Mucopolysaccharidosis II

近日，葛兰素史克（GSK）宣布与韩国生物技术公司ABL Bio达成一项全球许可协议，将通过 ABL Bio的血脑屏障（BBB）递送平台Grabody-B，重点开发神经退行性疾病药物，包括抗体、多核苷酸或寡核苷酸。该协议的总价值可能高达20.75亿英镑（约196亿元人民币），外加分级特许权使用费。那么，为什么GSK要花大价钱引进这款Grabody-B血脑屏障（BBB）递送平台呢？首先我们了解一下BBB转运技术平台目前有哪些。递送技术根据其方式主要分为两大类：侵入式和非侵入式技术。而在大分子领域，目前研究技术主要集中在非侵入式技术。而非侵入式又根据技术路线分为多种如，受体介导的胞吞作用，病毒载体，纳米粒系统，外泌体等，其中GSK引进的Grabody-B是通过受体介导的胞吞作用透过BBB。受体介导的胞吞领域，过去几十年的大多数研究都集中在BBB 细胞上普遍表达的靶标， 例如转铁蛋白受体 (TfR)、胰岛素受体、 低密度脂蛋白受体 (LDLR) 家族成员、黑素转铁蛋白 (MTf)和 CD98重链（CD98hc，也称SLC3A2），而目前临床中进展最快的是转铁蛋白受体 (TfR)。今年４月２日，Denali Therapeutics宣布其穿越血脑屏障治疗黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS II，又称亨特综合征)疾病的分子Tividenofusp alfa(DNL310)提交上市申请。Tividenofusp alfa是一款由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)与Denali的酶转运载体(ETV)结合的融合蛋白药物。ETV的设计筛选是受到了Fcabs双特异抗体启发――对抗体的Fc的CH3部分进行改造。ETV平台远离iFc与相关受体如FcRn和FcγR的结合的区域进行氨基酸突变，并利用酵母展示库，通过流式细胞仪筛选得到的Fc，其可以与hTfR结合并且不影响转铁蛋白对hTfR的结合，并且不影响抗体与其受体的结合。此前公布的1/2期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）水平降低到正常水平，与溶酶体功能和神经退行性病变相关的生物标志物指标也得到改善。长期数据表明，经过24周治疗，患者的肝脏体积恢复正常，所有测试频率的听力阈值均有改善，同时大多数参与者在适应性行为和认知测评上均表现出改善。在转铁蛋白受体 (TfR)介导的BBB穿透方面，罗氏也走在了前沿，与Denali Therapeutics不同的是，罗氏并不是对Fc进行改造，而是直接利用了靶向TfR的抗体，抗体与TfR结合并介导相关分子内吞跨过血脑屏障。近日，罗氏在其神经学研发者日中也公布了该平台的相关临床进展。在接受28周的治疗后，所有患者接受淀粉样蛋白含量检测，与安慰剂治疗组相比（Placebo），对照组的淀粉样蛋白含量几乎没有变化，而治疗组中，两个剂量组都可以有效的清除淀粉样蛋白，其中1.8mg/kg剂量组，28周的清除率达到了78%，而高剂量组（3.6 mg/kg），在第17周时，淀粉样蛋白的清除率高达96%并且在第28周时依然可以维持该水平。靶向TfR的抗体在临床中都有了不错的疗效，而且相关药物上市在即，那么GSK为什么会选择靶向IGF1R的Grabody B呢？想要明白这个问题，我们需要先了解一下靶向TfR可能纯在的问题。转铁蛋白受体（Transferrin Receptor, TfR，主要是TfR1/CD71）是一种广泛表达的膜蛋白，主要负责铁离子的摄取，它在多种组织中高表达：红细胞前体（网织红细胞），肝脏，胎盘，BBB等。因此， TfR的广泛表达可能导致靶向毒性，TfR在网织红细胞（未成熟红细胞）上的高表达，可能导致红细胞减少（贫血）或网状细胞耗竭，部分临床试验中已经观察到的剂量限制性毒性。另外，TfR在肝脏和脾脏高表达，导致药物在外周器官被截留，降低脑部递送效率。除了毒性问题，TfR抗体开发也有一定的难度，罗氏在TfR抗体的开发已经持续多年，其研究发现，高亲和力的TfR抗体可能被BBB内皮细胞内化后滞留在溶酶体中降解，无法完成跨BBB递送（“溶酶体陷阱”）,低亲和力抗体虽能促进转胞吞，但可能因结合不足而递送效率低，而且相比于单价TfR抗体，双价抗体也会导致滞留在溶酶体中降解，这也是为什么罗氏后续的抗体都采用单价的TfR。相比之下，IGF1R在脑组织和脑血管中高表达，而在外周组织（如心脏、肝脏和结肠）中表达较低，这使得Grabody B能够更特异地靶向脑部，减少外周副作用。有研究使用蛋白质组学数据库进行分析，发现脑组织中IGF1R蛋白的表达量约占其全身总表达量的33%，而相比之下，转铁蛋白受体（TfR）在脑组织的表达仅占其全身总量的5.6%除了表达分布外，IGF1R在多种动物中都具有较高的保守行，因此导致Grabody B对人类、猴子、大鼠和小鼠的IGF1R具有相似的结合亲和力，从而便于相关药物从临床前研究快速过渡到临床应用。相反，小鼠和人类的TfR仅有约76%的序列相似性，导致许多抗人TfR抗体无法结合小鼠TfR，阻碍临床前研究。总结Denali Therapeutics和罗氏在BBB递送领域的突破，为神经系统疾病的治疗带来了新的希望，同时也将会引领MNC新一轮的“军备竞赛”。与已经在临床中取得突破的TfR不同，GSK选择了特异性更强，种属更保守的IGF1R作为其在CNS领域的底层技术。较高的特异性不仅能在临床中降低安全性性隐患，而且还能在一定程度上提高递送效率，另外，种属间的保守性也便于后续临床前到临床的转化。虽然靶向IGF1R的Grabody B在临床前的研究中展现了非常高效的递送效率，但是最终疗效还是需要到临床中去检验！我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作等参考文献：

▎追溯2025 年 4 月 7 日，ABL Bio 宣布与 GSK 达成 Grabody-B 脑递送平台许可协议，共同开发神经退行性疾病新药。 ABL Bio Inc. (KOSDAQ: 298380) 是一家临床阶段生物技术公司，致力于开发用于免疫肿瘤学和神经退行性疾病的双特异性抗体技术，该公司今天宣布了一项全球许可协议，使 GSK 能够利用 ABL Bio 的血脑屏障 (BBB) 穿梭平台 Grabody-B 开发用于神经退行性疾病的新型药物。该协议旨在开发多种治疗模式的新靶点项目，包括抗体、多核苷酸或寡核苷酸，例如 siRNA 和 ASO，以满足患有神经退行性疾病的患者的重大未满足医疗需求。血脑屏障 (BBB) 是一种保护屏障，可限制有害物质和药剂进入大脑，被认为是神经系统疾病治疗发展中的一个重要障碍。ABL Bio 的 Grabody-B 旨在克服现有药物难以穿过血脑屏障的局限性，它以胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF1R) 为靶点，促进药物穿过血脑屏障，并有效输送到大脑。 相比于TfR(转铁蛋白受体)，具有更少的脱靶毒性。ABL Bio采用非IGF1R中和性抗体。根据协议条款，ABL Bio 将获得高达 7710 万英镑的预付款和近期付款，包括 3850 万英镑的即时预付款、研究里程碑付款和潜在项目扩展付款。总体而言，ABL Bio 有资格在多个潜在项目中获得高达 20.75 亿英镑的研发、监管和商业化里程碑付款。如果产品成功商业化，ABL Bio 将获得净销售额的分级版税。作为协议的一部分，ABL Bio 将向 GSK 转让与 Grabody-B 相关的技术和专有技术，而 GSK 将承担临床前和临床开发、制造和商业化的责任。同时，类似技术已经被验证。2025年4月2日，Denali Therapeutics宣布已经启动递交Tividenofusp Alfa（DNL310）的加速批准上市申请，用于治疗MPS II。Tividenofusp alfa是一款由人艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，该技术的核心是将Fc的一段改造为结合TfR的序列，达到穿透血脑屏障的目的。通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞作用（transcytosis）将大分子递送到大脑，从而缓解MPS II的中枢神经系统症状。此前公布的1/2期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）水平降低到正常水平。同时患者适应性行为和认知功能的评分也显示DNL310可能对患者产生积极作用。血脑屏障递送平台，逐渐被验证，未来值得期待。TfR和IGF1R孰优孰劣，未来临床见分晓。欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询。公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。

▎药明康德内容团队编辑首款！诺华肾病疗法获FDA加速批准诺华（Novartis）今日宣布，美国FDA已加速批准Vanrafia（atrasentan）上市，用于降低具有快速疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿水平。Vanrafia是一种高效且选择性强的内皮素A（ETA）受体拮抗剂，每日一次口服使用，可作为支持治疗的一部分，与肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂联用，亦可联合钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂使用。新闻稿指出，Vanrafia是首款获批用于降低IgAN患者蛋白尿水平的ETA受体拮抗剂。Vanrafia的加速批准基于3期临床试验ALIGN预设的中期分析，该研究测量了与安慰剂相比，在36周时蛋白尿的降低情况。数据显示，接受Vanrafia联合RAS抑制剂治疗的患者与安慰剂组相比，实现了具有临床意义且统计学显著的蛋白尿降低，幅度达36.1%（P<0.0001）。该效果在第6周即可见，并持续至第36周。Vanrafia的影响在各亚组中均表现出一致性。在另一组同时接受RAS抑制剂和SGLT2抑制剂治疗的患者中，Vanrafia也显示出类似的治疗效果。穿越血脑屏障！Denali启动突破性疗法申请递交Denali Therapeutics日前宣布，公司已启动滚动提交tividenofusp alfa的生物制品许可申请（BLA），寻求用于治疗亨特综合征（MPS II）的加速批准。Denali持续与FDA保持沟通，并就BLA数据包内容达成一致，包括使用脑脊液中硫酸乙酰肝素（CSF HS）水平作为支持加速批准的替代终点。Denali预计将在2025年5月上旬完成BLA提交。Tividenofusp alfa是一款由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞吞作用（transcytosis）将大分子递送到大脑，从而缓解MPS II的中枢神经系统症状。它已经获得美国FDA授予的快速通道资格和突破性疗法认定，用于治疗MPS II。此前公布的1/2期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者CSF HS水平降低到正常水平，与溶酶体功能和神经退行性病变相关的生物标志物指标也得到改善。经过24周治疗，患者的肝脏体积恢复正常，各测试频段的听力阈值均有所改善，同时大多数受试者在适应性行为和认知测评上均表现出改善。肥厚型心肌病疗法2期临床结果积极Edgewise Therapeutics日前宣布，在研疗法EDG-7500，在治疗梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者的2期临床试验CIRRUS-HCM中获得了积极的顶线数据。EDG-7500是一款创新口服、选择性心肌节调节剂，专门设计用于减缓早期收缩速度并改善与HCM相关的心脏舒张功能障碍，同时不影响其收缩功能。在梗阻性HCM患者中，接受EDG-7500（100 mg）治疗的患者，其静息和诱发左室流出道压力梯度（LVOT-G）与基线相比，平均分别降低了71%和58%。值得注意的是，这些梯度降低是在未引起左心室射血分数（LVEF）明显变化的情况下实现的。EDG-7500治疗还使关键心衰生物标志物NT-proBNP与基线相比平均降低了62%。在非梗阻性HCM患者中，EDG-7500给药亦呈现剂量依赖性降低NT-proBNP的效果，100 mg剂量组与基线相比，NT-proBNP平均降低42%。针对难以成药靶点，赛诺菲获得靶向蛋白降解疗法开发权益Nurix Therapeutics公司日前宣布，赛诺菲（Sanofi）已获得Nurix一个未公开项目的独家研发许可，该项目针对先前被认为难以成药的转录因子，用于治疗自身免疫疾病。该靶点是炎症反应的中心调控因子。根据2019年合作协议，Nurix已从赛诺菲获得1500万美元的许可费用，并有资格就该项目获得额外4.65亿美元的研发、监管及商业里程碑付款。赛诺菲在2019年与Nurix达成研发合作，根据合作协议，Nurix利用其专有的药物发现平台，发现利用E3连接酶诱导降解特定靶点的创新候选分子。赛诺菲有权获得由这一合作产生的候选药物的研发许可。迄今为止，Nurix已从这一合作中获得1.05亿美元付款。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Novartis receives FDA accelerated approval for Vanrafia® (atrasentan), the first and only selective endothelin A receptor antagonist for proteinuria reduction in primary IgA nephropathy (IgAN). Retrieved April 3, 2025, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-accelerated-approval-vanrafia-atrasentan-first-and-only-selective-endothelin-receptor-antagonist-proteinuria-reduction-primary-iga-nephropathy-igan[2] Nurix Licenses a Drug Discovery Program to Sanofi Targeting a Novel Transcription Factor for Autoimmune Diseases. Retrieved April 3, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/02/3054111/0/en/Nurix-Licenses-a-Drug-Discovery-Program-to-Sanofi-Targeting-a-Novel-Transcription-Factor-for-Autoimmune-Diseases.html[3] Edgewise Therapeutics Announces Positive Top-Line Results from Phase 2 CIRRUS-HCM Four-Week Trial of EDG-7500 in Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM). Retrieved April 3, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/edgewise-therapeutics-announces-positive-top-line-results-from-phase-2-cirrus-hcm-four-week-trial-of-edg-7500-in-hypertrophic-cardiomyopathy-hcm-302417857.html[4] Denali Therapeutics Announces Initiation of BLA Filing for Accelerated Approval of Tividenofusp Alfa for the Treatment of Hunter Syndrome (MPS II) and Positive Ongoing Interactions with FDA on DNL126 Through START Program. Retrieved April 3, 2025, from https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-announces-initiation-bla-filing-accelerated免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新