SV-1993

> 在人体免疫防御的最前沿，TLR7和TLR8蛋白作为先天免疫的“哨兵”，通过识别病毒单链RNA（ssRNA）来启动抗感染反应。如今，这对蛋白正从基础研究的明星转变为新药研发的黄金靶点，为晚期实体瘤、系统性红斑狼疮（SLE）等多种疾病提供全新的治疗方向。 然而，其信号通路的微妙平衡——既是免疫防御的启动键，又可能引发过度炎症或自身免疫攻击——构成了药物开发的核心挑战。 1. TLR7/8：连接先天与适应性免疫的桥梁 TLR7和TLR8位于免疫细胞（如树突状细胞、单核细胞）的内体膜上，专门负责识别病原体的单链RNA，触发下游信号级联反应。激活后，它们通过MyD88依赖性途径，诱导细胞产生**I型干扰素（如IFN-α）和促炎细胞因子**，从而直接抑制病毒复制并激活适应性免疫细胞（如T细胞）。 这种机制使TLR7/8成为连接快速先天免疫与长期免疫记忆的关键枢纽。 > “TLR7/8常被视为连接先天免疫与适应性免疫的重要桥梁。” 然而，当TLR7/8信号异常或持续激活时，可能驱动慢性炎症或自身免疫性疾病，例如在系统性红斑狼疮中，TLR7的过度活化会打破B细胞耐受，导致自身抗体产生。这种双重角色使得精准调控其活性成为药物研发的焦点。 2. 肿瘤免疫治疗：TLR7/8激动剂唤醒“冷肿瘤” 在肿瘤微环境中，TLR7/8激动剂旨在将免疫抑制性的“冷肿瘤”转化为免疫细胞浸润的“热肿瘤”。核心机制包括： - 促进抗原呈递细胞（APCs）成熟，增强肿瘤抗原提呈。 - 将**髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞**转化为抗肿瘤表型，从而解除免疫抑制。 近期最具突破性的进展来自北京森妙生物的 **SV-1993**。该药是**全球首个进入临床阶段的、对TLR7和TLR8激动活性相当的系统性给药双靶点激动剂**，于2026年1月获得国家药品监督管理局（NMPA）临床许可，用于治疗晚期实体瘤。  其分子设计通过优化代谢清除速率和靶组织暴露量，实现“脉冲式”免疫激活，旨在平衡抗肿瘤疗效与避免过度免疫激活相关不良反应。非临床研究显示，SV-1993已展现出**满意的抗肿瘤活性和良好的安全性**。 此外，强效TLR7/8双重激动剂**Resiquimod（R848）** 在研究中被证实能激活机体免疫系统，并通过PI3K-Akt-mTOR通路增强免疫细胞功能。不过，Resiquimod存在水溶性差、生物利用度低等问题，系统性给药可能引发严重炎症，这推动了新型递送系统（如纳米载体）的开发。 3. 自身免疫病治疗：抑制异常激活的新策略 对于自身免疫性疾病，TLR7/8信号的异常激活是核心病理环节之一。在**系统性红斑狼疮（SLE）** 中，TLR7驱动自身反应性B细胞通过滤泡外途径分化为自身抗体分泌细胞（ASCs），导致全身性炎症和器官损伤。研究显示，在TLR7驱动的狼疮模型中，TLR7缺陷会显著减少ASCs数量，证实其关键作用。 基于此，靶向TLR7的拮抗剂（如恩帕托兰）已在皮肤型SLE患者中显示疗效。更前沿的策略是联合靶向**CD21和TLR7双通路**，以更精准地抑制自身反应性B细胞活化，为SLE提供了“双靶点”干预新思路。 同时，基础研究揭示，基因突变（如PLD4功能丧失）可导致TLR7/9通路过度激活，与SLE发病直接相关，这为JAK抑制剂等小分子药物提供了治疗潜力。 4. 挑战与未来：精准调控与联合疗法之路 TLR7/8药物研发的核心挑战在于实现**时空上的精准调控**，避免免疫过度激活或抑制导致的副作用。例如，Resiquimod的系统性给药风险催生了ROS响应性前药等创新剂型，旨在肿瘤部位特异性释放药物。未来方向可能集中在： - **联合疗法**：TLR7/8激动剂与PD-1抑制剂等免疫检查点药物联用，有望协同增强抗肿瘤免疫。 - **靶向递送**：利用纳米技术或抗体偶联，提高药物在肿瘤或病变组织的局部浓度。 - **个体化治疗**：根据疾病类型（如癌症vs自身免疫病）选择激动剂或拮抗剂，实现精准医疗。 从免疫“哨兵”到多疾病治疗靶点，TLR7/8的研究体现了转化医学的进展。随着SV-1993等创新药物步入临床，如何驾驭这一双重角色的蛋白，将成为攻克癌症、自身免疫病等重大疾病的关键。这条赛道，既充满挑战，也孕育着新的治疗希望。

近日，北京森妙生物科技有限公司（以下简称“森妙生物”）宣布，其自主研发的1类化学小分子创新药SV-1993，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）颁发的药物临床试验批准通知书，获批适应症为晚期实体瘤。 SV-1993是全球首个进入临床阶段的，对TLR7和TLR8激动活性相当的新型系统性途径给药的TLR7/8 双靶点激动剂，通过对 TLR7 和 TLR8 的同时激活能够产生协同的抗肿瘤免疫治疗效果。森妙生物经过系统的分子设计和改造，优化分子代谢清除速率和靶组织暴露量而获得SV-1993，旨在通过“脉冲式”激活先天免疫抗肿瘤，在产生有效免疫激活的同时避免过度免疫激活产生的免疫相关不良反应（irAEs）和免疫耐受（immunologic tolerance）。 SV-1993是森妙生物的全球新项目，也是首次和有济医药合作的项目。针对具有全球创新特点的FIC化学药物，有济医药凭借在药效、药代、毒理学等领域丰富的一站式非临床研究经验，深入理解森妙生物SV-1993项目的设计目标、创新点和注册目标，有针对性的设计非临床系统研究方案，在关键考量点、研究内容和指标设定、操作细节注意点、时间点把控等方面进行了高度专业性的讨论，赢得了森妙生物的充分信任。依托系统、规范的化学药物非临床评价平台，有济医药交付团队按期、高质量的完成了SV-1993项目的药代动力学、药效学和毒理学研究，助力SV-1993胶囊零问询获得NMPA临床许可。 SV-1993在非临床研究中已经展现出满意的抗肿瘤活性和良好的安全性，期待SV-1993顺利进入临床试验阶段，早日惠及肿瘤患者。 关于森妙生物 森妙生物是一家聚焦先天免疫系统、致力于开发差异化创新药物的生物科技公司。拥有先天免疫调节分子设计（小分子，大分子）与差异化荷载抗体偶联两大技术平台，通过“自主研发+共同开发”的模式，高效推进创新药物研发。 -关于有济医药- 天津有济医药科技发展有限公司（简称有济医药）是凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ / 06821.HK）旗下聚焦于新药的药理、毒理、药代评价领域，为创新药物研发提供早期成药性筛选、临床前药理毒理整包评价、临床阶段临床药理学研究与生物样品检测服务的CRO公司。总部位于天津经济技术开发区，在上海浦东新区自贸壹号生命科学园设有实验室，总设施面积超过13000㎡。 有济医药凭借对国内外法规的深层理解、对药物开发与评价策略的精准分析、丰富的新药评价实战经验、完善的质量管理体系，为国内外新药研发机构和制药企业提供覆盖药理、毒理、药代评价的全流程、一站式临床前及临床研究技术服务。 有济医药公众号 有济医药招聘 如您有任何业务咨询 商务咨询：18920444817 人事招聘：18920495817 座机：022-59820977 商务邮箱：BD@yugenmed.com 社招：HR@yugenmed.com 校招：HR-CR@yugenmed.com