外，古塞奇尤单抗的安全性数据良好，不良事件发生率与安慰剂组类似。 上述结果显示，古塞奇尤单抗在中重度活动性UC诱导和维持治疗方面均有效且耐受性良好。 原文链接： Lancet. 2025 Jan 4;405(10472):33-49. doi:10.1016/S0140-6736(24)01927-5                                     6. 利生奇珠单抗治疗中重度溃疡性结肠炎的INSPIRE研究和COMMAND研究的事后分析 利生奇珠单抗治疗中重度UC的两项Ⅲ期研究（INSPIRE研究和COMMAND研究）结果显示，诱导治疗12周时，利生奇珠单抗组的临床缓解率为20.3%，安慰剂组为6.2%，调整组间差异为14.0%，P<0.001。维持治疗至第52周，利生奇珠单抗180 mg和360 mg组的临床缓解率分别为40.2%和37.6%，安慰剂组为25.1%，调整组间差异为16.3%和14.2%，差异均有统计学意义。治疗组的安全性数据良好。 本研究是对上述两项研究的事后分析，评估了利生奇珠单抗在既往先进治疗（包括生物制剂、JAK抑制剂和S1P受体调节剂）无效或不耐受（AT-IR）患者中的疗效和安全性。结果表明，无论患者是否经历过AT-IR，利生奇珠单抗诱导和维持治疗的疗效均优于安慰剂，在临床缓解、临床应答、内镜改善、黏膜愈合等多项终点上均有显著提升。尽管非AT-IR组的缓解率和疗效均高于AT-IR组，但利生奇珠单抗依旧在AT-IR组表现出较好的效果，且其疗效与既往失败疗法的数量、机制或具体药物均无明显关联。安全性方面，利生奇珠单抗在各亚组的不良事件发生率与安慰剂相近，未出现新的安全信号。 综上，利生奇珠单抗在既往多线先进治疗失败的UC患者中仍具有良好的疗效和安全性，为该类患者的治疗提供了更多选择。 原文链接： J Crohns Colitis. 2025 Jan 11;19(1):jjaf005. doi:10.1093/ecco-jcc/jjaf005                                     7. 抗TL1A抗体afimkibart治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的多中心、双盲、全程治疗、多剂量、随机、安慰剂对照Ⅱb期试验（TUSCANY-2研究） TUSCANY-2研究旨在评估TL1A靶向抗体afimkibart治疗中重度活动性UC的安全性和疗效。该试验在全球23个国家的114个中心展开，纳入245例患者，分别给予不同剂量的afimkibart或安慰剂治疗，评估时间点为14周和56周。主要终点为14周时达到临床缓解（总Mayo评分≤2且单项评分不超过1）。结果显示，afimkibart组临床缓解率为23%~26%，安慰剂组为12%，不同剂量组与安慰剂组间差异无统计学意义。但若以改良Mayo评分标准判定临床缓解，afimkibart各剂量组均显著优于安慰剂组。在内镜改善、组织学改善等次要终点上，afimkibart也表现出积极疗效，且这一疗效在56周维持治疗期间得以持续。安全性方面，afimkibart组与安慰剂组的治疗相关不良事件发生率相近，常见不良事件为恶心、泌尿系感染、贫血、疲劳、头痛与发热，严重不良事件较少，无患者死亡。因此，afimkibart安全性良好，具备潜在治疗价值。 原文链接： Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct;10(10):882-895. doi:10.1016/S2468-1253(25)00129-3                                                                                                                               除上述进展外，2025年UC领域还发布和更新了多项重要实践指南。其中，美国胃肠病学院（ACG）新版UC治疗指南新增肠道超声在疾病严重程度评估和治疗反应监测中的作用，更新了ACG的UC活动指数表，新增轻中度活动性UC的诱导和维持缓解治疗，补充了近5年来针对中重度活动性UC的新型药物，明确了中重度活动性UC患者的定位，并新增住院ASUC患者的诊疗流程图。 妊娠和IBD全球共识小组发布了IBD妊娠管理全球共识声明，为女性IBD患者从备孕、妊娠、分娩到哺乳及婴儿的管理提供了标准化、循证的临床指导。 美国胃肠内镜学会（ASGE）IBD内镜共识小组出台了成人IBD内镜诊断与管理共识文件，由IBD专家、内镜医师和病理学专家经多轮讨论投票，形成38条共识意见，明确内镜技术在疾病诊断、活动度监测、治疗反应评估、癌变监测、术后复查及介入治疗方面发挥核心作用。 其他新药、新技术研发方面，S1PR1调节剂Tamuzimod（VTX002），靶向RNA剪接机制以促进抗炎因子miR124表达的小分子药物Obefazimod等UC靶向药物的Ⅱ期临床研究，均报告了良好的有效性和安全性数据。UC新型内镜检测技术与人工智能应用、肠道超声无创检测和钙卫蛋白在UC中的精准化应用，也取得了显著进展。 综上，2025年UC研究领域收获了诸多更为深入的研究成果，由中国专家牵头的基础和临床研究更占据了重要一席。期待未来有更多来自中国学者的研究成果，推动全球UC领域在基础研究、诊断和治疗领域的发展与革新。 欢迎投稿！ tougao@medvoices.cn 稿件类型：研究速递，综述译稿，指南/共识，病例分享。 版权属《消化医声》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容，须经本网授权同意（加小编微信：GI-2022）。