Bulevirtide-gmod

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一项全球性健康问题，全球约有2.54亿人感染，每年导致超过100万人死亡。感染率最高的地区为撒哈拉以南非洲和西太平洋区域。肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）被报道为慢性HBV的主要并发症。该感染的传播途径主要为接触受感染的血液和体液。在高流行地区，母婴传播仍是主要传播途径。疫苗接种已显著降低HBV血清流行率及相关并发症。然而，新生儿疫苗接种不完整仍是消除该疾病的主要障碍。当前预防策略包括普遍疫苗接种、以乙型肝炎免疫球蛋白进行的围产期预防，以及针对高病毒载量孕妇的母体抗病毒治疗。慢性乙型肝炎病毒感染的 management 主要依赖核苷类似物，包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和丙酚替诺福韦，以及聚乙二醇干扰素α。这些疗法有效抑制病毒复制并降低肝硬化、HCC和肝脏相关死亡风险，但很少实现以乙型肝炎表面抗原消失为特征的功能性治愈。共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在仍是HBV根除的主要障碍。因此，针对病毒生命周期不同阶段的新型治疗策略，包括衣壳组装调节剂、小干扰RNA、核酸聚合物和靶向cccDNA的方法，正在积极研究中。本综述总结了HBV感染的流行病学、预防、当前疗法、临床结局和新兴治疗进展，强调了为实现功能性治愈和全球HBV消除所做的持续努力。2. 流行病学 乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是21世纪最重大的全球公共卫生挑战之一。根据世界卫生组织（WHO）2022年开展的调查，全球约有2.54亿人患有慢性HBV感染，全球患病率约为3.2%，每年新发感染约120万例，HBV相关死亡约110万例。2019年全球疾病负担研究（GBD）的早期估计将慢性感染人数定为2.96亿，其中82万例死亡归因于HBV相关并发症。值得注意的是，2015年病毒性肝炎导致134万人死亡，这一数字与结核病相当，并超过人类免疫缺陷病毒（HIV）导致的死亡人数，其中66%（约三分之二）由HBV引起。2019年，HBV相关肝硬化估计导致33.1万人死亡，而HBV相关肝癌（肝细胞癌）导致约19.2万人死亡，较2010年的15.6万人有所增加。 HBV感染的地理分布差异显著。流行程度分为高流行（HBsAg患病率≥8%）、中流行（2–7%）和低流行（<2%）。撒哈拉以南非洲的HBsAg血清流行率最高，为8.83%，其次是西太平洋区域，为5.26%。中国尽管患病率并非最高（5.49%），但由于人口基数大，占全球慢性HBV感染总数的约三分之一。全球范围内，HBV流行程度与收入水平呈反比。所有高流行国家（HBV患病率>8%）均为世界银行定义的低收入或中低收入经济体，其中大多数是联合国认定的“最不发达国家”。这种差异在欧洲也很明显，西欧和北欧的HBV感染率远低于1%，但在几个中收入的东欧国家或地区达到4–8%。相比之下，北美、西欧和澳大利亚被归类为低流行区域，但这些地区的患病率受来自流行国家移民的影响。 HBV通过经皮或黏膜接触受感染的血液和体液传播，包括精液和阴道分泌物。该病毒在环境中高度稳定，可在表面保持感染性至少7天，且比HIV更具传染性。主要传播方式因地区而异；母婴（垂直）传播在亚洲占主导，性接触和注射吸毒在西方国家占主导，而非洲以儿童期水平传播为主。发展为慢性感染的风险与感染年龄呈反比。新生儿感染时约为90%，5岁以下儿童为20–30%，免疫功能正常的成人为5%以下。2022年，美国CDC估计约有14,000例新发急性HBV感染，其中47%归因于性传播，19%归因于注射吸毒。 2024年，三剂婴儿疫苗系列的全球覆盖率已达84%，但出生剂次覆盖率仍不足，仅为45%，非洲区域更是低至17%。在台湾等早期推行普遍疫苗接种的国家或地区，儿童和年轻人的HBV患病率和肝细胞癌发病率均显著下降。尽管取得了这些进展，2021年全球疾病负担研究估计慢性HBV患病病例为2.8364亿例，且1990年至2021年CHB相关死亡增加了20%，这凸显了采取包括疫苗接种、筛查和抗病毒治疗在内的综合干预措施以实现WHO 2030年消除乙型肝炎目标的紧迫性。 3. 预防 疫苗接种是HBV预防的核心策略。重组HBV疫苗安全且免疫原性高，可在超过95%的健康婴儿和90%以上40岁以下成人中诱导保护性乙型肝炎表面抗原抗体（anti-HBs）水平（≥10 mIU/mL）。2022年，CDC将成人疫苗接种建议扩大到所有19–59岁人群以及有风险因素或希望获得保护的60岁及以上成人。疫苗诱导的免疫记忆可持续30年以上，免疫功能正常者无需常规加强接种。 3.1. 全球乙型肝炎疫苗接种覆盖率及区域差异 乙型肝炎疫苗于1992年被纳入WHO扩大免疫规划，到2024年，几乎所有WHO成员国都将婴儿乙型肝炎疫苗接种纳入国家计划。2024年含乙型肝炎疫苗三剂次的全球覆盖率为84%，但这一数字掩盖了两个重要差异。第一个是三剂次系列与及时出生剂次之间的差距。出生剂次是阻断母婴传播最有效的一步，2022年全球覆盖率仅为约45%，约为三剂次覆盖率的一半。第二个是WHO各区域之间的差距。西太平洋区域的出生剂次覆盖率超过80%，该区域实施普遍出生剂次政策已有数十年，但同年非洲区域仅为约17%，而该区域恰恰是HBsAg患病率最高的地区。WHO此后将这一数字下调至全球43%、非洲区域11%，说明这一差距在扩大而非缩小。由于需求最大的区域覆盖率最低，WHO提出的到2030年将5岁以下儿童HBsAg患病率降至0.1%以下的目标在一些区域已经实现，而在另一些区域仍遥不可及。因此，良好的全球平均值不应被解读为该项目在世界各地都进展顺利的证据。 3.2. 乙型肝炎疫苗接种的局限性 上述成功率适用于免疫系统正常的健康人群，并非对所有人都适用。约5%至10%的健康成人在完成三剂次全程接种后未能达到10 mIU/mL的anti-HBs水平，这些人群被称为无应答者。已知原因包括年龄超过40岁、男性、肥胖、吸烟、糖尿病、慢性肾病和饮酒。遗传因素，特别是人类白细胞抗原（HLA）II类类型，解释了剩余的大部分变异。对无应答者再给予一个三剂次疗程，约半数可产生保护性抗体。在六次有记录的接种后仍为阴性者被视为真正的无应答者，应按易感人群处理，这意味着暴露后需要注射HBIG而非疫苗。持续阴性者还应检测HBsAg，因为未诊断的慢性感染是看似疫苗失败的另一种重要解释。 其他几类人群应答较差。终末期肾病接受血液透析的患者对标准方案应答不佳，需要更高剂量或四剂次方案，即便如此，他们达到保护性水平的可靠性较低，抗体消失也较健康成人更快。HIV感染者、实体器官或干细胞移植受者、接受免疫抑制或生物制剂治疗的患者、肥胖人群以及老年人中也可观察到较弱的应答。新型佐剂有助于解决这一问题。一种含Toll样受体9激动剂的两剂次疫苗（HepB-CpG）在成人中产生的保护率显著高于标准铝佐剂三剂次疫苗，包括糖尿病患者和老年受者。因此，疫苗和方案的选择应根据患者个体化制定，而非统一应用，并建议对无应答高风险群体进行接种后抗体检测。 另一个值得关注的问题是疫苗逃逸变异株或突变株的出现。S基因主要抗体靶点（即“a”决定簇）的改变（其中最著名的是sG145R）即使在anti-HBs水平通常被认为具有保护性的情况下也可能导致感染。其中一些变异株也会被某些HBsAg检测方法漏检。在HBsAg阳性母亲所生的已接种疫苗婴儿和接受HBIG的肝移植受者中发现了逃逸变异株。然而，40年的普遍疫苗接种并未显示这些变异株取代野生型病毒或降低疫苗接种计划的效果，在大多数监测研究中其频率保持低且稳定。合理的结论是应继续进行分子监测，而非认为现有疫苗失效。 3.3. 美国以外的成人疫苗接种 2022年免疫实践咨询委员会（ACIP）建议对所有19至59岁成人进行疫苗接种，这是有意从基于风险的疫苗接种转向的举措。基于风险的计划一直表现不佳，因为它们依赖于医生询问和患者承认带有污名的行为，美国成人覆盖率一直停留在约30%。将这一政策推广到全球并不像看起来那么简单。普遍成人疫苗接种在以下情况下最具成本效益：大量成人仍易感、成人感染并不罕见、疫苗和接种成本相对于卫生预算较低。这些条件并非在所有地方都适用。在高负担、低资源国家，成人疫苗接种的额外收益通常小于实现普遍及时出生剂次接种和更好的产前筛查的收益，因为在那些环境中大多数慢性感染是在出生时或儿童早期获得的，而非成年期。实际障碍也性质不同。成人免疫服务往往不存在，没有与产前或儿童健康访视相当的常规成人健康接触，Gavi等资助机制围绕儿童计划建立，且成人经常在没有提醒系统的情况下无法完成多剂次疗程。因此，WHO继续优先考虑普遍婴儿疫苗接种和及时出生剂次，以及对高危成人进行针对性接种，而非普遍成人疫苗接种。更广泛成人疫苗接种的论证应基于当地流行病学和卫生系统能力，而非与美国政策直接比较。 3.4. 美国疫苗接种政策的最新变化 美国在此作为案例研究而非特例，因为正是在美国环境中，取消普遍出生剂次推荐的影响被实际测量过，这一教训可能适用于任何考虑类似变化的国家。 将HBV疫苗接种改为可选并降低疫苗摄取的可能性是有据可查的，且是一个重大的临床关切。1999年，美国儿科学会和美国公共卫生服务局因硫柳汞问题建议推迟HBsAg阴性母亲婴儿的出生剂次接种。未筛查母亲婴儿的覆盖率从53%迅速下降至7%，直到普遍出生剂次接种恢复后才回升。鉴于尽管有CDC建议，仍有12%至16%的孕妇未接受筛查，即使该群体出生剂次覆盖率小幅下降也可能显著增加新生儿感染。 在2025年12月ACIP决定之前，美国新生儿HBV疫苗接种率在过去两年中已下降超过10%，这与COVID-19大流行后关于儿童疫苗接种的公共讨论增多相吻合。 2026年发表的多项建模研究估计了ACIP政策变化的预期后果。Lind等人开发了一个分区模型，评估用针对性的共享临床决策（SCDM）方法替代普遍出生剂次接种的影响。在普遍推荐下，模型估计每出生队列的中位新生儿HBV感染数为1292例。在针对性推荐下，如果未筛查母亲婴儿的出生剂次覆盖率降至10%（类似于1999年暂时取消普遍接种时所见的下滑），模型预计每出生队列将增加约628例新生儿感染和565例慢性感染。 一项经济学评价表明，对父母HBsAg状态未知的婴儿将首剂HBV疫苗推迟至2月龄，将导致约1400例超额新发HBV感染和超过2.22亿美元的额外医疗费用。 3.5. 围产期预防 预防母婴传播是HBV消除策略的关键组成部分。所有孕妇均应筛查HBsAg，HBsAg阳性母亲所生婴儿应在出生后12小时内同时接受HBV疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）。对于高病毒载量（HBV DNA > 200,000 IU/mL）的母亲，妊娠晚期使用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）进行母体抗病毒预防可显著降低疫苗失败和围产期传播的风险。一项荟萃分析证实，与单独免疫预防相比，母体抗病毒治疗可使新生儿HBsAg血清阳性率大约减半。 母体HBV DNA阈值200,000 IU/mL（约5.3 log10 IU/mL）经常被引用而不加解释，因此有必要说明其来源。疫苗和HBIG失败的风险随母体病毒载量以连续但不均匀的方式上升。在约200,000 IU/mL以下，尽管有免疫预防，传播极为罕见，然后急剧上升，当母体HBV DNA高于8 log10 IU/mL时达到8%至15%。因此，该阈值并非生物学分界点，而是一个实际工作点，选择在失败绝对风险高到足以证明妊娠晚期给予抗病毒药物合理的水平。美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和WHO均在此基础上采纳了该阈值。在无法进行HBV DNA检测的情况下，母体HBeAg状态是可用的替代指标，WHO为此专门推荐基于HBeAg的方法。 富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）是首选药物，在妊娠28至32周开始使用。这一时机在分娩前实现最大程度的病毒载量降低，同时保持胎儿药物暴露时间较短。证据需要仔细分析。在中国一项针对HBV DNA高于200,000 IU/mL母亲的随机试验中，第30–32周开始使用TDF在符合方案分析中将传播率从7%降至0%。相比之下，泰国的安慰剂对照iTAP试验发现TDF无显著获益，因为仅使用疫苗和HBIG的传播率已经仅为2%。这些结果并不矛盾。它们表明母体抗病毒治疗的获益取决于新生儿免疫预防的质量。在HBIG及时给予且疫苗疗程完成的情况下，TDF的额外获益很小。在HBIG不可获得、负担不起或延迟的地区（这描述了撒哈拉以南非洲的大部分地区），母体抗病毒治疗相应地变得更加重要。治疗通常持续至分娩或产后4至12周，停药后应监测丙氨酸氨基转移酶（ALT）数月，因为少数女性在分娩后会出现肝炎发作。较新的数据支持丙酚替诺福韦在妊娠期的安全性和有效性，尽管其经验仍比TDF有限。 分娩方式和婴儿喂养在实践中经常引起不确定性。不建议仅为了预防HBV传播而进行选择性剖宫产。观察性证据不一致，且受剖宫产原因和母体病毒载量的混杂影响，没有随机研究显示在有效免疫预防和（必要时）母体抗病毒治疗到位后剖宫产有获益。羊膜穿刺等侵入性操作并非绝对禁忌，但在母体病毒载量高时最好避免。HBsAg阳性母亲在婴儿及时接受免疫预防后母乳喂养是安全的。一项荟萃分析发现母乳喂养与配方奶喂养婴儿的传播率没有差异，AASLD和WHO均支持在这种情况下进行母乳喂养。乳头皲裂或出血的母亲应暂停患侧乳房喂养直至愈合。母乳喂养也与母体TDF治疗相容。 接种后血清学检测（PVST）完成了这些婴儿的照护，但经常被遗漏。HBsAg阳性母亲所生婴儿应在9至12月龄（或如果疗程延迟，则在最后一剂疫苗后1至2个月）检测HBsAg和anti-HBs。不应使用anti-HBc，因为母体传递的抗体可持续存在长达24个月。HBsAg阴性且anti-HBs滴度≥10 mIU/mL的婴儿已受保护，无需进一步处理。HBsAg阴性但anti-HBs滴度低于10 mIU/mL的婴儿应再给予一个三剂次疗程，并在最后一剂后1至2个月重新检测。HBsAg阳性的婴儿尽管接受了预防仍被感染，应转诊至儿科肝脏服务进行长期随访。 3.6. 暴露后预防 对于未接种疫苗且经皮、黏膜或性接触HBsAg阳性源者的个体，建议联合给予HBIG并启动HBV疫苗系列接种，理想情况下在暴露后24小时内进行。既往已接种疫苗且有记录的血清保护的个体通常无需额外干预。在开始免疫抑制或抗癌治疗前，建议进行HBsAg、anti-HBs和anti-HBc普遍筛查。 暴露后预防最容易围绕三个问题来组织和理解：发生了何种暴露、源者是否HBsAg阳性、暴露者的疫苗接种和抗体状态如何。三者共同决定应给予何种处理。在任何情况下，预防都应尽早开始。HBIG在24小时内效果最佳，经皮暴露超过7天或性暴露超过14天后价值存疑。 对于经皮或黏膜的职业暴露（如针刺伤或黏膜或破损皮肤飞溅），应检测源者HBsAg，并评估暴露工作人员的免疫力。已完成疫苗疗程且既往任何时候有记录的anti-HBs滴度≥10 mIU/mL的工作人员，无论源者状态如何，均无需进一步处理。已完成疫苗疗程但无记录抗体水平的工作人员应检测anti-HBs滴度。如果滴度≥10 mIU/mL，无需处理。如果低于10 mIU/mL且源者HBsAg阳性或状态未知，应给予HBIG 0.06 mL/kg并加强接种一剂疫苗，1至2个月后复查anti-HBs。未接种或部分接种的个体应给予HBIG并开始或完成疫苗疗程。两个完整疗程后仍有记录的无应答者，在暴露于HBsAg阳性或未知源者后应间隔1个月给予两剂HBIG，因为进一步接种不太可能有帮助。 对于急性或慢性HBV感染者的性接触或家庭接触，未接种疫苗的接触者应给予单剂HBIG和首剂疫苗，理想情况下在最后一次性接触后14天内，然后完成疗程。已接种且有记录保护性抗体的接触者无需进一步处理。应答状态未知的接触者应给予一剂加强疫苗，如果源者HBsAg阳性且接触者已知或被认为未应答，应加用HBIG。共用注射器具后采用相同方法。如果无法检测源者，只要存在任何流行病学风险，就应按照源者HBsAg阳性来处理暴露。遭受性侵犯的人应接种疫苗，如果已知施暴者HBsAg阳性，应加用HBIG。 与处理急性暴露分开的是，每个人在开始免疫抑制、抗癌或抗CD20治疗前都应筛查HBsAg、anti-HBs和anti-HBc。再激活风险取决于这些标志物的模式和药物方案，而非任何暴露史。 3.7. 使预防适应高负担、低资源地区 第3.1节中描述的差异不会通过应用为富裕国家设计的策略来解决，因为高负担地区的障碍是结构性的而非态度问题。在撒哈拉以南非洲的大部分地区，出生剂次覆盖的主要障碍是许多分娩发生在卫生机构之外或由传统接生员接生，新生儿无法在24小时窗口内到达卫生系统。其他限制包括农村地区冷链能力有限、小瓶浪费规则阻碍为一名新生儿打开多剂次小瓶、产前HBsAg筛查不完整，以及HBIG的成本和几乎不可获得。这些限制带来了一些实际调整。单价乙型肝炎出生剂次可在受控温度链中接种，允许在冷链外有限储存，并允许经过培训的社区卫生工作者接种，包括在家分娩。由于HBIG通常根本无法获得，WHO推荐基于普遍及时出生剂次接种加基于HBeAg状态（或在有检测的地方基于HBV DNA）的母体替诺福韦治疗的策略，而非基于HBIG。将HBsAg筛查添加到已存在的HIV和梅毒产前服务中，使用即时检测快速检测，可避免对实验室基础设施的需求并允许当日出结果。不需要HBV DNA检测或弹性成像的简化治疗标准，加上将任务转移给非专科临床医生并将照护转移到初级保健，解决了治疗可及性的并行瓶颈。在亚洲大部分地区，制约因素不同。出生剂次覆盖率已经很高，问题在于发现和治疗疫苗引入前感染的大量成人。在那里，优先事项是人群筛查、肝癌监测和扩大治疗，而非进一步开展婴儿疫苗接种工作。因此，消除策略应根据从预防到治疗路径中哪一步是限制性步骤而因地区而异。 4. 治疗 慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的主要目标是预防进展为肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌（HCC）和肝脏相关死亡。由于这些临床终点需要数年或数十年才能发展，因此使用替代指标来评估治疗应答：病毒学（基于聚合酶链反应（PCR）检测的HBV DNA不可检测）、血清学（HBeAg消失和血清转换、HBsAg消失和血清转换）、生化（ALT正常化）和组织学（坏死炎症组织学改善≥2分且无纤维化恶化）。HBsAg消失被称为“功能性治愈”，是最佳终点，与长期预后改善相关，尽管在现有治疗下发生率非常低。 4.1. 治愈的含义及为何HBsAg消失并非完美终点 “治愈”一词在乙型肝炎文献中使用较为随意。可用终点在病毒在肝脏中残留的意义上差异很大，因此在解读临床试验结果之前需要明确术语。EASL-AASLD联合治疗终点会议指南区分了三种。完全治愈（也称灭菌性治愈）意味着消除所有形式的病毒，包括细胞核中的cccDNA和整合到宿主基因组中的HBV DNA，伴随HBsAg消失和高滴度anti-HBs的产生。目前没有现有或实验性治疗能实现这一点，也没有正在进行的3期项目将其作为终点。功能性治愈是当前试验中使用的终点，意味着在固定疗程结束后至少24周测量时，HBsAg持续消失（伴或不伴anti-HBs），同时HBV DNA不可检测。在这种状态下，cccDNA仍然存在但转录沉默。这与健康成人自行清除急性乙型肝炎时达到的状态相同，因此已知在生物学上是可能的。部分治愈意味着停药后HBV DNA保持不可检测而HBsAg仍为阳性。 HBsAg消失作为终点的局限性由此而来。因为cccDNA和整合HBV DNA在HBsAg清除后仍然存在，功能性治愈是一种免疫控制状态而非根除状态，这有三个实际后果。首先，当免疫控制被移除时病毒可以再激活，最明显的是在B细胞耗竭或强化免疫抑制治疗期间，因此已清除HBsAg的患者仍需要风险评估，有时需要预防。其次，HBsAg消失后肝癌风险大幅下降但并未消失，特别是在已有肝硬化或年龄较大时清除HBsAg的患者中，因此不应仅基于HBsAg消失就停止监测。第三，定量HBsAg是肝脏中残留病毒量的不完美衡量指标。在HBeAg阴性疾病中，大部分循环抗原来自整合HBV DNA，因此不追踪cccDNA活性，这意味着药物可以大幅降低HBsAg而不改变cccDNA库，反之亦然。以HBsAg消失为主要终点的试验应牢记这些要点进行解读。 其他标志物正在研究中以绕过这些限制。乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）在单次测量中结合了HBeAg、HBcAg和p22cr蛋白。它比HBsAg更紧密地追踪cccDNA和肝内HBV DNA，并且在最终实现功能性治愈或HBeAg消失的患者中下降更陡峭。血清HBV前基因组RNA反映cccDNA转录的活跃程度，在核苷类似物治疗期间即使HBV DNA被完全抑制仍保持可检测，这使其成为预测停药后复发的候选指标。低基线定量HBsAg（通常根据方案低于100至1000 IU/mL）是在干扰素和RNA类试验中重复性最好的后续HBsAg消失预测因子。这些标志物均尚未被验证为替代终点。目前其主要价值在于选择患者和判断停药后应答的持久性。 4.2. 核苷类似物治疗 核苷类似物（NAs）是全球CHB治疗的主要手段。三种首选一线药物——恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）——具有强效抗病毒活性、高耐药屏障和良好的耐受性。这些药物作为链终止剂抑制HBV聚合酶的酶活性，阻断负链DNA合成。较老的NAs，包括拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，由于耐药谱较差已被淘汰。 在HBeAg阳性患者中，1年NA治疗实现HBV DNA抑制率为64–76%，ALT正常化率为68–72%，组织学改善率为49–74%，HBeAg血清转换率为10–21%，而HBsAg血清清除率仅为1–3%。在HBeAg阴性患者中，1年HBV DNA抑制率更高，为90–94%，ALT正常化率为76–83%，组织学改善率为60–72%，但HBsAg血清清除率仍低于1%。延长至7–10年的长期治疗在95–98%的患者中维持HBV DNA抑制，累积HBeAg血清转换率增加至27–38%，但HBsAg消失仍仅为3–5%。 4.3. 疗效比较 比较TDF和ETV在初治CHB患者中的荟萃分析显示，在48周时HBV DNA抑制、ALT正常化和HBeAg血清转换方面疗效相当。一项包括22个国际中心1605例患者的大型多中心REAL-B研究发现，两组的5年累积病毒学应答率均较高，TAF患者略高于ETV患者（98.0% vs. 93.9%），而生化学应答率相似（93.7% vs. 92.8%）。一项纳入4210例患者的韩国多中心研究显示，ETV和TDF在HCC发生率、死亡或肝移植、失代偿事件和完全病毒学应答率（95.1% vs. 95.8%）方面结局相当。这些药物的选择应基于成本、副作用特征和患者特异性因素，包括肾功能、骨骼健康、妊娠状态和HIV合并感染。 4.4. 聚乙二醇干扰素α 聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN）以固定48周疗程皮下注射给药，以两种方式发挥作用：直接抗病毒和调节免疫应答。其对cccDNA的作用是间接的，将PEG-IFN描述为导致cccDNA降解过于简单，因为至少描述了三种独立机制。首先，干扰素α激活干扰素刺激基因，其产物阻断病毒生命周期的多个步骤，包括衣壳化和病毒RNA的稳定性。其次，干扰素α减少cccDNA小染色体上的转录。它降低转录因子与cccDNA结合组蛋白的结合，并导致组蛋白H3和H4的低乙酰化以及转录抑制因子的募集。这种表观遗传沉默已在细胞培养和HBV感染的人源化小鼠中得到证实，且不涉及cccDNA模板本身的丢失。第三，存在一种不杀死细胞的降解途径。干扰素α增加胞苷脱氨酶APOBEC3A和APOBEC3B，它们通过病毒核心蛋白被带到cccDNA并引起胞苷脱氨，随后cccDNA在肝细胞不死亡的情况下被分解。干扰素还增强先天性和适应性免疫应答，有助于清除受感染的肝细胞。这些机制中的每一种在治疗患者中的贡献程度尚不清楚，实践中观察到的cccDNA下降是适度的。因此，写PEG-IFN消除cccDNA不受临床证据支持。 48周疗程在HBeAg阳性患者中实现约30%的HBeAg血清转换率和3–4%的HBsAg血清清除率。在HBeAg阴性患者中，持续病毒学应答（HBV DNA < 2000 IU/mL）在高达40%的患者中观察到，治疗后5年HBsAg消失报告约为12%。来自S-Collate研究的真实世界数据证实，治疗中HBsAg动力学预测3年HBsAg清除，HBeAg阳性患者第12周HBsAg水平< 1500 IU/mL与11%的清除率相关。PEG-IFN的使用受到显著不良反应的限制，包括骨髓抑制和甲状腺功能障碍；在失代偿期肝硬化、妊娠和自身免疫性疾病中禁用。 4.5. 对HCC风险的影响 抗病毒治疗大幅降低HCC风险。一项系统综述和荟萃分析表明，与未治疗个体相比，长期NA治疗与肝硬化患者合并相对风险0.57和无肝硬化患者0.50相关。NA治疗患者的年HCC发病率在非肝硬化患者中为0.01–1.4%，肝硬化患者中为0.9–5.4%。一项网络荟萃分析发现，ETV和TDF均显著降低HCC风险（HR分别为0.60和0.56），两种药物之间无显著差异。重要的是，抗病毒治疗也降低不确定期患者的HCC风险，一项多中心研究显示降低70%（校正HR 0.3，95% CI 0.1–0.6）。ATTENTION试验提供了随机证据支持在非肝硬化CHB患者中，无论ALT浓度如何，对中或高病毒载量者使用TAF进行早期抗病毒治疗以预防HCC和其他严重临床事件。尽管有这些获益，HCC风险仍然存在，需要持续监测，特别是在肝硬化患者中。 4.6. 扩大抗病毒治疗适应症 慢性乙型肝炎最重要近期变化不是新药，而是治疗对象的变化，这值得单独讨论。传统标准结合ALT水平、HBV DNA水平和纤维化证据，这使大量患者不符合治疗条件。在长期队列中，四分之一至三分之一的患者不完全符合任何经典分期，被标记为不确定期或灰区。这些患者通常被观察而非治疗，假设其风险与非活动性携带者相似。 ATTENTION试验随后提供了随机证据，显示在非肝硬化中或高病毒载量患者中早期使用丙酚替诺福韦治疗可减少严重临床事件，无论ALT水平如何。同时，2024年WHO指南大幅扩大了治疗资格。指南推荐对无创检测显示显著纤维化的成人进行治疗，无论ALT或HBV DNA水平如何；对持续ALT异常且HBV DNA高于2000 IU/mL者进行治疗，无论纤维化分期如何；以及对确定群体进行治疗，包括HIV或丁型肝炎合并感染者、肝癌家族史者或相关合并症者。指南还允许不需要HBV DNA检测的简化标准，以便在实验室能力有限的地方扩大治疗。AASLD和EASL文件也朝同一方向推进。 指南之间的一致意见仍应批判性审视而非简单接受。证据基于单一试验的中期结果，支持治疗不确定期患者的队列数据是观察性的，尽管进行了倾向性调整，仍易受适应症混杂影响。更广泛的资格也使更多人接受终身治疗，带来更高的相关成本、依从性要求和监测负担，以及适用于富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期肾脏和骨骼考虑。替代方案也并非没有代价，因为它意味着对未治疗患者进行终身监测，不同卫生系统之间的平衡会有所不同。可以自信地说的是，旧的治疗阈值对一组有意义的患者设置过高，每个主要指南现在都在向更早治疗迈进。 4.7. 预防母婴传播（MTCT） 母婴传播（MTCT）仍然是全球慢性HBV感染的主要原因，在未干预的HBeAg阳性母亲所生婴儿中发生率为70–90%。在HBV DNA > 200,000 IU/mL的女性中，妊娠28–32周开始使用TDF进行抗病毒预防，与新生儿免疫预防联合使用时，可将MTCT从约18%降至5%。当母体抗病毒治疗与被动-主动免疫预防联合时，MTCT风险可降至1%以下。TDF仍是妊娠期首选抗病毒药物，尽管新兴数据支持TAF在妊娠期的安全性和有效性。 5. 未来方向和HBV新型治疗策略 5.1. 追求功能性治愈 CHB当前获批疗法为聚乙二醇干扰素α和核苷类似物（NAs）。这些药物有效抑制HBV复制，但很少实现功能性治愈，定义为有限疗程停止后至少24周持续不可检测的HBsAg和HBV DNA。标准治疗12个月后，功能性治愈仅发生在高达7%的患者中。共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合HBV DNA的持续存在，加上宿主免疫应答受损，仍是病毒根除的主要障碍。 5.2. 抑制病毒复制的直接作用抗病毒药物 开发中的每一类直接作用抗病毒药物（DAA）都阻断HBV生命周期的特定步骤。这些步骤与cccDNA储库和HBsAg产生的关系不同，因此各类药物在能实现和不能实现的目标上有所不同。因此，每一类都从分子靶点、背后的原理、临床证据以及其自身无法实现功能性治愈的具体原因进行讨论。 5.2.1. 进入抑制剂 Bulevirtide是一种源自preS1区域的十四烷基化47氨基酸脂肽。它结合NTCP并竞争性阻断病毒附着和进入。最强的临床证据在慢性丁型肝炎中。在一项3期随机试验中，bulevirtide 2 mg或10 mg每日治疗48周在约45%和50%的患者中产生病毒学和生化学联合应答，而未接受抗病毒治疗者为2%。应答在144周治疗期间维持或改善，但停药后大幅下降，随访96周时仅约三分之一的患者仍具有病毒学应答。无HDV的HBV感染数据仍有限。该类药物的局限性是决定性的，直接源于靶点。阻断NTCP阻止病毒感染新肝细胞并阻止其在细胞间传播，但对已感染细胞内的cccDNA、整合HBV DNA以及两者产生和释放HBsAg没有任何作用。在已建立的慢性感染中，cccDNA已存在于大部分肝细胞中，这些细胞更新缓慢，因此阻断进入对HBsAg产生很少或没有减少，即使在原理上也无法减少储库。其最合理的作用是作为联合治疗的一部分，作为在针对储库的治疗期间或之后阻止肝脏被重新播种的方式，以及在HDV合并感染中，此时抑制HDV本身就是目标。 5.2.2. 衣壳组装调节剂 衣壳组装调节剂（CAMs），也称为核心蛋白别构调节剂，结合两个核心蛋白分子相遇处的疏水口袋，改变核衣壳的组装方式。I类化合物（以杂芳基二氢嘧啶最为知名）推动组装走向异常的非衣壳聚合物。II类化合物（包括磺酰苯甲酰胺和苯基丙烯酰胺）加速组装成看起来正常但为空心的衣壳，因为它们未能包装前基因组RNA（pgRNA）。两条途径都阻止pgRNA被包装，从而阻断逆转录，导致血液中HBV DNA和HBV RNA快速且大幅下降。CAMs还干扰松弛环状DNA返回细胞核补充cccDNA库的循环途径，这种双重作用已在原代人肝细胞中得到证实。在2b期REEF-1试验中，CAM bersacapavir与siRNA和核苷类似物联合产生HBV DNA和HBV RNA的大幅下降，但HBsAg消失仍然罕见，没有方案在超过少数患者中产生功能性治愈。 HBV DNA和RNA的大幅减少与HBsAg可忽略不计的下降之间的差距是这类药物的关键观察。衣壳调节在转录已经发生后起作用。它阻止新的感染性核衣壳产生，但不移除cccDNA模板、使其沉默或阻止其产生编码表面蛋白的亚基因组转录本。更重要的是，它对整合HBV DNA产生的HBsAg完全没有作用，而整合HBV DNA是HBeAg阴性患者循环表面抗原的主要来源。阻断cccDNA补充是一个真实效应，但在已建立的感染

乙肝 / 功能性治愈 / GSK 深度 ｜ 2026-09-07 「GSK 栽树，后人乘凉」乙肝功能性治愈十年：GSK 的路线图与避坑手册 全球首个以"功能性治愈"为主要终点、Ⅲ期取得阳性结果的乙肝药物，与一场 0/134 的疫苗惨败，来自同一家公司。GSK 用十年把乙肝治愈赛道"趟"出了一条路，也替后来者把坑踩了个遍——本文系统复盘其管线全貌，并提炼五条可带走的经验。 文 / 霍愈 ｜全文约 6000 字 · 阅读约 12 分钟 先说结论：GSK 是慢性乙肝（CHB）功能性治愈赛道上"系统化程度最高"的玩家——不是靠运气押中一个分子，而是用一套"先降抗原、再恢复免疫"的递进式组合战略，把核酸药、疫苗、口服小分子、外部引进资产全部编排进一张治愈蓝图。这条路它走得并不漂亮：治疗性疫苗 0/134 全军覆没、GalNAc 偶联路线"聪明反被聪明误"、口服小分子停药两周即反弹……但恰恰是这些失败，把行业的雷区与正路标得清清楚楚。前人栽树，后人乘凉——对今天每一个想在乙肝治愈领域有所作为的中国药企、Biotech 与投资人，GSK 的十年就是最贵的教科书。 图 1｜GSK 乙肝功能性治愈十年路线图：五张牌、一种打法、四道关键节点 本文你将读到 01 世纪考题：为什么 2026 年是乙肝治愈的"分水岭之年"02 管线全景：五张牌、一种打法——GSK 的治愈拼图03 高光时刻：Bepirovirsen 如何从"冷门核酸药"变成赛道定义者04 大坑之一：治疗性疫苗 0/134，免疫"唤不醒"的真相05 大坑之二：GalNAc 偶联"聪明反被聪明误"，丢掉了免疫臂06 大坑之三：口服小分子能成药，但"停药即反弹"即出局07 反向操作：用 10 亿美元"捡漏"JNJ-3989，赌一个组合未来08 乘凉手册：留给后来者的五条经验09 接下来的关键节点：2026 Q4—2027 01 ｜ 世纪考题：为什么说 2026 年是乙肝治愈的"分水岭之年" 全球约 2.5 亿人携带慢性乙肝病毒（CHB）。核苷（酸）类似物（NA）能把病毒 DNA 压到检测不到，却几乎无法让患者摆脱终身服药——现有标准治疗的年功能性治愈率不足 1%。所谓"功能性治愈"，指有限疗程停药后仍维持 HBsAg 清除（HBsAg loss）+ HBV DNA 抑制，是当下监管与学界共同认可的"可注册终点"，也是乙肝新药研发的终极考题。 2026 年，这道考题第一次有了"标准答案"：GSK 的反义寡核苷酸（ASO）Bepirovirsen 以Ⅲ期 B-Well 1/2 的阳性结果，成为全球首个证明"有限疗程可规模化实现功能性治愈"的药物——据行业媒体报道，日本厚生劳动省已于 2026-08-24 率先批准其上市（商品名 Hibsago，属二级来源、待官方正式确认），FDA 优先审评的 PDUFA 目标日期为 2026-10-26，EMA 与中国 NMPA 均在审评中。一个"新药时代"的大门，正在被 GSK 推开。 需要先厘清一个行业常见误区：常被误归于 GSK 的 Bulevirtide（Hepcludex）并非 GSK 资产——这款 HDV（丁肝）进入抑制剂由德国 MYR GmbH 开发，2021 年 3 月被 Gilead 以约 14.5 亿欧元收购获得，属吉利德的 HDV 管线，与 GSK 的 CHB 功能性治愈布局无关。我们讨论的，是 GSK 自有的五类乙肝治愈资产，外加一段与 Vir Biotechnology 的合作生态。 02 ｜ 管线全景：五张牌、一种打法 别人在做单药，GSK 在搭系统。把它的乙肝资产摊开看，会得到一张高度"编排过"的牌桌： 资产 模态 / 机制 阶段 一句话定位Bepirovirsen （GSK836） 非偶联 2'-MOE ASO：降解全部 HBV RNA + 经 TLR8 激活免疫Ⅲ期完成 ，多国审评中 治愈战略的"骨干"GSK5637608 （原 JNJ-3989） GalNAc 双靶点 siRNA（S + X） Ⅱb 期（B-UNITED） 高 HBsAg 人群的"降抗原先锋"GSK3389404 GalNAc 偶联 ASO（= Bepirovirsen 前药型） Ⅱa 完成，未推进 被放弃的"候补选手"GSK3965193 （GSK193） 口服小分子 PAPD5/7 抑制剂 Ⅰ/Ⅱa 终止（2025-05） 口服降抗原模态的"概念试验"GSK3528869A 治疗性疫苗：病毒载体疫苗（ChAd155 + MVA）+ 重组蛋白疫苗（AS01B 佐剂） Ⅰ/Ⅱ 终止（2024-10） 折戟的"免疫重启者" VIR-2218 / VIR-3434（合作生态） GalNAc-siRNA + 抗 HBsAg 单抗（Vir 主导） 合作 Ⅱ 期 外围观察，非自有核心 这张表的读法不是"六个项目"，而是一条逻辑链：降抗原（siRNA/ASO/口服）→ 解除免疫抑制 → 唤醒免疫（疫苗/固有免疫）→ 停药持久。GSK 的过人之处在于：它在同一个屋檐下同时验证了这条链的每一环，并敢于让数据说话、随时换将——这在动辄"一条路走到黑"的大药企里并不常见。 03 ｜ 高光时刻：Bepirovirsen，从"冷门核酸药"到赛道定义者 Bepirovirsen（GSK3228836）是 GSK 自 Ionis 授权并联合开发的非偶联 2'-MOE 硫代磷酸酯 ASO。它的机制常被简化为"降 HBsAg"，但真正的精巧在于三重作用： ① 抑复制——降解 HBV 全部 RNA（含 mRNA 与前基因组 RNA pgRNA）；② 降抗原——从源头削减 HBsAg 合成；③ 唤醒免疫——被 Kupffer 细胞/巨噬细胞等摄取后经 TLR8 激活固有免疫，为后续免疫清除铺路。 图 3｜Bepirovirsen "三重作用"机制：降抗原 + 解除免疫抑制 + 唤醒免疫 "降抗原"与"促免疫"两件事由同一分子同时完成——这是它日后胜过所有"纯降抗原工具"的根本。回看它的临床足迹，几乎每一步都是教科书级的递进： 研究 阶段 关键结果 B-Clear（NCT04449029） Ⅱb 24 周 300 mg 后停药 24 周：On-NA / Not-on-NA 持续应答 9% / 10%；基线 HBsAg≤1000 亚组 16% / 25%（NEJM 2022/2023） B-Together（NCT04758922） Ⅱ Bepirovirsen → PEG-IFNα 序贯，验证"ASO 降抗原后再加免疫刺激"可提升应答 B-Sure（NCT04954859） 长期随访 完全应答者停药后治愈可维持至 36 个月，无长期安全性信号（EASL 2026） B-Well 1 / 2（NCT05630807 / 20） Ⅲ 29 国 1838 例，72 周功能性治愈整体 19%（233/1220）vs 安慰剂 0%；HBsAg≤1000 亚组 26%（NEJM 2026-05） 最直观的一组数字（B-Well Ⅲ期，72 周功能性治愈率）： NA 经治、病毒学抑制、非肝硬化、基线 HBsAg≤3000 IU/mL 整体人群19%（安慰剂 0%，n=233/1220） 基线 HBsAg≤1000 IU/mL 亚组（约占诊断人群 45%）26%（n=200/768） 中国亚组（基线 HBsAg≤1000 IU/mL）35%（2026-09 AHS 会议进一步显示：HBsAg 100–200 IU/mL 优势窗可达约六成，待全文发表确认） 探索性分析还显示：停药 1 年后 49% 受试者 qHBsAg 降至 ≤100 IU/mL；B-Well 合并人群基线男性占 71%、亚洲 68%、平均约 49 岁。值得注意的是，HBsAg 清除与肝癌风险下降约 89%、全因死亡风险下降约 62% 显著相关（文献关联）——这让"治愈"的意义远超实验室指标。 安全性怎么看？最常见不良事件为注射部位反应（红斑 31% vs 安慰剂 2%、疼痛 23% vs 5%）与一过性 ALT 升高（23% vs 4%）。ALT 升高多出现在治疗第 5–10 周、恰与 HBsAg 最大降幅期重合，被解读为"免疫清除被感染肝细胞"的治疗应答信号：6% 出现 ALT≥10×ULN，但无药物性肝损伤（DILI）裁定事件；SAE 7% vs 4%，2 例死亡均与治疗无关。总体安全性可接受，但真实世界中低年资中心的 ALT 监测管理仍需积累经验。 监管与商业进展：FDA 授予优先审评 + 突破性疗法 + 快速通道，PDUFA 目标日期 2026-10-26；欧洲 MAA 已受理；日本获 SAKIGAKE 先驱认定（据行业媒体，已于 2026-08-24 全球首批）；中国路径并非一帆风顺——首次申报未获批准，GSK 已于 2026-06 重新提交并再度纳入优先审评，同时于 2026-05 与中国生物制药达成独家战略合作，为上市后的准入与推广铺路。GSK 官方 2026-05-28 口径为"预计 2026 年第三季度收到首个监管决定"。 04 ｜ 大坑之一：治疗性疫苗 0/134——免疫"唤不醒"，先要"卸抗原" 图 2｜核心教训：0/134 真相与正确策略——先降抗原，再唤醒免疫 如果说 Bepirovirsen 是 GSK 的"高光"，那 GSK3528869A 就是它最贵的一课。这款治疗性疫苗的构成常被媒体笼统写成"载体+蛋白"，严谨表述应为：病毒载体疫苗（ChAd155-hIi-HBV 黑猩猩腺病毒载体 + MVA-HBV 改良痘苗载体）+ 重组蛋白疫苗（HBc-HBs/AS01B 佐剂）的异源初免-加强组合，目标是唤醒慢性感染中被耗竭的 HBV 特异性 T 细胞、打破免疫耐受。这是该技术路线首个进入临床的联合疫苗——设计不可谓不精巧。 但它的入组人群埋下了伏笔：HBeAg 阴性、NA 抑制、非肝硬化，65.8%–73.3% 的受试者基线 HBsAg≥1000 IU/mL——一个典型的"高抗原负荷、深度耐受"人群。试验最终入组 236 人、102 人筛败，134 人至少接受一剂。 ❌ 残酷的结果（D337 主分析） • 0 / 134 例达到"HBsAg 下降 ≥1 log 或 HBsAg 清除"的预设疗效概念验证标准——完全失败，研究于 2024-10 提前终止；• 各疫苗组与安慰剂组 qHBsAg 几何平均浓度均无统计学差异。 但免疫原性数据暴露了更深的秘密：疫苗并非"毫无反应"——抗-HBs 应答在联合给药组达 73.7%（D183），HBc 特异性 CD8⁺ T 细胞在序贯组达 54.5%（D71）。唯独 HBs 特异性 T 细胞应答几乎为零（多数组 0%）：免疫系统"认得"病毒核心抗原，却对表面抗原彻底"失明"。这是高 HBsAg 免疫耐受最直接的免疫学证据，也解释了为何疫苗诱导的免疫应答被迅速"淹没"。 研究者的结论值得每个做治疗性疫苗的人抄进 notebook：治疗性疫苗作为单药，在未经基线 HBsAg/免疫状态筛选的 CHB 患者中未能降低 HBsAg——"这似乎与疫苗平台无关"。安全性上则无可挑剔：无疫苗相关 SAE 或死亡，1 例相关心肌炎（已恢复）、1 例相关乙肝复发；无载体脱落。 💡 这条坑对后来者的价值 耗竭 T 细胞"唤不醒"、高 HBsAg 是"免疫刹车"、单药疫苗在未筛选人群中难有作为——"先卸下抗原抑制负担、再恢复免疫应答"从此成为领域铁律。GSK 的疫苗虽然死了，却为全行业标出了联合用药的正确顺序：降抗原在前，免疫重启在后。这也是为什么 GSK 随后启动了"Bepirovirsen 降抗原 → GSK3528869A 疫苗序贯"的 Ⅱ 期试验（NCT05276297，n=174，2025-08 已完成主要研究、结果待发布）——用失败校准方向，再回头验证。 05 ｜ 大坑之二：GalNAc 偶联"聪明反被聪明误"，丢掉了免疫臂 GSK3389404 的故事是另一种失败——不是没效果，而是"效果太好以至于失去了更重要的东西"。它是一款 GalNAc 偶联的 2'-MOE ASO，循环代谢物正是 Bepirovirsen（ISIS 505358），设计初衷是用 GalNAc 把 ASO"快递"进肝细胞，实现更低频次、更长效的给药。 Ⅱa 期（NCT03020745，亚太 22 中心）确实看到了剂量依赖的 HBsAg 下降（第 85 天 0.34–0.75 log₁₀ IU/mL），但始终未确定有效给药方案，且无受试者达到 HBsAg 血清清除；2 例受试者出现与 HBsAg 下降相伴的 ALT flare。概念验证完成后，GSK 果断弃用该路线，把宝押回非偶联的 Bepirovirsen。 🧬 机制级教训：偶联把药送进肝细胞，也把免疫挡在了门外 GalNAc 偶联虽大幅增强肝细胞（hepatocyte）摄取，却限制了肝窦内皮细胞与 Kupffer 细胞的摄取——而 ASO 经 TLR8 的免疫激活臂，恰恰依赖这些非实质细胞。也就是说：靶向化越彻底，免疫激活越弱。这正是非偶联 Bepirovirsen 最终胜出的底层逻辑之一：它"低效"的肝细胞递送，换来了宝贵的固有免疫动员。给后来者的启示很直接——做 HBV 核酸药时，别只盯着"HBsAg 降得多快"，先想清楚：你的机制里有没有一条"看不见的免疫臂"？递送策略会不会亲手把它掐死？ 06 ｜ 大坑之三：口服小分子能成药，但"停药即反弹"即出局 GSK3965193（GSK193）是 GSK 在乙肝领域唯一的口服小分子赌注：靶向非经典 poly(A) 聚合酶 PAPD5/7，让 HBV RNA 因 poly(A) 尾不稳定而降解，从而降低 HBsAg。口服、非注射、可长期给药——理论上比核酸药"友好"得多，是降抗原模态里最诱人的"补充兵种"。 EASL 2026（OS-072）披露的 Ph1/2a Part 3 数据显示：0.5 mg QD×28 天（n=14 vs 安慰剂 4 例），HBsAg 最大平均降幅 0.50 log₁₀ IU/mL（95% CrI 0.3–0.7）vs 安慰剂 0.08；个体最大降幅达 1.66 log₁₀；安全性干净（无 ≥2 级 TEAE）。但两个数字宣判了它的命运：降幅在 24 天达峰后，停药 2 周内即回升至基线。PAPD5/7 靶点可成药性得到证实，却"压不住"也难以持久——整体试验于 2025-05-19 终止，与 Bepirovirsen 的联合阶段（Part 4）一并取消。 ✅ 这条坑反向教会了我们什么 对"降抗原工具"的评价标准由此清晰：单药价值取决于"降幅深度 × 停药持久性"两个维度——只降不持久（停药反弹），在功能性治愈框架里等于没有价值。口服小分子的合理归宿不是"单药治愈"，而是组合方案里的维持/协同组分；它对可成药靶点的概念验证（PAPD5/7 首次人体确证）本身也是行业公共品。 07 ｜ 反向操作：10 亿美元"捡漏"JNJ-3989，赌一个组合未来 如果说以上三条坑是"技术课"，那 GSK5637608（DAP/TOM，原 JNJ-3989 / ARO-HBV）的引进就是"战略课"。这款 GalNAc 偶联双靶点 siRNA 的故事线极其曲折：Arrowhead 发现 → 2018 年被强生（Janssen）引进 → 2023-10 强生整体收缩乙肝战线时，GSK 以约 10 亿美元接手全球独家权利。 为什么捡这个"别人不要的"？因为机制账算得清：JNJ-3989 的 S 触发器靶向全部 S ORF mRNA（覆盖整合 HBV DNA 与 cccDNA 来源转录物）、X 触发器靶向 cccDNA 来源 X mRNA——无论基线 HBsAg 高低都能深度降抗原，恰好补上 Bepirovirsen 对高 HBsAg 人群响应不足的短板。既往 REEF-1 数据（48 周 HBsAg 中位降 1.89 log₁₀，停药 48 周仍有 46.9% 维持 HBsAg<100 IU/mL）证明它"能降"，单药难达治愈也证明它"需要接力"。于是 GSK 设计了它真正想要的试验： 🔁 B-UNITED（Ⅱb 期，约 280 例）："siRNA 降抗原 → ASO 免疫清除"的序贯验证 GSK5637608 24 周 → Bepirovirsen 24 周，按高/低基线 HBsAg 分层、NA 背景治疗。已于 2025 年提前完成入组，预计 2027 年读出关键数据。 它的成败，直接决定 GSK 能否把功能性治愈率从"约 1/5"推到更高、把可治愈人群从低 HBsAg 扩展到高 HBsAg——这是 Bepirovirsen 单药 19% 之后，GSK 治愈叙事的"第二增长曲线"。 对 BD 与投资人而言，JNJ-3989 案例是"失败资产再定价"的样板：同一资产在不同机制认知与组合范式下价值天差地别——Janssen 在"单药治愈"范式下放弃它，GSK 在"序贯治愈"范式下重估它。巨头战略收缩的窗口期，往往是后来者以合理价格获取关键拼图的黄金时间。 08 ｜ 乘凉手册：留给后来者的五条经验 把 GSK 的十年压缩成五句话——这是本文最想让你带走的部分： 经验一：机制排序先于技术选型——"先卸抗原、再唤免疫"是铁律。GSK3528869A 用 0/134 证明：在不降 HBsAg 的前提下做治疗性疫苗/免疫疗法，等于对着一堵"免疫耐受的铜墙铁壁"冲锋。任何组合方案的设计，第一步都该问：抗原负担卸下来了吗？ 经验二：递送优化别牺牲"看不见的机制收益"。GalNAc 偶联提升了肝细胞摄取，却掐断了 TLR8 免疫激活臂——GSK3389404 与 Bepirovirsen 的对照，是核酸药"靶向效率 vs 免疫活性"权衡的天然实验。做 ASO/siRNA 时，请把你的药放进免疫细胞里"走一遍"再决定递送策略。 经验三：降抗原工具的价值 = 降幅深度 × 停药持久性。GSK3965193 停药 2 周反弹即被终止，说明"能降抗原"不等于"有治愈价值"。评估任何降 HBsAg 资产，请同时追问：停药后能维持多久？反弹机制是什么？ 经验四：在巨头收缩期，用新范式重估"被放弃的资产"。10 亿美元拿下 JNJ-3989 是 GSK 过去五年最划算的 BD 之一——前提是它手里已有 Bepirovirsen 这个"接棒者"。捡漏的前提不是便宜，是你比卖家更懂这个分子在新的组合框架里的位置。 经验五：患者分层决定"19% 还是 0%"——终点的商业本质是"标签决定收入"。B-Well 19% 整体、26%（HBsAg≤1000）、35%（中国亚组）的阶梯，说明功能性治愈是"人群选择"的科学：管线、临床设计、注册策略乃至定价，都应围绕基线 HBsAg 分层展开。同时也请清醒：19% 意味着 81% 的受试者未达治愈——对后来者，这既是挑战，也是序贯/联合方案最大的蓝海。 09 ｜ 接下来的关键节点：2026 Q4—2027 2026-09—12：FDA PDUFA 目标日期 2026-10-26；日本获批（据媒体）后的正式商业化启动；EMA / 中国 NMPA 审评推进2026 年内：NCT05276297（Bepirovirsen → 疫苗序贯 Ⅱ 期）数据发布——"降抗原 + 免疫重启"闭环假说的首个直接检验2027：B-UNITED Ⅱb 期读出——GSK 能否把治愈率推过"单药天花板"、覆盖高 HBsAg 人群，在此一举持续跟踪：序贯方案与更广人群的 5 年以上持久性数据；真实世界 ALT flare 管理经验；中国亚组正式论文与更细分层数据 对中国从业者而言，窗口期同样真实：Bepirovirsen 中国首次申报未获批准后已重新提交、正大天晴独家合作已就位；国产同类（浩博医药 AHB-137 等 ASO、恒瑞 HRS-5635 等 siRNA）正沿着 GSK 验证过的路径快速追赶。读懂 GSK 的十年——哪些路走得通、哪些坑不必再踩——就是当下最值得花时间的功课。 结语乙肝功能性治愈的赛道上，GSK 既是第一个"跑通全程"的人，也是把学费交在最前面的人：疫苗的 0/134 替全行业验证了"先降抗原"的铁律，GalNAc 的取舍替核酸药划出了机制红线，口服小分子的反弹替"降抗原资产"立下了价值标尺，JNJ-3989 的捡漏则示范了组合范式下如何重估失败资产。前人栽树，后人乘凉——树已成形，凉意渐浓，2026 Q4 到 2027 年的每一次数据读出，都在决定谁才是下一个真正的乘凉人。 参考资料 [1] Hou JL, Lim SG, Buti M, et al. Phase 3 results of bepirovirsen treatment for chronic hepatitis B virus infection. N Engl J Med. 2026;394(24):2395-2406. DOI:10.1056/NEJMoa2515131.（FACT） [2] Jeng WJ, et al. A randomized trial of viral vector and adjuvanted protein HBV therapeutic vaccine in people with chronic hepatitis B on nucleos(t)ide analogs. Hepatol Commun. 2026;10:e1025.（FACT） [3] ClinicalTrials.gov：NCT04449029（B-Clear）、NCT04758922（B-Together）、NCT04954859（B-Sure）、NCT05630807/20（B-Well 1/2）、NCT03020745（GSK3389404）、NCT03866187（GSK3528869A）、NCT05330455（GSK3965193）、NCT05276297（BPV→疫苗序贯）。（FACT） [4] GSK 官方新闻稿：B-Well Ⅲ期读出（2026-05-28）、FDA 优先审评/突破性疗法（2026-04）、GSK5637608 引进（2023-10）、与中国生物制药合作（2026-05）。（FACT） [5] Leivers M, et al. EASL 2026 (OS-072)：口服 PAPD5/7 抑制剂 GSK3965193 的 HBsAg 降低与安全性。（AUTHOR_CLAIM） [6] 中国行业媒体（肝脏时间、药融云等）：日本 2026-08 批准 Hibsago、中国亚组数据报道。（AUTHOR_CLAIM，待官方确认） [7] 霍愈. GSK 乙肝功能性治愈：临床试验与研究全景梳理（截至 2026-09-07），hbv-knowledge 内部报告。本文据该报告改编。 声明：本文为学术/产业情报解读，基于公开权威来源（NEJM、ClinicalTrials.gov、GSK 官方披露、EASL 2026 等）整理，不构成任何医疗或投资建议。文中证据分级：FACT=同行评议/官方确认；AUTHOR_CLAIM=企业/媒体声明待进一步确认。监管决定以各监管机构官方公告为准。