Cyclophosphamide

编译：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯Session TypeRapid Oral Abstract Session摘要号7013英文标题REVO-U: A next-generation, gene-editing–free universal CAR-T platform to enable ultra–high-yield manufacturing and identification of early clinical activity in relapsed/refractory DLBCL.中文标题REVO-U：新一代免基因编辑通用型CAR-T细胞平台，实现超高产量制备并在R/R DLBCL中展现早期临床活性第一作者吴迪作者机构西安交通大学第一附属医院背景研究团队此前开发了自体CAR-T细胞产品ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）用于多发性骨髓瘤，展现出稳健疗效。然而，其个体化特性带来了高昂成本和可扩展性限制。传统通用型CAR-T细胞依赖复杂的基因编辑技术，每批次产量仅为50-100剂，尚未获得商业化批准。研究团队创建了REVO-U——一种免基因编辑的通用型CAR-T细胞平台，采用专有技术，已在血液肿瘤和实体瘤中开展探索。该平台可利用健康供者细胞实现单批次>3,000剂的产量，显著降低成本，并有望消除细胞治疗中的产能瓶颈。方法REVO-U利用蛋白定向降解技术减轻移植物抗宿主病（GvHD），无需基因编辑。在一项单臂、开放标签探索性研究中，复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受淋巴细胞清除（氟达拉滨/环磷酰胺）后，输注靶向CD19的REVO-UWD19，并联合短期口服麦考酚钠（EC-MPS）。结果共4例受试者接受治疗。受试者1（Flu 30/Cy 300 mg/m² + 100×10⁶细胞；EC-MPS 1440 mg BID ×5天，MPA平均AUC 22.12 mg·h/L）：PK Cmax为4.3k copies/mL，出现一过性发热（38.5°C，0级CRS）；≥PR持续>10个月。受试者2（Flu 30/Cy 400 mg/m² + 200×10⁶细胞；EC-MPS 1440 mg BID ×11天，MPA平均AUC 71.44 mg·h/L）：Cmax为173.9k copies/mL，1级CRS，PET-CT评估达到完全代谢缓解（CMR，PFS 4个月）。受试者3（73岁，高肿瘤负荷；Flu 30/Cy 500 mg/m² + 200×10⁶细胞；EC-MPS ×14天，MPA平均AUC 71.23 mg·h/L）：REVO-U CAR-T细胞扩增极为显著，Cmax达19,057.6k copies/mL，发生3级CRS/HLH（已控制），随后出现迁延性中性粒细胞减少和致死性感染；疗效达PR，未能确认CR。受试者4（DLT后调整：Flu 30/Cy 400 mg/m² + 50×10⁶细胞；EC-MPS ×22天，MPA平均AUC 15.21 mg·h/L）：Cmax为2.01k copies/mL，无CRS，疾病进展。所有患者均未发生GvHD。目标有效MPA AUC为>30 mg·h/L，仅受试者2和3达到该MPA平均暴露阈值。结论REVO-U实现了类似生物制剂的超大规模制备能力。早期DLBCL数据显示无GvHD发生，CAR-T细胞扩增、CRS和疗效反应受淋巴细胞清除强度、细胞剂量及MPA暴露水平影响。为保障疗效，可能需要根据MPA AUC及时调整EC-MPS剂量。在实体瘤靶点探索中也观察到令人鼓舞的PK扩增、EC-MPS停药后持续存留及疗效信号。后续会议将报告这一创新通用型平台在多种恶性肿瘤中的更新数据。临床试验信息：NCT06662227责任编辑：Grady 排版编辑：Grady版权声明本文专供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。

白塞综合征是一种复杂的系统性免疫介导性血管炎，临床表现多样、病程波动不定。 靶向治疗（T2T）理念已成为多种系统性自身免疫风湿性疾病的核心管理策略，但在白塞综合征中的应用仍有待完善。 近期发表于《Nature Reviews Rheumatology》的国际多学科专家观点《Treat-to-target in Behçet syndrome》，首次系统性构建器官特异性靶向治疗（Treat-to-target, T2T） 策略，旨在定义器官受累的治疗目标，讨论可作为靶点的结局指标及缓解和复发的定义，并提出监测策略。本观点的目标为未来研究与临床实践奠定基础，优化白塞综合征的管理方案，最终改善患者预后。 01 背景与挑战 白塞综合征作为一种具有独特地理分布特征的罕见慢性系统性血管炎，发病机制尚未完全阐明且兼具自身炎症与自身免疫特点，其发病高峰在青壮年时期，以口腔和生殖器溃疡、眼部病变为核心特征，同时可累及皮肤、关节、血管、神经、胃肠道等多个系统，临床表现具有高度异质性。该病病程波动且难以预测，黏膜病变虽不致命但会严重影响患者生活质量，而眼部、神经和血管受累则是导致患者残疾和死亡的主要原因，长期使用糖皮质激素与免疫抑制剂带来的不良反应也进一步加重了患者的疾病负担。 目前白塞综合征尚无特异性的实验室、影像学或病理诊断指标，只能依靠临床症状进行诊断，同时疾病异质性也导致缺乏统一的疾病活动度评分和标准化的治疗靶标，这使得已在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等其他风湿免疫病中证实有效的T2T策略，在白塞综合征的临床实践中尚未得到常规应用。 T2T策略以预设治疗目标为导向，通过定义靶标、靶向治疗、定期评估、动态调整四个核心步骤实现疾病管理，尽管将其应用于白塞综合征面临着比类风湿关节炎、系统性红斑狼疮更大的挑战，但临床试验证据已凸显了推行该策略的必要性。 02 白塞综合征的T2T策略 T2T策略的核心逻辑是：预先定义治疗靶点→以达到靶点为目标调整治疗→定期监测评估→未达标则升级方案。 01 总体管理目标 持续的无药物复发缓解、预防器官损伤、保留功能和健康相关生活质量。 02 关键定义 缓解：各器官无客观疾病活动；持续缓解时长具有器官特异性。 持续缓解：无统一证据时长，需个体化（黏膜 / 关节 6–12 个月；重要器官最长可达 5 年）。 复发：缓解后器官活动再现，需客观证据支持（临床 / 实验室 / 影像）。 损伤：不可逆器官损害（如视力丧失、神经后遗症、血管闭塞、关节破坏）。 表1 缓解、疾病活动度、复发和损伤的拟定定义 03 监测策略 根据器官受累严重程度和复发风险，采用临床评估、实验室检查及影像学的组合方案。 图1 推荐的疾病必选与可选评估 03 各受累器官的T2T策略 本次专家观点最大价值，是摒弃全身统一评分，采用器官特异性靶向策略，首次明确各系统疾病活动、缓解、持续缓解、复发、损伤的标准化定义，并区分理想治疗目标与临床可接受治疗目标。 表2 不同受累器官的理想与可接受治疗目标 01 皮肤黏膜受累 治疗靶标 理想：完全无活动性病灶 可接受：病灶数量/频率显著减少 监测 临床查体、患者自评；重症每6个月随访，建议拍照记录病灶 核心治疗 秋水仙碱为一线标准；难治患者升级至TNF抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗等）或PDE-4抑制剂 减停原则 持续缓解>6–12个月可谨慎减量/停药，警惕复发 （左右滑动速览六大受累器官T2T策略治疗要点） 02 骨骼肌肉受累 治疗靶标 理想：无肿痛关节、炎症标志物正常、超声无炎症 可接受：无肿痛关节 监测 每3–6个月临床评估；必要时超声/MRI。 治疗 同黏膜皮肤；可短期用NSAIDs/激素。 03 眼部受累 活动评估 裂隙灯、眼底、荧光素血管造影、OCT（黄斑水肿、渗漏）。 治疗靶标 理想：无炎症、无渗漏、无黄斑水肿 可接受：无视网膜/视盘活动性炎症 监测 缓解前：每月评估 缓解后：每3–6个月；荧光造影每年1–2次。 核心治疗 TNF 抑制剂、IFNα为核心用药，糖皮质激素仅联合使用、绝不单用 减停原则 持续缓解≥2年，重症需更长时间。 04 神经白塞综合征 治疗靶标 理想：神经功能正常、MRI病灶消失 可接受：神经功能稳定、MRI无恶化 监测 活动期：每1–2个月临床评估 治疗后4–6周：复查MRI 缓解后：每6个月临床评估，仅新发症状时复查MRI 核心治疗 TNF 抑制剂一线用药，常规维持治疗 ≥5 年  减停原则 至少维持治疗5年；先减停传统免疫抑制剂，再减生物制剂 05 血管受累 治疗靶标 静脉：血栓再通/无进展 动脉：动脉瘤缩小/消失/稳定不破裂 监测 初始每3–6个月；稳定后每年影像（多普勒/CT/MRA/PET‑CT）。 核心治疗 诱导：大剂量激素 维持：TNF抑制剂（英夫利西单抗） 备选：环磷酰胺 抗凝：存在争议，仅在无动脉瘤、出血风险低、广泛血栓时谨慎使用。 减停原则 持续缓解≥4–5年，动脉病变更谨慎。 06 胃肠道受累 治疗靶标 理想：内镜缓解（黏膜愈合） 可接受：临床改善+粪钙卫蛋白下降 监测 肠镜至黏膜愈合；复发立即复查；粪钙卫蛋白辅助评估 核心治疗 5-氨基水杨酸用于轻度；深部/火山口型溃疡需抗TNF药物；难治者换用JAK抑制剂。手术仅用于穿孔、出血、梗阻，但术后复发率高，需强化药物维持 减停原则 临床+内镜缓解≥2年，逐药停药，间隔1年 04 结论及未来展望 01 结论 T2T策略是优化白塞综合征管理的必要手段，能够确保新型治疗手段得到高效利用，并改善临床结局与患者报告结局。未来需要联合患者、研究伙伴开展多学科、多国协作，以开发经验证的复合结局指标，建立治疗靶标的共识定义，并筛选出用于疾病监测的生物标志物与数字医疗工具。 同时，还需通过比较 T2T 策略与常规治疗在疗效、成本及可行性方面差异的高质量随机对照试验（RCT），以及实用性真实世界研究积累证据，推动 T2T 策略未来纳入临床指南并实现广泛的临床落地应用。 02 未来展望 白塞综合征的未来研究应聚焦于一系列相互关联的核心优先事项，这些事项是推行T2T策略的必要基础。目前最核心的未满足需求，是制定所有疾病领域（表 1）中缓解、持续缓解、低疾病活动度（LDA）、复发和损伤的经验证且标准化的定义。与此同时，还需完善器官特异性的疾病活动度与缓解评估指标，并开发能够体现白塞综合征全身性特征、纳入患者报告结局（PRO）的复合评估工具，以确保能够可靠地检测出具有临床意义的病情变化。此外，还需重视对可能影响长期良好结局的合并症的管理。 疾病监测是任何 T2T 策略的基石，因此研究应明确各表型的最佳评估时机与频率，以及临床查体、实验室标志物和影像学检查在预测复发与长期损伤方面的相对价值。不同器官受累的异质性凸显了开展纵向研究的必要性，这类研究可确定哪些工具在常规临床实践中最具反应性和可行性，以及达到缓解后应如何调整监测方案（表 2、图 1）。 生物标志物与数字医疗技术的进步，为白塞综合征的早期疾病活动发现和个体化治疗调整提供了极具前景的途径，未来需要系统验证血清、脑脊液、影像学客观生物标志物，以及新兴的分子和微生物组特征的临床应用价值，同时开发能够实现症状实时追踪、用药依从性监测和患者报告结局远程评估的数字工具，这些技术手段将助力实现精准的风险分层，帮助临床医生识别出确诊后需要更积极治疗的高危患者。 由于白塞综合征显著的临床异质性和地域差异，现有研究证据存在明显短板，多数已发表的随机对照试验和队列研究聚焦于眼部等常见器官受累表现，胃肠道、神经系统等罕见受累部位的可靠治疗证据仍然匮乏，治疗决策多依赖开放标签、非对照研究，因此亟需开展具有广泛地理代表性的多国多中心随机对照试验和实用性前瞻性队列研究，填补这些证据空白，确保所提出的 T2T 治疗靶标在不同人群和医疗体系中都具备可行性、安全性、成本效益和可接受性。 在此基础上，还需要在 T2T 框架下进一步明确最优治疗路径，核心是比较抗 TNF 药物初始强化治疗与从传统治疗开始、仅对难治性患者升级的阶梯治疗策略，在不同器官表型中的长期临床获益，同时明确联合治疗与单药治疗在诱导缓解和维持缓解阶段的适用场景，制定病情稳定缓解患者的安全减药和停药方案，并且充分兼顾患者的个人偏好、不同国家的医疗体系与医保政策差异，以及性别、年龄、病程等个体预后因素，实现真正的个体化精准管理。 参考资料： [1]Bettiol, A., Bertsias, G., Bodaghi, B. et al. Treat-to-target in Behçet syndrome. Nat Rev Rheumatol (2026). https://doi.org/10.1038/s41584-026-01381-7