Cyclophosphamide

点击上方蓝字 关注我们 编者按 乳腺癌已经成为威胁全球女性的癌症“头号杀手”，其中激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HR+/HER2-）乳腺癌是临床最常见的分子亚型。在传统内分泌治疗、化疗基础上，近年来涌现了诸多靶向治疗、抗体偶联药物（ADC）、雌激素受体下调剂（SERD）等新型治疗策略，推动此类乳腺癌进入精准治疗时代。回首过去的2024年，HR+/HER2-乳腺癌系统治疗领域发生了哪些突破进展和理念变化？《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院、中国工程院徐兵河院士进行回顾总结。 一、早期（新）辅助治疗 HR+/HER2-乳腺癌早期治疗策略主要体现在“升降阶梯”，如对高危复发风险患者进行强化辅助治疗，对中低危患者豁免化疗或采用“去蒽环”等更加低毒的方案。 近年来，CDK4/6i成为强化辅助内分泌治疗的新选择。继III期monarchE研究取得阳性结果之后，2024年NEJM报道了III期NATALEE研究也达到主要终点。针对入组的IIA期（包括N0且G2伴Ki-67≥20%，RS评分≥26或基因组高危；N0伴G3；N1）、IIB期（N0或N1）、III期（N0-3）的 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者，瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）可相较于NSAI显著改善无浸润性疾病生存期（iDFS），3年iDFS提高3.3%（90.4% vs 87.1%，HR 0.75，95%CI：0.62～0.91，P＝0.003）[1]。2024年ASCO大会报道了N0亚组结果显示，瑞波西利＋NSAI组的3年iDFS绝对获益达2.6%（93.2% vs 90.6%，HR 0.72，95%CI：0.41～1.27）[2]。2024年ESMO大会报道了随访4年的数据，总体人群中两组患者的4 年iDFS差异扩大至4.9%（88.5% vs 83.6%，95%CI：0.715 0.609～0.840；P＜0.0001）[3]。 △NATALEE研究ITT人群4年iDFS 21基因（Oncotype DX）、70基因（MammaPrint）等多基因检测已被应用于筛选出无需化疗的中低危患者。那么，在高危患者中是否可以进一步做化疗“减法”？2024年ASCO大会报道的FLEX研究，根据70基因检测将HR+/HER2-早期乳腺癌患者分为：极低危组、低危组、高危（H1）、极高危（H2）。结果显示，H1患者接受多西他赛+环磷酰胺（TC）或环磷酰胺+蒽环序贯紫杉（AC-T） 的病理完全缓解（pCR）率（7.7% vs 7.0%）和3年无复发生存（RFS：97.1% vs 95.3%）均无差异，但H2患者接受AC-T的pCR率（32.0% vs 0%）和3年RFS（97.7%vs 86.4%）均高于TC[4]。这些结果表明一般高危患者可以使用“去蒽环”方案，但极高危患者仍需通过“含蒽环”来改善预后。 在辅助内分泌治疗方面也有“降阶梯”治疗的讨论。2024年SABCS大会报道的NRG Oncology/RTOG 9804和ECOG-ACRIN E5194联合分析显示，对于保乳术后的低危（低/中级DCIS，肿瘤≤2.5cm）患者，他莫昔芬（TAM）辅助内分泌治疗能够显著降低15年同侧乳房复发（IBR：19.0% vs 11.4%，P=0.001），但TAM应用主要与浸润性疾病的复发减少显著相关（11.5% vs 6.0%，P=0.005），而与导管原位癌（DCIS）的复发减少无显著相关（8.1% vs 5.5%，P=0.09）[5]。这些结果表明针对低危的DCIS患者，在免除辅助放疗的基础上进一步免除TAM辅助内分泌治疗是有讨论空间的，未来或可结合其他手段来筛选出降阶梯的获益人群。 △RTOG 9804/E519联合分析TAM辅助治疗的IBR 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展 二、晚期一线治疗 CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗方案，2024年有关CDK4/6i一线治疗的研究进展，既有争议也有突破。 首先，CDK4/6i应该用于一线还是二线治疗？2024年10月，《自然》刊载了来自荷兰的III期SONIA研究结果。该研究将晚期初治患者随机分为两组：一组一线使用CDK4/6i，即CDK4/6i＋NSAI进展后序贯氟维司群（FUL），另一组二线使用CDK4/6i，即NSAI进展后序贯CDK4/6i＋FUL，结果显示CDK4/6i一线治疗与二线治疗的二次无进展生存期（PFS2：31.0 vs 26.8个月，HR 0.87，95%CI：0.74～1.03，P=0.10）和总生存期（OS：45.9 vs 53.7个月，HR 0.98，95%CI：0.80～1.20，P=0.83）均无显著差异，但一线治疗可增加医疗费用（47959欧元vs 20881欧元）、带来更多不良反应（≥3级AE：2763例 vs 1591例）[6]。然而，该研究结果仍需谨慎解读，其入组患者主要来自荷兰，且大多数（91%）患者使用的CDK4/6i为哌柏西利。临床中，对于一些CDK4/6i耐受性差、肿瘤负荷低的患者或可考虑接受无CDK4/6i的一线内分泌治疗。 △SONIA研究设计和PFS2结果 第二，不同CDK4/6i应该如何进行选择？2024年ASCO大会报道的意大利PALMARES-2研究，在真实世界中比较了三种CDK4/6i的一线疗效差异。研究入组了1850例患者，包括哌柏西利750例、阿贝西利424例、瑞波西利676例。结果显示：相较于哌柏西利，阿贝西利（aHR 0.71，95%CI：0.56～0.90，P=0.005）、瑞波西利（aHR 0.81，95%CI：0.65～0.99，P=0.048）均显示了更好的真实世界PFS（rwPFS）获益，但阿贝西利和瑞波西利之间无显著差异（aHR 0.91，95%CI：0.70～1.19，P=0.505）[7]，期待未来有进一步的OS、安全性等更多数据的报道，为CDK4/6i的选择提供更多维度的思考。 第三，侵袭性疾病患者CDK4/6i治疗能否取代化疗？2024年8月，JCO刊载了II期RIGHT Choice研究的最终结果，针对内脏危象、症状性内脏转移、快速进展等侵袭性疾病的HR+/HER2- ABC患者，瑞波西利联合内分泌一线治疗可相较于化疗显著改善PFS（21.8 vs 12.8个月，HR 0.61，95%CI：0.43～0.87，P=0.03），而且瑞波西利组也达到了与化疗相当的客观缓解率（ORR：66.1% vs 61.8%）和起效时间（4.9 vs 3.2个月；HR 0.76，95%CI：0.55～1.06）[8]。2024年SABCS大会报道的亚组分析显示，在Luminal A型（HR 0.88，95%CI：0.20～3.91）、Luminal B型（HR 0.64，95%CI：0.18～2.20）、HER2富集（HR 0.23，95%CI：0.03～1.66）患者中，均显示一致的获益[9]。2024年ESMO大会报道的II期ABIGAIL研究和2024年SABCS大会报道的IV期PADMA研究也探讨了这一问题。ABIGAIL研究针对存在≥1项侵袭性特征（疾病在辅助治疗期间复发或在辅助治疗结束36个月内进展；伴内脏转移；组织学3级；原发灶或转移灶PR阴性；LDH＞1.5倍正常值上限）的HR+/HER2- ABC患者，阿贝西利联合内分泌治疗可相较于紫杉醇化疗显著提高ORR（58.8% vs 40.2%，P= 0.0193）[10]。PADMA研究针对有化疗指征的高危HR+/HER2- ABC患者，哌柏西利联合内分泌治疗的中位至治疗失败时间（TTF）可相较于化疗显著延长（17.2 vs 6.1个月，HR 0.46，0.31～0.69，P＜0.001），次要终点PFS（18.7 vs 7.8个月，HR 0.45，95%CI：0.29～0.70，P＜0.001）也有显著改善[11]。 △PADMA研究主要终点TTF和亚组分析 第四，在CDK4/6i＋ET基础上能否进一步联合其他靶向治疗？2024年10月NEJM报道了III期INAVO120研究。该研究入组的是辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内发生进展且携带PIK3CA突变的患者，在哌柏西利＋内分泌治疗基础上联合PI3K抑制剂Inavolisib，可显著延长患者PFS（15.0 vs 7.3个月；HR 0.43；95%CI：0.32～0.59；P＜0.001），而且OS也显示获益趋势（HR 0.64，95%CI：0.43～0.97；P=0.03，尚未达到预设显著性边界P＜0.0098）；总体上三联治疗与二联治疗的≥3级不良事件发生率相似（88.3% vs 82.1%），但三联组的严重不良事件有所增加（24.1% vs 10.5%）[12]。该研究为内分泌耐药且携带PIK3CA突变的患者提供了新的治疗选择。 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展 三、晚期二线及后线治疗 晚期二线及后线治疗则呈现“百花争艳”的态势，在CDK4/6i、PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路抑制剂、新型雌激素下调剂（SERD）、抗体偶联药物（ADC）和免疫治疗方面均有新的研究进展。 在CDK4/6i二线/后线治疗方面，2024年ASCO大会报道的III期postMONARCH研究，探讨了CDK4/6i进展后的HR+/HER2- ABC患者，接受氟维司群±阿贝西利治疗。结果显示，阿贝西利＋氟维司群组中位PFS显著长于氟维司群组（6.0 vs 5.3个月，HR 0.73，95%CI：0.57～0.95，P＝0.02），而且在不同临床病理亚组（包括基线携带ESR1或PIK3CA突变）患者中也观察到一致的获益[13]。此外，笔者所在的中国医学科学院肿瘤医院团队于2024年ASCO大会报道的III期BRIGHT-2研究，则针对内分泌治疗失败且既往接受不超过一线晚期化疗的患者，新型的选择性CDK4/6i吡罗西尼联合氟维司群可相较于氟维司群显著改善PFS（12.94 vs 7.29个月，HR 0.561；95%CI：0.393～0.799；P=0.0012）[14]。 在PAM通路抑制剂方面，AKT抑制剂卡匹色替的III期CAPItello-291研究中，入组患者有将近70%为CDK4/6i经治。既往已经报道该研究的全体患者（7.2 vs 3.6个月，HR 0.60；95%CI：0.51～0.71；P＜0.001）和PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50；95%CI：0.38～0.65；P＜0.001）均显示卡匹色替组的显著PFS获益[15]。2024年ESMO BC大会报道了PFS2结果，同样显示了全体患者（14.7 vs 12.5个月，HR 0.70，95%CI：0.57～0.86）和PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者（15.5 vs 10.8个月，HR 0.52，95%Cl：0.38～0.71）卡匹色替组的改善[16]。此外，2024年8月发表于《柳叶刀-肿瘤学》的患者报告结局（PRO）显示，卡匹色替组的总体健康状况/生活质量评分恶化时间延缓，健康相关生活质量的其他评分相似，除了腹泻症状风险比较高[17]。 在SERD方面，既往已经报道了Elacestrant用于CDK4/6i经治患者的III期EMERALD研究，在全体患者（2.8 vs 1.9个月，HR 0.70，95%CI：0.55～0.88，P=0.002）和ESR1突变患者（3.8 vs 1.9个月，HR 0.55，95%CI：0.39～0.77，P＜0.001））中展现了显著的PFS获益[18]。2024年发表于与CCR杂志的一项探索性亚组分析显示，在既往CDK4/6i＋ET治疗持续时间≥12个月的亚组患者中，Elacestrant组的中位PFS长达8.6个月，比对照组的1.9个月显著延长6.7个月（HR 0.41；95%CI：0.26～0.63；P＜0.014）[19]。2024年SABCS大会报道、NEJM同步发表的III期EMBER-3研究，则是使用另一种新型SERD类药物Imlunestrant（A组）、氟维司群或依西美坦的标准ET（B组）、Imlunestrant＋阿贝西利（C组）三种方案，研究结果显示达到了其中的2个主要终点：在ESR1突变患者中，Imlunestrant相较于标准ET有显著的PFS延长（5.5 vs 3.8个月，HR 0.62，95%CI：0.46～0.82，P＜0.001）；在全体患者中，Imlunestrant＋阿贝西利相较于Imlunestrant有显著PFS延长（9.4 vs 5.5个月，HR 0.57，95%CI：0.44～0.73，P＜0.001）；但另一个主要终点，即全体患者中，Imlunestrant相较于标准ET的PFS没有显著差异（5.6 vs 5.5个月，HR 0.87，95%CI：0.72～1.04，P=0.12）[20]。此外，2024年11月，《柳叶刀-肿瘤学》发表的II期SERENA-2研究，使用新型口服SERD和完全ERα拮抗剂在Camizestrant 75mg（7.2 vs 3.7个月，HR 0.59，95%CI：0.42～0.82）和Camizestrant 150mg（7.7 vs 3.7个月，HR 0.64，95%CI：0.46～0.89）均相较于氟维司群有PFS改善，尤其ESR1突变患者中获益幅度更大（75mg：HR 0.33；150mg：HR 0.52）[21]。 △EMBER-3研究的三个主要终点PFS 在ADC方面，2024年ASCO报道、NEJM同步发表的DESTINY-Breast06研究，针对未接受过化疗的HR+、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（0＜IHC＜1+）晚期乳腺癌患者，德曲妥珠单抗（T-DXd）相较于化疗，在意向性治疗（ITT）患者（13.2 vs 8.1个月；HR 0.63，95%CI：0.53～0.75；P＜0.001）、HER2低表达患者（13.2 vs 8.1个月；HR 0.62，95%CI：0.51～0.74；P＜0.001）、HER2超低表达患者（13.2 vs 8.3个月；HR 0.78，95%CI：0.50～1.21）中均展现了PFS获益；而且T-DXd在ORR疗效方面相较于化疗有提升（ITT：57.3% vs 31.2%；HER2-low：56.5% vs 32.2%；HER2-ultralow：61.8% vs 26.3%）[22]。2024年SABCS大会报道的额外分析显示，在既往一线CDK4/6i＋ET治疗＜6个月进展（HR 0.38）、6～12个月进展（HR 0.69）、＞12个月进展（HR 0.67）的患者中，均展现了一致的T-DXd获益，尤其是多以原发耐药为主的快进展（＜6个月）患者中，疾病进展或死亡风险降低了62%[23]。此外，笔者所在的中国医学科学院肿瘤医院领导开展的III期EVER-132-002研究于2024年10月发表于《自然-医学》，TROP2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）用于接受过2-4线系统化疗的HR+/HER2- ABC亚洲患者，相较于化疗有显著的PFS（4.3 vs 4.2个月，HR 0.67，95%CI：0.52～0.87，P=0.0028）和OS（21.0 vs 15.3个月，HR 0.64，95%CI：0.47～0.88，P=0.0061）[24]。该研究为SG在中国等亚洲患者中的应用提供了高质量的循证医学证据。 △EVER-132-002研究PFS（BICR评估）和OS 在免疫治疗方面，HR+/HER2- ABC的治疗进展相对缓慢。2024年ASCO大会报道的II期SACI-IO HR+研究，使用SG或SG联合帕博利珠单抗治疗HR+/HER2- ABC患者，结果显示两组的PFS（8.12 vs 6.22个月，HR 0.81，95%CI：0.51～1.28，P＝0.37）和OS（18.52 vs 17.96个月，HR 0.65，95%CI：0.33～1.28，P＝0.21）均无显著差异；而且PD-L1阳性亚组患者也没有显示PFS（HR 0.62，95%CI：0.29～1.36，P＝0.23）和OS（HR 1.06，95%CI：0.59～1.90，P＝0.84）的改善[25]，未来仍需探索增加免疫反应或筛选免疫治疗敏感人群的策略。 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展 四、生物标志物探索 HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入“精准治疗”时代，尤其是二线及后线治疗通常需要基于生物标志物进行精准治疗策略的选择；此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）等液体活检的动态监测可用于判断预后或指导治疗的升降阶梯。如既往报道的PADA-1研究[26]，正是使用ctDNA检测ESR1突变从而指导后续的治疗策略调整。 2024年ASCO报道了monarchE研究的ctDNA探索性分析，有910例患者在基线、治疗后3个月、治疗后6个月和治疗后24个月进行ctDNA检测。结果显示，ctDNA阳性的患者中，有87%发生了iDFS事件，而ctDNA阴性的患者仅为15%[27]。这些结果表明ctDNA在CDK4/6i早期辅助治疗中具有指导作用的潜力。此外，近年来HER2低表达乳腺癌受到关注，HR+阳性乳腺癌中HER2低表达比例可达67.5%[28]。笔者所在的中国医学科学院肿瘤医院团队发表于《信号转导与靶向治疗》（STTT）的研究，首次使用ctDNA对HER2低表达转移性乳腺癌（MBC）进行基因组分析[29]。结果显示：尽管HER2低表达乳腺癌尚不能作为单独的分子类型，但存在一些独特的基因组学特征，例如与HER2零表达的MBC相比，HER2低表达的MBC中代谢通路突变的发生率更高，而且携带代谢通路突变的HER2低表达患者对化疗、内分泌或CDK4/6抑制剂治疗疗效可能相较于HER2零表达患者更好。此外，该研究显示ctDNA动态监测可以作为指导预后判断的手段，并且基于组学特征建立了三种亚型（CS1-3），从而为HER2低表达MBC提供个性化治疗指导，期待未来进一步的临床验证。 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]SLAMON D, LIPATOV O, NOWECKI Z, et al. 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