冷球蛋白血症肾病的研究进展
符之莲韩辉
（海南医科大学附属海南医院/海南省人民医院肾内科，海口 570311）
DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2026.02.013
摘 要 冷球蛋白血症肾病（cryoglobulinemic nephropathy，CN）是由于冷球蛋白沉积引发的肾脏损害。冷球蛋白是一类在温度低于37 ℃时出现沉淀、复温后又可重新溶解的异常循环免疫球蛋白，当血液中存在循环冷球蛋白时称为冷球蛋白血症（cryoglobulinemia，CG）。根据冷球蛋白的组成可分为3型，其中Ⅱ型和Ⅲ型CG统称混合型冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia，MC）。约1/3的MC患者会出现肾脏受累，Ⅰ型CG也可累及肾脏，且肾脏受累通常提示患者预后不良。本文就CN的病因、发病机制、临床表现、诊断以及治疗的最新进展进行综述。
关键词 冷球蛋白血症肾病；临床表现；诊断；治疗
冷球蛋白血症（cryoglobulinemia，CG）是一种全球罕见的疾病，其患病率<5/10万，男女比例为1∶3，发病年龄通常在42~52岁［1］。该病具有明显的地理差异，南欧的发病率高于北欧和北美，这与丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的流行率相关［2］。1974年Brouet等根据冷球蛋白的组成将CG分为3型，Ⅰ型由单克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）组成，通常为IgG或IgM，少数为IgA或游离轻链，占10%~15%［3］；Ⅱ型由具有类风湿因子（rheumatoid factor，RF）活性的单克隆IgM和多克隆IgG组成；Ⅲ型由具有RF活性的多克隆IgM和多克隆IgG组成。其中Ⅱ型和Ⅲ型均可形成免疫复合物，统称为混合型冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia，MC），二者分别占50%~60%和25%~30%［3］。由于CG发病率低、中国开展冷球蛋白检测的中心有限，且检测对样本采集和实验室技术要求较高，加之临床医生对该病认识不足，故患者肾脏受累时，临床医生往往未能及时考虑CG的可能性［4］。本文就冷球蛋白血症肾病（cryoglobulinemic nephropathy，CN）的临床表现、诊断及治疗的最新研究进展作综述。
一、 发展历史
1933年，Wintrobe于1例多发性骨髓瘤患者体内发现一种循环Ig能在体外冷却到4 °C时出现沉淀，但重新加热后可逆溶解。1947年，Lerner和Watson开始将这些蛋白质命名为冷球蛋白。1966年，Meltzer首次描述29例CG患者的典型临床特征，包括关节痛、紫癜和虚弱。1974年，Brouet等根据冷球蛋白组成分为3型，该分型（Brouet分型）是目前最广泛用于区分CG的分型方法。有研究指出，Ⅲ型CG是Ⅱ型从多克隆向寡单克隆B淋巴细胞群转化的过渡类型［5］。1989年人类首次发现HCV，并于20世纪90年代初发现CG与慢性HCV感染有关［6］，2011年直接抗病毒药物（direct-acting antivirals，DAA）开始应用于临床治疗后，与HCV相关CG的发病率持续下降［7］。
二、 病因
（一） 原发性病因
CG病因分为原发性和继发性，当在没有明确基础疾病的情况下发现MC时，该综合征称为原发性MC。超过90%的CG患者有已知的潜在病因，近10%的MC患者被认为是特发性或原发性，尤其在HCV阴性患者中，这一比例可上升至25%［8］。其发生机制可能与遗传和（或）环境因素有关。
（二） 继发性病因
1. HCV感染
根据世界卫生组织最新数据，全球HCV感染人数约5000万，每年新增感染约100万例。慢性HCV感染曾是MC的主要病因，占80%~90%［7］。HCV可诱发多种B淋巴细胞的淋巴组织增生性疾病，包括高丙种球蛋白血症、MC、边缘区淋巴瘤及B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-hodgkin's lymphoma，B-NHL），其机制可能为淋巴细胞与肝细胞表面均有CD81跨膜受体，HCV病毒包膜蛋白E2与该受体结合并导致淋巴细胞稳态的多种变化，这种级联反应可引发CG、冷球蛋白血症血管炎（cryoglobulinemic vasculitis，CV），并最终导致B-NHL，这些均为HCV的肝外表现［9］。然而，自2011年DAA广泛应用后，慢性HCV感染已不再是MC的主要病因［7］。
2. 非HCV病毒感染
CG常与血液系统疾病、自身免疫性疾病及乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等相关。Ⅰ型CG仅见于克隆性增殖性血液病，主要发生于B淋巴细胞恶性肿瘤，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病（约40%）、华氏巨球蛋白血症（waldenström macroglobulinemia，WM）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）及慢性淋巴细胞白血病［10］。目前，MC的主要病因已从HCV感染转变为系统性自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮和干燥综合征）及血液系统恶性肿瘤［9］。国外研究显示，HCV相关CG的患病率是HBV的2~4倍 ［3］。因中国HBV感染更为普遍，多项研究表明与西方国家相比，乙型肝炎是中国CG的常见病因［11］。其他罕见病因包括细菌、真菌、寄生虫感染、人疱疹病毒4型、巨细胞病毒感染，以及腺癌、鼻咽癌和食道癌等恶性肿瘤［12］。
三、 发病机制
冷球蛋白是由B淋巴细胞克隆扩增产生的，通常与淋巴增生性疾病、慢性感染或自身免疫性疾病引起的持续免疫刺激相关。Ⅰ型和Ⅱ型CG由单克隆B淋巴细胞扩增引起，而Ⅲ型则为多克隆B淋巴细胞扩增引起［8］。冷球蛋白主要影响中小型血管，导致内皮损伤和终末器官损害，引发一系列临床症状。在不同类型的CG中，2种主要机制起不同程度的作用［13］：Ⅰ型主要表现为凝血障碍，由低温诱导的冷球蛋白聚集引起微循环机械性阻塞，如高黏滞和血栓形成，通常较少涉及补体；而MC则主要由补体介导的免疫复合物沉积引发自身免疫性小血管炎。Strait等［14］通过建立CG性肾病小鼠模型，证实免疫复合物在肾小球毛细血管中的沉积是主要致病机制，而非补体依赖性或结晶片段（fragment crystallizable，Fc）受体依赖性肾毒性机制。沉积在肾实质中的免疫复合物会招募巨噬细胞，但巨噬细胞因单核细胞溶酶体的改变，导致其通过Ig的Fc-γ受体清除免疫复合物的能力下降。同时，免疫复合物会激活并消耗补体，导致补体C3功能下降，Ⅰ型补体受体下调，进而减少免疫复合物向肝脏和脾脏的巨噬细胞转运和清除。因此，MC肾脏受累的发病机制与免疫复合物形成和巨噬细胞清除功能缺陷之间的失衡密切相关［15］。
近年来研究发现，中性粒细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NET）在免疫介导的CN中起重要作用。NET由活化的中性粒细胞释放，含有中性粒细胞颗粒、染色质、组蛋白和自身抗原，可维持炎症反应，其可促进体液免疫反应和免疫复合物沉积，从而推动以NET增加为特征的自身免疫性肾病的进展。使用CIT-013等药物抑制NET形成或促进其清除，有助于阐明NET在自身免疫中的作用［16］。
四、 临床表现
CG常无明显症状，可能偶然通过实验室检查发现，当出现临床症状时称为CV。约30%的CG患者会累及肾脏［10］，其中1/3为MC，少数为Ⅰ型CG［13］。研究表明，冷球蛋白水平每增加100 mg/L，肾脏受累风险上升10%［17］。肾脏受累通常预后较差，且HBV相关CG的肾脏结局较HCV相关者更差［11］。马逸辰等［4］分析202例CG患者，发现43.1%首诊时表现为肾脏损害，其中Ⅱ型和Ⅲ型患者的肾脏损害发生率（分别为56.9%和52.4%）显著高于Ⅰ型患者（17.7%，P均<0.05）。CN通常呈惰性病程，进展缓慢，常见表现为膜增生性肾小球肾炎（membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN），但急性肾功能衰竭和肾炎综合征也可作为首发表现［9］。临床表现包括镜下血尿（97.4%）、高血压（85.3%）、蛋白尿（84.8%，其中49.4%为肾病程度蛋白尿）及不同程度的肾功能不全（82.3%），严重感染是其主要死亡原因［18］。有研究指出，蛋白尿和镜下血尿是CN主要临床表现［12］。
CG可累及肾脏以外的多个器官，肾外症状通常早于肾脏症状数年出现，但约30%的患者可能同时出现［19］。复发性可触及紫癜是最常见的表现（90%），其组织学特征为白细胞破碎性血管炎。其他常见症状包括双侧对称的手及膝关节非游走性疼痛（50%~75%）和周围神经病变（20%）［20］。此外，CG也可能罕见地累及胃肠道、中枢神经系统、心脏和肺部，发生率均<5%，表现为腹痛、脑部局灶性缺损或神经认知障碍、心肌梗死及心力衰竭、闭塞性细支气管炎、机化性肺炎和肺泡出血综合征［12］。患者出现疲劳和间歇性发热时，通常提示疾病复发。
五、 诊断
目前国际上尚无标准化的CG的诊断标准，其诊断主要依靠血清冷球蛋白检测及典型的临床表现。一项大型研究发现有9% 的CG患者有假阴性检测［21］，为避免出现假阴性结果及过早的低温沉淀，血液样本采集、运送及离心均在37 ℃下进行，离心后置于Wintrobe管中并4 °C冷藏7 d，每日观察沉淀情况，7 d后仍无沉淀出现报告为阴性，期间若出现沉淀物，将其重新复温至37 ℃，如沉淀重新溶解，则冷球蛋白定性为阳性。冷球蛋白定性检测为阳性的血清待进行冷球蛋白纯化后可测定冷比容、免疫电泳或免疫固定以量化冷球蛋白水平及鉴定冷球蛋白的类型［22］。但不同类型冷球蛋白沉淀的时间有所不同，Ⅰ型CG在24 h内表现为沉淀，有3~5 d的窗口期，而混合型（Ⅱ/Ⅲ型）沉淀多出现在冷藏后5~7 d［23］。由于传统免疫电泳敏感度低具有较高的假阴性率，免疫固定电泳时大分子IgM会堵塞凝胶孔易影响结果，免疫印迹法操作复杂难以应用临床，秦绪珍等［24］推荐采用改良毛细管电泳免疫技术，该方法具有可控温、样本量小、液相分离等优势，可显著提高检测的灵敏度和准确性。对于血清冷球蛋白阴性但高度怀疑CV的患者，建议连续复查冷球蛋白检测，并结合其他辅助检查以明确诊断，包括病毒血清学（如HCV、HBV、HIV）、自身免疫系统抗体（如抗核抗体、抗dsDNA、抗干燥综合征A抗体、抗干燥综合征B抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体）、RF及补体C4水平、急性期反应物、Ig水平（IgG、IgM、IgA）、影像学检查（X线、B型超声、肌电图）等，必要时完善病变部位组织活检（如皮肤、肾脏或周围神经）［25］。
有文献报道，CN检测冷球蛋白时存在较高假阴性率，高度怀疑CN时，肾活检可有助于协助诊断［26］。CN主要累及肾小球，而较少累及肾小管，其病理类型以MPGN最为常见，其他类型包括局灶性肾小球肾炎和膜性肾小球肾病［27］。在光学显微镜下，冷球蛋白相关肾炎通常表现为MPGN，伴有大量单核细胞浸润及（假性）血栓形成；电镜下显示系膜区和内皮下微管状或晶体状沉积物，并伴有单核细胞/巨噬细胞浸润；免疫荧光染色特征因冷球蛋白类型而异［28］。杨佳茹等［29］提出，CG肾损害的诊断常见于三种情况：（1）临床化验显示冷球蛋白阳性，电镜下可见出现特殊结晶状物质。（2）临床检出冷球蛋白，电镜检查未见冷球蛋白沉积，原因是冷球蛋白未在肾小球内弥漫沉积。（3）临床未检查出冷球蛋白，但电镜下发现冷球蛋白沉积物，可确诊为CG肾损害，此时需怀疑是临床取样不当导致冷球蛋白检测阴性。
六、 治疗
CG的治疗需根据其类型、潜在病因及器官受累程度制定个体化方案，其中紫癜、雷诺现象、血液系统疾病及冷沉淀物水平可作为评估疾病严重程度，并帮助制定临床决策和护理方案［30］。目前的主要治疗策略包括病因治疗、常规免疫抑制剂和生物制剂治疗，治疗目标是阻断感染或自身免疫性病因对B淋巴细胞的刺激，通过免疫抑制或靶向治疗抑制B淋巴细胞的增殖和分化，清除血清中的冷球蛋白并改善症状。
（一） 一般治疗
早期识别CG临床症状并及时治疗，可有效预防器官损伤及疾病进展，因此健康教育是治疗的重要组成部分。同时，保持健康生活方式，如减少饮酒、戒烟及遵循低抗原饮食，有助于降低CV发作风险。由于CG患者免疫功能较弱，感染风险较高，建议接种流感、肺炎球菌、水痘、带状疱疹等疫苗［23］。尽管疫苗接种可能诱导自身免疫疾病［23］，但对CV患者而言，其益处远大于风险。对于Ⅰ型CG患者，应避免寒冷刺激与外伤、加强足部和腿部护理以预防伤口并发症。对于仅有紫癜的患者可通过穿戴压力袜有效改善症状。
（二） 分型治疗
1. Ⅰ型CG
对于无症状的CG患者，建议定期随访观察。有症状的Ⅰ型CG患者通常与血液系统疾病相关，治疗策略主要基于针对潜在血液病的特定药物。若缺乏治疗血液学疾病的明确指征，则需根据Ig类型制定治疗方案［13］。对于IgM型患者，利妥昔单抗（rituximab，RTX）、烷化剂及Bruton酪氨酸激酶抑制剂常作为首选治疗。而IgG介导型患者则可采用硼替佐米、抗CD38药物（如艾沙妥昔单抗、达雷妥尤单抗）或免疫调节剂（如来那度胺、沙利度胺）。目前，一项针对IgG Ⅰ型CG的抗CD38治疗临床试验（注册号：NCT05114109）正在进行中，但尚无针对IgM的Ⅰ型CG试验数据［31］。此外，Ⅰ型CG可能引发体温依赖性血清高黏滞综合征，常见于WM和MM患者，需通过血浆置换快速降低血液黏度以缓解症状［32］。
2. MC
（1）HCV相关性MC：对于无症状或轻度症状的CG患者，推荐单用泛基因型DAA治疗［33］。研究表明，8或12周的固定剂量泛基因型DAA方案具有较高的持续病毒学反应率（SVR>90%）、良好的安全性和耐受性，并可减少免疫抑制剂的使用［34］。对于中重度患者，建议在RTX治疗的同时或之后联合DAA，必要时可短期加用低至中等剂量糖皮质激素，以缓解血管炎发作和关节痛，但糖皮质激素不宜作为维持治疗［33］；RTX通过改善血管炎、降低RF水平、使补体C4水平正常化以及清除骨髓和外周血中的B淋巴细胞克隆，已被证实对CG具有显著疗效［33］。然而，RTX治疗可能引发高致死率的血管炎（>50%），尤其在CN患者中更为常见（P=0.0008），其肾脏病恶化机制可能与免疫复合物沉积引起的毛细血管内增生及CG和RTX导致的肾小球阻塞有关，为减少不良反应，建议在RTX治疗时联合使用皮质类固醇和抗组胺药［35］。对结果进展迅速或危及生命的患者，如急性肾功能衰竭、肠缺血、肺出血和（或）中枢神经系统受累［36］，给予糖皮质激素脉冲治疗、血浆置换、环磷酰胺或RTX，待病情稳定时再加用DAA。（2）非HCV相关性MC：病毒和化脓性细菌感染是非HCV感染性混合CV的主要原因，使用皮质类固醇治疗可能会产生不利影响，因此免疫抑制剂应仅在难治性或危及生命的血管炎患者中作为二线治疗方案［37］。目前，HBV相关CV（HBV-CV）尚无专门的治疗指南，其管理可参考HCV相关CV的治疗策略［38］。对于轻至中度HBV-CV患者，核苷酸类似物抗病毒治疗是首选。对于无反应、复发或重症患者（如皮肤溃疡、严重周围神经病变或肾脏疾病），可在抗病毒治疗基础上联合RTX或血浆置换。然而，目前针对非感染性MC的循证治疗建议较为有限。其通常与B淋巴细胞活性过高的自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮或干燥综合征）相关，治疗应基于对基础疾病的控制。对于轻中度患者，治疗选择包括休息、避免低温、使用非甾体抗炎药及秋水仙碱。若出现严重或危及生命的症状，则需采用皮质醇、免疫抑制剂、血浆置换及RTX的联合治疗方案［39］。值得注意的是，Lesniak等［40］首次报道COPA基因与非感染性CV相关，这一发现提示CG的发病机制可能与遗传因素有关，针对基因治疗或将成为未来新的治疗策略。
（三） CN治疗
CN临床表现可为蛋白尿和高血压，应根据需要使用控制血压和减少蛋白尿药物进行肾脏保护治疗，如肾素-血管紧张素系统抑制剂、血管扩张剂、利尿剂及降脂药，若进展至终末期肾病通常需要透析或肾移植。大量蛋白尿患者可能发生容量负荷，应定期对患者进行称重并进行体液平衡评估，必要时限制液体和盐摄入，并合理使用利尿剂［41］。对于白蛋白<30 g/L且24 h尿蛋白量>3 g（尿白蛋白/肌酐比>300 mg/g）的患者，血栓风险较高，建议预防性使用依诺肝素或阿哌沙班抗凝治疗［41］。HCV相关肾小球病的治疗包括抗病毒、免疫抑制剂、大剂量糖皮质激素及血浆置换。根据改善全球肾脏病预后组织2022指南，HCV相关CV患者建议DAA联合免疫抑制剂，必要时增加血浆置换。对于抗病毒治疗无反应或GFR进行性下降的患者，RTX应作为首选免疫抑制治疗。低剂量（每周250 mg/m²，持续2周）与高剂量（每周375 mg/m²，持续4周或间隔2周1 g）的RTX在治疗某些中重度CV中疗效相当。然而，对于快速进展性肾小球肾炎、肺泡出血、肠血管炎或中枢神经系统血管炎等危及生命的病情，建议优先使用高剂量RTX方案。值得注意的是，RTX治疗可能激活HBV，因此在HBV携带者中应谨慎使用，并在治疗期间定期监测乙肝表面抗原和HBV DNA［42］。单采术（therapeutic apheresis，TA）在肾脏受累患者中显示出78%的高反应率［43］。然而目前，TA治疗尚无统一标准方案，包括治疗方式、频率和疗程数，但通常在强化治疗期间需进行2个周期的6次疗程，频率为每周2~3次，之后可能转为每周1次［43］。TA启动时机至关重要，应在RTX输注前或输注后7d内进行，因TA有助于清除RTX，尤其是在给药后3~7 d内［43］。但TA治疗无法根治基础疾病，且可能引发冷球蛋白反弹，需联合环磷酰胺（最长6周）预防反弹［8］。对于非感染性混合型冷球蛋白肾小球肾炎，推荐类固醇联合环磷酰胺或RTX作为一线治疗，其疗效优于单用类固醇，且更有效预防复发。
（四） 新兴治疗
1. 卡非佐米
卡非佐米是一种新型蛋白酶体抑制剂，通过不可逆地选择性结合β5亚基抑制蛋白酶体活性，适用于复发性/难治性MM。Yasuda等［44］报道了1例对硼替佐米和达雷妥尤单抗治疗无效的CV患者，改用卡非佐米、环磷酰胺和地塞米松联合治疗后，冷球蛋白迅速消失且症状显著改善。这一案例表明，卡非佐米联合疗法可能为难治性CG患者提供了一种有前景的治疗选择。
2. 新型RTX和RTX类似物
新型抗CD20单克隆抗体的开发旨在克服RTX的免疫原性并增强B淋巴细胞耗竭。例如，Obinutuzumab已被证实对RTX耐药的肾小球受累MC及RTX过敏患者有效［25］。此外，RTX生物仿制药CT-P10已在欧洲获批用于RTX的所有适应证。一项意大利研究分析对比了51例接受CT-P10治疗的CV患者与75例接受RTX原药治疗的患者，结果显示两组在疗效和免疫介导的不良事件方面差异无统计学意义，但CT-P10的成本/效率比更高［45］。因其成本/效率比，CT-P10有望取代RTX，甚至成为难治性CV的治疗方案。
3. 贝利尤单抗（belimumab，BMB）
B淋巴细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）属于肿瘤坏死因子超家族，通过促进B淋巴细胞增殖和分化，导致Ig合成增加。BAFF水平升高与CV的发病机制密切相关［46］。因此针对BAFF轴和B淋巴细胞的治疗可能为CV患者，尤其是RTX难治性患者，提供一种新的有效策略。研究表明，RTX难治性患者通常具有以下特征：女性为主、年龄>50岁、伴有单克隆IgM κ成分的Ⅱ型CG、原发性干燥综合征及CG性MPGN［47］。一项研究显示，4例RTX难治性或复发的CV患者在接受BMB联合RTX治疗后病情显著改善［48］。然而，值得注意的是，接受抗CD20联合BMB治疗的患者中，57%出现了严重感染［49］。
4. 低剂量白细胞介素（interleukin，IL）2和嵌合抗原受体T淋巴细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫疗法
低剂量IL-2有望成为难治性CG的替代治疗方案［13］。一项1~2a期前瞻性开放标签研究表明，IL-2可恢复调节性T淋巴细胞与效应T淋巴细胞之间的平衡，并显著改善临床症状。系统性红斑狼疮是MC的主要病因之一，一项研究显示，5例对多种免疫抑制剂治疗无效的系统性红斑狼疮患者通过使用靶向CD19的CART免疫疗法，取得了良好的耐受性和显著疗效［50］。尽管CART免疫疗法有望成为治疗难治性和CV的未来选择，但目前尚无相关病例数据支持。
七、 展望
CG的病因和临床表现具有高度异质性，自2014年引入DAA并广泛使用RTX以来，CV格局发生显著改变。然而，未来研究应重点关注原发性CV及非HCV相关CV，尤其是自身免疫性疾病相关CV。此外，还需开展前瞻性研究和临床试验进一步探索难治性或复发性CV的治疗策略及其预后因素。目前重要且尚未解决的问题是制定冷球蛋白检测方法的标准化，同时开发鉴定新的遗传标志物和替代生物标志物对于CV的早期诊断至关重要，例如，CV患者APOA1和PCSK9水平的升高可为CV发病机制研究和生物标志物提供新的视角［51］，此外靶向APOA1和PCSK9的药物可能成为治疗CV的新疗法，但其潜在机制和研究现状仍需进一步探讨。继发于HCV的CG、CV和B-NHL为研究自身免疫性疾病和淋巴组织增生性疾病的发病机制提供重要的研究模型，特别是探讨从淋巴细胞依赖性激活到非依赖性激活的转变，以及恶性细胞转化过程中关键检查点的作用机制。此外，未来还需开展更多研究，阐明DAA是否可能对CV患者的B-NHL 发展产生积极影响。最后，应进一步评估疾病负担、复发及治疗对患者身心健康和日常生活的影响，这有助于全面评估患者生活质量及优化管理策略提供重要依据。
利益冲突声明
所有作者均声明没有利益冲突
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Advances in cryoglobulinemic nephropathy
Fu Zhi-lianHan Hui
（Department of Nephrology， Hainan Medical University Hainan Hospital/Hainan General Hospital， Haikou 570311，China）
Abstract: Cryoglobulinemic nephropathy （CN） is renal injury resulting from deposition of cryoglobulins. Cryoglobulins are abnormal circulating immunoglobulins that precipitate at temperatures below 37 °C and redissolve on warming； the presence of these proteins in the circulation is termed cryoglobulinemia （CG）. CG is classified into three types according to the immunoglobulin composition of the cryoglobulins. Types Ⅱ and Ⅲ are collectively known as mixed cryoglobulinemia （MC）. Renal involvement occurs in approximately one-third of patients with MC； type Ⅰ CG may also involve the kidney. The presence of renal disease typically portends a worse prognosis. This review summarizes recent progress in the etiology， pathogenesis， clinical presentation， diagnosis， and treatment of CN.
Keywords: Cryoglobulinemic nephropathy；Clinical manifestations；Diagnosis；Treatment
引用本文： 符之莲,韩辉.冷球蛋白血症肾病的研究进展[J].临床肾脏病杂志,2026,26(02):189-194. (Fu Zhi-lian,Han Hui.Advances in cryoglobulinemic nephropathy[J].Journal of Clinical Nephrology,2026,26(02):189-194.)
通讯作者：韩辉，Email：kendy66@126.com
文章编号：1671-2390（2026）02-0189-06
收稿日期：2025-03-31
出版日期：2026-02-28
网刊发布日期：2026-02-25
