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©氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 肝癌一直是我国癌症“死亡榜”上排名靠前的疾病。 随着免疫疗法和靶向疗法的快速发展，癌症的可怕程度有所降低。肝癌治疗领域也呈现出这样的趋势。 过去十五年，肝癌治疗领域经历了翻天覆地的变化，从较早的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(mTKIs)如索拉非尼、仑伐替尼，到近五年的免疫检查点抑制剂(ICIs)，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，各项突破性疗法成为新的变革力量，推动一线治疗方案的持续革新。 但新的问题随之而来。一线ICIs治疗进展的肝癌患者，目前尚无获批的标准；如何治疗免疫疗法和多靶点抑制剂均失效的患者，更是成为临床中迫切需要解决的新议题。 这并非因为药企不努力，而是由于肝癌后线治疗的研究确实困难重重，以往的靶向治疗和免疫治疗探索中屡遭挫折，历经艰辛。 好在，医学的发展不会因为“困难”而停滞不前。相反，肝癌的精准治疗正在悄然中不断取得突破，有望成为肝癌治疗下一个重大变革的中坚力量。 例如，FGFR4抑制剂在这一领域已经显示出巨大的潜力。 2024年的ESMO大会上，FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）公布的数据显示： 其220mg BID组在经ICIs和mTKIs治疗的FGF19过表达肝细胞癌患者中，总体缓解率（ORR）达到44.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达到5.5个月。 简而言之，对于现有疗法治疗无效的患者，依帕戈替尼单药治疗不仅能带来显著的治疗效果，并且远超已上市及其他在研疗法。这预示着，它不仅提供了一种全新的机制来治疗肝癌，而且为未来开发各种联合治疗策略奠定了基础。 变局仍在持续发生，肝癌领域的“重磅炸弹”也将会持续迭代。 / 01 / 后线治疗难+难 时至今日，肝癌仍是我国癌症“杀手榜”上排名靠前的凶徒。根据2024年2月份国家癌症中心（NCC）发布的2022年中国癌症最新数据，在死亡人数排名中，肝癌以31.65万人排在第2名。 核心原因在于，尽管一线治疗不断取得进展，但耐药问题的存在，使得目前肝癌的后线治疗面临着极大的挑战。 首先，对于经TKIs治疗后病情进展的患者，临床需求远远没有得到满足。无论是更换TKIs还是采用免疫疗法，其临床获益程度都有待提高。 具体来看，多激酶抑制剂瑞戈非尼和卡博替尼在索拉非尼治疗后病情进展的患者中的关键试验显示，客观缓解率（ORR）分别仅为11%和4%，获得缓解的患者比例极低。 免疫疗法的作用也非常有限，单药免疫疗法治疗这一患者群体的ORR普遍不超过20%，联合疗法则是安全性与疗效往往难以兼顾，同样差强人意。 其次，对于免疫疗法治疗后病情进展的患者，他们面临着“无药可用”的困境。 核心问题在于，目前肝癌二线治疗药物的批准大多基于以索拉非尼为代表的TKIs作为一线治疗的情况，而对于一线免疫疗法失效的患者，现有的二线治疗选择并不足以满足他们的治疗需求。 而针对这一需求的探索，目前却难以提供满意的数据。截至目前，无论是TKIs、免疫疗法，还是免疫疗法联合TKIs的组合，在免疫疗法治疗后病情进展的患者群体中的研究结果都堪称“灾难级”表现。 例如，在今年的ASCO会议上公布的一项研究显示，对于接受现行一线标准治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）后病情进展的患者，再采用免疫+TKI（瑞戈非尼联合帕博利珠单抗）的策略，最佳客观缓解率仅为5.9%，在68例患者中只有4例对该方案有响应。 而强悍的纳武单抗联合伊匹木单抗组合，似乎也没有太大的发挥空间，在一些比较突出的回顾性研究中，客观缓解率也只在20%左右。 相较于前者，免疫治疗进展所面临的挑战更需要迅速解决毕竟，因为免疫疗法的突出疗效，其在肝癌一线治疗中的地位日益稳固。 我国2022年版的《原发性肝癌诊疗指南》已将免疫疗法作为一线治疗的首选。根据《觅健肝癌患者生存质量调查2022》的数据显示，早在2022年中国肝癌患者接受免疫治疗的比例已达到44.7%，这一数字在近年来必然还会显著增加。 这也使得，免疫耐药的问题将出现在更多肝癌患者中。因此，目前肝癌后线治疗亟需强有力的“药物”出现，尤其是对于那些对免疫疗法产生耐药的肝癌患者，需要有明确的证据支持其疗效。 / 02 / 变局在时刻发生 尽管挑战巨大，但从全球范围来看，勇于进入该领域的药企并不少，这也意味着变局可能随时发生。基于过去几年的探索，以精准治疗为思路研发的靶向药物已经展现出较大的潜力。 例如，在2024年的ESMO大会上，和誉医药公布的FGFR4抑制剂依帕戈替尼的最新研究成果，为肝癌后线治疗带来了新的希望。 这项研究是关于依帕戈替尼单药治疗FGF19过表达的晚期肝细胞癌患者。入组的患者中，高比例为“预后特征差”的群体。 具体来看，220mg每日两次治疗组中，BCLC分期C期占比95%，意味着大部分都是晚期肝癌患者（BCLC分期分为0、A、B、C、D，D级最严重，C级仅次之）。 该部分群体中，AFP≥400比例（预示着恶性程度更高）达到82.5%，并且77.5%的患者伴随肝外转移。 并且，64.9%的患者已经接受过至少两线治疗，85.1%的患者接受过ICI治疗，75.7%的患者接受过ICIs和mTKIs治疗，意味着大部分是现有治疗均失效的患者。 然而，在看似治疗更具挑战性的患者群体中，依帕戈替尼展现出了卓越的疗效：在依帕戈替尼220mg每日两次治疗组中，总ORR达到了36.8%。 目前，针对经TKIs治疗后病情进展患者的二线疗法中，表现最好的纳武单抗联合伊匹木单抗组合ORR仅在32%左右，并且是在患者预后特征远优于依帕戈替尼临床的情况下取得的。 而在类似的群体中，“O+Y”组合针对经ICI治疗后的患者，回顾性研究中表现较好的ORR仅在20%左右。 这表明，依帕戈替尼有潜力成为免疫疗法治疗后进展患者的有力支持。确实如此，一些反应者表现出了深度反应。 例如，一名37岁男性FGF19阳性肝细胞癌患者，之前接受过信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗。在第3周期时，目标病灶观察到89%的快速肿瘤缩小，第5周期时目标病灶达到完全缓解。 更重要的是，依帕戈替尼有望治疗免疫疗法和多靶点抑制剂均失效的患者。 肝癌现行的药物主要为ICI和以抗血管生成为主要机制的TKI，一旦两种治疗机制药物均失效，患者可选的治疗药物极为有限。 在2024年ESMO上公布的数据显示，接受过ICI和TKI治疗的患者中，220 mg每日两次的依帕戈替尼的总应答率达到了44.8%，mDoR为7.4个月，mPFS为5.5个月。 对于预后特征更差的患者群体，依帕戈替尼同样展现了快速起效和深度缓解的特点，实属不易。参考过往免疫疗法二线疗法的关键临床，mPFS通常不超过3个月。 这也表明，在这类医疗需求尚未得到满足的患者群体中，依帕戈替尼有更大的潜力。 同时，在安全性方面，依帕戈替尼也展现出了独特的优势，其不良反性类型与抗血管生成药物不同，在临床上更易于管理。 总体而言，依帕戈替尼在多个维度上展现的积极数据，不仅提供了一种全新的治疗机制来对抗肝癌，而且为未来开发多种联合治疗方案奠定了坚实的基础。这也意味着，它有望改变肝癌治疗的格局，成为新的“game changer”。 / 03 / 打破传统思维框架 对于制药企业而言，肝癌治疗药物无疑是一个值得重视的领域。 从全球视角来看，肝细胞癌的患者群体庞大，尤其是在中国。肝癌每年全球新发病例约100万，中国占其中的大约50%，并且目前正处于发病率逐年上升的阶段。 这也表明，在迫切的临床需求驱动下，一种有效的治疗方案拥有巨大的潜力。正因如此，仑伐替尼能够成为重磅药物，其在中国市场的销售额峰值甚至超过了10亿元人民币。 同样的逻辑，适用于未来的“game changer”。看起来，依帕戈替尼也具有这样的潜力。 FGF19阳性患者大约占患者总数的30%，在中国对应的依帕戈替尼潜在适用人群约有15万人，市场规模庞大。 目前，依帕戈替尼不仅在后线治疗中进行探索，依帕戈替尼联合ICI的前期效果也十分积极： 220mg BID联用阿替利珠队列，在FGF19过表达肝细胞癌患者中显示出突出的疗效，ORR达50%，刷新针对经治肝癌的在研新药记录，同时验证了 FGF 阳性肝细胞癌患者中 PD-L1 抑制剂与 FGFR4 抑制剂的潜在协同效应，体现了依帕戈替尼往前线延伸的潜力。 如果数据保持优异，依帕戈替尼或许有成为“重磅炸弹”的潜力。 不管依帕戈替尼后续表现如何，其都已经行业带来重要启示：即，面对肝癌治疗的新挑战，我们可能需要打破传统思维框架，跳出传统ICI和TKI的范围。 期待在肝癌治疗领域能够出现更多的突破性药物。对于患者来说，这意味着他们的将有更多的、效果更为显著的治疗选择。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先是审评审批方面，很值得关注的有两个，一个是达格列净二甲双胍缓释片首仿在中国获批上市，另一个是恒瑞医药一线治疗胃癌的1类新药申报上市；其次是研发方面，多个药取得重要进展，非常值得一说的是，恒瑞帕金森病新药启动Ⅲ期临床以及迪哲医药公布舒沃替尼最新肺癌研究数据，超92%患者靶病灶缩小；最后是交易及投融资方面，欧加农12亿美元收购Dermavant，获得本维莫德乳膏权益。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为9.16-9.20，包含27条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、9月18日，NMPA官网显示，宣泰医药的达格列净二甲双胍缓释片获批上市，这是该品种国内首家获批的仿制药。达格列净二甲双胍缓释片是一种SGLT2抑制剂，原研由阿斯利康开发，于2023年6月在国内获批上市，用于治疗2型糖尿病。目前，国内多家药企的该品种仿制药已进入申报上市阶段，包括正大天晴、齐鲁制药、华海药业、石家庄四药及南京方生和等。 申请 2、9月18日，CDE官网显示，奥默医药和仙琚制药联合开发的1类新药奥美克松钠注射液申报上市，预测用于治疗拮抗中度肌松和深度肌松。奥美克松钠（Aom0498）是其自主研发的新一代靶向肌松拮抗剂。 3、9月19日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）申报上市，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。SHR-1701是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，经查询，国内外尚无同类产品获批上市。 4、9月20日，CDE官网显示，EyePoint Pharmaceuticals、欧康维视（Ocumension）等联合开发的地塞米松植入剂（商品名：DEXYCU、OT-502）申报上市。OT-502是一种新型、可生物降解的缓释抗炎药物，旨在为眼科医生提供一种术毕单次注射缓释激素的选择。 临床 批准        5、9月18日，CDE官网显示，普方生物1类新药注射用PRO1286获批临床，拟用于治疗实体瘤患者。这是一款在研的EGFR与cMET靶向双特异性抗体偶联药物（ADC），2024年5月，Genmab公司已经完成对普方生物的收购，收购金额为18亿美元。 6、9月18日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药SHR-1905注射液获批临床，拟开发用于12-17周岁的青少年哮喘患者。SHR-1905为恒瑞医药研发的TSLP单克隆抗体，此前恒瑞与OneBio公司达成一项高达10.5亿美元的合作，将该产品在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化独家权利授予OneBio公司。 7、9月18日，CDE官网显示，和记黄埔医药1类新药HMPL-760胶囊获批临床，适应症为联合R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/RDLBCL）。HMPL-760是一款第三代非共价BTK抑制剂。 8、9月18日，CDE官网显示，上海医药1类新药SPH4336片获批临床，联合奥希替尼治疗KRAS突变型晚期实体瘤。SPH4336是一种新型高选择性口服抑制剂，具有广谱的抗肿瘤作用。该产品对CDK4/6靶点具有较高的选择性，同时具有广谱抗Rb阳性肿瘤活性。 9、9月18日，CDE官网显示，挚盟医药1类新药CB03-154片获批临床，拟开发治疗成人肌萎缩侧索硬化（又称“渐冻症”，ALS）。CB03-154片是一款KCNQ2/3选择性开放剂。该产品此前治疗ALS适应症已经获得美国FDA授予孤儿药资格。 10、9月19日，CDE官网显示，贝达药业的CFT8919胶囊获批临床，拟开发用于携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者。这是贝达药业与C4Therapeutics合作开发的一种具有口服生物利用度的变构BiDAC™（双功能蛋白）降解剂。 11、9月19日，CDE官网显示，强生（Johnson&Johnson）1类新药bleximenib胶囊获批临床，拟用于治疗携带组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A重排（KMT2Ar）或核磷蛋白1基因突变（NPM1m）的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。bleximenib是一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，正在国际范围内开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究。 12、9月20日，CDE官网显示，百济神州1类新药注射用BGB-C354获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤患者。BGB-C354是一款靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC），是百济神州在实体瘤领域布局的一款新分子实体，本次为该产品首次在中国获批临床。 优先审评 13、9月19日，CDE官网显示，乐普生物的注射用维贝柯妥塔单抗（MRG003）拟纳入优先审评，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该药物是进度最快的国产EGFR ADC。 FDA 上市 批准  14、9月17日，FDA官网显示，默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗（商品名：Keytruda、K药）获批新适应症，用于联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）。目前，全球仅3款创新疗法获批用于治疗MPM，包括纳武利尤单抗（BMS/小野制药）、TTFields（Novocure/再鼎医药）和K药。 15、9月17日，FDA官网显示，诺华的CDK4/6抑制剂瑞波西利与芳香化酶抑制剂(AI)获批，联合用于激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的Ⅱ期和Ⅲ期早期乳腺癌(EBC)高复发风险患者（包括淋巴结阴性N0患者）的辅助治疗；广泛适用于复发风险较高的HR+/HER2-Ⅱ期和Ⅲ期EBC，将符合CDK4/6抑制剂辅助治疗条件的人群增加了约一倍。 16、9月18日，FDA官网显示，阿斯利康的贝那利珠单抗（Benralizumab、商品名：Fasenra）获批新适应症，用于治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。贝那利珠单抗是一款抗IL-5受体（IL-5Rα）单抗，2017年11月，首次在美国获批上市，用于12岁及以上的重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者的附加维持治疗。2019年10月，预填充一次性自动注射笔获批，至此以后患者可自行注射用药。 17、9月18日，FDA官网显示，再生元和赛诺菲的度普利尤单抗（商品名：Dupixent）递交补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）青少年患者。度普利尤单抗是再生元和赛诺菲合作开发的一款抗IL-4Rα全人源单抗，成为了美国第一种针对12-17岁青少年CRSwNP患者的疗法。 研发 临床状态 18、9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，赛诺菲（Sanofi）启动了amlitelimab注射液的一项新的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，旨在评估该产品针对12岁及以上中重度特应性皮炎患者的疗效和安全性。Amlitelimab是一种皮下注射的完全人源化、非耗竭性单克隆抗体，它能与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态。 19、9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，石药集团启动一项多中心、随机、开放、阳性对照Ⅲ期临床试验，比较其司美格鲁肽注射液和原研药治疗肥胖患者的有效性和安全性。这是国内第四款启动肥胖Ⅲ期临床的司美格鲁肽。 20、9月19日，Clinicaltrials官网显示，恒瑞登记了一项HRG2010治疗帕金森病的Ⅲ期临床（NCT06598735）。HRG2010胶囊是恒瑞自主研发的卡比多巴+左旋多巴新型复方缓释胶囊，以卡比多巴-左旋多巴缓释片为对照，主要终点指标为第21周「停药」时间与基线相比的变化。目前国内外已上市的同类产品主要包括多巴丝肼片（商品名：美多芭）、恩他卡朋双多巴片（商品名：达灵复）和卡左双多巴缓释片（商品名：息宁）。 21、9月19日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，艾伯维登记了一项评估Epcoritamab+利妥昔单抗和来那度胺对比化学免疫疗法在既往未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中的Ⅲ期临床试验。Epcoritamab是全球第3款获批的CD20×CD3双抗。 临床数据 22、9月17日，默沙东和第一三共公布了patritumab deruxtecan治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究达到了PFS的主要终点。与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，该药治疗后患者实现显著的PFS统计学改善。该药是一款采用第一三共技术设计的潜在first-in-class靶向HER3的DXd抗体偶联药物（ADC）。 23、9月17日，迪哲医药公布了高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）国际多中心注册临床研究“悟空1B”（WU-KONG1PartB、WU-KONG1B）临床数据。研究显示，舒沃替尼二/后线治疗EGFR20号外显子插入突变（exon20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）各亚组获益与全球整体人群一致。2023年8月，该药在中国获批上市。 24、9月18日，阿斯利康（AstraZeneca）公布了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗Ⅲ期不可切除的EGFR突变非小细胞肺癌的临床（LAURA）结果，与安慰剂相比，奥希替尼将CNS进展或死亡风险降低了83%。此外，奥希替尼治疗的中位至远处转移时间（TTDM）也显示出具有临床意义的改善，12个月时接受奥希替尼治疗组患者TTDM累计发生率为11%，而接受安慰剂组治疗患者为37%。2024年6月，奥希替尼递交了该适应症的上市申请。 25、9月18日，和誉医药公布了小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）在Ⅰ期临床试验中针对FGF19过表达的晚期肝细胞癌的临床数据。依帕戈替尼220mgBID组在经免疫检查点抑制剂（ICIs）和多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs）治疗的FGF19过表达肝细胞癌患者中展现出优异的有效性，其总体缓解率（ORR）达到44.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达到5.5个月。 26、9月19日，Aligos公布了甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂ALG-055009在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者中的Ⅱa期HERALD研究的积极顶线结果。第12周，肝脏脂肪相对减少中位数高达46.2%，且剂量反应明显。 交易及投融资 27、9月18日，欧加农（Organon）宣布，将收购Roivant子公司Dermavant Sciences。该交易预计将于2024年Q4完成。欧加农预计该交易不会导致其资本配置的优先级发生变化。根据协议条款，收购总交易额约为12亿美元，包括1.75亿美元的首付款、7500万美元的监管里程碑付款以及9.5亿美元的某些商业里程碑付款。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~