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更新于：2026-05-02
RG-7112
更新于：2026-05-02
概要
基本信息
在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段无进展临床1期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C38H48Cl2N4O4S |
InChIKeyQBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N |
CAS号939981-39-2 |
关联
7
项与 RG-7112 相关的临床试验NCT01677780
A Multi-Center, Open-Label, Extension Study of RO5045337 (MDM2 Antagonist) Administered Orally in Patients Treated With RO5045337 on Previous Roche-Sponsored Phase 1 Cancer Studies
This open-label, extension study is designed to provide continuing treatment with RO5045337 to participants who have completed parent studies NO21279 (NCT00623870), NO21280 (NCT00559533), NP25299 (NCT01164033), NP28021 (NCT01605526) or NP28023 (NCT01635296). Participants are eligible to participate in this study if they have completed required Phase 1 study assessments for primary objectives of respective parent protocol and are having evidence of clinical benefit (as defined by the parent protocol). Participants will continue the most similar dose and formulation available (which does not exceed the maximum tolerated dose [MTD] or the maximum safely administered dose for that formulation during Phase 1) and the same schedule of RO5045337 treatment that they were receiving at the time of transitioning from the parent clinical study protocol.
开始日期2012-11-28 |
申办/合作机构 |
NCT01635296
A Multicenter, Open Label, Phase 1B Study of Escalating Doses of RO5045337 Administered Orally, With Cytarabine Administered A) Subcutaneously, or B) Intravenously, in Patients With Acute Myelogenous Leukemia (AML)
This multi-center, open-label, Phase 1b study will evaluate the safety, pharmacokinetics and efficacy of RO5045337 in combination with cytarabine in patients with acute myelogenous leukemia. In Arm A, cohorts of previously untreated patients deemed unsuitable for standard induction therapy will receive escalating oral doses of RO5045377 and cytarabine 20 mg/m2 subcutaneously daily for Days 1 to 10 of each 28-day cycle. In Arm B, cohorts of patients who have relapsed or are refractory after at least one cytarabine/anthracycline containing regimen will receive escalating oral doses of RO5045377 on Days 1 to 5 and cytarabine 1 gm/m2 intravenously on Days 1 to 6 of each 28-day cycle. Patients will receive up to 4 cycles of therapy, patients in Arm A who achieve hematologic response may continue additional cycles until disease progression.
开始日期2012-07-01 |
申办/合作机构 |
NCT01605526
A Multi-center, Open-label Phase IB Study of Escalating Doses of RO5045337, an Oral Small Molecule MDM2 Antagonist, in Combination With Doxorubicin in Patients With Soft Tissue Sarcoma
This multicenter, open-label, Phase 1b study will evaluate the safety, pharmacokinetics and efficacy of RO5045337 in combination with doxorubicin in patients with soft tissue sarcoma. Cohorts of patients will receive escalating doses of RO5045337 orally on Days 1-5 (1-3) of each 28-day cycle in combination with doxorubicin 60 mg/m2 intravenously on Day 1 of each cycle for up to 6 cycles.
开始日期2012-05-01 |
申办/合作机构 |
100 项与 RG-7112 相关的临床结果
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100 项与 RG-7112 相关的转化医学
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100 项与 RG-7112 相关的专利（医药）
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68
项与 RG-7112 相关的文献（医药）2025-05-01·Cell Chemical Biology
Engineering ERα degraders with pleiotropic ubiquitin ligase ligands maximizes therapeutic efficacy by co-opting distinct effector ligases
Article
作者: Maddalo, Danilo ; Steensma, Matthew R ; Staben, Steven T ; Essenburg, Curt J ; den Besten, Willem ; Graveel, Carrie R ; Kleinheinz, Tracy ; Wertz, Ingrid E ; Peale, Frank ; Fairbrother, Wayne J ; Yu, Kebing ; Deshmukh, Gauri ; Forrest, William F ; Wolfrum, Emily ; Levy, Elizabeth ; Villemure, Elisia ; Shemorry, Anna ; Blaquiere, Nicole ; Mulvihill, Melinda M ; Tovar, Elizabeth A ; Blake, Robert A ; Nagapudi, Karthik
Proximity-inducing compounds that modulate target protein homeostasis represent an emerging therapeutic strategy. While the inherent complexity of these bifunctional compounds presents certain challenges, their unique composition offers opportunities to co-opt specific cellular effectors to enhance therapeutic impact. In this study, we systematically evaluate a series of bifunctional degrader compounds engineered with the estrogen receptor-alpha (ERα) inhibitor endoxifen linked to various bioactive ubiquitin ligase ligands. Notably, ERα degraders containing pan-IAP antagonist ligands significantly reduced the proliferation of ERα-dependent cells compared to clinical-stage ERα degraders. These pan-IAP antagonist-based ERα degraders leverage distinct effector ligases to achieve dual therapeutic effects: They utilize XIAP within tumor cells to promote ERα degradation and activate cIAP1/2 in both tumor and immune cells to induce TNFα, which drives tumor cell death. Our findings illustrate a broader concept that co-opting the discrete functions of selected cellular effectors, while simultaneously modulating therapeutic target protein homeostasis, are dual strategies that can significantly enhance the efficacy of induced proximity therapeutics.
2025-01-01·Journal of Pharmaceutical Analysis
Ursodeoxycholic acid inhibits the uptake of cystine through SLC7A11 and impairs de novo synthesis of glutathione
Article
作者: Lin, Shu-Hai ; Shen, Ye ; Niu, Yujia ; Yan, Guangting ; Qin, Dongmei ; Xiao, Mengmeng ; Wu, Ting ; Li, Wengang ; Chen, Kun ; Xia, Xiaogang ; Yang, Kunrong ; Yu, Chundong ; Li, Xi ; Lian, Lanlan ; Xie, Fu'an ; Chen, Xiaobing ; Zhang, Quan ; Kong, Xu ; Yang, Chunkang ; Zhuang, Aobo ; Zhang, Ruyi ; Luo, Chenghua
Ursodeoxycholic acid (UDCA) is a naturally occurring, low-toxicity, and hydrophilic bile acid (BA) in the human body that is converted by intestinal flora using primary BA. Solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11) functions to uptake extracellular cystine in exchange for glutamate, and is highly expressed in a variety of human cancers. Retroperitoneal liposarcoma (RLPS) refers to liposarcoma originating from the retroperitoneal area. Lipidomics analysis revealed that UDCA was one of the most significantly downregulated metabolites in sera of RLPS patients compared with healthy subjects. The augmentation of UDCA concentration (≥25 μg/mL) demonstrated a suppressive effect on the proliferation of liposarcoma cells. [15N2]-cystine and [13C5]-glutamine isotope tracing revealed that UDCA impairs cystine uptake and glutathione (GSH) synthesis. Mechanistically, UDCA binds to the cystine transporter SLC7A11 to inhibit cystine uptake and impair GSH de novo synthesis, leading to reactive oxygen species (ROS) accumulation and mitochondrial oxidative damage. Furthermore, UDCA can promote the anti-cancer effects of ferroptosis inducers (Erastin, RSL3), the murine double minute 2 (MDM2) inhibitors (Nutlin 3a, RG7112), cyclin dependent kinase 4 (CDK4) inhibitor (Abemaciclib), and glutaminase inhibitor (CB839). Together, UDCA functions as a cystine exchange factor that binds to SLC7A11 for antitumor activity, and SLC7A11 is not only a new transporter for BA but also a clinically applicable target for UDCA. More importantly, in combination with other antitumor chemotherapy or physiotherapy treatments, UDCA may provide effective and promising treatment strategies for RLPS or other types of tumors in a ROS-dependent manner.
2024-09-01·Cell Systems
Discovery of therapeutic targets in cancer using chromatin accessibility and transcriptomic data
Article
作者: Khurana, Ekta ; Cohen, Sandra ; Forbes, Andre Neil ; Pancholi, Priya ; Xu, Duo
Most cancer types lack targeted therapeutic options, and when first-line targeted therapies are available, treatment resistance is a huge challenge. Recent technological advances enable the use of assay for transposase-accessible chromatin with sequencing (ATAC-seq) and RNA sequencing (RNA-seq) on patient tissue in a high-throughput manner. Here, we present a computational approach that leverages these datasets to identify drug targets based on tumor lineage. We constructed gene regulatory networks for 371 patients of 22 cancer types using machine learning approaches trained with three-dimensional genomic data for enhancer-to-promoter contacts. Next, we identified the key transcription factors (TFs) in these networks, which are used to find therapeutic vulnerabilities, by direct targeting of either TFs or the proteins that they interact with. We validated four candidates identified for neuroendocrine, liver, and renal cancers, which have a dismal prognosis with current therapeutic options.
10
项与 RG-7112 相关的新闻（医药）2026-04-29
导语：
TP53是人类肿瘤中突变频率最高的抑癌基因，超50%的恶性肿瘤存在其突变，在食管鳞癌、小细胞肺癌等亚型中突变率甚至超过70%。 p53被誉为“基因组守护者”，p53蛋白主要作为转录因子，通过调控多种靶基因的表达，在细胞周期阻滞、DNA修复、凋亡、衰老、代谢、铁死亡及及免疫微环境等多重网络发挥抑癌作用。长期被视为“不可成药”靶点的p53，近年来在结构生物学和精准药物研发的推动下迎来突破——首个针对Y220C突变的激活剂Rezatapopt (PC14586) 进入II期临床，标志着p53靶向治疗迎来临床突破。
p53信号通路
Section.01
p53基因、蛋白结构与生物学作用
1.TP53基因与p53蛋白结构
TP53基因定位于17p13.1，编码393个氨基酸的p53蛋白。p53包含五个高度保守的功能结构域：N端转录激活结构域（TAD，含TAD1和TAD2）、富含脯氨酸结构域（PRD）、中央DNA结合结构域（DBD）、寡聚化结构域（TD）和C端调节结构域（CTD）[1][2]。其中DBD是核心区域，约80%的突变发生于此。 锌离子对稳定DBD结构至关重要，锌缺乏会导致蛋白热稳定性下降及聚集倾向增加[2]
图1. p53蛋白的主要结构域及功能
1.TP53突变类型与功能
TP53突变在人类肿瘤中极为常见，且约70%为错义突变[1]。根据对p53功能的影响，TP53突变可分为三类：
功能缺失型突变（loss of function, LOF）：p53丧失抑癌功能
显性负效应突变（dominant-negative effect, DNE）：突变蛋白与野生型p53形成混合四聚体，干扰野生型p53功能。
功能获得型突变（gain of function, GOF）：突变p53蛋白不仅失去抑癌功能，还获得促进肿瘤进展、转移、治疗抵抗和免疫逃逸的新功能。
TP53六个热点突变残基均位于DNA结合结构域，其中R175H、R248Q、R248W、R273H、R282W等是研究最为广泛的突变类型[1]。不同组织器官中TP53突变谱存在差异——在卵巢癌（47.27%）、结直肠癌（44.55%）、肺癌（40.8%）中突变率较高，而在甲状腺癌（11.13%）、肾癌（8.75%）中突变率较低。
图2. 肿瘤中的TP53基因突变[1]
Section.02
p53信号转导机制：上游调控与下游效应
1.上游调控机制
p53信号通路的稳态依赖于精密的负反馈调控环路：静息状态下，E3泛素连接酶MDM2与p53结合并促进其降解；同时MDM2是p53的转录靶基因，p53激活后诱导MDM2表达，构成经典的负反馈调节环路。MDMX作为MDM2的同源蛋白，通过形成异源二聚体增强对p53的抑制[2]
多种应激信号可解除MDM2/MDMX的抑制，激活p53：DNA损伤通过ATM/ATR激酶磷酸化p53（Ser15/20）和MDM2，阻断二者结合；癌基因激活通过ARF蛋白隔离MDM2；核糖体应激通过核糖体蛋白L5/L11/L23抑制MDM2功能[2]
2.下游效应网络
p53作为转录因子，直接调控超过100个靶基因的表达，广泛参与细胞命运决策[1][2]
基因组稳定性维持：DNA损伤时，p53激活DDB2、XPC等DNA修复蛋白的表达，并诱导p21表达引发细胞周期阻滞，为DNA修复争取时间。
细胞凋亡诱导：当DNA损伤不可修复时，p53通过转录激活PUMA、BAX、NOXA等促凋亡基因，启动线粒体凋亡通路。
细胞衰老：p53介导的永久性细胞周期停滞是重要的肿瘤抑制机制之一。
铁死亡调控：p53通过抑制SLC7A11表达减少胱氨酸摄取，进而抑制GPX4活性，促进脂质过氧化和铁死亡发生[3][5]
代谢重编程：p53通过抑制糖酵解相关基因表达，促进氧化磷酸化和线粒体功能，同时调控脂肪酸合成和胆固醇代谢[2][4]
肿瘤免疫微环境调控：p53通过调节细胞因子表达、抗原提呈和免疫检查点分子，影响肿瘤免疫应答[2][5]
图3. p53下游效应网络代表性靶基因及功能[1][2]
Section.03
p53核心进展与研究热点
1.靶向突变p53再激活：首个选择性药物进入II期临床
针对Y220C热点突变（在p53表面产生疏水空腔），首个口服选择性再激活剂Rezatapopt（PC14586） 取得里程碑进展。II期PYNNACLE试验在所有队列的97例可评估患者中，观察到客观缓解率 （ORR）为33% ，中位缓解持续时间为6.2个月。其中卵巢癌亚组ORR为43%，中位缓解持续7.6个月[6]。此外，三氧化二砷（ATO） 被证实可结合p53核心结构域上的隐蔽别构位点，稳定多种结构型突变（如R175H、G245S、R249S），恢复其转录功能，已进入临床试验评估[2][7]。APR-246（Eprenetapopt） 作为广谱突变再激活剂，与阿扎胞苷联合治疗TP53突变MDS/AML患者显示出良好疗效，但其III期试验因缺乏分层而未达主要终点，提示精准分层的迫切性[2][8]。
2.MDM2抑制剂的优化与PROTAC策略
对于保留野生型p53的肿瘤，RG7388（idasanutlin） 等第二代MDM2抑制剂通过模拟p53的Phe19、Trp23、Leu26三个残基插入MDM2疏水裂隙，在临床前模型中显示高效抗肿瘤活性。然而，III期MIRROS试验中RG7388联合阿糖胞苷未显著改善R/R AML患者的总生存期（8.3 vs 9.1个月）[1][2]。AMG-232和APG-115等其他MDM2抑制剂仍在临床探索中。针对长期用药耐药问题，PROTAC技术被用于设计MDM2降解剂（如MD-224），实现p53双重激活[1]。此外，ALRN-6924作为同时靶向MDM2和MDMX的订书肽，在I期试验中展现出可控的安全性和45%的疾病控制率[2]
3.p53在非凋亡性细胞死亡中的调控机制深化
p53的功能已从经典的“基因组守护者”扩展至铁死亡、坏死性凋亡、焦亡等多种非凋亡性细胞死亡的调控[2]
铁死亡是近年研究最为深入的p53调控领域。 p53主要通过抑制SLC7A11表达，减少谷胱甘肽合成，进而抑制GPX4活性，导致脂质过氧化和铁死亡[3]。近期研究表明，中华猕猴桃根提取物通过上调p53并下调SLC7A11/GPX4轴诱导结直肠癌细胞铁死亡[9]。同期研究发现，褐藻来源的岩藻黄质通过激活p53/SLC7A11/GPX4轴在咽下鳞癌细胞中诱导铁死亡[10]。这些研究为开发基于p53-铁死亡轴的天然产物抗癌药物提供了实验依据。
坏死性凋亡方面，p53可通过上调PUMA、TLR3或长链非编码RNA NRF间接激活RIPK1/RIPK3-MLKL通路[5]。在心肌缺血再灌注损伤和急性胰腺炎模型中，p53依赖的坏死性凋亡是关键病理机制之一。焦亡方面，p53可转录激活NLRP3、Caspase-1和GSDME等焦亡执行分子[5]。在结直肠癌中，人参皂苷Rh3通过激活p53-NRF2通路同时诱导焦亡和铁死亡，协同抑制肿瘤。
4.p53靶向免疫治疗：从新抗原到TCR-T
p53在肿瘤免疫中的角色日益凸显[5]。TP53突变产生的共享新抗原可作为“公共新抗原”开发“货架式”免疫疗法，覆盖不同患者群体。热点突变R175H、Y220C、R273H和G245S衍生的p53肽段在多种肿瘤类型中均有表达，使其成为极具吸引力的免疫治疗靶点。基于mRNA的治疗性疫苗和TCR工程化T细胞技术已将p53靶向免疫治疗从概念推向临床相关策略。尽管p53靶向免疫治疗在早期临床试验中已显示出安全性和诱导抗原特异性T细胞应答的能力，但客观肿瘤反应仍较为有限，亟需进一步优化。
📚 参考文献
[1] Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 1;8(1):92.[2] Signal Transduct Target Ther. 2026 Apr 6;11(1):121.[3] Nature. 2015 Apr 2;520(7545):57-62.[4] Semin Cancer Biol. 2022 Oct;85:4-32.[5] Nat Rev Mol Cell Biol. 2025 Aug;26(8):600-614.[6] News release. PMV Pharmaceuticals. Published September 10, 2025.[7] Nat Rev Cancer. 2021 Mar;21(3):141.[8] J Clin Oncol. 2021 May 10;39(14):1584-1594.[9] Front Pharmacol. 2026 Jan 14;17:1724983.[10] Mar Drugs. 2026 Jan 27;24(2):55.
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p53 signaling pathway
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Rezatapopt
Rezatapopt (PC14586) 是一种特异性靶向 p53 的 Y220C 热点突变口服选择性的小分子再激活剂. 其作用机制在于通过结合 Y220C 突变 p53 蛋白表面形成的疏水空腔, 恢复野生型 p53 的活性构象, 从而重新启动其肿瘤抑制功能, 包括诱导细胞凋亡, 并增强肿瘤细胞对其他治疗的敏感性.
A2417331
p53 Y220C
Eprenetapopt
Eprenetapopt (APR-246) 是一种口服可生物利用的小分子化合物, 作为 PRIMA-1 的优化衍生物, 是目前临床研究进展最快的泛 p53 突变型再激活剂之一. 其作用机制涉及与突变 p53 蛋白内的半胱氨酸残基形成共价键, 使其重新折叠并恢复部分野生型 p53 功能.
A631504
pan-mutant p53
Idasanutlin
Idasanutlin (RG7388) 是一种强效且具高度选择性的非肽类口服 MDM2 拮抗剂, 属于第二代 MDM2 抑制剂, 其 MDM2-p53 结合抑制 IC50 值为 6 nM. 其通过模拟 p53 的关键氨基酸残基(Phe19、Trp23、Leu26)与 MDM2 蛋白的 p53 结合口袋竞争性结合, 从而有效抑制 p53-MDM2 结合.
A124368
MDM2-p53
RG7112
RG7112 是一款高效、选择性且是首个进入临床的口服活性 MDM2-p53 抑制剂, 在 p53 靶向治疗药物开发史上具有里程碑意义. 其 MDM2-p53 结合亲和力 KD 值为 11 nM, 在细胞水平上抑制 p53-MDM2 结合的 IC50 值为 18 nM.
A520599
MDM2-p53
Sulanemadlin
Sulanemadlin (ALRN-6924) 是一种新型的双靶点抑制剂, 独特之处在于它是一款订书肽 (stapled peptide), 能够同时靶向 MDM2 和 MDMX. 其作用机制是同时阻断 p53 与 MDM2 和 MDMX 的结合, 有效解除 MDM2 对 p53 的降解及其与 MDMX 协同对 p53 活性的抑制, 从而更全面地激活野生型 p53 信号通路.
A1964208
MDM2/MDMX
PRIMA1
PRIMA1 是 p53 靶向治疗领域的奠基性发现之一, 是首批被鉴定出的小分子突变 p53 再激活剂. 其作用机制为前药, 在细胞内转化为活性代谢产物(如亚甲基奎宁环酮, MQ), 通过与突变 p53 蛋白上的半胱氨酸残基发生共价修饰, 诱导其构象恢复, 使其重新发挥野生型 p53 的部分肿瘤抑制功能.
A755385
pan-mutant p53
Alrizomadlin
Alrizomadlin (APG-115)是高选择性口服MDM2抑制剂, 通过阻断MDM2-p53结合, 恢复p53功能以诱导肿瘤细胞凋亡; 同时具有免疫调节效应, 可激活CD8+ T细胞, 与免疫检查点抑制剂联合使用具有协同潜力.
A236509
MDM2-p53
Navtemadlin
Navtemadlin (KRT-232) 是一种高活性、高选择性口服MDM2抑制剂, 通过高效结合MDM2以稳定并激活p53. 其 SPR 亲和力 KD 值低至 0.045 nM, 在 SJSA-1 细胞中抑制 EdU 掺入的 IC50 值为 9.1 nM, 显示出卓越的分子亲和力与细胞活性.
A326418
MDM2-p53
Siremadlin
Siremadlin (HDM201) 是一种选择性的口服 MDM2 抑制剂, 旨在激活野生型 p53 信号通路. 其作用机制是通过阻断 MDM2 介导的 p53 蛋白降解, 从而提升细胞内野生型 p53 的稳定性及活性. 此过程导致 p53 靶基因表达增加, 诱导肿瘤细胞发生细胞周期停滞和凋亡.
A468171
MDM2-p53
Phikan083
Phikan083 是一种卡巴唑衍生物, 其在体外对 Y220C 突变的亲和力 Kd 值为 167 µM. 其作用机制在于能够选择性地结合并稳定 p53 Y220C 突变型蛋白, 通过填充 Y220C 突变引起的表面疏水空腔, 从而帮助 p53 蛋白恢复其正确的折叠构象.
A1109706
p53 Y220C
PK11007
MIRA-1 是一种马来酰亚胺类似物, 作为突变 p53 再激活剂, 其在早期研究中展示了广谱的抗肿瘤活性. 其作用机制被认为是通过恢复 p53 依赖的转录激活功能, 进而诱导携带 p53 突变的肿瘤细胞发生凋亡. MIRA-1 的发现为理解突变 p53 构象可塑性及小分子干预策略提供了早期概念验证.
A1213296
p53 Y220C
MIRA1
MIRA-1是一种马来酰亚胺类似物, 通过恢复p53依赖的转录激活功能, 诱导p53突变细胞凋亡, 具有显著的抗肿瘤活性, 特别适用于p53突变型肿瘤的研究.
A1208571
pan-mutant p53
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D-荧光素钾盐的应用解析
2026-04-17
写在前面
今天推荐的是由天津医科大学肿瘤医院研究团队在 2026 年 4 月 6 日发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：38.1，JCR Q1）的一篇综述，通讯作者是张会来、王先火教授，文章系统阐述了 p53 从结构解析到靶向治疗的研究进展，全面总结 p53 结构功能、失活机制、疾病关联及靶向策略的前沿突破。
研究背景
在肿瘤抑癌基因研究领域，TP53 是人类肿瘤中突变频率最高的基因，p53 蛋白作为核心转录因子，可调控凋亡、自噬、细胞周期阻滞、代谢、衰老及肿瘤免疫微环境等多种生物学过程。传统研究已揭示 p53 的经典抑癌功能，但其突变后获得性功能（GOF）、非肿瘤疾病中的作用、以及基于机器学习的靶向治疗设计仍未被系统阐明。在 p53 靶向治疗领域，尽管 MDM2 抑制剂、突变体复活剂、基因治疗与免疫治疗等策略不断涌现，但 p53 长期被认为 “不可成药”，且现有药物的临床转化、特异性与安全性仍存在巨大挑战。
摘要部分
p53 作为核心抑癌蛋白，其编码基因 TP53 在人类肿瘤中高频突变，与肿瘤发生发展、治疗耐药及预后密切相关，该通路异常也与神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病等多种非肿瘤疾病紧密关联。野生型 p53 维持基因组稳定，突变型 p53 不仅丧失抑癌功能，还获得促癌驱动能力，然而 p53 的结构调控、失活机制、非肿瘤疾病作用及精准靶向策略仍未被系统解析。本综述系统总结了 p53 的结构域组成、生物学功能、突变与聚集失活机制，首次整合机器学习与深度学习算法在 p53 靶向治疗中的应用，全面分析 p53 在肿瘤及非肿瘤疾病中的调控作用。利用细胞、动物模型及临床数据，证实靶向 p53 的小分子药物、免疫治疗、基因治疗可恢复其抑癌功能或清除突变体。总体而言，结果表明，p53 通过多结构域协同调控细胞命运，其突变与异常调控驱动多种疾病发生，靶向 p53 可成为疾病治疗的通用策略。因此，系统解析 p53 功能与靶向机制为肿瘤及非肿瘤疾病的精准治疗提供全新理论基础与转化方向。
研究内容
01
p53 蛋白结构域与功能解析
受到转录因子结构与功能调控的启发，作者系统解析了 p53 蛋白的 5 个核心结构域及其生物学功能，明确各结构域在 DNA 结合、转录激活、四聚化与调控中的作用。p53 结构域的初步证据来自于对人源 p53（393 个氨基酸）的序列与晶体结构分析，鉴定出 N 端转录激活域、脯氨酸富集域、中央 DNA 结合域、四聚化域及 C 端调控域。为验证各结构域功能，作者首先通过晶体结构与突变分析，明确 TAD 负责结合转录共激活因子与负调控因子 MDM2/4，DBD 为突变热点核心域负责序列特异性 DNA 结合，TD 介导四聚化，CTD 参与调控与修饰。为进一步确认功能关联性，通过截短体与突变体实验，证实 DBD 是 p53 功能核心，其稳定性与锌离子结合密切相关，TD 四聚化是 DNA 结合的前提。
图 1 p53 蛋白全长结构域与 MDM2/4 结合结构
研究结论：证明了 p53 由 5 个功能结构域组成，DBD 为核心功能域，TD 介导四聚化，各结构域协同完成转录调控与抑癌功能。
02
p53 经典生物学功能与调控网络
受到抑癌基因功能网络的启发，作者系统阐述了 p53 在细胞应激下的核心生物学功能，明确其在细胞周期阻滞、衰老、DNA 修复、糖脂代谢、凋亡、自噬、铁死亡及免疫微环境中的调控作用。p53 功能的初步证据来自于 DNA 损伤、缺氧、癌基因激活等应激下 p53 的快速累积与活化。为验证 p53 的功能调控，作者首先通过转录组与 ChIP-seq，鉴定出 p53 下游靶基因 CDKN1A、BAX、PUMA、DRAM、SLC7A11 等，分别介导周期阻滞、凋亡、自噬、铁死亡。为进一步确认免疫调控作用，证实野生型 p53 通过 miR34a 下调 PD-L1，促进 M1 型巨噬细胞极化，激活 cGAS/STING 通路增强抗肿瘤免疫。
图 2 p53 信号通路简化模式图
研究结论：证明了 p53 通过调控多类靶基因，介导周期阻滞、凋亡、自噬、铁死亡、代谢重编程及免疫调控，发挥核心抑癌作用。
0
3
p53 失活机制：突变、聚集与负调控
受到肿瘤抑癌基因失活机制的启发，作者系统揭示了 p53 的三大失活途径：体细胞突变、蛋白聚集、MDM2/4 负调控，明确突变类型、聚集特征与降解机制。p53 失活的初步证据来自于 TP53 在 50% 以上人类肿瘤中发生突变，以错义突变为主，集中于 DBD 结构域。为验证突变与聚集机制，作者首先通过 TP53 数据库分析，将突变分为 DNA 接触突变与结构突变，热点包括 R175H、R248Q、R273H、Y220C 等。为进一步确认聚集危害，证实突变导致 p53 构象错误、淀粉样聚集，丧失 DNA 结合能力并获得促癌 GOF 功能。同时证实 MDM2/4 通过泛素化降解野生型 p53，导致其功能抑制。
图 3 肿瘤中 TP53 突变类型与分布
研究结论：证明了 TP53 突变、蛋白聚集、MDM2/4 过度结合是 p53 失活的核心机制，突变体获得促癌功能驱动肿瘤进展。
04
p53 在非肿瘤疾病中的调控作用
受到蛋白多功能调控的启发，作者首次系统总结 p53 在神经退行性疾病、代谢疾病、心血管疾病中的作用，明确其在非肿瘤疾病中的双向调控效应。p53 参与非肿瘤疾病的初步证据来自于 AD、PD、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病中 p53 异常活化。为验证疾病关联性，作者首先通过临床样本与动物模型，证实 p53 过度激活促进神经元凋亡，参与 AD、PD、HD、ALS 等神经退行性疾病；调控脂肪分化、胰岛素抵抗、糖脂代谢参与肥胖、糖尿病、NAFLD；介导心肌细胞凋亡、动脉粥样硬化参与心血管疾病。为进一步确认机制，证实 p53 通过凋亡、衰老、炎症、代谢重编程参与非肿瘤疾病进程。
图 4 p53 相关疾病谱
研究结论：证明了 p53 不仅是肿瘤抑癌基因，还广泛参与神经退行性疾病、代谢疾病、心血管疾病等非肿瘤疾病的发生发展。
05
靶向 p53 突变体的小分子药物研发
受到突变蛋白靶向复活策略的启发，作者系统总结了靶向突变 p53 的小分子药物，分为广谱复活剂、等位特异性稳定剂、聚集抑制剂，明确作用机制与临床进展。药物研发的初步证据来自于突变 p53 构象可被小分子纠正，恢复野生型功能。为验证药物效果，作者首先通过化合物筛选与结构优化，鉴定出 CP31398、PRIMA-1/APR-246、ATO 等广谱复活剂，PhiKan083、PC14586、ZMC1 等位特异性药物，ReACp53、ADH-6 等聚集抑制剂。为进一步确认临床价值，证实 APR-246、PC14586、ATO 已进入临床，对特定突变体具有显著疗效。
图 5 靶向 p53 的小分子药物
研究结论：证明了小分子化合物可纠正突变 p53 构象、抑制聚集或促进降解，恢复其抑癌功能，部分药物已进入临床阶段。
06
靶向 p53 负调控因子：MDM2/4 抑制剂
受到蛋白 - 蛋白相互作用靶向策略的启发，作者系统总结了野生型 p53 激活策略：MDM2 抑制剂、MDM4 抑制剂、双靶点抑制剂，明确作用机制与临床进展。抑制剂研发的初步证据来自于 MDM2/4 过表达导致野生型 p53 降解，阻断结合可恢复 p53 活性。为验证抑制剂效果，作者首先通过高通量筛选，获得 Nutlins、RG7112、RG7388、AMG-232、APG-115 等 MDM2 抑制剂，ALRN-6924 双靶点抑制剂。为进一步确认临床价值，证实此类药物对野生型 p53 肿瘤具有显著疗效，已开展多项临床实验。
研究结论：证明了 MDM2/4 抑制剂可有效阻断 p53 降解，激活野生型 p53 通路，是野生型 p53 肿瘤的重要治疗策略。
07
靶向 p53 的免疫治疗与基因治疗
受到肿瘤精准治疗的启发，作者系统总结了 p53 靶向免疫治疗与基因治疗策略，包括疫苗、TCRm 抗体、双特异性抗体、腺病毒载体、纳米载体、CRISPR 编辑。治疗策略的初步证据来自于突变 p53 肿瘤高表达异常 p53，可作为免疫靶点。为验证治疗效果，作者首先通过疫苗实验，证实 p53-SLP、MVA-p53、DC 疫苗可诱导特异性 T 细胞应答；通过抗体研发，获得 T1-116C、P1C1TM、H2-scDb 等靶向抗体；通过基因治疗，证实 Gendicine、SGT-53、CRISPR 碱基编辑可恢复 p53 功能。
研究结论：证明了 p53 靶向免疫治疗与基因治疗可特异性清除突变 p53 肿瘤细胞，恢复野生型 p53 功能，具有广阔临床前景。
结果与讨论
在细胞应激与疾病发生的过程中，p53 作为 “基因组守护者” 快速响应 DNA 损伤、缺氧、代谢紊乱与癌基因激活，通过转录调控与非转录机制维持细胞稳态。本综述结果显示，p53 由 5 个功能结构域协同发挥作用，其中 DNA 结合域是突变热点，四聚化是功能必需形式；野生型 p53 通过调控周期阻滞、凋亡、自噬、铁死亡、代谢重编程与肿瘤免疫微环境发挥抑癌作用，而 TP53 突变、蛋白聚集、MDM2/4 过度降解共同导致 p53 失活，突变体进一步获得促癌功能，驱动肿瘤增殖、侵袭、转移与治疗耐药。该调控网络并非局限于肿瘤，还广泛参与神经退行性疾病、代谢疾病、心血管疾病等非肿瘤疾病进程，通过凋亡、衰老、炎症与代谢紊乱介导组织损伤。在本综述的模型中，p53 如同细胞 “应激开关”，野生型维持健康稳态，突变 / 失活则驱动疾病发生，而靶向 p53 可通过纠正突变、激活野生型、清除突变体、诱导免疫识别等方式实现疾病治疗。此外，本文还整合机器学习与深度学习算法，为 p53 突变预测、药物筛选与联合用药设计提供全新工具，虽尚未完全明确所有 p53 突变体的精准靶向策略与长期临床安全性。肿瘤与非肿瘤疾病中广泛存在的 p53 异常也与疾病进展、治疗抵抗的核心特征密切相关。鉴于 p53 在多种疾病中的核心调控地位与可靶向性，系统解析 p53 功能与靶向策略很可能填补疾病机制研究与精准治疗开发的重要知识空白，有待进一步探究 p53 修饰调控网络、突变体特异性靶向分子、免疫治疗靶点及临床转化安全性。
往期回顾
去泛素化专题|Cell Death and Disease解读：USP11 通过稳定 EGFR 和 TRAF6 促进结直肠癌进展：EGFR 和 TLR 驱动肿瘤发生中的潜在治疗靶点
去泛素化专题|《Nature Communications》（2025IF：16.6，JCR Q1）解读：USP29-SMURF1-FSP1 轴通过铁死亡抑制驱动胃癌化疗耐药
去泛素化专题|《Cell Death Discovery》（2024IF：9.5998，JCR Q1）解读：UCHL1 通过去泛素化稳定 Twist1 驱动 NSCLC 转移
去泛素化专题|《Signal Transduction and Targeted Therapy》解读： 靶向泛素化：疾病发生机制与治疗干预的核心靶点
去泛素化专题|《Journal of Translational Medicine 》解读：泛素- 蛋白酶体系统重塑结直肠癌肿瘤微环境免疫抑制，为靶向治疗破局
泛素化专题 |《Signal Transduction and Targeted Therapy》解读：ERAD 与 ER-phagy 在健康与疾病中的调控机制及治疗潜力
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2025-12-03
p53被誉为“基因组的守护者”，半个世纪以来，它一直是抗癌药物研发中最诱人也最困难的靶点。超过一半的人类肿瘤携带p53失活突变，理论上只要恢复其功能，就能精准打击癌细胞而几乎不伤及正常组织。这样完美的靶点，却让全球药企和学术界摔了二十多年跟头：基因治疗、MDM2抑制剂、p53疫苗、突变体降解剂……几乎所有策略都以失败告终。直到PMV Pharmaceuticals的PC14586（Rezatapopt）横空出世，首次在特定突变的晚期肿瘤患者得到33%的客观缓解率，p53或许真的要翻身了。（10月7号我公众号曾经写过：继KRAS之后，“不可成药”的TP53突变也迎来小分子药物Rezatapopt），今天重点回顾过去的坑。
早年的基因治疗曾被视为最直接的解决方案。2003年，中国率先批准了全球首个肿瘤基因治疗药物今又生Gendicine（重组腺病毒携带野生型p53），用于头颈部鳞癌。一时间风头无两，但争议持续：在2003年审批过快：仅凭135例II期试验（无大型III期随机对照）即获批，远低于欧美标准；疗效仅以肿瘤缩小率而非总生存期为主要终点；时局长郑筱萸后因受贿被判死刑。药厂随后股权纠纷导致GMP证书一度吊销。被西方视为“过早商业化”，而国内视其为基因治疗里程碑。后来围绕这个药的八卦更多：创始人彭朝晖离职后，公司大股东赛百诺起诉称5项核心p53腺病毒专利属职务发明而非彭个人所有。历经一审、二审，彭均败诉；后最高检抗诉，最高法指令再审，广东省高院终审仍判专利归赛百诺。核心争议为“是否职务发明”及“技术入股是否已转移权属”。最终创始人彻底失去专利权，公司内部矛盾持续至今。
几乎和今又生同一时间，西方版本的Advexin在头颈癌III期临床中彻底失利，FDA直接以“资料不完整”为由拒绝受理BLA，项目迅速被放弃，欧洲也同步撤回。基因治疗p53的黄金时代，就这样在东西方同时黯然落幕。
接着登场的MDM2抑制剂一度被认为是最有希望的化学药物路径。理论上，阻断MDM2对p53的降解就能在野生型p53肿瘤中重新激活抑癌功能。然而现实再次残酷：Roche重磅品种idasanutlin在复发/难治AML的III期MIRROS研究中，因中期分析显示与对照组无差异而被迫提前终止。罪魁祸首依旧是那几座大山——必须依赖野生型p53、严重的骨髓抑制和胃肠道毒性、以及患者迅速通过MDM4扩增或MDM2突变获得耐药。此前一代又一代Nutlin类化合物、RG7112、AMG232等也都在I/II期折戟沉沙，MDM2抑制剂这条路基本被判了死刑。
其他五花八门的尝试同样命运多舛。p53疫苗在小细胞肺癌中完全阴性；砷剂试图同时降解和复位突变p53，却在MDS的II/III期试验中杳无音讯；Kymera寄予厚望的MDM2降解剂KT-253完成I期后直接从公司官网管道上消失，几乎可以肯定数据难看。这些年下来，p53在业界已经成了“不可成药”的代名词，每一个新机制一亮相，投资人和研究者第一反应都是“又一个会死在临床的idea”。
真正让局面发生逆转的，是PMV Pharmaceuticals的PC14586。这是一款专门针对p53 Y220C突变（热不稳定型接触面突变，占所有p53突变的6%~8%）的小分子“复位剂”。它不试图通吃所有p53突变，而是精准地只修复Y220C这一个口袋。2024-2025年陆续更新的II期数据令人振奋：在晚期实体瘤患者中单药客观缓解率达到33%，卵巢癌亚组更是高达43%，疾病控制率普遍超过80%，而且绝大多数是真实、可测量的肿瘤缩小。更为关键的是，安全性良好，没有MDM2抑制剂那种毁灭性的骨髓毒性。这二十年来，这是第一个在突变型p53患者中打出“可观、可重复、机制明确”疗效的化合物。
当然，乐观必须保持克制。目前看到的多数仍是部分缓解，完全缓解还很少；Y220C只是p53众多热点突变中的一个，R175H、R273H、R248Q等更常见、更难对付的结构突变目前仍无小分子能够有效复位。但PC14586带来的最大启示或许正在于此：p53不是成不了药，而是可像KRAS一样，先啃其中一个点，期待药化专业人员进一步升级打怪。
剑指p53的诸多战役历程，用AI总结成了下面一段：今又生宣传的是强行放一根新保险丝进癌细胞，却可能被免疫系统拦截，难以在更严格的临床试验情况下证明疗效；MDM2抑制剂堵住爱剪保险丝的“电工”，结果正常电路也被拉闸，患者先被毒倒；疫苗让保安认坏丝报警，可保安不敢动；砷剂用电钻硬焊，把电路板一起烧焦。新药Rezatapopt终于聪明了：发现很多保险丝只是Y220C处熔点低，它递上一块精准散热贴轻轻一贴就稳。结果晚期癌症患者超1/3肿瘤直接熄火。
100 项与 RG-7112 相关的药物交易
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外链
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研发状态
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 | 临床1期 | 美国 | 2012-11-28 | |
| 费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 | 临床1期 | 加拿大 | 2012-11-28 | |
| 费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 | 临床1期 | 法国 | 2012-11-28 | |
| 软组织肉瘤 | 临床1期 | 美国 | 2012-05-01 | |
| 软组织肉瘤 | 临床1期 | 法国 | 2012-05-01 | |
| 淋巴瘤 | 临床1期 | 美国 | 2010-08-01 | |
| 脂肪肉瘤 | 临床1期 | 法国 | 2010-06-01 | |
| 急性淋巴细胞白血病 | 临床1期 | 美国 | 2008-05-01 | |
| 急性淋巴细胞白血病 | 临床1期 | 加拿大 | 2008-05-01 | |
| 急性淋巴细胞白血病 | 临床1期 | 意大利 | 2008-05-01 |
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