A Phase 2/3, Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Determine the Efficacy and Safety of Tividenofusp Alfa (DNL310) vs Idursulfase in Pediatric and Young Adult Participants With Neuronopathic or Non-Neuronopathic Mucopolysaccharidosis Type II

This is a Phase 2/3, multiregional, two-arm, double-blind, randomized, active (standard-of-care)-controlled study of the efficacy and safety of tividenofusp alfa (DNL310), an investigational central nervous system (CNS)-penetrant enzyme-replacement therapy (ERT) for mucopolysaccharidosis type II (MPS II).
Participants may also qualify to enter an open-label treatment phase with DNL310 or idursulfase based on pre-specified criteria.

开始日期2022-07-21

申办/合作机构

Denali Therapeutics, Inc.

NCT04251026

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1/2, Multicenter, Open-Label Study to Determine the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of DNL310 in Pediatric Participants With Hunter Syndrome

This is a multicenter, multiregional, open-label study to assess the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of tividenofusp alfa (DNL310), an investigational central nervous system (CNS)-penetrant enzyme replacement therapy (ERT), designed to treat both the peripheral and CNS manifestations of Mucopolysaccharidosis type II (MPS II; Hunter syndrome).
Participants, whose physicians feel they are deriving benefit, will have the opportunity to be reconsented into a safety extension and then an open-label extension for continued evaluation.

开始日期2020-07-16

申办/合作机构

Denali Therapeutics, Inc.

100 项与 Tividenofusp alfa 相关的临床结果

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2026-01-01·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

An Intravenous Brain-Penetrant Enzyme Therapy for Mucopolysaccharidosis II

Article

作者: Zubizarreta, Imanol ; Engmann, Natalie J. ; Chin, Peter S. ; Muenzer, Joseph ; Bhalla, Akhil ; Burton, Barbara K. ; Harmatz, Paul ; Model, Fabian ; Troyer, Matthew D. ; Rajan, Deepa S. ; Watts, Ryan J. ; Ho, Carole ; Jones, Simon A. ; Mitchell, John J. ; Dong, Wei ; van den Hout, Johanna M.P.

BACKGROUND:

Tividenofusp alfa, comprising iduronate-2-sulfatase fused to an engineered transferrin receptor-binding Fc domain, has been developed to treat neurologic and peripheral manifestations of mucopolysaccharidosis type II (MPS II), a rare lysosomal disorder causing progressive multisystem and neurologic decline.

METHODS:

We conducted a phase 1-2, open-label study in which male participants up to 18 years of age with MPS II received weekly intravenous tividenofusp alfa for 24 weeks, followed by an 80-week safety extension and a 157-week open-label extension. The primary objective was to evaluate the safety of tividenofusp alfa. Secondary objectives were to evaluate central nervous system and peripheral effects as assessed by cerebrospinal fluid (CSF) and urinary heparan sulfate levels, adaptive behavior (as assessed with the Vineland Adaptive Behavior Scales), and liver volume.

RESULTS:

A total of 47 male participants were enrolled. At the 24-week primary analysis, all 47 participants reported at least one adverse event that emerged during the treatment period, most commonly infusion-related reactions. Pyrexia, urticaria, and vomiting were the most frequently reported symptoms of infusion-related reactions, occurring in more than 40% of the participants, despite routine premedication. Three participants had serious treatment-related adverse events; all continued to receive treatment. CSF and urinary heparan sulfate levels appeared to be reduced from baseline by 91% and 88%, respectively. Across all study periods, adverse events remained common. Reductions in heparan sulfate levels appeared to be maintained through week 153, adaptive behavior stabilized or improved, and liver volumes normalized or remained normal.

CONCLUSIONS:

In participants with MPS II, tividenofusp alfa treatment was commonly associated with adverse events. Heparan sulfate, the primary substrate that accumulates in the CSF and urine in persons with MPS II, appeared to decrease to levels within the range of unaffected children. A randomized trial is ongoing to further evaluate these effects. (Funded by Denali Therapeutics; ClinicalTrials.gov number, NCT04251026; EudraCT number, 2019-004909-27.).

2021-10-08·JCI insight1区 · 医学

Iduronate-2-sulfatase transport vehicle rescues behavioral and skeletal phenotypes in a mouse model of Hunter syndrome

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Chiu, Chi-Lu ; Zhu, Yuda ; Tsogtbaatar, Buyankhishig ; Simms, Jeffrey ; Speckart, Jessica ; Gill, Thomas M ; Harris, Jeffrey M ; Costanzo, Simona ; Lopez, Isabel A ; Nguyen, Hoang N ; Thomsen, Elliot R ; Chan, Darren ; Henry, Anastasia G ; Holtzman, Julia ; Meisner, René ; Solanoy, Hilda ; Dugas, Jason C ; Henne, Kirk R ; Delucchi, Anthony ; Fang, Meng ; Arguello, Annie ; Sanchez, Pascal E ; Bhalla, Akhil ; Lo, Iris ; Diaz, Dolores ; Ravi, Ritesh ; Scearce-Levie, Kimberly ; Cheng, Yuhsiang

Mucopolysaccharidosis type II (MPS II) is a lysosomal storage disorder caused by deficiency of the iduronate-2-sulfatase (IDS) enzyme, resulting in cellular accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) throughout the body. Treatment of MPS II remains a considerable challenge as current enzyme replacement therapies do not adequately control many aspects of the disease, including skeletal and neurological manifestations. We developed an IDS transport vehicle (ETV:IDS) that is engineered to bind to the transferrin receptor; this design facilitates receptor-mediated transcytosis of IDS across the blood-brain barrier and improves its distribution into the brain while maintaining distribution to peripheral tissues. Here we show that chronic systemic administration of ETV:IDS in a mouse model of MPS II reduced levels of peripheral and central nervous system GAGs, microgliosis, and neurofilament light chain, a biomarker of neuronal injury. Additionally, ETV:IDS rescued auricular and skeletal abnormalities when introduced in adult MPS II mice. These effects were accompanied by improvements in several neurobehavioral domains, including motor skills, sensorimotor gating, and learning and memory. Together, these results highlight the therapeutic potential of ETV:IDS for treating peripheral and central abnormalities in MPS II. DNL310, an investigational ETV:IDS molecule, is currently in clinical trials as a potential treatment for patients with MPS II.

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项与 Tividenofusp alfa 相关的新闻（医药）

2026-04-16

·ChenFJMU

新药速递｜2026年3月FDA批准上市4款新药②【解读：从剂型，到临床药理，到合理用药】

ChenFJMUer团队编辑（原创）思语湖畔Quote Nothingin life is worthwhile unless you take risks. Fall forward. Every failed experiment is one step closer to success.—Denzel Washington FDA新药速递【26年3月】看点 FDA于2026年3月批准4款新药，分别为：用于治疗成人原发性胆汁性胆管炎引起的胆汁淤积性瘙痒的IBAT靶向抑制剂Lynavoy；用于治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的IL-23R拮抗剂Lcotyde；用于治疗患有亨特综合征患者的水解型溶酶体GAG酶Avlayah；用于治疗此前接受过至少一至三种全身治疗方案铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的SGRA拮抗剂Lifyorli。 03 直击亨特综合征神经系统病变，酶替代疗法Avlayah带来针对性疗法！ 04 解除T细胞免疫抑制的选择性糖皮质激素受体拮抗剂（SGRA）Lifyorli获批，铂耐药卵巢癌治疗新里程碑。细说FDA新药【26年3月】（ChenFJMUer） Avlayah，03 Avlayah（Tividenofusp alfa-eknm，替维诺非司），由Denali Therapeutics公司研发，于2026年3月24日获FDA批准上市，是首个用于治疗亨特综合征（Hunter syndrome，黏多糖贮积症Ⅱ型/MPS Ⅱ）神经系统症状的药物。【黑框警告】 ①过敏性休克可能在酶替代治疗早期或长期治疗期间发生。 ②应在具备适当医疗监护和支持措施（包括心肺复苏设备）的医疗机构中开始使用Avlayah。 ③若发生重度超敏反应（如过敏性休克），应立即停用Avlayah，并即刻开展对症医疗救治，包括使用肾上腺素。【结构与剂型处方】 Tividenofusp alfa-eknm是一种融合蛋白，由水解性溶酶体糖胺聚糖（GAG）特异性酶——艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）与免疫球蛋白G1（IgG1）可结晶片段（Fc）的N端融合而成。该药物通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中制备生产。Tividenofusp alfa-eknm的近似分子量为110 kDa。 Avlayah注射液是一种无防腐剂的无菌制剂，在复溶和稀释后可用于静脉输注。该产品为白色至微带黄色的冻干粉末，呈块状。每支单次剂量西林瓶含Tividenofusp alfa-eknm 150 mg，辅料包括磷酸氢二钠（5 mg）、甲硫氨酸（7.5 mg）、磷酸二氢钠（7.7 mg）、聚山梨酯 20（3 mg）、氯化钠（14.6 mg）、蔗糖（300 mg）。复溶后pH值为6.5。【作用机制】亨特综合征是一种X连锁隐性遗传的溶酶体贮积症，由溶酶体酶——艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）缺乏所致。该酶负责降解硫酸乙酰肝素（HS）和硫酸皮肤素（DS），这两种是溶酶体中主要的糖胺聚糖（GAGs）。IDS不足或缺失会导致包括HS和DS在内的GAGs累积，进而引发包括中枢神经系统在内的多个器官和组织的溶酶体功能障碍。 Tividenofusp alfa-eknm可提供外源性的IDS。该药物的可结晶片段（Fc）成分能够与转铁蛋白受体（TfR）的顶端结构域结合，并通过血脑屏障上的受体介导的胞吞转运作用，将IDS递送至外周组织和中枢神经系统。Tividenofusp alfa-eknm通过与细胞表面的甘露糖-6-磷酸受体结合而被内化，并转运至溶酶体，在那里发挥酶活性，减少蓄积的GAGs。同时，由于TfR在体内广泛表达，Tividenofusp alfa-eknm与TfR的相互作用将有助于其在脑部及外周组织细胞中的摄取。【药效学及药代动力学】药效学：由于现有检测方法无法直接定量人体脑脊液和尿液中完整硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸皮肤素（DS），且不同生物分析方法存在差异，Avlayah相关药效数据无法与其他研究对比；临床试验1显示，亨特综合征儿科患者用药后脑脊液HS下降，治疗24周尿液 HS、DS、尿液总糖胺聚糖（GAGs）总较基线分别下降 86%、91%、57%，尿液总GAG达标患者比例从4% 升至68%，但暂未明确上述指标变化与临床疗效的关联；患者血清药物浓度越高，脑脊液与尿液HS降幅越大，15 mg/kg每周1次的推荐维持剂量药效最佳，该药药效达峰时间、暴露量与安全有效性的关系仍未充分阐明。药代动力学：Tividenofusp alfa-eknm的药代动力学特性在基线年龄为3个月至13岁的亨特综合征儿科患者中进行了评估。在3 mg/kg～30 mg/kg（获批推荐维持剂量的0.2～2倍）剂量范围内，药物血清峰浓度（Cmax）随剂量呈比例性升高，而AUCtau呈超剂量比例升高。分布：Tividenofusp alfa-eknm分布容积几何均数（范围）为2.7（1.4~9.6）L。消除：Tividenofusp alfa-eknm通过线性和非线性机制清除，在存在抗Tividenofusp alfa-eknm抗体的情况下，其总清除率增加。在第24周每周15 mg/kg Avlayah给药后，Tividenofusp alfa-eknm的几何平均（范围）总清除率为0.14（0.05~0.45）L/h。据预测，患者第1周首次3 mg/kg剂量输注结束后，中位时长40 h（第5～95百分位：18.6～74.1 h），药物血药浓度较峰浓度（Cmax）下降97%；第9周首次15 mg/kg剂量输注结束后，中位时长41 h（第5～95百分位：23.3～100 h），药物血药浓度较峰浓度（Cmax）下降97%。代谢：预计Tividenofusp alfa-eknm通过分解代谢途径代谢为小肽。特殊人群用药：根据批准的基于体重的推荐剂量，在3个月至16岁的年龄范围内或7公斤至80公斤的体重范围内，未观察到Tividenofusp alfa-eknm血浆Cmax或AUCtau存在临床显著差异。免疫原性：检测方法的灵敏度、特异度会影响抗药抗体（ADA）检出率，不同研究间ADA发生率无法横向对比；临床试验1中，亨特综合征患儿用药19~219周后全部产生ADA，87%检出抑制药物酶活性的中和抗体（NAb），未评估抑制细胞摄取的NAb；基线ADA阴性的既往酶替代治疗（ERT）经治/初治患者，用药后均转为ADA阳性；抗体主要靶向药物IDS 结构域，多数患者抗体滴度约13周达峰、24周仍偏高后逐步下降；其他IDS酶替代疗法的抗体预计与本品存在交叉反应，相关ADA和NAb发生率汇总于表6。【非临床毒理学】 Tividenofusp alfa-eknm无生殖毒性，尚未对其致癌性、致突变性进行研究。【临床研究】试验1（NCT04251026）是一项针对47名亨特综合征儿科患者（含44名神经元病变型和3名非神经元病变型）的1/2期多中心、国际性、多队列、单臂、开放标签试验，患者均为男性，基线中位年龄5岁，其中15名未接受过酶替代疗法、32名曾接受过该治疗。患者接受Avlayah起始剂量每周3 mg/kg至15 mg/kg，最大剂量可达每周30 mg/kg，但30 mg/kg剂量未显示较15 mg/kg剂量（57%患者使用的最常见剂量）在降低脑脊液或尿液硫酸乙酰肝素浓度方面的额外获益。结果显示，第24周时44名可评估患者的脑脊液硫酸乙酰肝素较基线平均降低91%（95%置信区间：89%，92%），93%的患者该指标降至正常值上限以下，而基线时无患者达标。【用药指南】 Lifyorli，04 Lifyorli（Relacorilant，瑞拉可兰），由美国科赛普特治疗公司研发研发，于2026年3月26日获批上市，是全球首个获FDA批准的选择性糖皮质激素受体拮抗剂（SGRA），用于治疗特定类型的铂耐药卵巢癌。【结构与剂型处方】 Lifyorli（Relacorilant）是一种糖皮质激素受体拮抗剂类抗肿瘤药物。其化学名称如下： • （R）-（1-（4-氟苯基）-6-（（1-甲基-1H-吡唑-4-基）磺酰基）-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基）（4-三氟甲基）（吡啶-2-基）甲酮 • [(4aR)-1-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基][4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮分子式为 C27H22F4N6O3S，分子量为586.57 g/mol。Relacorilant是一种近似白色至淡黄色的固体，在水性介质中几乎不溶，化学结构如下： Lifyorli为速释型印刷软明胶胶囊，含有Relacorilant 25 mg或100 mg。每粒胶囊包含辅料：丁基羟基甲苯、月桂醇聚氧-32甘油酯、辛酸丙二醇。对于25 mg规格的胶囊壳，其成分包括黑色氧化铁、明胶、红色氧化铁、山梨醇甘油特殊混合物、二氧化钛和黄色氧化铁。对于100 mg规格的胶囊壳，其成分包括明胶、山梨醇甘油特殊混合物、二氧化钛和黄色氧化铁。印刷油墨的成分包括氨水、黑色氧化铁、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇/聚环氧乙烷、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙二醇和纯化水。【作用机制】肿瘤突变产生的新抗原本可激活T细胞杀伤肿瘤，但皮质醇通过结合T细胞上的糖皮质激素受体，直接抑制T细胞活化、增殖及促炎因子分泌，从而阻碍了抗肿瘤免疫应答。Relacorilant作为一种选择性糖皮质激素受体拮抗剂，可竞争性阻断皮质醇的作用，解除其对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞的活化、增殖能力与促炎细胞因子分泌功能，让T细胞能够正常识别并杀伤肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤免疫效应。（Greenstein Andrew E, et al.International immunopharmacology, 2023, 120: 110312.）【药效学及药代动力学】药效学：暴露-效应关系：Relacorilant暴露-效应关系尚未完全阐明。心脏电生理：在3.8倍批准推荐剂量下，未观察到具有临床意义的QTc间期延长。药代动力学：在成人患者中，按批准的推荐剂量连续每日服用Relacorilant第三次后，Relacorilant的最高浓度（Cmax）为720（68%）ng/mL，全身暴露量（AUC）为5686（84%）ng·h/mL。吸收：Relacorilant的血浆浓度达峰时间（Tmax）中位数为2.5 h（范围：1.2~5.5 h）。与低脂餐（约400至500卡路里，脂肪含量25%）同时给药后，Relacorilant的Cmax增加了1.7倍，AUC增加了2倍，Tmax延迟0.5 h。与高脂餐（约800至1000卡路里，脂肪含量50%）同时给药后，Relacorilant的Cmax增加了1.9倍，AUC增加了2.4倍，Tmax延迟了0.25 h。分布：在空腹条件下，单次口服150 mg剂量后，Relacorilant的表观分布容积（Vz/F）为2490 L（54%）。在体外实验中，Relacorilant在人体血浆中的蛋白结合率>99%。消除：Relacorilant终末半衰期为27 h（30%），在空腹条件下其表观总清除率为52（69%）L/h。代谢：Relacorilant主要由细胞质还原酶和CYP3A代谢。其活性代谢物CORT125295的功能活性约为Relacorilant的1/5，占母体药物AUC的75%。排泄：单次口服250 mg放射性标记的Relacorilant后，73%（<1%为原形）的剂量经粪便中排出，17%（<2%为原形）经尿液排出。特殊人群： ①不同年龄、不同种族的肌酐清除率（CLcr）在30至<90 mL/min之间以及轻度肝功能损害患者，Relacorilant的药代动力学未观察到具有临床意义的差异; ②肌酐清除率<30 mL/min或接受血液透析的终末期肾病，或重度肝功能损害，Relacorilant药代动力学的影响尚不明确。 ③中度肝功能损害的患者，Relacorilant的AUC增加了1.3倍。药物相互作用： [临床研究] ①白蛋白结合型紫杉醇：与Lifyorli 150 mg联合用药时，经剂量校正后的紫杉醇（CYP2C8和CYP3A4底物）峰浓度（Cmax）增加2倍，经剂量校正后的药时曲线下面积（AUC）增加1.7倍。与白蛋白结合型紫杉醇联合用药时，Relacorilant的药代动力学未出现具有临床意义的差异。 ②强效CYP3A抑制剂：在空腹条件下，与伊曲康唑（强效CYP3A抑制剂）200 mg每日一次连续10天联合用药后，Relacorilant（300 mg每日一次连续10天，空腹条件）的稳态峰浓度（Cmax）增加1.2倍，稳态药时曲线下面积（AUC）增加1.5倍。 ③CYP3A底物：在空腹条件下，与Lifyorli 350 mg（相当于推荐剂量下Relacorilant的1.8倍）每日一次连续10天联合用药后，咪达唑仑（CYP3A底物）的峰浓度（Cmax）增加3.1倍，药时曲线下面积（AUC）增加8.9倍。 ④CYP2C8底物：在空腹条件下，与Lifyorli 350 mg（相当于推荐剂量下Relacorilant的1.8倍）每日一次连续11天联合用药后，吡格列酮（CYP2C8底物）的峰浓度（Cmax）降至78%，药时曲线下面积（AUC）降至75%。 ⑤其他药物：瑞拉可兰与以下药物联合使用时，未观察到具有临床意义的药代动力学差异：美托洛尔（CYP2D6底物）、甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）、奥美拉唑（CYP2C19底物）或达比加群酯（P-糖蛋白底物）。 [体外研究] ①CYP450酶：Relacorilant和CORT125295是CYP1A2的诱导剂。 ②转运系统：Relacorilant和CORT125295是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂。【非临床毒理学】 Relacorilant无致癌性、无遗传毒性、无生殖毒性。【临床研究】在名为ROSELLA的随机对照临床试验，在铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中，评估Lifyorli联合白蛋白紫杉醇对比白蛋白紫杉醇单药的疗效。研究共纳入381例既往接受过贝伐珠单抗、最多三线治疗的患者，1:1分组。试验组（188例）：28天1周期，第1、8、15天静输白蛋白结合型紫杉醇 80mg/m2，给药前1天、当天、后1天口服Lifyorli 150mg；对照组（193例）：同周期，第1、8、15天静输白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2。治疗至疾病进展或不可耐受毒性，前40周每8周评估疗效，此后每12周评估。主要疗效终点为经盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。无进展生存期依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行评估。结果如表7及图1、2所示，Lifyorli联合白蛋白结合型紫杉醇联合方案可将患者的疾病进展/死亡风险降低30%，死亡风险降低35%，中位PFS从5.5个月提升至6.5个月，中位OS从11.9个月延长至16.0个月。可见与白蛋白结合型紫杉醇单药治疗相比，Lifyorli联合白蛋白结合型紫杉醇可显著改善受试者的无进展生存期和总生存期，差异具有统计学意义。【用药指南】编辑：周纯情排版：魏欣怡补充和审核：陈昌买推送：FDA新药图鉴（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

2026-04-14

·雪球

不再等风来，谁在重构中国生物医药的价值底盘？

2026年第一季度，生物医药行业的确比过去两年热闹得多，但这不是那种能让整个板块一齐抬估值的“普遍春天”。支付、研发、交易、监管四个环节，开始重新咬合。过去市场更习惯盯着批文、BDheadline和股价弹性；到了这一季，更该看的其实是另一套问题：谁先拿到支付门票，谁能被全球药企当成补管线工具，谁又能把中国研发优势变成全球经营能力。行业的价值坐标，正在从“能不能做出来”，转向“能不能接上支付、临床、准入与全球交易”。很多医药股还没有走出过去几年的阴影，这并不奇怪。生物医药从来不是一个只靠技术就能跑通的行业。药企、医院、患者、支付方，本来就是一场长期拉扯。创新药做得出来，不等于卖得出去；卖得出去，不等于能快速回款；即便医院愿意用，也未必代表支付体系愿意长期买单。过去几年反复被提起的“全链条支持”，说到底，就是在补这四个环节之间的断点。到了2026年一季度，市场第一次比较清楚地看到，这件事开始从口号走向动作。与此同时，更深的一层变化也开始显形：行业竞争不再只看谁踩中热点赛道，而开始看谁能把底层技术、临床价值和产业化能力真正接起来。“结构性升温”更像第一季度的总注脚。最先升温的，不是所有公司，而是那些已经能嵌进全球交易链条的资产。Reuters在2月提到，大中华区生物科技公司的out-licensing在2025年按已披露交易总额口径已达到1377亿美元，较2021年增长近十倍；进入2026年后，平均交易规模继续上升，预付款水平也明显抬高。这个变化很关键，国际大药企对中国资产的认识，正在从“成本更低的研发供给”转向“可以直接拿来补管线的资产来源”。中国创新药不再只是便宜，而是开始被视为可选，甚至在部分领域被视为优先选项。与之对应，礼来3月宣布未来十年在中国投资30亿美元，推进口服药本地化产能与供应体系；赛诺菲同月在成都启动创新与运营中心。放在一起看，这不是简单的外资回流，而是全球医药产业链对中国“资产供给端+战略市场”双重角色的再确认。并购也在同步升温。礼来1月宣布收购Ventyx，交易总价值最高约12亿美元；Servier3月宣布收购DayOneBiopharma，交易价值约25亿美元；德国默克（MerckKGaA）则在3月宣布收购Terns，交易总价值最高约67亿美元。看上去这是三笔分散交易，实际上对应了三类明确需求：炎症免疫方向要补中长期增长弹性，肿瘤方向要补更确定的临床价值，代谢及肿瘤相关资产则要补下一阶段的战略空间。大药企并不是在追风口，而是在有选择地买确定性、买时间、买未来几年收入曲线的可见度。这也是为什么当前行业的估值分化会越来越大：没有差异化机制、没有明确临床获益、也没有并购承接可能的项目，依旧只能在二级市场讲故事；而真正有管线价值的公司，已经进入全球买方的视野。AI和前沿技术合作也开始显出“从故事走向预算”的味道。礼来1月与Seamless达成最高11.2亿美元合作，押注的是可编程重组酶平台；3月底又与Insilico把合作扩展到最高27.5亿美元，覆盖AI驱动的小分子发现与开发。前者更接近底层技术储备，后者则更像早期小分子研发效率的系统提升。两个方向并不相同，但共同点很明显：大药企已经愿意为更快发现靶点、更早筛选候选分子，以及更低的早期试错成本支付真金白银。AI在医药里的位置，正在从外围效率工具，往核心研发流程里移动一格。它离利润表兑现还很远，但已经开始进入采购预算和管线获取体系。热闹是真热闹，但不能简单理解成“行业全面复苏”。真正被重估的，是少数已经站进全球交易链条、支付链条和研发链条核心位置的资产；更多没有差异化机制、没有明确商业化路径、也拿不到全球药企认可的项目，仍在出清，只是市场比去年更愿意给它们一点喘息时间而已。这轮代谢赛道最值得重视的，不只是需求还在，而是研发门槛在抬高。2025年底，口服版Wegovy已获FDA批准，诺和诺德彼时表示计划于2026年一季度在美国推进上市；中国这边，先为达的ecnoglutide先后在国内获批2型糖尿病和长期体重管理适应症，辉瑞则拿下其在中国大陆的商业化权利。把这几件事放在一起看，GLP-1已经不再只是一个“减重药故事”，而是在向更完整的代谢疾病管理平台演变。它覆盖的临床场景，也不再只是降糖或体重数字本身，而是长期依从性、体重维持、糖脂代谢改善，乃至更广义的慢病管理能力。诺和诺德代表的是先发者的商业化深度，辉瑞+先为达代表的是跨国药企借助本土资产补位中国代谢赛道，而礼来则通过在华投资押注下一阶段的制造与供应链能力。赛道没变，竞争逻辑已经变了。更关键的是，2026年的GLP-1已经从“谁减得更多”，转向“谁减得更安全、更精准、更适配”。高质量减重、身体成分改善、肌肉保留、口服化与长期依从性，正在成为下一阶段研发比拼的关键词。无论是口服多肽路线，还是小分子激动剂路线，本质上都在回答同一个问题：怎样把一款高热药物，从专科化、阶段性治疗，做成更广泛、可长期管理的临床工具。换句话说，这个赛道已经从单一疗效竞争，走向综合临床价值竞争。谁能把产品从“减重工具”做成“代谢综合征管理工具”，谁才更有可能穿越这一轮拥挤竞争。如果说GLP-1是慢病领域的流量入口，那么肿瘤创新正在进入更深的技术栈竞争。这一季度中国生物医药最重要的支付端变量，不是某个地方基金，也不是某个园区口号，而是2025年12月发布、2026年1月1日起正式实施的首版商业健康保险创新药品目录开始进入落地阶段。国家医保局公开信息显示，这份目录纳入了19种药品；而且目录内药品享受的是更明确的“三除外”安排：不纳入基本医保自费率指标、不纳入集采可替代品种监测，商保保障范围内病例经审核评议后可不纳入医保按病种付费。到了3月，政府工作报告又把“推出商业健康保险创新药目录”纳入年度工作回顾。这个动作的分量，不在纸面数量，而在制度含义。它说明支付端终于承认：对一部分高价值创新疗法，不能再只用传统医保和院内控费那套尺子来量。CAR-T、TCE、双抗这些治疗，很多集中在肿瘤等高未满足需求领域，往往面对的是复发、难治或传统方案疗效有限的人群。它们的问题从来不只是“有没有疗效”，而是“谁来买单、医院敢不敢放量、患者能不能真正用上”。过去，很多高值疗法的临床价值和支付能力之间始终有一道缝；现在，商保创新药目录第一次在制度上承认这类产品需要单独安排。它并不替所有创新药完成商业化，但至少意味着高值创新疗法不再只能挤在基本医保那一条通道里。对行业来说，这不是胜负已分，而是规则开始变了。门票终于发出来了一部分。但如果只把这一段写成支付放量，还是写浅了。2026年一季度，ADC和双抗之所以仍然维持高热，不只是因为资本愿意追逐新故事，而是因为它们对应的平台能力还在继续下沉。ADC竞争已不只是靶点本身，连接子、载荷与治疗窗都在影响产品分层；双抗的价值，也不再只是“多一个靶点”，而在于能否证明更清晰的临床获益和更可控的安全性。肿瘤创新的主战场，正在从“有没有新分子”转向“能否把平台能力转化成可重复的临床价值”。这也是为什么资金、BD和临床资源，仍然愿意向平台型资产集中。当然，门票不等于定价。商保目录上桌，不意味着从此就会进入高歌猛进阶段。它后面仍要解决数据互通、产品定价、筹资规模、医院准入和理赔效率等一整套问题。说得更直白一点，支付体系只是从“完全缺席”走到了“正式入场”；从入场到真正形成第二增长曲线，中间还隔着很长的执行链条。但即便如此，这一步依旧关键。因为过去最硬的一堵墙，终于被凿出了一道缝。除了热门代谢与肿瘤赛道，更值得警惕被低估的，是那些更靠近原创突破和基础设施能力的方向。监管端对极罕见病和高度未满足需求项目的态度变化，就是一个很有代表性的信号。3月，FDA批准了Denali的Avlayah，用于治疗部分Hunter综合征患儿的神经系统表现。这里的临床意义并不小。Hunter综合征并不只是单一器官问题，神经系统受累一直是治疗难点。把这类动作放在一起看，背后的逻辑也很清楚：当患者足够少、传统大样本路径不再完全适配、临床未满足需求又足够高时，监管也在尝试给出更现实、更清晰的路径。支付体系在开口子，审评体系也在补路径，全球创新药的“确定性”不是突然变高，而是正在被一块块拼出来。未来真正稀缺的，不只是单个管线，而是把研发、供应链、医院端能力和支付路径组织起来的系统能力。对中国生物医药而言，这类方向真正难的，不只是把分子做出来，而是把背后的供应链、临床落地和产业组织能力一并补齐。更广一点看，2026年一季度的产业升级，已经不只发生在药企实验室。支付制度、AI研发协作、全球BD、本地化制造，这些看似分散的线索，实际上共同指向同一个方向：生物医药正在从“单点创新”走向“体系协同”。未来真正能定义企业长期价值的，未必只是某一个明星产品，而是谁能把研发、注册、制造、支付、准入与全球合作真正接起来。把这一季度连起来看，你会发现一个很有意思的变化：真正被市场抬价的，已经不是“谁有一个好故事”，而是“谁能把故事嵌进体系”。中国创新药过去几年最擅长的是做临床、做数据、做首付款，但这还不够。下一步更难的考题，不是把管线卖出去，而是把规则学会。礼来未来十年在中国投资30亿美元，赛诺菲在成都启动创新与运营中心，这些动作都说明一件事：中国不再只是全球医药产业链里的低成本执行端，而是在同时变成资产供给方、制造节点和重要市场。但反过来说，门槛也会因此抬高。以后真正值钱的，不只是能做出一个好分子，而是能把注册、生产、支付、准入、商业化和国际合作一层层接上。只会做研发，已经不够了；只会做BD，也开始不够了。真正决定下一轮公司分层的，很可能就是谁更早具备全球经营组织能力。这也是为什么我更愿意把2026年一季度理解为一个“重新排序”的起点，而不是一个“春天已经来临”的终点。市场在重新排序谁更贵。支付体系在重新排序谁能先进医院。全球药企在重新排序谁值得买。监管也在重新排序哪些产品值得给更明确的路径。并购在这一季的重要性，甚至已经比IPO更能代表退出预期。很多人把这叫反转，但它其实更像筛选。留下来的，未必都是最大的公司，但大概率会是那些机制更清楚、临床价值更扎实、商业化路径更可见、也更愿意用全球规则重新组织自己的公司。生物医药行业最难的地方，从来不是短期涨跌，而是它总要求参与者同时面对科学、资本、监管和时间。实验室里的一个分子，走到患者手里，中间隔着太多门。2026年一季度真正可贵的，不是门已经全部打开，而是有人开始系统地开门：支付端肯坐下来谈，监管端肯给更清楚的路，跨国药企肯为时间付钱，中国公司也越来越愿意走出去做更难的经营。很多结果当然还没来，很多报表也还不会立刻好看，但比结果更重要的，是这个行业重新学会了如何用一整套体系去推一件事，而不再只指望某一个环节单兵突进。这才是一季度最值得记录的地方。因为对生物医药而言，真正决定行业命运的，从来不是某一条新闻、某一张批文或某一笔首付款，而是这些看似分散的动作，终于开始彼此接上。等这些环节真正转起来，行业才会从“有亮点”走到“有底盘”；从“有人讲故事”走到“有人做系统”；从“偶尔出爆款”走到“稳定地产生价值”。真正的重估，还不会平均落到每一家公司头上。但规则，的确在变了。信息来源本文所涉2026年一季度生物医药行业政策变化、商业健康保险创新药品目录、GLP-1赛道进展、跨境授权交易、跨国药企并购、AI研发合作及部分代表性企业动态等内容，主要依据公开可检索资料整理，包括国家医保局、政府工作报告、FDA等官方公开信息，相关企业公告、公开披露材料，以及Reuters等权威媒体公开报道。文中关于行业重估逻辑、支付体系变化、全球交易升温及产业竞争格局的相关判断，系基于公开资料的整理、交叉核对与评论，不构成对具体企业经营表现、产品前景或行业趋势的最终认定。免责声明本文仅供信息参考与产业研究之用，不构成任何形式的医疗建议、诊疗建议、投资建议或交易依据。文中所涉政策动向、产品进展、交易案例及行业分析，主要用于行业观察与商业研究，不应作为药品使用、临床决策或资本市场操作依据。本文基于公开资料整理，虽力求客观审慎，但不对相关信息的实时性、完整性及持续有效性作永久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2026-04-14

·今日头条

血脑屏障调控机制获突破：李介夫团队登《科学》发布无转基因技术

> 血脑屏障，大脑的天然防线，在保护中枢神经系统的同时，也令超过98%的治疗药物难以进入，成为阿尔茨海默病、脑肿瘤等疾病治疗的主要障碍。 2026年4月，霍华德休斯医学研究所李介夫团队在《科学》杂志发表研究，首次在不依赖转基因的情况下，系统揭示了调控这道屏障完整性的核心分子机制，为攻克脑部疾病提供了全新工具与靶点。 ## 技术突破：无需转基因的血管蛋白“高清快照” 传统研究脑血管表面蛋白的方法依赖基因改造，局限于小鼠等少数模式动物。李介夫团队开发了一种**无需转基因的在体脑血管管腔表面蛋白质组标记技术**。该方法使用**小麦胚芽凝集素（WGA）**作为载体，搭载**辣根过氧化物酶（HRP）**，通过心脏灌注精准粘附在血管内壁。再利用不能穿透细胞膜的生物素探针，给周围的血管表面蛋白打上标签。 - 实验显示，标记信号清晰、背景噪音低，特异性强。 - 该技术不仅适用于大脑，在肾、肠、肌肉、肝脏等多种组织中同样有效。 - 关键突破在于其**广泛的物种适用性**：技术在小鼠和接近灵长类的树鼩身上均成功应用，为研究更接近人类的血脑屏障模型奠定了基础。 ## 核心发现：HYAL2与SLC7A1的调控密码利用这项新技术，研究团队绘制了小鼠从发育、成年到衰老的整个生命周期中，脑血管管腔表面的蛋白动态变化图谱。他们发现，**透明质酸酶HYAL2**在小鼠从出生到老年的整个过程中，在脑血管内壁上**稳定且大量地表达**。功能验证实验给出了决定性证据： - 在新生、成年和老年小鼠中敲除**HYAL2**基因，均导致血脑屏障出现严重泄漏。伊文思蓝染料和生物素示踪剂轻易进入脑组织，大分子**IgG**抗体异常堆积。 - 泄漏部位的血管出现了不正常的“开窗”结构，但构成屏障紧密连接的蛋白claudin-5未发生明显变化。 - 无论是全身敲除还是仅在内皮细胞中敲除，结果一致。这表明**HYAL2是维持全生命周期血脑屏障完整性的关键“守门员”**。研究还鉴定出另一个关键蛋白**SLC7A1**，它是调控新生期血脑屏障完整性的重要因子，揭示了生命早期屏障建立的不同机制。 ## 应用前沿：递送与诊断技术的并行突破当基础研究破解调控密码时，应用领域的创新正试图安全地“穿越”屏障。全球多个团队取得了实质性进展： - **疗法获批**：Denali Therapeutics的**Avlayah**获得美国FDA批准，成为首个利用转铁蛋白受体介导技术穿越血脑屏障的酶替代疗法，用于治疗亨特综合征。临床数据显示，患者脑脊液内的硫酸肝素水平下降了**91%**，长期随访中病情保持稳定。 - **诊断革新**：瑞典乌普萨拉大学研究团队开发了一种“分步进行”的新型PET成像法。先让带有化学“标签”的抗体穿越血脑屏障并与目标蛋白结合，再引入小型放射性分子进行成像。这种方法有望**减少患者体内携带放射性物质的时间**，为阿尔茨海默病等提供更安全、灵活的诊断方案。 ![](blockview://markdown-image-tos-cn-i-tt/4dbe006f875a48b2869b33eff54569db) - **递送平台**：逢时科技邓学鹏团队研发的药用级**海洋磷脂递送技术**，利用南极磷虾磷脂中的天然成分作为靶向载体，可协助难溶药物穿越血脑屏障，相关专利已进入实质审查阶段。 ![](blockview://markdown-image-tos-cn-i-tt/a4e89e22acab41ecbc395247e26ab565) ## 未来展望：从机制理解到治疗变革李介夫团队的研究提供了一套强大的研究工具和一张珍贵的分子图谱，使科学家能够直接观察生理与疾病状态下血脑屏障的实时变化。新发现的**HYAL2**和**SLC7A1**靶点，为药物研发开辟了新路径。未来，通过调节这些靶点，有可能实现血脑屏障的**可逆性调控**——在需要时短暂开放以递送药物，或在炎症时加固以保护大脑。 > 德国埃尔兰根-纽伦堡大学的研究则从另一个侧面展示了操控血脑屏障的潜力：通过脉冲式灌注策略使冷冻保护剂穿越屏障，实现了小鼠大脑的超低温玻璃化保存。这些从基础机制到应用技术的突破，标志着脑部疾病治疗范式正在发生根本性转变。血脑屏障不再是一道无法理解的绝对壁垒，而是一个可以被精确研究和干预的生物学系统。尽管将实验室成果转化为广泛临床应用仍面临挑战，但科学界已找到了新的支点，旨在为无数受脑部疾病困扰的患者带来真正的曙光。

100 项与 Tividenofusp alfa 相关的药物交易

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10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
黏多醣贮积症II型	美国	Denali Therapeutics, Inc.	2026-03-24

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04251026 (FDA_CDER) 人工标引	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	47	AVLAYAH	蓋觸鹽鹽餘鬱網憲衊鹽(觸憲簾繭壓鏇鏇鏇蓋願) = 顧願夢餘夢願築願遞鑰積簾簾觸壓鹽蓋鏇醖構 (膚夢簾構糧窪鹹鑰積簾, 89 ~ 92) 更多	积极	2026-03-24
NCT04251026 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	47	Tividenofusp alfa	廠願鏇壓願願鑰鹹顧繭(淵壓廠簾選願選衊築築) = 鹽醖壓醖獵糧構鹹廠獵淵齋壓糧鏇壓網廠艱衊 (壓範簾齋觸淵夢繭構齋 ) 更多	积极	2026-01-01
NCT04251026 (DNLI-E-0002, PipelineReview) 人工标引	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	47	tividenofusp alfa	餘廠鏇鏇廠餘襯選膚觸(構淵鏇獵窪鏇獵淵襯艱) = including infusion-related reactions (IRRs), anemia, vomiting, pyrexia, respiratory infections, and rash. 糧膚獵積鏇齋蓋築鏇鏇 (膚鹽築獵蓋夢觸鹽獵廠 )	积极	2025-02-06
SSIEM2022	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	26	DNL310	獵構蓋積鑰淵齋繭繭窪(選鏇願顧淵遞齋積遞襯) = infusion-related reactions (IRRs) occurred in 20/26 (76.9%) participants during the 24-week study, and 2/14 (14%) participants during the first 6 months of the SE 廠餘餘簾壓艱壓鹹襯積 (獵觸鹽鬱醖製積獵簾糧 ) 更多	-	2022-08-30
Phase 1/2 Study (SSIEM2022)	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	21	DNL310	鏇齋遞構願壓淵構餘醖(壓膚遞鹹選顧遞鹽簾構) = 憲醖獵齋築膚積廠選願積壓衊製選鬱壓網艱憲 (鏇網鬱獵窪構製鹽願築 ) 更多	积极	2022-08-30