Lumasiran sodium

技术趋势：小核酸将从上游解决病因，有望掀起第三波制药新浪潮 突破：降低给药频次、拓宽成药靶点空间，小核酸有望掀起第三波制药新浪潮 从疾病源头干预，核酸药物兼具“治标治本”功能。核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的治疗方法。不同于传统的小分子或者单抗药物，核酸药物（NADs）成分由特定序列的核苷酸构成，可利用核酸分子的翻译或调控功能从疾病源头进行干预，与传统药物相比兼具“治标治本”功能，即可克服传统的小分子及抗体药物只能调节蛋白质的功能、但并不能从上游解决蛋白质的产生的难题。 核酸药物（NADs）相较于传统小分子及抗体药物优势明显。与传统的小分子化学药和重组蛋白类药物相比，核酸药物（尤其是寡核苷酸药物）具有治疗效率高、特异性强、药物毒性小和应用领域广等诸多优点。且由于核酸药物的靶点是致病基因，因此也能够为目前无法治愈的严重遗传疾病提供开创性的治疗思路。 核酸药物(NADs)将有效弥补小分子和抗体药物“难成药”的痛点。目前，大多数获批临床 开发的疗法是小分子药物或蛋白质/抗体生物制剂，但以上两类药物在开发时会存在较大痛点：1)小分子药物的靶向性增强是在开发过程中亟需攻克的难点；2）许多疾病被认为使用生物大分子抗体是“无法成药”的。因此，目前在生物制药行业中，药企在临床靶点选择上正变得越来越谨慎，即过度聚焦于少数特征明确的靶点、造成创新“内卷”。然而，以上的挑战一定程度上可以使用核酸疗法来解决。 靶点内卷，生物作用机制同质化问题凸显。在所有活跃的研发靶点中，约 2%（共 38个靶点）对应着 50 种及以上的药物。尽管这 38 个高度开发的靶点在总靶点数量中占比极小，但它们却占据了整个临床前和临床研发管线的约四分之一，这一现象凸显出少数生物作用机制领域存在严重的研发扎堆问题。 机制：ASO 及 siRNA 技术路线相对更成熟，2016 年起 NADs 药物上市进度显著提速 核酸药物（NADs）根据其作用机制大致可分为三类。1）包括靶向核酸的 NADs，通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，主要涉及反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）、微小（miRNA）、小激活 RNA（saRNA）和 CRISPR/Cas 系统组成，该系统能够对基因组 DNA 进行精确的基因编辑。2）包括靶向蛋白质的 NADs，以适配体（Aptamer）为主。与第一类NADs 不同，适配体可以直接、特异性地与靶蛋白结合，通过提供靶向机制，其功能与抗体类似。3）表达蛋白质的 NADs，如体外转录的 mRNA，它可以在体内产生特定的蛋白质来发挥生物活性。 mRNA 技术在 COVID-19 流行期间大放异彩。在 2020 年全球公共卫生事件期间，mRNA疫苗获得了快速的发展，其中辉瑞的 BNT162b2 疫苗获得了 FDA 的紧急授权，成为第一个获准用于人体的 mRNA 药物；一周后 Moderna 疫苗 mRNA-1273 也被授权在美国使用，两款 mRNA 疫苗的成功商业化掀起全球范围内针对 mRNA 药物的开发热潮。mRNA疫苗除了在感染性疾病中的具有较好应用，目前也在抗肿瘤领域具有较大探索前景。 反义寡核苷酸（ASO）是人工合成的单链寡核苷酸链。ASOs 的作用机制主要包括：核糖核酸酶 H（RNase H）介导的降解(或称沉默)和空间位阻滞机制。1）沉默：RNase H 依赖性 ASO 与互补的 mRNA 结合，募集 RNaseH 来切割 mRNA，从而阻断靶基因的翻译。这导致靶蛋白合成的抑制或减少。2）位阻：通过空间位阻实现调节转录，影响前体 mRNA 的特异性剪接并选择性地改变特定蛋白质的表达。即 ASO 剪接开关寡核苷酸，通过跳过或包含外显子来调节功能性靶基因表达，即 ASO 可以通过靶向和掩盖靶mRNA 的 AUG 起始密码子来破坏翻译启动。ASO 针对一个靶点，通常只需要设计一条最优序列即可，虽然 ASO 需要化学修饰增强稳定性，但技术路线相对成熟和直接。 小干扰核苷酸（siRNA）天然存在于各种生物体中或由人工合成。siRNA 可通过阻断mRNA 翻译来诱导基因沉默，但与 ASO 不同，siRNA 介导的基因沉默是通过 RNA 诱导的沉默复合物（RISC）而不是 RNaseH。即一旦成熟的 siRNA 进入细胞，它就会与Argonaute-2（AGO2）蛋白形成复合物，它引导 RISC 切割目标序列，从而通过下调特定蛋白质的翻译来达到治疗效果。然而，在早期的 siRNA 的开发经常遇到稳定性、特异性等问题。后来随着新型化学修饰和靶向递送系统的不断发展，siRNA 药物发展更加成熟、进入市场的节奏显著提速。 适配体是单链寡核苷酸分子、具有特定的识别功能。与其他基于核酸的药物不同，适配体依靠其独特的三维构象，特异性识别和结合靶分子（如肽、蛋白质、病毒、细菌和细胞）。这类似于“介导抗体-抗原相互作用和复合物形成的构象识别”。然而，与抗体相比，适配体具有几个优点，包括高热稳定性和生理稳定性、低免疫原性以及更广泛的靶点特异性。目前高亲和力适配体的选择和开发呈现多样化，因此适配体在治疗癌症、眼科和心血管疾病（CVD）方面显示出有前景的应用。 壁垒：化学修饰与递送系统为关键技术，专利问题成为市场关注焦点 核酸药物的研发历经 40 多年历史、期间有过两次技术危机，但目前现已进入快速发展期。按照研发流程的顺序，小核酸药物核心技术分为序列设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。其中最关键的核心技术是：小核酸药物修饰及递送技术，而药物递送在保护 RNA 结构、增加靶向能力，降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。随着 2016 年起关键的递送系统的技术突破，小核酸药物产业迎来新一轮蓬勃的发展。核心在于，递送技术的发展呈现出平台化的特点，在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的速度会明显加快。 技术难点：小核酸药物由于不稳定、分子结构相对较大、且带有负电荷，因此容易被血浆和组织中的内源性核酸酶降解；同时进入细胞的少量小核酸也通常会被内体捕获，随后被溶酶体降解，从而大大限制了小核酸药物的应用。也因为上述原因，小核酸药物曾在 2009 至 2016 年因为安全问题和递送系统问题陷入低谷期。 临床挫折：2009 年，在使用未经修饰的 siRNA 进行临床的过程中，出现了严重的安全性事件，后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在2016 年前后，核酸药物在临床中出现了新的安全事件，患者死亡率偏高；这一次，新的递送系统的出现再次推动行业向前发展，包括在 2014 年，Alnylam 发表了 GalNAc相关技术的文献，这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一。 升级迭代：目前存在两种主要策略来应对小核酸药物前期的应用挑战：1）由于未经修饰的裸露核酸静脉注射入目标组织后会迅速被核糖核酸酶降解并从血液中清除，因此化学修饰对于生成有效的核酸药物至关重要。化学修饰的关键目标包括增强小核酸与目标序列的结合、提高核酸酶稳定性、优化药代动力学特性以及减少副作用；2）通过 GalNAc 偶联等配体修饰提升小核酸药物的靶向性，甚至部分药物可借助鞘内注射等局部给药绕开系统递送难题。因此，NADs 的修饰以及递送系统的开发已成为 NADs 研发的核心技术要点。 修饰技术的专利是目前药企开发小核酸药物的核心关切之一。ASO 及 siRNA 药物都需要化学修饰增强药物稳定性，而目前小核酸药物的化学修饰专利壁垒、将不再成为制约其他药企布局小核酸药物开发因素：1）如下图所示，一般专利期限为 20 年，因此前三代修饰技术部分已经专利到期或面临专利即将到期情况；2）在小核酸开发实践中，骨干修饰以及核糖修饰是基础修饰，而碱基修饰是重要的辅助修饰，虽然部分碱基修饰专利并未到期，并不会对小核酸药物的开发产生根本性障碍；3）第一、二代化学修饰技术专利高度集中在行业龙头 lonis 及 Alnylam 手中，但从第三代化学修饰技术开始，专利主导者已开始呈现主体多样性趋势。 LNP 递送体系是非病毒核酸递送载体平台，其是一种由脂质双层构成的纳米级囊泡，并能够保护小核酸免受体内核酸酶的降解，同时提高其在体内的稳定性和细胞摄取效率。通过精确调控 LNP 的组成和结构，可以实现对小核酸药物的高效包裹和特定细胞类型的靶向递送。LNP 的另一个优势是其可通过多种给药途径，包括局部和全身给药，以适应不同的治疗需求。 GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统核心是对小核酸药物的偶联后递送，一般采用GalNAc 递送系统的分子包括三个主体部分：“特异性配体(通常是三个 GalNAc 糖分子)+连接臂(Linker，三价分支连接器)+治疗性寡核苷酸”。采用 GalNAc 递送系统的小核酸药物依赖与肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合、并实现特异性靶向。ASGPR 在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达、而在其他细胞中几乎不表达，使得 GalNAc 成为小核酸药物治疗肝脏疾病的重要方式。与复杂的 LNP 制剂不同，GalNAc小核酸偶联物是一种更简单、更小的递送技术，但GalNAc作为肝脏递送方法，在一定程度上限制了肝外疾病的治疗。 产业趋势：商业爆发前夕，小核酸药物上市加速、市场空间广阔 目前小核酸药物处于产品生命周期的快速发展阶段，相关产品上市与产业化落地有望加速。伴随着小核酸：1）技术成熟度显著提升；2）重磅单品潜力凸显；3）适应症逐渐从罕见病向慢性病领域拓展、进一步市场空间被打开，小核酸药物逐渐从“产品周期的新兴阶段向快速发展阶段转化”。其核心特征为：全球小核酸药物从概念到临床的加速转化，同时伴随重磅品种商业化成果逐步兑现。因此，小核酸行业有望迎来重大投资机会。 小核酸药物创新成果兑现节奏逐步加快。截至目前，全球已上市 23 款小核酸药物，其中14 个为 ASO 药物、7 个 siRNA 药物以及 2 个 Aptamer 类药物，这与上文研究所得结论一致，即 ASO 及 siRNA 已经成为小核酸最成熟的技术路线。虽然早期有三款小核酸药物上市之后因为安全性问题又遭遇退市（Fomiversen，1998；Kynamro，2013；Pegaptanib，2004），但后续在小核酸药物的修饰及递送技术成熟度显著提升的背景下，如下图所示，小核酸药物创新成果兑现节奏逐步加快： 视角一：近些年小核酸药物密集上市，创新成果产业化落地不断加速。在已经上市的小核酸药物中，合计 19 款（占比 83%）是在 2018 年之后获批上市，其中 siRNA 类药物均在 2018 年之后获批上市；合计 13 款（57%）是在 2020 年之后获批上市，而在 25年以来就已上市 2 款 ASO 或 siRNA 药物。因此，目前小核酸药物有研发向商业化落地的节奏正逐步加快。 视角二：布局企业集中度高，但逐渐有 MNC 切入该赛道。目前已经上市的小核酸药物集中由 lonis、Sarepta、Alnylam 三家，其中已上市的 ASO 药物主要由 lonis（8 款ASO 药物）和 Sarepta（3 款 ASO 药物）开发，而已上市的 siRNA 药物主要由 Alnylam（6 款 siRNA）开发。目前已上市药物布局企业集中度较高的核心原因在于：lonis、Sarepta 及 Alnylam 在小核酸布局中具备先发优势，同时在小核酸药物修饰及递送系统中有完整的布局，并进一步打通小核酸药物成药难点；与此同时，完整的专利布局进一步为该赛道的追赶着树立较高的壁垒。另一方面，部分大型跨国药企 MNC 亦开始切入并布局小核酸赛道，包括 Biogen、AstraZeneca、Novartis、J&J、Novo Nordisk等 MNC 均在 23 年左右开始切入 ASO 及 siRNA 赛道。我们认为，随着技术的成熟以及赛道的逐渐火热，吸引着 MNC 争相布局，同时也意味着 MNC 对小核酸技术的认可。 视角三：小核酸药物初始主要针对罕见病，目前已呈现罕见病到慢病的拓展趋势。前期小核酸药物主要集中在罕见病领域，虽然治疗的竞争格局优，但受限于患者基数小、商业化销售的市场空间有限。而 Alnylam/Novartis 共同开发的 Leqvio 是首款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的 siRNA 药物，相继于 2021 年和 2023 年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，具有里程碑意义，在一定程度上打开了小核酸药物的销售天花板。 视角四：已经上市的小核酸药物用药频率降低，便利性优势凸显。理论上小核酸药物要比小分子及抗体类药物的用药频率更低，如图表二所示，小分子的给药频次一般为每日、抗体类药物的给药频次一般为周度至月度，而 ASO 给药频率一般为周度到月度、siRNA 给药频率甚至可以延长到周度至季度，用药便利性凸显。随着修饰及递送技术的完善，后续上市的小核酸药物的用药频率实现显著降低、患者用药便利性提高。 罕见病诞生大单品，适应症拓宽有望进一步打开市场空间 小核酸药物前期布局罕见病，但依旧有大单品诞生。梳理目前已经上市的 ASO 及 siRNA 药物，虽然以上药物覆盖的患者数量有限，但是依旧逐渐产生大单品，如 ASO 技术路线的Nusinersen 以及 siRNA 技术路线的 AMVUTTRA，以上两款药物能在已经上市药物中销售脱颖而出，除了能够做到首次治疗这些罕见病之外，重要的原因还在于这两款药物真正做到了较长给药周期，其中 Nusinersen 每四个月给药、AMVUTTRA 每三个月给药（参考图 29）。 多家跨国药企逐鹿小核酸赛道，MNC 背书、赛道价值凸显 Novartis：小核酸为重点布局三大前沿技术之一，诺华预计相应空间高达 300 亿美金。诺华的小核酸布局以心血管领域为核心，通过并购（如 Medicines、Dtx、Regulus）和技术合作（如 Alnylam、Ionis）快速构建管线，同时通过递送技术创新（GalNac、FALCON）突破应用瓶颈。其战略逻辑：以成熟产品（Leqvio, 高胆固醇血症）夯实市场地位，以新兴技术（神经科学、肝病）拓展长期增长空间。这一布局不仅为诺华提供了应对专利悬崖的 “弹药”，使 Novartis 成为小核酸领域从罕见病向慢病拓展的引领者。 小核酸产业链中游企业数量多，虽大部分为未上市企业、但需关注国内 BD 机会 小核酸药物产业链涵盖了上游核酸单体和试剂生产、中游新药研发及药品生产，以及下游商业化服务的全部环节。进一步，纵观小核酸药品产业链各环节，中游专注小核酸药物开发的企业数量最庞大，虽然相关标的多为未上市创新药企，但：1）国内未上市创新药企在小核酸赛道的深厚技术优势、助力国内创新力量在该赛道的整体进步，尤其是小核酸领域的科学家在企业间的流动将提高国内的整体实力；2）参照上文所展示的海外 MNC 在小核酸的布局思路，需要关注已上市创新 pharma 的国内小核酸授权合作、包括产品及技术平台的合作。 海外：小核酸巨头商业化持续提速，平台迭代有望实现多组织靶向 本章将选取全球范围内最具代表性的三家领军小核酸药企，将从“当下的商业成果、未来的开发策略以及近期的催化事件”三个维度进行分析，试图探究：1）目前小核酸行业推进商业化的进程；2）未来小核酸行业发展方向；3）全球领军小核酸药企近期里程碑频出，预计将进一步催化并提高子赛道的关注度。 Alnylam：RNAi 疗法全球先驱，目标在 2030 年解决所有主要组织递送挑战 Alnylam 在 2002 年创立、并于 2018 年实现第一个 RNAi 药物的商业化，同时该分子亦是世界上第一个获得批准的 RNAi 疗法，之后公司又有五种 siRNA 药物获得批准。如下图，除了 6 款获批产品之外、公司管线中还有 18 款在研小核酸产品，布局的适应症中：1）TTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病）和其他罕见病最为成熟；2）心血管疾病和代谢疾病是公司下一代布局重点；3）公司还在神经系统疾病中进行拓展研究。 商业化：大幅上调全年收入指引，Alnylam 产品商业化增长强劲。Alnylam 小核酸产品在2025 年上半年销售增长强劲，为此，公司在半年报的电话会上调 2025 年全年销售指引，收入指引由原先的 20.50-22.50 亿美元上调至 26.50-28.00 亿美元，同比增速由 26%-39%上调至 59%-68%（以 2024 年恒定汇率计）。在此背景下，公司两大板块预计均录得强劲增长：1）TTR 板块，2025 年销售指引由 16.00-17.25 亿美元上调至 21.75-22.75 亿美元；2）罕见病板块，2025 年销售指引由 4.50-5.25 亿上调至 4.75-5.25 亿美元。 研发：目标到 2030 年，Alnylam 将布局所有主要人体组织的治疗。Alnylam 主要开发 siRNA药物，而正文上文第一章所述：1）siRNA 是带负电荷的大分子，难以穿过细胞膜，但递送系统（如脂质纳米颗粒、聚合物载体等）可帮助 siRNA 克服细胞膜的电荷排斥，实现细胞内递送。2）生理环境中存在核酸酶，会迅速降解裸 siRNA。递送系统可包裹 siRNA，保护其免受核酸酶攻击，延长其在体内的半衰期。3）siRNA 本身缺乏组织特异性，递送系统可通过表面修饰（如连接靶向配体），实现对特定器官（如肝脏、肿瘤细胞）的精准递送，减少脱靶效应。4）siRNA 进入细胞后通常会被包裹在内体中，递送系统可通过酸敏感设计或特定成分，帮助 siRNA 从内体逃逸到细胞质，从而发挥基因沉默作用。5）裸 siRNA 可能激活免疫系统，引发炎症反应。但递送系统可减少 siRNA 与免疫细胞的接触，降低免疫原性，提高治疗安全性。因此，Alnylam 在递送系统中进行了更多研发投入。如：Alnylam第一个批准的 RNAi 疗法 ONPATTRO®（patisiran）利用基于 LNP 的递送；Alnylam 的药物GIVLAARI、OXLUMO、AMVUTTRA 和 Leqvio 均利用 GalNAc 偶联物递送。 商业化：公司首次针对广泛人群推出治疗药物，Olezarsen 将带来治疗范式改变。拆解公司 2025 年上半年的财务表现：上半年公司营收 4.52 亿美金，其中 1.03 亿美金为产品商业化收入、另外 3.49 亿美金为研发服务所带来的营收。公司目前多款产品上市却并未反应在销售的强劲表现，我们认为主要系已上市产品多为罕见病布局、未实现治疗人群的覆盖面的突破。但随着 Olezarsen 药物的新适应症重度高甘油三脂血症的临床达到主要终点、以及后续递交上市申请，我们认为 lonis 公司将迎来商业化收入增长的重要拐点。 研发：ASO 设计新分子架构，siRNA 搭配全新递送系统。针对 lonis 公司本身擅长的 ASO领域，公司加紧小核酸化学修饰技术的迭代，其底层逻辑在于：1）本身旧有修饰技术的有效性和副作用亟待改善；2）旧有修饰技术专利到期，亟需新修饰技术专利筑起壁垒。针对 siRNA 类小核酸的开发，公司则计划通过更多的偶联创新实现该领域的弯道超车，系公司在 siRNA 子赛道希望通过开发多种偶联，实现肝外递送的差异化突破。 里程碑：25H2 有望密集迎来多项里程碑，lonis 公司拐点将至。1）短期（25H2）：Donidalorsen 和 Olezarsen 的审批结果将决定公司能否快速兑现 RNA 药物的市场价值，而 ION582 的 III 期启动标志着神经科学管线的重大突破。2）中长期（26E）：Olezarsen的上市与 ION582 的关键临床是否达到终点将推动收入结构多元化，同时 MsPA 主链和Bicycle 技术的临床验证为下一代药物奠定基础。 国内：小核酸布局锋芒初露，紧跟全球浪潮蓄势待发 国内创新药企针对小核酸药物开发热情高涨，2025 年取得亮眼成绩。国内小核酸药物相关药企不仅在临床开发上取得了实质性进展，覆盖了从常见慢病到罕见病的多种疾病领域，同时更在 BD 合作上实现了重大突破，获得了 MNC 的认可、并达成多项大额 BD 合作协议。因此，国内小核酸药物领域的研发进展正显著提速。 前沿生物：siRNA 分子蓄势待发，25 年末有望陆续进入临床 公司拥有先进的长效多肽、小核酸药物、高端仿制药/贴剂三大技术平台，其中在小核酸领域，公司依托在长效化药物开发领域积累的成熟经验与资源，通过内部技术迁移及外部合作协同，快速构建起完善的小核酸药物开发能力，并进行差异化管线布局。 腾盛博药：多管齐下解决乙肝，Elebsiran 近期迎来多项读数里程碑 腾盛博药成立于 2018 年 4 月 19 日，公司专注于感染性疾病和中枢神经系统疾病领域，推进着涵盖多种独特候选药物的产品管线。如下图，1）在感染性疾病方面，尤其聚焦乙型肝炎病毒（HBV）感染项目，其核心 HBV 功能性治愈项目通过多项差异化产品组合的联合研究持续推进，包括靶向 HBV 的在研 siRNA 分子 elebsiran、针对 HBV 的在研广谱中和单克隆抗体 tobevibart，以及基于重组蛋白的 HBV 免疫治疗候选药物 BRII-179 等，且三个临床阶段的 HBV 候选药物均被纳入突破性治疗品种。2）此外，公司在 HIV、多重耐药/广泛耐药菌感染等其他感染性疾病领域也有布局，如拥有针对多重耐药/广泛耐药菌的新型抗生素 BRII-693、长效 HIV 药物 BRII-732 与 BRII-753 等产品。 悦康药业：国内首个 ASO 药物完成Ⅱa 期临床，平台高筑核酸药物开发护城河 公司构建了多元化且纵深的创新药研发矩阵，在小核酸药物、mRNA 疫苗、多肽药物及中药创新药等关键领域齐头并进，并精准聚焦心脑血管疾病、肿瘤、传染病三大核心治疗赛道。公司全资子公司天龙药业已成功推进化学药品 1 类新药注射用 CT102 的研发——该药物为国内首个完全自主研发的反义核酸（ASO）药物，专注于原发性肝细胞癌治疗。 圣诺医药：RNAi 技术抗肿瘤领先药企，STP705 即将进入 IIb/III 期关键性试验 圣诺医药（Sirnaomics）是全球首家在抗肿瘤领域取得Ⅱ期积极临床数据的 RNA 疗法头部药企，于美国及亚太地区深耕多年并建立重要的市场地位。公司拥有一支完整、专业的国际化团队，利用公司自主研发的多项核酸药物导入技术来探索与开发 RNAi 药物和 mRNA 疫苗及疗法。 其他药企：石药集团小核酸产品陆续进入临床，君实生物、信达生物通过合作加紧布局 石药集团：小核酸药物的研发位列国内名列第一梯队，PCSK9、AGT 等产品已陆续进入临床；mRNA 疫苗的开发则从预防性疫苗扩展到治疗性疫苗，VZV、HPV 等多个疫苗产品正在积极推进临床。 君实生物：公司开发的小核酸鼻用喷雾剂（JT002），JT002 是君实生物和吉盛澳玛联合开发的一款创新型免疫调节小核酸鼻用喷雾剂，主要用于治疗过敏性鼻炎。中国Ⅰ期临床试验结果显示了其良好的安全性、耐受性和靶标介导的生物活性，JT002 已于 2025 年上半年完成首个 II 期临床研究。 信达生物：IBI-3016 是与圣因生物合作的靶向 AGT 的 siRNA 候选药物，公司已启动该分子的 I 期临床研究，以评估 IBI3016 在轻度高血压的安全性及疗效。 信立泰：公司聚焦慢病领域，以心肾代谢综合征（CKM）为重心，陆续搭建小核酸研发平台、口服环肽研发技术平台与多功能多肽研发平台、AOC 平台等。

文献信息1.1 文献速览 标题: Recent Developments of RNA Vaccines and Therapeutics: Reagents, Formulations, and Characterization (RNA疫苗与疗法的最新进展：试剂、配方与表征) 作者: Mhd Anas Tomeh, Rachel K. Smith, and Allan Watkinson 发布机构: Molecular Pharmaceutics 核心主题: 本文是一篇关于RNA药物开发全流程的综合性述评，系统梳理了从RNA分子的设计与合成，到关键的递送载体配方开发，再到确保产品质量的分析表征这三大核心支柱的最新进展与关键考量。 全文下载：Tomeh 等 - 2025 - Recent Developments of RNA Vaccines and Therapeutics Reagents, Formulations, and Characterization.pdf1.2 背景定位 COVID-19大流行不仅是一场全球公共卫生危机，更以前所未有的力量，将RNA技术从一个充满希望的“未来之星”一举推上了现代医学的“中心舞台”。mRNA疫苗的空前成功，瞬间点燃了整个行业对RNA技术的热情，使其应用领域迅速从传染病预防扩展到肿瘤免疫、罕见病治疗等广阔天地。然而，在这股热潮之下，一个严峻的现实是：开发一个安全、有效且质量可控的RNA药物，是一个极其复杂的系统工程。本文正是在此背景下应运而生，它旨在系统性地整合和梳理近年来RNA药物开发领域的关键知识点，为蜂拥而入的研究者和开发者提供一份清晰、全面的“导航图”。1.3 阅读预期 本次解读将带领读者构建一个关于RNA药物开发的“系统思维模型”。我们将不再孤立地看待RNA序列设计、LNP配方或某个分析方法，而是将它们视为一个相互关联、相互影响的整体。我们将重点解构以下三个核心模块的内在逻辑与相互作用： RNA分子本身：如何通过化学修饰和序列工程，让脆弱的RNA分子变得更稳定、更高效、更“隐蔽”？ 递送载体（Formulation）：如何像打造“智能快递车”一样，设计和优化纳米载体，将RNA安全精准地送达目的地？ 分析表征（Characterization）：如何建立一套“火眼金睛”的检测体系，全方位地监控和确保这个复杂药物系统的质量？核心解构2.1 核心问题与目标 核心问题: RNA分子作为药物面临三大固有障碍：1）极其不稳定，易被核酸酶降解；2）带负电荷，难以穿透细胞膜；3）易被免疫系统识别为外来物而清除。如何系统性地克服这些障碍，将RNA转化为一种可行的治疗模式？ 主要目标: 全面综述当前应对上述挑战的主流策略和技术，涵盖RNA类型选择、分子修饰、非病毒载体配方开发以及关键质量属性的分析表征方法。2.2 主要论点与依据 RNA疗法并非单一技术，而是一个技术平台：文章首先明确区分了三种主流RNA技术：常规mRNA（直接翻译为蛋白）、自扩增RNA (saRNA)（能自我复制，剂量更低）、小干扰RNA (siRNA)（通过RISC复合物沉默特定基因）。这三种RNA的作用机制、分子大小和设计逻辑各不相同，构成了多样化的RNA治疗工具箱。 分子工程是优化的第一步：RNA的性能可以通过精密的分子设计进行优化。关键策略包括：引入化学修饰的核苷酸（如假尿苷）以降低免疫原性、优化5'端加帽（Cap）和3'端多聚腺苷酸尾（PolyA tail）结构以提高稳定性和翻译效率。 “递送”是决定成败的关键，非病毒载体是主流：未经修饰的“裸”RNA无法在体内有效发挥作用。本文明确指出，由于病毒载体存在免疫原性、基因组整合风险和载荷容量限制等问题，非病毒载体是当前的研究热点。文章详细综述了多种非病毒递送策略，包括阳离子肽、聚合物纳米粒（如壳聚糖、PEI、PLGA）和脂质纳米粒（LNP）。 配方开发是一个多变量的系统优化过程：成功的递送载体不是单一材料的堆砌，而是多种功能组分的精密组合。以LNP为例，它通常包含四种核心脂质：可电离阳离子脂质（负责包裹RNA和促进内涵体逃逸）、辅助脂质（如DSPC，提供结构稳定性）、胆固醇（调节膜流动性）、PEG化脂质（形成亲水外壳，延长循环时间）。这些组分的种类和比例直接决定了LNP的尺寸、电荷、稳定性和生物活性。 系统性开发方法（如DoE）优于“试错法”：面对复杂的配方变量，传统的“试错法”效率低下。文章倡导采用**实验设计（DoE）**等系统性方法，以最少的实验次数高效地筛选和优化配方及工艺参数。 全面的分析表征是质量的最终保障：必须建立一套覆盖全流程的分析方法来确保最终产品的质量。关键的表征维度包括：RNA含量与完整性、纳米颗粒的理化性质（尺寸、多分散性指数PDI、表面电荷Zeta电位）、RNA包封率、颗粒形态和产品稳定性。2.4 关键发现与结论 RNA药物的成功开发是一个典型的多学科交叉系统工程，它要求分子生物学家、化学家、材料学家和制药工程师的紧密合作。 **脂质纳米粒（LNP）**已成为当前最成功、应用最广泛的RNA临床递送平台，其成功得益于可电离脂质的巧妙设计。 从实验室研究走向临床和商业化，必须摒弃随机的“试错法”，转向基于**质量源于设计（QbD）和实验设计（DoE）**理念的系统性开发模式。 一个健全的、多维度的分析工具箱是RNA药物开发的基石，它不仅是QC放行的工具，更是指导配方优化和过程理解的“眼睛”。2.5 关键图表/表格分析 图1 - 三种RNA疗法的作用机制示意图 该图对比了常规mRNA、自扩增RNA（saRNA）和小干扰RNA（siRNA）进入细胞后的不同命运和作用机制。常规mRNA直接进入核糖体翻译出目标蛋白。saRNA则多了一个“扩增”步骤，其携带的复制酶基因能先合成更多RNA模板，再进行蛋白翻译，实现了“以小博大”的效果。siRNA则不产生蛋白，而是通过与RISC复合物结合，像“精确制导导弹”一样找到并降解特定的靶标mRNA，实现基因沉默。这张图是理解RNA技术多样性的核心，它直观地解释了为何不同RNA适用于不同疾病场景，是本文的“纲领性”图示。 表1 - 临床阶段或已上市的RNA疫苗与疗法RNA类型药物名称公司适应症状态mRNA BNT162b2 辉瑞/BioNTech COVID-19已批准 (2021) mRNA-1273 Moderna COVID-19已批准 (2022)siRNA Patisiran (Onpattro) Alnylam hATTR淀粉样变性已批准 (2018) Givosiran (Givlaari) Alnylam 急性肝卟啉症已批准 (2019) Lumasiran (Oxlumo) Alnylam I型高草酸尿症已批准 (2020)saRNA RG-SAM (CNE) GSK 狂犬病 临床I期 saRNA Acuitas Therapeutics COVID-19 临床I期 这张表格列举了处于不同开发阶段的代表性RNA药物，是RNA技术从理论走向现实的有力证明。它清晰地展示了mRNA在疫苗领域的巨大成功，以及siRNA在治疗罕见遗传病（尤其是肝脏靶向疾病）方面的领先地位。同时，它也揭示了saRNA作为下一代技术，正处于积极的临床探索阶段。这张表为读者提供了一个宏观的产业视角，展示了不同RNA技术的临床应用现状和发展梯队。 表2 - 用于RNA纳米制剂的材料化学结构 该表展示了用于构建RNA递送载体的各类核心材料的化学结构，是名副其实的“分子积木盒”。它系统地分为阳离子聚合物（如壳聚糖CS, 聚乙烯亚胺PEI）、阴离子聚合物（如透明质酸HA）、脂质（包括阳离子脂质DOTMA，关键的可电离脂质如DLin-MC3-DMA，中性脂质DSPC和胆固醇）以及新一代脂质（如Moderna L5）。这张表格的核心价值在于，它将抽象的“配方”概念具象化为具体的化学实体，让读者直观理解RNA载体的物质基础。特别是对可电离脂质的展示，揭示了LNP技术成功的关键——在酸性内涵体中质子化带正电，在血液的中性环境中呈电中性，完美解决了递送效率与生物安全性的矛盾。深度分析 从“药物发现”到“系统工程”的范式转移: 本文的结构和内容深刻地揭示了一点：RNA疗法的开发，其本质已经超越了传统寻找单一活性分子的“药物发现”（Drug Discovery）模式，而更像是一种“系统工程”（System Engineering）。最终产品的成功，同等地依赖于RNA序列（软件）、递送载体（硬件）以及将它们组合在一起的工艺（操作系统）。这是一个“整体大于部分之和”的领域。 平台化的巨大潜力: 虽然文章详细描述了多种材料和配方，但其背后隐藏着一个巨大的机遇——“平台化”。一旦一个安全有效的LNP递送平台被建立和验证，理论上可以通过简单地更换内部的RNA“弹头”，快速地开发出针对不同疾病的疫苗和药物。这正是Moderna和BioNTech能够如此迅速地开发出COVID-19疫苗的核心原因之一，也是RNA技术最具吸引力的前景。 局限性: 作为一篇广度优先的综述，本文在每个具体技术的深度上有所取舍。例如，关于大规模生产（manufacturing）和复杂的监管科学（regulatory science）方面的挑战，本文仅是点到为止，未能像专题论文那样深入展开。 与传统药物开发的对比: 传统的小分子或抗体药物，其核心在于分子本身的结构与活性。而本文所描述的RNA药物，其核心则在于一个 “功能复合体”。分析表征的对象不再是单一纯净物，而是一个包含多种组分、具有特定尺寸和形态的纳米颗粒。这对传统的CMC（化学、制造和控制）理念提出了全新的挑战。 连接基础科学与临床应用: 本文完美地展示了基础科学（如核酸化学、脂质物理化学）的进步如何直接转化为临床应用的突破。例如，对可电离脂质pKa值的精妙调控，直接解决了困扰核酸药物递送数十年的“效率-毒性”平衡问题，是典型的“基础研究驱动临床转化”的范例。 挑战: 递送靶向性：当前主流的LNP技术主要靶向肝脏。如何实现对其他组织器官（如肿瘤、中枢神经系统、肺部）的高效、特异性递送，是整个领域面临的最大挑战，也是释放RNA疗法全部潜力的钥匙。 知识产权（IP）：RNA递送技术，特别是LNP的组分和配方，涉及极其复杂且密集的专利布局，这可能成为未来行业发展和竞争的焦点甚至壁垒。 机遇: 个性化医疗：RNA的序列可以被快速、廉价地合成。这为开发针对个体患者（例如基于肿瘤新抗原的个性化癌症疫苗）的药物打开了大门，具有颠覆性的潜力。 快速响应公共卫生危机：COVID-19证明了RNA疫苗平台的快速反应能力。未来面对新的大流行病，该技术平台将是人类最重要的防御工具之一。启示4.1 对当前实践的启示 对研发团队构建的启示: RNA药物研发必须打破学科壁垒，组建高度整合的跨学科团队。配方科学家必须理解RNA的生物学特性，而RNA生物学家也需要了解递送材料的物理化学性质。 对分析策略的启示: 分析方法的开发必须从项目早期开始，并贯穿始终。应建立一个“分析工具箱”，使用多种互补的技术（如DLS, CE, Cryo-EM）从不同维度对产品进行“画像”，以获得对其关键质量属性（CQA）的全面理解。 对项目投资的启示: 投资RNA项目，实际上是在投资一个“技术平台”。除了针对特定适应症的RNA序列，对递送技术和分析平台的持续投入同样至关重要，因为后者决定了整个技术管线的宽度和未来潜力。4.2 对未来发展趋势的预判 递送载体的智能化与功能化: 未来的递送载体将不仅仅是“包裹”，更是主动的“参与者”。例如，通过在LNP表面修饰靶向配体（如抗体、肽）来实现主动靶向；或设计能够响应特定疾病微环境（如肿瘤的低pH或高酶环境）的“智能”载体，实现药物的按需释放。 AI/机器学习赋能配方开发: 面对LNP配方中海量的组分和比例组合，利用AI和机器学习来预测“配方-结构-性能”之间的关系，将大大加速新一代递送载体的发现和优化过程，将配方开发从“实验驱动”推向“数据和模型驱动”。4.3 风险与策略 风险: 长期安全性风险。RNA药物，特别是需要长期、反复给药的治疗性药物，其递送载体（如脂质）在体内的长期蓄积和潜在毒性仍是需要密切关注的问题。 策略: 开发可生物降解的载体材料。设计和筛选在完成递送任务后能被身体安全、完全地代谢和清除的新型材料（如可降解的聚合物和脂质），是降低长期用药风险的核心策略。推荐阅读 "Lipid nanoparticles for mRNA delivery" by X. Hou et al. (Nature Reviews Materials, 2021): 这篇综述深入聚焦于LNP这一核心递送技术，详细阐述了其发展历史、设计原理、不同组分的作用以及未来的发展方向，是理解本文“配方”部分的绝佳补充材料。 "mRNA vaccines — a new era in vaccinology" by N. Pardi, M. J. Hogan, et al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2018): 这篇经典综述在COVID-19之前就系统性地阐述了mRNA作为疫苗的巨大潜力，尤其侧重于其与免疫系统的相互作用和疫苗学原理，可以为理解本文“RNA分子设计”背后的免疫学逻辑提供深刻的洞见。