Lumasiran sodium

药悟 读完需要 5分钟 速读仅需 2 分钟 1 前言 在核酸药物快速发展的阶段，GalNAc 递送系统凭借稳定而高效的肝靶向能力，逐渐成为 siRNA 领域的主流技术路径。Inclisiran（用于降脂）和 Patisiran（用于 hATTR 淀粉样变性）等药物的成功上市，也在一定程度上强化了行业的共识：GalNAc 平台在肝安全性方面总体可控。 但 Fitusiran 的审评经历，为这一判断提供了一个更为复杂的案例。Fitusiran 是一款靶向抗凝血酶（Antithrombin，AT）的 siRNA，用于血友病治疗。在 FDA 的综合审评文件（Integrated Review）中，该药物被明确指出存在实质性的特异质性肝损伤风险。这一表述在 siRNA 药物中并不常见，也促使监管机构对其肝安全性进行了更为深入的评估。 当转氨酶升高不再被简单视为一过性的“适应性反应”，而胆红素水平也出现变化时，Fitusiran 如何在 Hy’s Law 的框架下被审视？这一案例又为后续 siRNA 药物的研发与风险管理提供了哪些启示？ 2 异常信号：不仅是转氨酶升高本身 在 siRNA 药物的临床研究中，观察到 ALT 或 AST 的轻度升高（通常低于正常值上限的 3 倍）并不少见，往往被解释为药物在肝脏富集后引发的可逆性应激反应。 但在 Fitusiran 的临床数据库中，肝酶异常呈现出更复杂的特征。根据 FDA NDA 219019 的审评资料，非恶性血液病学部（DNH）在审查过程中注意到，这些肝酶变化并不仅仅体现在发生频率上，更体现在其表现形式和潜在意义上。基于这一判断，审评团队向肝脏病学与营养学部（DHN）的 DILI 专家发起了正式的内部咨询，核心关注点集中在肝毒性信号的类型、严重程度及其与 Fitusiran 之间的因果关系。 在 FDA 的审评流程中，这类跨部门的 DILI 协查，通常意味着已经出现需要重点关注的安全性信号。 3 监管定性：被明确提出的“实质性风险” 在对临床数据库进行系统分析后，FDA 在综合审评报告的执行摘要中给出了明确结论，认为 Fitusiran 存在发生特异质性肝细胞型 DILI 的实质性风险，同时还可能通过胆囊并发症引发间接性 DILI。 "We conclude that there is a substantial risk of both idiosyncratic hepatocellular DILI and indirect DILI via gallbladder complications associated with fitusiran."我们得出结论：Fitusiran 存在发生特异质性肝细胞型 DILI 以及经由胆囊并发症的间接 DILI 的实质性风险。 这一结论的严肃性体现在多个层面。首先，“实质性风险”意味着监管机构已经不再将其视为理论上的可能性，而是认为风险在临床实践中客观存在。其次，“特异质性”提示该类肝损伤缺乏明确的剂量–反应关系，难以预测，也更难通过常规策略完全规避。 在 Hy’s Law 的评估层面，FDA 明确要求申办方在整个临床数据库中系统性筛查相关病例。尽管血友病患者常合并丙型肝炎或 HIV 感染，使得传统意义上的 Hy’s Law 判定在排除混杂因素时面临现实困难，但审评人员仍注意到部分病例中出现了转氨酶显著升高并伴随胆红素升高的趋势。这一组合本身，就足以触发最高级别的肝安全性警惕。 4 机制尚不清晰：为什么是 Fitusiran？ 一个自然的问题是：同样采用 GalNAc 递送，为什么 Fitusiran 的安全性表现与 Inclisiran、Lumasiran 等药物存在差异？ 对此，FDA 在审评文件中坦言，"The mechanism of both injuries is unclear"，目前尚无法明确解释相关肝损伤的具体机制。这也反映了 siRNA 药物开发中仍然存在的认知盲区。现有分析认为，潜在原因可能涉及多个方面。 其一是靶点本身的生理作用。Fitusiran 通过敲低抗凝血酶以增强凝血能力，这一干预是否会间接影响肝脏微循环或胆汁代谢，尚缺乏充分证据，但审评文件中提及的胆囊并发症风险，提示靶点相关的系统性效应不容忽视。 其二是序列层面的特异性风险，即便经过化学修饰优化，仍可能存在脱靶作用或代谢相关的免疫反应。此外，血友病患者本身常具有复杂的肝脏基础疾病史，这也可能使原本可耐受的肝应激反应演变为实质性损伤。 5 风险管理路径：在不确定性中前行 面对已被认定的 DILI 实质性风险，FDA 并未直接否定 Fitusiran 的整体获益，而是选择通过严格的风险管理措施来控制不确定性。 根据公开的行政往来文件，FDA 与申办方就风险控制策略进行了多轮讨论，最终将重点放在说明书警示、肝功能监测和给药方案调整上。Fitusiran 的说明书中将肝毒性列为重要风险，明确要求在治疗前及治疗期间定期监测肝功能指标。一旦出现显著的转氨酶升高，尤其是伴随胆红素变化的情况，应立即中断治疗。同时，申办方还需重新评估基于抗凝血酶水平的给药算法，以在疗效与安全性之间寻找更可控的平衡。 6 对研发的启示：平台并非“免疫” Fitusiran 的审评经验为核酸药物研发提供了一个具有代表性的案例。它提醒行业，成熟的平台技术并不能自动转化为分子层面的安全保障，每一条 siRNA 序列都需要被视为独立的风险单元进行评估。Hy’s Law 仍然是不可回避的安全底线：单纯的转氨酶升高在一定条件下可以被接受，但一旦与胆红素升高并行，就必须启动最严格的因果分析和风险评估。 同时，在肝脏基础状况较为复杂的人群中开发肝靶向药物，本身就面临更高的背景噪音。如何区分药物相关损伤与基础疾病进展，不仅是科学问题，也是监管沟通中的关键挑战。这也进一步强调了在非临床和早期临床阶段，对任何异常生化指标进行深入机制研究的重要性。 7 结语 Fitusiran 的开发过程并不平坦，但其审评结论为行业清晰地划定了一条边界：即便在精准递送和靶向治疗日益成熟的今天，肝脏安全性依然是药物研发与审评中不可跨越的核心要求。

2025年，小核酸药物站上了时代风口。 全年交易总额突破270亿美元，诺华、礼来等MNC巨头重金押注，中国创新力量频频出海亮相。双靶点策略的突破、肝外递送平台的成熟、从罕见病到重大慢性病领域全面进发......小核酸药物正成为“新晋顶流”。   01   小核酸交易井喷 2025年，小核酸药物已进入关键加速期，以反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）为代表小核酸药物通过靶向mRNA实现从根源上干预疾病进程，其机制明确且潜力巨大（图1）。  图1.典型siRNA和ASO作用机制对比 ASO是一类人工合成的短单链核酸分子。它进入细胞后，能像“错误指令修正带”一样，直接与特定的靶标mRNA结合。结合后，ASO可以“招募”细胞内的酶来切割降解mRNA，或者通过物理占据位置来阻止mRNA被翻译成蛋白质，甚至能够修正错误的基因剪接。 siRNA则是一类双链RNA分子，其作用机制更为精巧，类似于“基因沉默特种兵”。siRNA进入细胞后，会与一个名为RISC的蛋白质复合体结合，并将其中的一条链作为“引导绳”，精准地定位到与之完全互补的靶标mRNA上，并引导RISC将其切割降解，从而实现高效的基因沉默。 然而，以ASO和siRNA为代表小核酸药物成药之路长期受限于体内不稳定性与递送效率低下两大挑战。随着化学修饰与递送系统的逐步成熟，小核酸药物近年来已在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）、高胆固醇血症等疾病领域取得商业化成功。 表1：2025年小核酸领域BD交易汇总 数据来源：公开资料整理 技术可行性与临床价值的双重认定，使得小核酸药物成为全球医药领域不能错过的下一代疗法。据不完全统计，2025年以来，全球小核酸领域交易活动频繁，已披露交易总额超过270亿美元，涉及siRNA、ASO、microRNA等多技术方向，MNC成为交易市场绝对主导力量（表1）。 其中，诺华的表现尤为激进，其通过多笔高额交易在小核酸领域进行了全面布局。一方面，以120亿美元收购Avidity Biosciences，获得其抗体寡核苷酸共轭物（AOC）平台及神经肌肉疾病管线；另一方面，先后以52亿美元、22亿美元和17亿美元引进舶望制药、Arrowhead及Regulus的资产，覆盖心血管、神经退行性疾病及肾脏疾病等多个领域。 礼来则聚焦代谢性疾病赛道，在2025年接连与OliX、圣因生物、SangeneBio达成总额超30亿美元的合作，并携手Creyon Bio探索AI赋能。其他MNC如赛诺菲、渤健、诺和诺德等也纷纷通过BD抢占技术平台与关键管线。 与此同时，以瑞博生物、靖因药业、舶望制药、圣因生物为代表的中国创新药企频频出海，预示着中国在小核酸领域的研发实力开始获得国际认可。   02   国内外企业布局 当前，全球小核酸领域的竞争格局已初步形成，国内外领先企业基于各自技术优势进行深度布局。 其中，小核酸龙头企业Alnylam凭借GalNAc递送系统的成熟与应用，实现了siRNA药物高效、特异的肝靶向递送，解决了该领域最核心的递送难题。 以此为转折点，Alnylam管线开发速度显著加快，自2018年首款药物Onpattro获批以来，已有包括治疗急性肝卟啉症的Givlaari、治疗原发性高草酸尿症的Oxlumo等多款产品成功商业化，覆盖遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）、罕见代谢疾病等多个领域（图2）。 图2.Alnylam 研发管线布局 值得注意的是，其与诺华合作开发的PCSK9靶向药物Leqvio（inclisiran），作为首个用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，每年仅需两次皮下给药，已在心血管疾病预防这一巨大市场中展现出颠覆性潜力。 此外，另一小核酸领军企业Arrowhead的主要再肝内新型靶点和肝外递送技术上寻求突破。其自主开发的TRiM（Targeted RNAi Molecule）平台，能够利用可互换的靶向配体模块，实现RNAi触发分子向特定组织或细胞类型的递送。 图3.TfR1 靶向小核酸示意图 目前，Arrowhead正在利用靶向转铁蛋白受体（TfR1）配体开发穿越BBB、治疗CNS疾病的小核酸药物（图3）。同时，在代谢疾病领域，其布局了靶向激活素受体样激酶7（ALK7）以调节脂肪组织功能、以及靶向抑制素βE亚基（INHBE）的候选药物，探索其在减重和治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）方面的潜力（图3）。 另一方面，国内小核酸领域正快速跟进，并通过深度BD合作、差异化布局在全球竞争中快速崭露头角。 舶望制药作为国内小核酸领域典型代表，凭借其自主研发的RADS平台，在短时间内即构建了覆盖心血管、罕见病、抗病毒等领域的丰富管线（图4）。2024年初，其与诺华就两项许可协议达成合作，涉及总金额高达41.65亿美元；2025年9月，双方合作进一步拓展至心血管领域。这为舶望带来了可观的现金流，极大加速了其管线的全球开发和商业化进程。目前，其针对乙肝、遗传性血管水肿等疾病的产品已进入II期临床。 图4.舶望制药研发管线布局 瑞博生物作为国内较早投身小核酸领域的企业之一，敏锐地抓住了抗凝治疗领域未满足的临床需求，将其核心产品靶向凝血因子XI的siRNA RBD4059推进至全球同靶点小核酸药物的最前沿。相关临床数据显示，RBD4059能强效且持久地抑制FXI活性（图5）。此外，瑞博也前瞻性布局了RiboOncoSTAR和RiboPepSTAR等肝外递送平台，为未来进军肿瘤、肾脏等更广泛领域奠定基础。 图5.RBD4059 抗凝机制 圣因生物则集中资源于肥胖、心血管代谢及自身免疫性疾病领域。针对现有GLP-1类药物在减重过程中可能伴发肌肉流失等局限性，圣因正在开发靶向INHBE等新靶点的siRNA药物，试图实现更精准的代谢调控与减脂保肌。同时，为将治疗拓展至肝脏之外，圣因还开发了LEAD肝外递送平台，旨在实现对脂肪细胞、肌肉细胞等特定细胞类型的靶向给药。 悦康药业目前正在推进长期作用、靶向肝脏的小核酸药物项目，旨在通过减少大规模慢病指示中的给药频率来支持持续的药理学。其在研的主要项目包括款针对慢乙肝的靶向肝脏的siRNA YKYY013、针对PCSK9的心血管代谢siRNA YKYY015和针对高血压的肾素-血管紧张素系统的上游调节的肾素原（AGT） siRNA YKYY029。这些产品均已进入中国的临床开发，并获得美国监管机构的临床试验批准。近日，悦康药业在港交所递交招股书，拟在香港主板IPO上市。其已于2020年12月24日在A股上市，截至12月29日收市，总市值约人民币104亿元。   03   下一程 小核酸药物目前正朝着四个关键方向演进。 首先，双靶点乃药物开发正成为提升临床获益重要路径（图6）。传统小核酸药物多针对单一致病基因序列，在涉及多通路或具有多重风险因素的疾病中获益存在天花板。迈威生物于2025年9月将其双靶点小核酸药物项目以Newco形式出海，以及RNAi领域奠基人之一John Maraganore再度创业，旨在开发每年给药一次的双靶点RNAi疗法以终身降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险，均引发了市场高度关注。 图6.目前在研的双靶点小核酸药物 其次，递送技术的突破，特别是肝外递送平台的成熟，成为小核酸开疆拓土的核心驱动力。长期以来，GalNAc技术虽成功实现了肝脏的高效靶向，但也将大多数小核酸药物的应用限制在肝脏相关疾病。 近年来，MNC关注焦点转向了能够突破这一局限的新平台。诺华巨资收购的Avidity公司的AOC平台，利用抗体介导的靶向性，能将小核酸药物递送至肌肉、心脏乃至中枢神经系统，这为治疗神经肌肉疾病等广阔领域打开了大门。同样，Arrowhead的靶向性RNAi分子（TRiM）平台（图7）等也因其组织靶向的灵活性而成为MNC争相合作的对象。 图7.TRiM 递送平台靶向多靶点器官 与此同时，小核酸与GLP-1受体激动剂等重磅疗法的联用，正开辟出极具想象空间的协同治疗模式。 Arrowhead 2025年9月公布的临床前数据显示，其ALK7靶向siRNA与GLP-1药物替尔泊肽联用，在动物模型中能实现更优的减重幅度、更好的肌肉保留以及更持久的血糖控制，展现出显著的协同增效作用（图8）。该策略有望突破单药治疗瓶颈，实现“1+1>2”的临床获益。 图8.ALK7联用替尔泊肽临床前数据 最后，适应症布局正实现从罕见病向重大慢性病及广阔神经疾病领域的战略延伸。早期小核酸药物多依托孤儿药政策在罕见病领域实现商业化。然而，诸如诺华的降胆固醇药物Inclisiran（Leqvio）在心血管慢病领域的成功，已验证了其在患者基数庞大的慢病市场中同样具备成为“重磅炸弹”的潜力。 2025年，礼来、诺华、赛诺菲、诺和诺德的多个重大合作均指向MASH、高甘油三酯血症、肥胖及心血管代谢疾病。同时，随着肝外递送技术的进步，此前难以企及的神经退行性疾病和中枢神经系统疾病成为新的热门战场，诺华、渤健等的交易正是瞄准了这一未来增量市场。适应症的拓展使得小核酸技术不再局限于利基市场，而是具备了参与主流疾病市场竞争的能力，极大地刺激了MNC的投资热情。   结语   小核酸的爆发并非偶然。递送技术的成熟、临床价值的验证与资本的重注，共同将这一领域推向了产业化快车道。超270亿美元BD交易背后，是全球药企对下一代治疗平台的技术共识。2026，小核酸成“新晋顶流”！ 参考资料 [1]招商证券研报 [2]海通国际研报 [3]国金证券研报 [4]各企业官网及公开资料等 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？