Phorbol 12-myristate 13-acetate

“点击蓝字 关注我们黄敏中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长，《药学进展》编委，上海市优秀学术带头人。长期致力于靶向肿瘤代谢的抗肿瘤新药研发和精准治疗策略研究。作为项目负责人研发的 2 个新药在中美两国获批开展临床研究，获授权专利 14 项。作为通信（含共同）作者在 Cancer Cell, Mol Cell, Cell Res, Nat Commun, Cancer Res, J Cell Biol 等发表论文 50 余篇。主持多项国家级项目，包括国家自然科学基金青年科学基金项目（A 类、B 类）、重大研究计划项目、重点项目，以及科技部重大专项、科技合作专项。获中国青年女科学家奖、中国药理学会施维雅青年药理学家奖、药明康德生命化学研究奖、中国科学院卢嘉锡青年人才奖等。靶向精氨酸代谢的肿瘤治疗进展 PPS 盖厦梦1, 2，黄敏2, 3*（1.南昌大学药学院，江西 南昌330006；2. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海201203; 3.烟台新药创制山东省实验室，山东 烟台264117）[摘要] 精氨酸是一种重要的半必需氨基酸，对于细胞维持正常的生命活动而言至关重要。精氨酸不仅作为底物参与细胞内多条代谢通路，还能作为信号分子直接参与调节细胞信号转导过程。与正常细胞相比，肿瘤细胞常常会对精氨酸代谢进行重塑，以此来满足自身快速增殖的需求。目前，靶向精氨酸代谢的抗肿瘤策略已进入临床研究阶段。近年来的研究显示，精氨酸在肿瘤微环境中的多种免疫细胞内发挥着重要作用，这为针对精氨酸代谢的肿瘤治疗策略开拓了新的研究方向。综述精氨酸作为代谢物及信号分子所具备的功能，重点讨论精氨酸代谢对肿瘤细胞以及肿瘤免疫微环境的调控作用和内在机制，同时阐述靶向精氨酸代谢的肿瘤治疗的最新进展，旨在为靶向精氨酸代谢的抗肿瘤策略提供有力的理论支持。精氨酸是一种细胞能够自身合成的氨基酸，然而，由于内源合成的精氨酸无法满足细胞生命活动的需求，细胞通常需要通过外源摄取的方式来满足对精氨酸的需求，因此它被称为半必需氨基酸。精氨酸对于细胞维持基本生命活动至关重要。除了参与蛋白质的合成，精氨酸还可通过细胞代谢生成多种中间代谢物，进而参与细胞生命活动。此外，精氨酸能够作为信号分子，直接与细胞中的识别分子结合，激活相关信号通路，从而调控细胞功能。肿瘤细胞对精氨酸高度依赖，干预精氨酸及其相关代谢会影响肿瘤进展。一般认为，肿瘤细胞摄取肿瘤微环境中的精氨酸，导致微环境中精氨酸缺乏，降低了微环境中其他细胞对精氨酸的可及性。精氨酸对肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞等都具有重要功能。因此，全面认识精氨酸对肿瘤细胞和微环境细胞的功能，有助于加深对精氨酸疗法的理解。本综述将围绕精氨酸的生物学功能展开，特别聚焦其作为代谢底物和信号分子的作用，分别从肿瘤细胞和微环境细胞的角度展开论述，以期为干预精氨酸代谢的相关治疗策略提供指导。1精氨酸生物学功能概述细胞中的精氨酸主要通过尿素循环合成 [1]。在肾脏和肝脏中，氨基酸代谢产生的氨在氨基甲酰磷酸合成酶 1（carbamoyl phosphate synthetase 1，CPS1）和鸟氨酸转氨甲酰酶（ornithine transcarbamylase，OTC）的催化作用下，转化为瓜氨酸。以瓜氨酸、ATP 和天冬氨酸为底物，经过精氨基琥珀酸合成酶 1（argininosuccinate synthase 1，ASS1）和精氨基琥珀酸裂合酶（argininosuccinate lyase，ASL）催化的 2 步反应，最终转化为精氨酸。 尽管细胞能够内源合成精氨酸，但其合成速率无法满足细胞需求，因此仍需从饮食中摄取。细胞从外界摄取精氨酸依赖于位于细胞膜上的转运蛋白[2]。目前已知的精氨酸转运体主要是阳离子氨基酸转运体（cationic amino acid transporter，CAT）[3]。CAT家族转运体主要包括 CAT-1，CAT-2，CAT-3，CAT-4以及 CAT-14，它们分别由溶质载体 7 家族（solute carrier family 7，SLC7） 基 因 编 码。 不 同 亚 型 的CAT，其表达谱和对精氨酸的转运能力存在较大差异。CAT-1（又称 SLC7A1）对精氨酸具有高亲和力，是精氨酸进入细胞的主要途径之一。CAT-2（又称SLC7A2）是诱导型的精氨酸转运体，包含 2 个亚型，即 CAT-2A 和 CAT-2B。其中，CAT-2A 对精氨酸的亲和力较低，而 CAT-2B 在巨噬细胞中表达，对精氨酸有很高的亲和力 [4]。CAT-3 也参与精氨酸的运输，对精氨酸的亲和力介于 CAT-1 和 CAT-2 之间。人源细胞中特异表达的 CAT-4 不介导氨基酸转运。目前，关于 CAT-14 的研究甚少，有待进一步深入探索。 细胞内存在 3 条精氨酸代谢通路，这些通路可以分解精氨酸，产生多种代谢产物。具体如下：1）精氨酸能够在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的催化下，生成一氧化氮（NO）和 L-瓜氨酸。2）精氨酸能够在精氨酸酶 1（arginase 1，ARG1）或 胍 丁 胺 酶（agmatinase，AGMAT） 的 催 化 下，转化为多胺 [5]。多胺主要包括腐胺（putrescine）、亚 精 胺（spermidine） 和 精 胺（spermine）。 其中，ARG1 催化精氨酸，使其先转化为鸟氨酸，然后鸟氨酸进一步经过鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）的作用生成多胺；AGMAT催化精氨酸转化为胍丁胺，随后胍丁胺再转化为多胺。3）精氨酸和甘氨酸在精氨酸甘氨酸氨基转移酶（arginine glycine aminotransferase，AGAT）的作用下，生成鸟氨酸和胍乙酸酯，鸟氨酸和胍乙酸酯进一步在胍基乙酸 N-甲基转移酶（guanidinoacetate N-methyltransferase，GAMT）的作用下，生成肌酸和S-腺苷同型半胱氨酸。精氨酸也是一类重要的信号分子，能够直接与细胞内的精氨酸感知分子结合，从而启动相关信号通路。目前研究最多的精氨酸感知分子有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）亚基 1 的胞质精氨 酸 传 感 器（cytosolic arginine sensor for mTORC1 subunit 1，CASTOR1）、溶质载体 38 家族成员 9（solute carrier family 38 member 9，SLC38A9）和转运RNA（transfer RNA，tRNA）。CASTOR1 和 SLC38A9主要调控 mTORC1 通路，而精氨酸结合 tRNA 则主要调控一般性调控阻遏蛋白激酶 2（general control non-derepressible 2，GCN2）通路。 CASTOR1 是 mTORC1 的 关 键 调 节 分 子， 它通过与 GATOR2 结合，抑制 GATOR2 对 mTORC1通路的激活。精氨酸能直接结合 CASTOR1，破坏 CASTOR1 与 GATOR2 的相互作用，进而促进mTORC1 信号的活化 [6]。GCN2 通路是细胞应对氨基酸缺乏的重要调控机制。当精氨酸缺乏时，tRNA 结合到核糖体上的效率降低，进而激活 GCN2 信号，导致真核起始因子 2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化增加，从而抑制细胞内的蛋白质合成。同时，GCN2 的激活还会上调精氨酸生物合成途径中关键酶和细胞膜上转运蛋白的表达，帮助细胞在氨基酸限制条件下尽可能维持精氨酸的供应。这些变化有助于细胞在营养压力下生存和维持内环境的稳定 [7]。 此 外，RNA 结合基序蛋白 39（RNA-binding motif protein 39，RBM39）是新近发现的精氨酸结合分子。RBM39 通过与精氨酸结合，促进 RBM39介导的转录功能 [5]。2精氨酸代谢对肿瘤发生发展的影响 2.1 肿瘤细胞的精氨酸代谢重塑及其机制 精氨酸需求增加和代谢更加活跃是肿瘤的代谢特征之一 [8]。在多种肿瘤类型中，常见尿素循环和多胺合成相关代谢酶的表达升高。例如，前列腺癌细胞在增殖过程中持续保持多胺的分泌，这提示存在高水平的多胺代谢 [9]；在乳腺癌患者的血清和唾液样本中，均能检测到 ARG1 活性升高，且该活性升高与肿瘤患者的预后显著相关 [10]；在头颈部鳞状细胞癌中，常见 ARG1 的激活，这会导致多胺生物合成增多，进而促进肿瘤生长 [11]。 值得一提的是，在尿素循环广泛上调的同时，多种肿瘤中常出现精氨酸自身合成障碍的现象，这主要是由 ASS1 表达水平下调导致的 [12]。例如，在约 45% 的小细胞肺癌肿瘤组织和 50% 的肿瘤细胞株中，几乎不表达 ASS1[13]。在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、恶性黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、前列腺癌和肾癌中，ASS1 启动子区域的表观遗传沉默，从而造成 ASS1 表达下调。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）激活能够抑制 ASS1 的表达 [14]。ASS1 下调导致的精氨酸合成障碍，也被称为“精氨酸营养缺陷（arginine auxotrophy）”[15]。深入研究发现，肿瘤细胞 ASS1 表达降低有利于细胞质中天冬氨酸的累积，这些天冬氨酸可用于补给嘧啶核苷酸的合成，进而有助于维持肿瘤细胞的生长优势 [16]。此外，在一部分铂类药物敏感的肿瘤，包括原发性卵巢癌、胃癌和结直肠癌中，表现出 ASS1 高表达的特征，这可能是受到促炎细胞因子调节 [17]。在胃癌细胞中，ASS1 表达上调，而沉默 ASS1 表达会抑制精氨酸合成，显著抑制胃癌细胞的迁移以及胃癌肿瘤的肝转移 [18]。 肿瘤细胞存在精氨酸合成障碍，这使得细胞更加依赖利用细胞膜上的转运体摄取外源精氨酸。在肿瘤组织中，已发现 SLC7A1，SLC7A3，SLC7A4等参与精氨酸摄取的几种转运蛋白水平上调 [5]。在精氨酸缺乏的情况下，肿瘤细胞能够上调转运体表达，增加对外源精氨酸的摄取。例如，在 HCC 中，精氨酸剥夺能诱导转运体 SLC7A1 的表达，并且肿瘤细胞依赖于该转运体确保摄取足够的精氨酸，以支持肿瘤生长 [7]。在骨肉瘤细胞中，信号调节蛋白α（signal regulatory protein alpha，SIRPA）通过稳定特异性蛋白 1（specificity protein 1，SP1）的表达，促进 SLC7A3 的表达，进而增加精氨酸摄取，推动骨肉瘤细胞上皮间质转化和转移 [19]。2.2 精氨酸代谢对肿瘤细胞的影响 精氨酸通过生成 NO、多胺、肌酸等多种代谢物，参与肿瘤细胞的生长、侵袭和转移等过程，在肿瘤发生发展中发挥重要作用（见图 1）。例如，NO 作为氮氧化合物，具有促进血管生成、肿瘤转移、抗细胞凋亡和抗宿主免疫反应等作用 [20]。在肿瘤患者中，检测到 NOS 表达水平升高及 NO 含量增加，且二者与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达、血管生成和转移高度相关 [20]。NO 通过激活局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）信号，促进细胞的迁移运动 [21-22]。在胰腺癌细胞中，NO 通过激活磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）信号通路以及 Ras 同源基因家族成员 A（Ras homolog gene family，member A，RhoA）信号，促进细胞的侵袭性 [23]。NO 诱导的遗传不稳定性可能导致肿瘤细胞的异质性，进而影响肿瘤的发展和对治疗的抵抗 [24]。 精氨酸能被 ARG1 和精氨酸脱羧酶（arginine decarboxylase，ADC）代谢产生多胺，多胺通过多种方式调控肿瘤生长。多胺参与蛋白质的翻译后修饰，多胺化修饰通过影响蛋白质的活性来促进细胞增殖；多胺能与 DNA，RNA 以及骨髓细胞瘤病毒基因（myelocytomatosis viral oncogene，c-Myc）编码的转录因子 c-MYC [25] 和活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的亚基 c-Jun [26] 结合，影响基因的转录和表达；多胺能通过调节自噬过程，影响肿瘤细胞的生存和死亡。此外，多胺还能通过影响 Rho GTP 酶（包括 RhoA，Rac1，Cdc42）的功能，来影响细胞的运动迁移 [27]。精氨酸的另一重要代谢产物肌酸是一种辅助为肌肉和神经细胞提供能量的有机酸，被广泛用于增加肌肉质量和改善运动功能。近年来，肌酸在肿瘤中的作用逐渐得到关注。早期的研究表明，肌酸及其类似物环肌酸可以抑制肿瘤的生长，具有抗肿瘤的潜力 [28-30]。近期研究表明，膳食补充肌酸能够通过激活单极纺锤体激酶 1（monopolar spindle kinase 1，MPS1），使 Smad2/3 磷酸化，进而促进下游靶基因的表达，最终导致肿瘤的转移 [31]。在不同的研究中，肌酸显示出不同的作用，但造成这一差异的内在原因仍有待进一步探索。 此外，精氨酸也能够作为信号分子调控肿瘤细胞增殖（见图 1）。例如，精氨酸调节 mTOR 介导的蛋白质合成、脂质合成和核苷酸合成这 3 种合成代谢途径，从而影响肿瘤细胞的增殖 [32]。有研究表明，在胰腺癌中，精氨酸剥夺抑制 mTOR 和p70S6K 的激活，导致 PI3K/AKT 通路失活 [33]。此外，SLC38A9 被认为是一种潜在的溶酶体精氨酸感受器，能在精氨酸的辅助下将溶酶体内的亮氨酸转运至溶酶体外，激活 mTORC1 信号 [34]，促进肿瘤细胞增殖。精氨酸与 RBM39 结合，调节其作为转录因子及影响 RNA 剪接体的功能，进而调控下游靶基因的转录 [5]，影响代谢相关基因的表达，调控HCC 细胞的代谢重编程，正反馈促进精氨酸的吸收，从而促进 HCC 细胞的生长和增殖 [5]。此外，精氨酸剥夺会诱导肝癌细胞内 GCN2 磷酸化，引起 p21 的积累，导致 HCC 细胞的细胞周期停滞 [7]。3精氨酸代谢对肿瘤微环境免疫细胞的影响精氨酸对于肿瘤微环境中其他细胞也具有重要的作用，特别是对微环境中的免疫细胞具有深远的影响。肿瘤微环境中精氨酸的匮乏，使得肿瘤细胞与免疫细胞之间、免疫细胞与免疫细胞之间存在精氨酸竞争关系（见图 2）。例如，在肿瘤微环境中，巨噬细胞对精氨酸的利用与 T 细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）形成了精氨酸竞争关系，导致 T 细胞和 NK 细胞出现精氨酸缺乏的情况，进而造成细胞增殖和功能障碍，形成免疫抑制的肿瘤微环境。3.1 精氨酸代谢对 T 淋巴细胞的影响 1968 年的一项开创性研究首次证明，当培养基中缺乏精氨酸时，会抑制淋巴细胞的活化和增殖 [35]。精氨酸缺乏导致 T 细胞产生白介素-2（interleukin-2，IL-2）减少，早期激活标志物 CD25 和 CD69 的表达量降低，并抑制 T 细胞糖酵解 [36-37]；反之，补充提高精氨酸能诱导激活的 T 细胞由糖酵解转变为氧化磷酸化，促使产生更多中央型记忆 T 细胞并提高细胞存活率 [38]。后续研究进一步证实了精氨酸对 T 细胞活化和增殖的重要性 [39]。在缺乏精氨酸的情况下，T 细胞会下调 CD3ζ 链，致使 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）信号受损，影响 T 细胞的增殖和功能，其机制与 GCN2 激活相关 [40-41]。值得注意的是，精氨酸缺乏也会影响佛波醇肉豆蔻酸酯（phorbol myristate acetate，PMA）刺激的 T 细胞增殖，而该刺激激活 T 细胞并不依赖于 TCR 受体表达 [42]，这提示精氨酸耗竭对 T 细胞增殖的抑制作用并非完全由 CD3ζ 表达和 TCR 信号介导 [43]。精氨酸缺乏还会导致 T 细胞的细胞周期蛋白 D3（cyclin D3）和细胞周期蛋白依赖性激酶 4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）的表达减少，造成细胞周期阻滞，使增殖减慢 [44]。 体内的瓜氨酸可以转化为精氨酸。在精氨酸匮乏的情况下，活化的 T 细胞可以通过 ASL 及 ASS1将瓜氨酸转化为精氨酸，从而恢复 T 细胞的增殖 [45]。另外，精氨酸的代谢物 NO 衍生的过氧亚硝酸盐可以通过硝化酪氨酸残基，阻断 T 细胞激活所需的蛋白酪氨酸磷酸化过程，进而抑制 T 细胞增殖。有研究表明，精氨酸的另一代谢物肌酸的摄取对 CD8+ T细胞的抗肿瘤活性至关重要。敲除肌酸转运蛋白基因 SLC6A8 的小鼠，其 CD8+ T 细胞无法摄取肌酸，导致 CD8+ T 细胞的效应分子，如 IL-2 和干扰素-γ（interfron-γ，IFN-γ）等，表达减少，而共抑制分子程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）表达增加，抗肿瘤能力降低 [30]。与 CD8+ T 细胞类似，精氨酸能够影响 CD3/CD28 信号对 CD4+ T 细胞激活的调控 [38]。此外，对于 CD4+ T 细胞的不同亚群，精氨酸也存在异质性的调节作用。例如，精氨酸代谢物多胺，通过影响 eIF5A 的羟丁赖氨酸修饰（hypusination），重塑表观遗传修饰，进而影响辅助性 T 细胞（helper T cell，Th cell）的分化状态 [46]。单细胞测序发现，在促炎性 Th17 细胞中，多胺代谢相关基因表达升高，而在抑炎性调节性 T 细胞（regulator T cell，Treg cell）中，多胺代谢基因的表达则降低。通过基因敲除或采用抑制剂干预多胺代谢，会促进 Th1 细胞分化为 Treg 细胞 [47]。此外，有研究发现，精氨酸匮乏的肿瘤微环境，更有利于 Treg 细胞发挥免疫抑制功能 [48]。而在 Th1 细胞中，ARG1 则具有负反馈调节作用，ARG1 缺失时会促进 Th1 依赖的抗病毒能力 [49]。但该研究也发现，ARG1 缺失后，细胞内多胺含量没有明显变化，同时伴随着谷氨酰胺代谢重塑，其中的分子机制有待进一步解析。上述研究共同表明，不同亚型的 CD4+ T 细胞对于精氨酸的利用和需求存在较大的异质性，深入的机制尚有待探究。3.2 精氨酸代谢对 NK 细胞的影响 精氨酸对 NK 细胞功能的影响很早就受到了关注。在健康志愿者和乳腺癌患者中，补充精氨酸可增强 CD56+ NK 细胞在体内外的细胞毒活性 [50]；相反，剥夺精氨酸能够抑制 NK 细胞增殖，下调 NKp46 和 NKp30 激活受体的表达， 减少细胞毒性和 IFN-γ 的分泌 [51]。 在 NK 细胞中，精氨酸主要通过 NOS 通路发挥作用，NK 细胞组成性表达 NOS3。NK 细胞通过 NOS3 代谢精氨酸产生的 NO，能够抑制 NK 细胞过度激活导致的死亡。此外，NOS 抑制剂 NG-单甲基-L-精氨酸（NG-monomethyl-L-arginine，L-NMMA）和 Nω - 硝 基-L-精氨酸甲酯（Nω-nitro-L-arginine-methyl ester，L-NAME）能够部分抑制 NK 细胞的细胞毒作用 [52]。而精氨酸是否参与了 NK 细胞其他代谢通路，或者作为信号分子发挥功能，目前人们的认识还十分有限。3.3 精氨酸代谢对巨噬细胞的影响 精氨酸代谢是调节巨噬细胞功能的重要因素。精氨酸的代谢模式对于巨噬细胞的极化至关重要，M1 型和 M2 型巨噬细胞的精氨酸代谢途径存在显著的差异。M1 型巨噬细胞主要表达诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）， 代 谢 精氨酸产生 NO 和瓜氨酸。NO 具有一定促炎作用以及清除病原体的能力，同时能够造成线粒体损伤，抑制 M1 型巨噬细胞向 M2 型巨噬细胞分化 [53]。而瓜氨酸能够直接结合 Janus 激酶 2（Janus kinase 2，JAK2），通过抑制 JAK2/信号转导和转录激活蛋白1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）信号通路，以负反馈的方式抑制促炎巨噬细胞的活化，避免过度的炎症反应 [54]。M2 型巨噬细胞主要表达 ARG1，将精氨酸水解成尿素和鸟氨酸。鸟氨酸进一步合成亚精胺，促进 eIF5A 发生羟丁赖氨酸修饰，促进氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHO）相关蛋白的翻译，维持三羧酸循环和电子传递链的完整性，对M2 型巨噬细胞起到正向调控作用 [55]。 精氨酸的另一代谢物肌酸在巨噬细胞的极化过程中也发挥着重要作用。在 IFN-γ 诱导的巨噬细胞活化过程中，IFN-γ 抑制溶质载体 6 家族成员 8（solute carrier family 6 member 8，SLC6A8）介导的肌酸摄取，肌酸通过阻碍 IFN-γ 受体 2（interfron-γ receptor 2，IFN-γR2） 与 JAK2 相互作用来抑制STAT1 的 磷 酸 化， 从 而 抑制 STAT1 靶基因（ 如iNOS）的表达，抑制巨噬细胞向 M1 型极化，进而削弱宿主清除细菌的能力。在 IL-4 诱导的巨噬细胞极化过程中，也能增加肌酸摄取，后者通过提升染色质重塑复合物 SWI/SNF 活性，维持 ARG1 启动子染色质的开放程度，促进其基因表达，从而促进巨噬细胞向 M2 型极化，并增强机体招募嗜酸性粒细胞的能力。此外，M2 型巨噬细胞通过代谢精氨酸产生多胺，维持巨噬细胞的胞葬（efferocytosis）作用，促进组织修复 [56]。 此外，在纤维化乳腺癌中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）通过自分泌转化生长因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）信号，促进自身对精氨酸的摄取，从而促进胶原蛋白合成，进一步加剧肿瘤纤维化 [57]。活化的巨噬细胞产生的 NO 具有抑制细胞生长和细胞毒性作用，能抑制与巨噬细胞共培养的肿瘤细胞的许多代谢活动，如线粒体呼吸、DNA 复制等。 3.4 精氨酸代谢对树突状细胞的影响 树突状细胞（dendritic cell，DC）中存在 2 种精氨酸代谢模式，即 ARG 通路和 NOS2 通路。在炎症刺激下，DC 细胞高表达 NOS2，产生 NO 以发挥抗菌作用。NO 还能够抑制 DC 细胞向 CD4+ Th 细胞的抗原呈递 [58]。 在肿瘤微环境中，DC 细胞呈现出耐受性的特征，高表达 ARG1，消耗微环境中精氨酸，进而抑制抗肿瘤免疫细胞的功能；此外，ARG1 将精氨酸代谢为亚精胺，亚精胺可促进吲哚胺 2，3-双加氧酶 1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）的表达，从而促进肿瘤的免疫逃避 [59]。 同时，也有研究表明，抑制 ARG1 活性会影响DC 细胞抗原呈递分子的表达 [60]，这提示精氨酸代谢对于 DC 细胞免疫功能的调节，仍需深入解析其分子机制。3.5 精氨酸代谢对骨髓来源的抑制性细胞的影响 肿瘤患者中存在大量循环以及肿瘤浸润的骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）。在疾病早期，MDSC 在患者的外周血中累积，并伴随着 ARG1 和 iNOS2 的高表达，这提示 MDSC 中精氨酸代谢较为活跃。这一特征导致肿瘤微环境中的精氨酸缺乏，降低了 T 细胞对精氨酸的可及性，进而抑制了 T 细胞的功能 [61]。 此外，MDSC 高表达的 iNOS2 代谢精氨酸，产生的高浓度 NO，能够抑制 T 细胞内 JAK3/STAT5信号通路，从而抑制 T 细胞的增殖 [62]。由丙型肝炎病毒诱导的 MDSC 高表达 ARG1，会剥夺环境中的精氨酸，进而能够抑制 NK 细胞产生 IFN-γ[63]。4靶向精氨酸的肿瘤治疗策略基于精氨酸在肿瘤细胞代谢和治疗中的重要作用，精氨酸肿瘤疗法成为被广泛探索的治疗策略，主要涵盖限制精氨酸供给、补充精氨酸、抑制精氨酸摄取以及靶向精氨酸代谢酶等。目前，已有多个靶向精氨酸的候选药物进入临床试验阶段，详见表 1。4.1 限制精氨酸供给 当前，在针对精氨酸代谢的抗肿瘤策略中，精氨酸剥夺疗法是研究最多的方向。该策略主要利用肿瘤细胞高度依赖外源精氨酸这一特征，通过外源补充精氨酸降解酶，消耗肿瘤微环境中的精氨酸，从而达到限制肿瘤细胞精氨酸供给的目的。目前，研究最为广泛的是聚乙二醇化重组人 ARG1（PEGylated recombinant human arginase 1，代表性药物有 PEGrhArg 和 BCT-100）和聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶 [PEGylated arginine deiminase(ADI)，代表性药物有 ADI-PEG20]。它们的安全性和有效性在临床试验中已初步得到验证，但截至目前，尚无获批上市的产品 [77-78]。精氨酸剥夺疗法在治疗 ASS1 缺陷或低表达的肿瘤时，展现出了抗肿瘤潜力 [14, 79]。此外，临床前研究发现，MYC 驱动的 HCC 细胞对多胺合成具有依赖性，ADI 治疗在这类肿瘤中也能发挥较好的治疗作用 [80]。上述 2 种重组代谢酶疗法存在显著差异。聚乙二醇化重组人 ARG1 能够代谢精氨酸产生鸟氨酸，而鸟氨酸可被肿瘤细胞摄取用于合成多胺，这可能存在潜在的促肿瘤作用。ADI-PEG20 代谢精氨酸生成瓜氨酸，瓜氨酸不会被 ASS1 缺陷的肿瘤细胞利用，同时还能为免疫细胞提供养分，可能具有更好的治疗效果。此外，有研究表明，ADI-PEG20 能够增加肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的浸润，并且在小鼠移植瘤模型中，对 anti-PD-L1 抗体具有增敏作用。剥夺精氨酸疗法出现的耐药现象已受到关注。目前，主流观点认为，剥夺精氨酸疗法的耐药现象主要归因于治疗导致的肿瘤细胞内 ASS1 的反馈上调，这使得肿瘤细胞恢复合成精氨酸的能力，减少对外源精氨酸的依赖 [81]。目前研究发现存在以下几种机制。例如，ASS1 启动子区域去甲基化，恢复 ASS1 转录，从而导致对 ADI-PEG20 耐药 [82-83]。精氨酸剥夺或化疗药处理致使 MYC 激活，诱导ASS1 反馈性上调 [84]。此外，也有研究发现与 ASS1转录上调无关的耐药机制。例如，乳腺癌细胞MDA-MB-231 激活髓样细胞触发受体 1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1，TREM1）/C-C基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）轴，从而克服 ADI 治疗耐药 [85]。不过，更具体的分子机制仍有待进一步深入探索。4.2 抑制精氨酸代谢酶 精氨酸通过 NOS 通路和 ARG 通路产生的代谢物，能够以不同机制促进肿瘤进展。因此，干预这 2 条通路也具有潜在的抗肿瘤作用。例如，采用ARG1 抑制剂能够抑制结肠癌细胞的迁移能力 [86]，缓解 MDSC 营造的免疫抑制微环境 [87]。ARG1 抑制剂 CB1158 联合 anti-PD-1 抗体治疗实体瘤目前正处于Ⅰ期临床试验阶段 [88]。与之类似，采用鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）抑制剂 α-二氟甲基鸟氨酸（α-difuoromethylornithine，DFMO）能够解除 TAM 和 MDSC 的免疫抑制功能，促进免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）疗法和过继 T 细胞治疗的效果 [89-90]。4.3 补充精氨酸 鉴于肿瘤微环境中的精氨酸缺乏会导致 T 细胞的活化、增殖和功能受到抑制 [91]，当前肿瘤精氨酸补充也被视为一类具有潜在价值的抗肿瘤治疗策略。通过改造工程菌，利用单菌种定植技术，增加瘤内精氨酸浓度，有利于增加 CD8+ T 细胞的浸润，提高免疫检查点抑制剂的疗效 [92]。当然，补充精氨酸存在促进肿瘤细胞增殖和生长的潜在风险。特异性提高 T 细胞内精氨酸浓度或许能够解决这一问题。如何特异性降低肿瘤细胞中精氨酸含量，同时不降低抗肿瘤免疫细胞中的精氨酸含量，是精氨酸疗法面临的一个重要问题。目前的研究也提出了几种策略来优化精氨酸疗法。例如，应用聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶进行治疗，维持微环境中瓜氨酸水平，以供免疫细胞利用。此外，设计稳定表达 ASS1 和OTC 的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T 细胞，使鸟氨酸再循环产生精氨酸，从而提升 CAR-T 的抗肿瘤功能和存活能力 [93]。 4.4 抑制精氨酸摄取 鉴于肿瘤细胞和肿瘤微环境中不同免疫细胞对精氨酸需求的复杂性，特异性针对细胞上的精氨酸转运过程进行干预，可能是更为可行的策略。例如，精氨酸转运体 SLC7A1 参与肝癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤的进展过程 [94-96]。SLC7A2 基因表达已被确定为乳腺癌的独立预后生物标志物 [97]，该基因的高表达与乳腺癌患者的生存优势有关 [98]。SLC7A2 在 NSCLC 中的低表达降低了药物敏感性、巨噬细胞和中性粒细胞浸润以及无复发生存期 [99]。SLC7A3 可能是乳腺癌和甲状腺癌预后的生物标志物 [100]。这些证据共同表明，靶向精氨酸转运，阻断肿瘤细胞对外源精氨酸的利用，可能是一种具有潜力的抗肿瘤策略。5展望精氨酸作为代谢物和信号分子，其发挥的关键作用决定了它对肿瘤细胞以及肿瘤微环境中各类细胞而言都至关重要。可以预见，随着该领域的飞速发展，研究人员对精氨酸功能的认识会不断加深，更多关于精氨酸代谢物的功能、识别蛋白，以及基于精氨酸的肿瘤治疗策略也将随之不断发展完善。 早期的肿瘤治疗策略，主要是以 ADI-PEG20 为代表的干预手段，旨在限制肿瘤细胞对精氨酸的利用。在肿瘤组织中，肿瘤细胞对外源精氨酸存在大量需求，这会进一步消耗肿瘤微环境中的精氨酸，进而影响微环境中其他细胞对精氨酸的可及性。而肿瘤微环境中的抗肿瘤组分，如 NK 细胞、CD8+ T细胞等，它们的抗肿瘤功能均依赖于精氨酸。因此，补充精氨酸以恢复这类细胞的功能，有望能够发挥抗肿瘤的作用。 要实现精氨酸干预的最大治疗收益，关键在于依据不同肿瘤的代谢特征，精准地选择合适的治疗策略。例如，在 ASS1 缺失或低表达的肿瘤中，由于内源性精氨酸合成存在障碍，这些肿瘤细胞相较于微环境中的其他细胞，会更加依赖于摄取外源精氨酸。所以，在这些肿瘤中消耗微环境中的精氨酸，或许更易发挥抗肿瘤的效果。此外，干预精氨酸转运体也可能是一种可行的解决方案。精氨酸转运体存在较多的亚型，并且其在肿瘤细胞和不同类型的免疫细胞上的表达情况各不相同。若聚焦于那些在肿瘤细胞中高表达，而在抗肿瘤免疫细胞上低表达的亚型，就有可能实现对肿瘤细胞精氨酸摄取的精准干预。 在细胞内部，不同细胞所依赖的精氨酸代谢通路和精氨酸感知分子存在较大差异，因此，特异性地干预相关代谢酶或感知分子，同样是具有潜在价值的治疗策略。 综上，精氨酸作为一种重要的半必需氨基酸，研究人员对其作用机制和代谢模式的认识，为深入理解肿瘤代谢过程、探索肿瘤治疗的新契机提供了极具价值的研究范例。在未来的研究中，不仅需要进一步加深对精氨酸功能和作用机制的认识，更重要的是要从肿瘤的全局视角出发，全面认识精氨酸的功能，密切关注不同细胞、不同肿瘤类型以及肿瘤不同发展阶段的代谢异质性，努力揭示相关的生物标志物，积极探索更加精准有效的肿瘤治疗策略。参考文献：[1] Yang J S, Wang C C, Qiu J D, et al. 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