A Phase 2/3, Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Determine the Efficacy and Safety of Tividenofusp Alfa (DNL310) vs Idursulfase in Pediatric and Young Adult Participants With Neuronopathic or Non-Neuronopathic Mucopolysaccharidosis Type II

This is a Phase 2/3, multiregional, two-arm, double-blind, randomized, active (standard-of-care)-controlled study of the efficacy and safety of tividenofusp alfa (DNL310), an investigational central nervous system (CNS)-penetrant enzyme-replacement therapy (ERT) for mucopolysaccharidosis type II (MPS II).
Participants may also qualify to enter an open-label treatment phase with DNL310 or idursulfase based on pre-specified criteria.

开始日期2022-07-21

申办/合作机构

Denali Therapeutics, Inc.

NCT04251026

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1/2, Multicenter, Open-Label Study to Determine the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of DNL310 in Pediatric Participants With Hunter Syndrome

This is a multicenter, multiregional, open-label study to assess the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of tividenofusp alfa (DNL310), an investigational central nervous system (CNS)-penetrant enzyme replacement therapy (ERT), designed to treat both the peripheral and CNS manifestations of Mucopolysaccharidosis type II (MPS II; Hunter syndrome).
Participants, whose physicians feel they are deriving benefit, will have the opportunity to be reconsented into a safety extension and then an open-label extension for continued evaluation.

开始日期2020-07-16

申办/合作机构

Denali Therapeutics, Inc.

100 项与 Tividenofusp alfa 相关的临床结果

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100 项与 Tividenofusp alfa 相关的转化医学

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项与 Tividenofusp alfa 相关的文献（医药）

2026-01-01·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

An Intravenous Brain-Penetrant Enzyme Therapy for Mucopolysaccharidosis II

Article

作者: Zubizarreta, Imanol ; Engmann, Natalie J. ; Chin, Peter S. ; Muenzer, Joseph ; Bhalla, Akhil ; Burton, Barbara K. ; Harmatz, Paul ; Model, Fabian ; Troyer, Matthew D. ; Rajan, Deepa S. ; Watts, Ryan J. ; Ho, Carole ; Jones, Simon A. ; Mitchell, John J. ; Dong, Wei ; van den Hout, Johanna M.P.

BACKGROUND:

Tividenofusp alfa, comprising iduronate-2-sulfatase fused to an engineered transferrin receptor-binding Fc domain, has been developed to treat neurologic and peripheral manifestations of mucopolysaccharidosis type II (MPS II), a rare lysosomal disorder causing progressive multisystem and neurologic decline.

METHODS:

We conducted a phase 1-2, open-label study in which male participants up to 18 years of age with MPS II received weekly intravenous tividenofusp alfa for 24 weeks, followed by an 80-week safety extension and a 157-week open-label extension. The primary objective was to evaluate the safety of tividenofusp alfa. Secondary objectives were to evaluate central nervous system and peripheral effects as assessed by cerebrospinal fluid (CSF) and urinary heparan sulfate levels, adaptive behavior (as assessed with the Vineland Adaptive Behavior Scales), and liver volume.

RESULTS:

A total of 47 male participants were enrolled. At the 24-week primary analysis, all 47 participants reported at least one adverse event that emerged during the treatment period, most commonly infusion-related reactions. Pyrexia, urticaria, and vomiting were the most frequently reported symptoms of infusion-related reactions, occurring in more than 40% of the participants, despite routine premedication. Three participants had serious treatment-related adverse events; all continued to receive treatment. CSF and urinary heparan sulfate levels appeared to be reduced from baseline by 91% and 88%, respectively. Across all study periods, adverse events remained common. Reductions in heparan sulfate levels appeared to be maintained through week 153, adaptive behavior stabilized or improved, and liver volumes normalized or remained normal.

CONCLUSIONS:

In participants with MPS II, tividenofusp alfa treatment was commonly associated with adverse events. Heparan sulfate, the primary substrate that accumulates in the CSF and urine in persons with MPS II, appeared to decrease to levels within the range of unaffected children. A randomized trial is ongoing to further evaluate these effects. (Funded by Denali Therapeutics; ClinicalTrials.gov number, NCT04251026; EudraCT number, 2019-004909-27.).

2021-10-08·JCI insight1区 · 医学

Iduronate-2-sulfatase transport vehicle rescues behavioral and skeletal phenotypes in a mouse model of Hunter syndrome

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Zhu, Yuda ; Chiu, Chi-Lu ; Tsogtbaatar, Buyankhishig ; Simms, Jeffrey ; Gill, Thomas M ; Speckart, Jessica ; Harris, Jeffrey M ; Costanzo, Simona ; Lopez, Isabel A ; Nguyen, Hoang N ; Thomsen, Elliot R ; Henry, Anastasia G ; Chan, Darren ; Holtzman, Julia ; Meisner, René ; Solanoy, Hilda ; Dugas, Jason C ; Henne, Kirk R ; Fang, Meng ; Delucchi, Anthony ; Arguello, Annie ; Sanchez, Pascal E ; Bhalla, Akhil ; Lo, Iris ; Diaz, Dolores ; Ravi, Ritesh ; Scearce-Levie, Kimberly ; Cheng, Yuhsiang

Mucopolysaccharidosis type II (MPS II) is a lysosomal storage disorder caused by deficiency of the iduronate-2-sulfatase (IDS) enzyme, resulting in cellular accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) throughout the body. Treatment of MPS II remains a considerable challenge as current enzyme replacement therapies do not adequately control many aspects of the disease, including skeletal and neurological manifestations. We developed an IDS transport vehicle (ETV:IDS) that is engineered to bind to the transferrin receptor; this design facilitates receptor-mediated transcytosis of IDS across the blood-brain barrier and improves its distribution into the brain while maintaining distribution to peripheral tissues. Here we show that chronic systemic administration of ETV:IDS in a mouse model of MPS II reduced levels of peripheral and central nervous system GAGs, microgliosis, and neurofilament light chain, a biomarker of neuronal injury. Additionally, ETV:IDS rescued auricular and skeletal abnormalities when introduced in adult MPS II mice. These effects were accompanied by improvements in several neurobehavioral domains, including motor skills, sensorimotor gating, and learning and memory. Together, these results highlight the therapeutic potential of ETV:IDS for treating peripheral and central abnormalities in MPS II. DNL310, an investigational ETV:IDS molecule, is currently in clinical trials as a potential treatment for patients with MPS II.

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项与 Tividenofusp alfa 相关的新闻（医药）

2026-01-24

·罕见病

2026年罕见病诊疗展望：政策托举，技术破局，希望可期

亲爱的各位读者大人：当我们迎来2026年的第一缕曙光，回望过去一年的征程，罕见病领域正经历着前所未有的变革。从政策保障到技术突破，从药物研发到社会认知，每一步都凝聚着无数人的努力与希望。今天，我想和大家一起梳理2025年的关键进展，展望2026年的崭新机遇，为每一位在黑暗中坚守的生命点亮前行的灯塔。一、2025年：夯实基础，突破瓶颈政策体系日趋完善，保障网越织越密 2025年，我国罕见病防治体系建设取得了里程碑式的进展。国家医保药品目录再次扩容，新增10个罕见病用药，累计达到136个，覆盖69个病种。其中，芦沃美替尼片作为国内首个双罕见病适应症的MEK1/2抑制剂，填补了朗格汉斯细胞组织细胞增生症及Ⅰ型神经纤维瘤病相关肿瘤的治疗空白；奥瑞利珠单抗则为多发性硬化患者提供了更为便捷有效的治疗选择——从以往需每日用药或频繁注射，转变为一年仅需两次静脉输注，极大提升了用药依从性。更令人振奋的是，2026年1月1日起，全国统一执行罕见病医保倾斜政策，确诊22种罕见病之一的患者，办好“门诊慢特病备案”，使用目录内特效药就能享受95%报销，不设起付线，年度报销限额最高可达30万元。基本医保报完后，大病保险还能二次兜底。此外，职工医保个人账户余额可全家共用，配偶、父母、子女都能用来支付自付费用。诊疗规范全面升级，基层能力显著提升 2025年7月，国家卫健委发布《罕见病诊疗指南（2025年版）》，涵盖国家第二批罕见病目录中的86个病种。结合2018年首批目录的121种罕见病，我国规范化诊疗覆盖病种已扩展至207种。指南详细阐述罕见病的临床表现、诊断标准、治疗方案和预后管理，为临床医生提供了权威说明书，直面基层“不敢治、不会治”的困境，明确诊断流程、鉴别要点和治疗方案，不仅有助于减少误诊误治，更能推动全国诊疗服务的标准化，确保患者无论身处何地，都能获得当前最优的规范化治疗。为促进指南落地，全国多地医院积极行动。湖北武汉多家三甲医院，依据指南成立了专门的罕见病诊疗小组，整合多个科室的力量，为罕见病患者提供一站式诊疗服务。北京市卫生健康委更新并公布了具备罕见病诊疗能力的医疗机构名单（增至74家），提供罕见病服务的科室数量也进一步增加。例如渐冻症有41家医疗机构具有诊断能力，包括北京大学第一医院、北京协和医院等。创新药物加速上市，治疗选择日益丰富 2025年，共有48款罕见病药物获批上市，覆盖20多种罕见疾病。这些药物中不乏国产原研品种、基因疗法及全球首发新药。我国企业自主研发的注射用维拉苷酶β，作为用于12岁及以上Ⅰ型及Ⅲ型戈谢病患者长期酶替代治疗的一类创新药，不仅实现了对同类进口产品的完全替代，更显著提升了患者用药可及性。基因治疗领域也取得了重大突破。2025年4月，国家药品监督管理局批准上海信致医药科技有限公司申报的波哌达可基注射液（商品名：信玖凝）上市，用于治疗中重度血友病B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏症）成年患者，这是首个血友病B基因治疗药物。2025年12月22日，阿斯利康与Ionis公司联合开发的万诺维®（依普隆特生钠注射液）在中国正式获批，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）患者。该药是中国首个且目前唯一获批用于此类疾病的基因沉默剂，患者可通过自动注射器每月一次自行给药，显著提升用药便利性并改善生活质量。二、2026年：破晓之光，未来可期医保政策持续优化，用药负担进一步减轻 2026年，医保政策将继续向罕见病患者倾斜。除了全国统一执行的罕见病医保倾斜政策外，部分地区在国家政策基础上进一步提高了报销比例。德阳市、成都市、泸州市、遂宁市、石棉县等多地已同步实施，将保障病种扩展至与全省统一的62个大类（细分亚类85种），涵盖慢性病33类、特殊病29类。新增病种包括进行性肌营养不良、多发性硬化、脑瘫等，其中“渐冻症”（肌萎缩侧索硬化，ALS）在部分城市的特殊病目录中。为方便患者，部分省份（如江西省、福建省龙岩市）明确支持对病情稳定的患者开具最长12周（约3个月）的长期处方。此外，多地优化了线上认定和省内异地就医结算流程，提升了服务便捷性。创新药物密集获批，治疗格局迎来变革 2026年，多款罕见病创新药物将获批上市，为患者带来了新的治疗希望。渐冻症：RNAi疗法实现颠覆性突破蔡磊团队研发的RAG-17、RAG-21等核心药物，采用RNA干扰技术，能精准“沉默”SOD1、FUS等致病基因。从根源减少毒性蛋白生成，区别于传统对症治疗，真正实现对因治疗。其中RAG-17成为全球首个在中美同步获批临床试验的渐冻症疗法。RAG-21也获得美国FDA孤儿药资格。临床试验结果显示，部分患者病情出现颠覆性改善，ALS-FRS-R评分显著提升。 Menkes病：FDA批准首个疗法打破“活不过3岁”魔咒2026年1月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了Sentynl Therapeutics公司开发的Zycubo（组氨酸铜）注射液，这是FDA批准的首个针对Menkes病儿科患者的疗法。这种突破性疗法绕过了患儿肠道吸收铜的遗传缺陷，通过皮下注射直接将铜输送到体内。研究结果显示，出生后4周内开始治疗的儿童，与未治疗组相比死亡风险降低了78%。近一半早期接受治疗的患者存活超过6年，部分患者甚至活过12年；而未治疗对照组中，没有患者存活超过6年。亨特综合征：突破血脑屏障的酶替代疗法2026年1月1日，《新英格兰医学杂志》发表了Denali Therapeutics公司开发的Tividenofusp alfa用于治疗亨特综合征的开放标签1/2期临床试验结果。该研究表明，这款基于其专有TransportVehicle™技术平台开发的DNL310不仅成功跨越了血脑屏障（BBB），更是在降低中枢神经系统（CNS）损伤标志物方面表现出卓越疗效。在为期24周的主要分析中，关键次要结果显示，脑脊液和尿液中的硫酸乙酰肝素水平在第24周时分别较起始降低了91%和88%。前沿技术临床应用，根治希望逐渐显现 2026年，基因编辑等前沿技术在罕见病治疗领域将取得重要进展，为患者带来了根治的希望。定制基因编辑疗法：为儿童罕见遗传病带来根治可能2026年，全球范围内的生物科技公司与顶尖医学中心预计将启动数项针对儿童罕见遗传病的“定制基因编辑疗法”临床试验。定制基因编辑疗法的核心是“一对一”精准设计，通过对患儿进行全基因组测序，精确锁定致病突变点，然后以CRISPR-Cas9等基因编辑工具为基础，为这个特定靶点设计一套专属的“分子手术方案”，从而实现根治。2025年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个定制基因编辑疗法，用于治疗镰状细胞贫血病，这为定制基因编辑疗法在罕见病治疗领域的应用奠定了基础。 AI辅助药物研发：加速罕见病药物研发进程AI辅助药物研发是一种新型的药物研发方法，通过利用人工智能技术加速药物研发的过程，提高药物研发的效率和成功率。2026年1月7日，河套深港科技创新合作区企业晶泰科技的孵化企业Revir溪砾科技获得国家药品监督管理局核准签发关于小分子管线“RTX-117”用于治疗“腓骨肌萎缩症（CMT）”的《药物临床试验批准通知书》。“RTX-117”是国内首款针对腓骨肌萎缩症的1类创新药管线，也是Revir与晶泰科技深度合作、借助“AI+机器人”辅助研发的一系列罕见病药物管线中首个进入临床的项目。三、携手同行，共筑希望尽管罕见病诊疗领域取得了诸多突破，但仍面临着许多挑战。例如，罕见病的诊断仍然困难，很多患者需要经历漫长的诊断过程；部分罕见病药物价格昂贵，即使纳入医保，患者的经济负担仍然较重；还有许多罕见病仍然没有有效的治疗方法。不过，随着政策的支持、技术的进步和社会关注度的提高，罕见病诊疗领域的未来充满希望。 2026年，让我们携手同行，共筑希望。无论是患者、家属、医生、科研人员还是社会各界人士，都在为罕见病事业贡献着自己的力量。让我们相信，在不久的将来，更多的罕见病将得到有效的诊断和治疗，更多的罕见病患者将重获健康和希望。最后，祝愿每一位罕见病患者都能在2026年收获健康与幸福，愿每一个家庭都能在温暖与关爱中前行。让我们一起期待，破晓之光终将驱散黑暗，未来可期！罕见病公众号 2026年1月24日晚

基因疗法临床研究核酸药物上市批准

2026-01-18

·罕见病

2026罕见病诊疗突破性进展盘点：点亮生命之光

2026罕见病诊疗突破性进展一、政策突破：医保新政让罕见病患者不再望药兴叹 2026年1月1日起，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2025年）》正式实施，罕见病患者的用药保障迎来了里程碑式的提升。此次医保目录调整新增了10种罕见病特效药，包括治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生钠、治疗骨髓纤维化的盐酸吉卡昔替尼片等"天价药"。诺西那生钠在2021年已通过医保谈判降价进入医保，2025年医保目录调整主要是新增了其更高剂量的剂型，进一步降低了患者的年治疗费用。同时，22种罕见病特效药纳入重点保障。像SMA、肺动脉高压等病种的患者，一年能省几十万药费。部分地区在国家政策基础上进一步提高了报销比例。自2026年1月1日起，四川省在全省范围内规范并统一了门诊慢特病保障政策，将保障病种扩展至与全省统一的62个大类（细分亚类85种），涵盖慢性病33类、特殊病29类。新增病种包括进行性肌营养不良、多发性硬化、脑瘫等，其中"渐冻症"（肌萎缩侧索硬化，ALS）在部分城市的特殊病目录中。图 | 罕见病诊疗突破 Part.02药物突破：多款创新药为患者带来新希望 1. 渐冻症：蔡磊团队RNAi疗法实现颠覆性突破 2026年元旦，与渐冻症抗争六年的蔡磊，借助眼控仪艰难写下公开信：渐冻症必然被攻克！这只是时间问题。信中透露的好消息振奋人心，团队研发的RNAi疗法药物，让多位患者病情出现颠覆性改善。最具代表性的是29岁的小文，确诊后病情迅速恶化，从走路崴脚到依赖轮椅，曾被判定生命进入倒计时。2022年，她幸运地加入蔡磊团队的临床试验，成为SOD1基因突变型药物的受益者。经过两年治疗，她不仅能借助支援物站立，还能完成擦地、换床单等日常活动，甚至通过修图、剪视频实现兼职收入。ALSFRS-R评分从28分提升至38分，被蔡磊称作"200年来最幸运的患者"。蔡磊团队研发的RAG-17、RAG-21等核心药物，采用RNA干扰技术，能精准"沉默"SOD1、FUS等致病基因。从根源减少毒性蛋白生成，区别于传统对症治疗，真正实现对因治疗。其中RAG-17成为全球首个在中美同步获批临床试验的渐冻症疗法。RAG-21也获得美国FDA孤儿药资格。图 | 渐冻症治疗 2. Menkes病：FDA批准首个疗法打破"活不过3岁"魔咒 2026年1月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了Sentynl Therapeutics公司开发的Zycubo（组氨酸铜）注射液，这是FDA批准的首个针对Menkes病儿科患者的疗法。这种突破性疗法绕过了患儿肠道吸收铜的遗传缺陷，通过皮下注射直接将铜输送到体内。 Menkes病是一种罕见的X连锁隐性遗传病，由ATP7A基因突变导致。这种突变使儿童无法正常吸收铜元素，进而引发全身性损害。经典型Menkes病占全部患者的90%，通常在婴儿期就开始出现症状。患儿会经历癫痫发作、生长发育迟滞、智力障碍，以及血管、膀胱、肠道、骨骼、肌肉和神经系统的广泛异常。这种疾病每10万至25万例活产婴儿中约有一例，且男孩更为常见。在Zycubo问世之前，这种疾病基本没有特效治疗方法。大多数患儿难以活过3岁，这个残酷的现实让Menkes病成为罕见病中最致命的疾病之一。 FDA的批准基于两项开放标签、单臂的儿科临床试验，患者最长接受治疗达3年。研究采用了创新的试验设计，将66名接受治疗的患者与17名未接受治疗的患者进行比较，以评估总生存期差异。研究结果显示，出生后4周内开始治疗的儿童，与未治疗组相比死亡风险降低了78%。近一半早期接受治疗的患者存活超过6年，部分患者甚至活过12年；而未治疗对照组中，没有患者存活超过6年。图 | Menkes病 3. 亨特综合征：突破血脑屏障的酶替代疗法 2026年1月1日，《新英格兰医学杂志》发表了Denali Therapeutics公司开发的Tividenofusp alfa用于治疗亨特综合征的开放标签1/2期临床试验结果。该研究表明，这款基于其专有TransportVehicle™技术平台开发的DNL310不仅成功跨越了血脑屏障（BBB），更是在降低中枢神经系统（CNS）损伤标志物方面表现出卓越疗效。亨特氏综合征，又称粘多糖贮积症II型，是一种溶酶体贮积症，由艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶缺乏引起，该酶是分解称为糖胺聚糖的复杂糖所需要的。患者体内的糖胺聚糖会在全身细胞（包括大脑）中积聚，导致器官和组织从幼年时期就开始出现进行性损伤。约三分之二的患者会发展为进行性神经认知功能下降（神经病变型MPS II）。目前的治疗方法无法穿过血脑屏障，因此无法有效改善该疾病对认知能力和行为的影响。在为期24周的主要分析中，关键次要结果显示，脑脊液和尿液中的硫酸乙酰肝素水平在第24周时分别较起始降低了91%和88%。在所有研究阶段，不良事件仍然常见。硫酸乙酰肝素水平的降低似乎维持到第153周，适应性行为稳定或改善，肝脏体积恢复正常或保持正常。图 | 亨特综合征 Part.03诊疗突破：县域医院也能确诊罕见病法布雷病：宁德首例确诊标志县域诊疗能力提升 2026年1月13日，霞浦县医院心内科成功独立确诊一例法布雷病患者。这是宁德市范围内首次由本地医疗机构完成该罕见病的诊断，标志着霞浦县在疑难罕见病诊疗领域取得重要进展。法布雷病是一种罕见的X染色体连锁遗传性疾病，发病率约为十万分之一。患者若未能及早确诊干预，常会累及心脏、肾脏、神经系统等多个器官，造成不可逆的损伤。"早期诊断和干预对于法布雷病患者至关重要。"霞浦县医院副院长吴明祥表示，"这不仅能避免误诊，更能有效延缓或防止严重并发症的发生，显著改善患者预后与生活质量。"鉴于该病的遗传特性，医院已启动对确诊患者直系亲属的筛查工作。此次能够独立确诊此类罕见病，体现了霞浦县医院近年来在提升综合诊疗能力上取得的扎实成效。医院卒中、胸痛、呼吸、创伤"四大中心"均已通过国家级或省级认证，急危重症救治能力位居全省县级医院前列。图 | 法布雷病 Part.04技术突破：基因编辑与AI助力罕见病治疗 1. 定制基因编辑疗法：为儿童罕见遗传病带来根治可能 2026年，全球范围内的生物科技公司与顶尖医学中心预计将启动数项针对儿童罕见遗传病的"定制基因编辑疗法"临床试验。定制基因编辑疗法的核心是"一对一"精准设计，通过对患儿进行全基因组测序，精确锁定致病突变点，然后以CRISPR-Cas9等基因编辑工具为基础，为这个特定靶点设计一套专属的"分子手术方案"，从而实现根治。 2025年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个定制基因编辑疗法，用于治疗镰状细胞贫血病，这为定制基因编辑疗法在罕见病治疗领域的应用奠定了基础。 2. AI辅助药物研发：加速罕见病药物研发进程 2026年1月7日，河套深港科技创新合作区企业晶泰科技的孵化企业Revir溪砾科技获得国家药品监督管理局核准签发关于小分子管线"RTX-117"用于治疗"腓骨肌萎缩症（CMT）"的《药物临床试验批准通知书》。"RTX-117"是国内首款针对腓骨肌萎缩症的1类创新药管线，也是Revir与晶泰科技深度合作、借助"AI+机器人"辅助研发的一系列罕见病药物管线中首个进入临床的项目。 AI辅助药物研发是一种新型的药物研发方法，通过利用人工智能技术加速药物研发的过程，提高药物研发的效率和成功率。目前，AI辅助药物研发已在多个领域得到应用，包括罕见病药物研发。 Part.05挑战与展望尽管罕见病诊疗领域取得了诸多突破，但仍面临着许多挑战。例如，罕见病的诊断仍然困难，很多患者需要经历漫长的诊断过程；部分罕见病药物价格昂贵，即使纳入医保，患者的经济负担仍然较重；还有许多罕见病仍然没有有效的治疗方法。不过，随着政策的支持、技术的进步和社会关注度的提高，罕见病诊疗领域的未来充满希望。我们有理由相信，在不久的将来，更多的罕见病将得到有效的诊断和治疗，更多的罕见病患者将重获健康和希望。未来，加油! 我们一定能行！【完】罕见病诊疗微信号|罕见病

孤儿药突破性疗法核酸药物基因疗法寡核苷酸

2026-01-13

·恺佧生物

穿越血脑屏障，RMT技术突破CNS疾病治疗瓶颈

帕金森、阿尔茨海默症等中枢神经系统（CNS）疾病的治疗长期受限于血脑屏障（BBB）这一天然防线，BBB虽然能维持大脑稳态，但也阻挡了绝大多数大分子治疗药物的入脑之路。以治疗性抗体为代表的生物制剂穿越BBB的效率极低，主要原因在于脑内皮细胞的囊泡运输能力有限，且药物内化后易被溶酶体降解；此外，药物进入脑组织后还多依赖扩散作用，分布仅局限于脑表面及血管周围间隙，难以触及深层病变部位。目前，利用受体介导的转胞吞作用（RMT）、吸附介导的转胞吞作用（AMT）及载体介导的转胞吞（CMT）等技术穿越BBB是常见的策略，其中，RMT是当前研究最广泛的方向之一[1]。受体介导的转胞吞作用（RMT）受体介导的转胞吞作用（RMT）利用脑内皮细胞上高表达的特异性受体作为药物入脑的转运入口，借助大脑丰富的血管网络，将药物递送至脑实质各处，从而大幅提升药物脑内暴露量与靶点结合率。蛋白组学研究表明，转铁蛋白受体（Transferrin Receptor，TfR）和CD98重链（CD98hc）在脑内皮细胞上呈高表达，是理想的脑穿梭靶点。穿越BBB的转胞吞作用示意图[2] 1 TfR TfR分为TfR1和TfR2，TfR2较为少见，主要表达于肝细胞，而TfR1广泛表达且与配体Transferrin（Tf）的亲和力更高。TfR1是一种II型跨膜糖蛋白，以二聚体形式通过二硫键连接存在于细胞表面，其单体由一个大的胞外C端结构域、跨膜结构域和胞内N端结构域组成。C端胞外域由顶端结构域（A）、螺旋结构域（H）和蛋白酶样结构域（P）三部分组成。 TfR通过与全铁转铁蛋白（holo-Tf）相互作用在细胞铁摄取过程中发挥关键作用。holo-Tf结合于TfR1的螺旋结构域和蛋白酶样结构域共同形成的“基底部分”，在细胞表面形成配体-受体复合物，该复合物通过网格蛋白介导的内吞作用被持续内化。在内体中，由内体膜质子泵介导的质子流入导致pH降至5.5（内体酸化），触发Tf和TfR1发生构象改变，随后铁从Tf中释放。铁进一步通过STEAP3酶的还原作用从Fe3+转化为Fe2+，并通过二价金属转运蛋白1（DMT1）泵出内体。然后TfR1/apo-Tf（脱铁转铁蛋白）复合物被循环回细胞表面，apo-Tf从受体上释放，之后再与细胞外的Fe3+重新结合进行下一轮转铁。 TfR1的结构示意图[3] 除了参与细胞铁摄取过程外，TfR1因在脑内皮细胞表面的高表达特性，近年来也被广泛开发为介导药物穿越BBB的脑穿梭靶点，在CNS疾病治疗领域展现出广泛的应用前景[4]。 2 基于TfR的BBB-crossing药物目前，JCR Pharma、Roche、Denali Therapeutics等多家药企已建立了差异化的TfR技术平台，各平台采用了独特的结构设计策略，已推动多款药物取得了突破性进展。部分基于TfR穿越BBB的技术平台[5] 其中，进展最快的是JCR基于J-Brain Cargo®技术平台开发的Pabinafusp alfa（JR-141），该药物已在日本获批上市，它是一种抗体/酶融合形式，适应症为II型粘多糖贮积症（MPSII，是一种由于缺乏艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）导致糖类在体内（尤其是CNS）积累的遗传病）。该药物由IDS与抗TfR抗体融合而成，抗TfR抗体部分结合于TfR1的顶端结构域，不与Tf的结合位点重叠，避免影响TfR的转铁功能且能触发TfR介导的转胞吞作用[6]，IDS部分携带含6-磷酸甘露糖（M6P）的多糖链，能够识别6-磷酸甘露糖受体（M6PR）。Pabinafusp alfa与TfR结合后，会与TfR一同经历内吞作用，随后在细胞内转运至对侧，通过胞吐作用进入脑实质，之后通过识别M6PR被神经元、星形胶质细胞及周细胞摄取，从而将IDS递送至脑内以产生疗效。 Pabinafusp alfa的结构及其细胞摄取途径示意图[7] Trontinemab是Roche基于其独有的BrainshuttleTM技术平台开发的的一款双特异性2+1结构Aβ抗体，该技术将抗Aβ的单克隆抗体与TfR1穿梭模块（具有1个TfR1结合位点）融合。由于其独特的结构设计，Trontinemab能实现高效穿越BBB，靶向Aβ的聚集形式并清除脑中的淀粉样斑块，在低剂量下即可实现CNS暴露，在阿尔茨海默症患者体内快速减少Aβ，延缓疾病进展[8]。在2025年CTAD大会上，Roche公开了Trontinemab在治疗阿尔茨海默症患者的中期临床数据，在接受3.6 mg/kg剂量治疗的患者中，92%的患者在28周时Aβ降至阳性阈值以下；ARIA-E发生率低于5%，整体安全性和耐受性表现良好。 Trontinemab的作用机理[9] 此外，Denali开发的Transport VehicleTM（TV）平台同样具有代表性，该平台通过对human IgG1 Fc结构域的loop区进行工程化改造，嵌入TfR结合位点并优化亲和力，从而有效驱动药物的脑内分布。作为一种模块化平台，该设计无需引入额外序列，在保留 IgG1 天然结构及 FcRn 结合能力的同时，可灵活偶联抗体、酶或寡核苷酸，构建成抗体转运载体（ATV）、酶转运载体（ETV）及寡核苷酸转运载体（OTV），实现各类生物大分子的脑内高效递送[4]。 Denali TV技术平台[10] Trividenotusp alfa/DNL310是Denali基于ETV平台开发的首款候选药物，该药物为IDS-TfR的融合蛋白，已于2025年提交BLA申请，适应症为MPSII。该药物通过与脑内皮细胞上的TfR结合，经由转胞吞作用将IDS递送至脑内，从而分解MPSII患者CNS中积累的糖类，以缓解MPSII引发的神经认知与躯体症状。 3 CD98hc CD98hc是II型跨膜蛋白，可与LAT1等多种大型氨基酸转运蛋白形成共价异二聚体，参与大脑中氨基酸和肽类物质的转运。已有研究证实，CD98hc在脑内皮细胞上高表达，且在小鼠与食蟹猴体内均被验证可作为脑穿梭的靶点。目前，在CD98hc RMT技术领域，Denali 公司的推进速度最为显著。与基于TfR的TV平台相比，CD98hc TV平台通过对CH3结构域的β折叠表面进行工程化改造(TfR TV是对Fc的loop区进行改造)，再将经修饰后的的Fc与Fab融合，最终生成抗体转运载体（ATV）。研究证实，ATVCD98hc 与ATVTfR在清除率、摄取动力学及体内分布特征上存在显著差异，ATVCD98hc 摄取速度更慢且脑内暴露更持久[4]。 ATVCD98hc结构示意图[5] 不同的RMT技术平台具有不同的体内分布特征、药代动力学行为及脑内暴露特性：靶向TfR的递送平台可实现药物快速脑内摄取，核心优势在于内化速度快；而靶向CD98hc的递送平台则能为生物疗法的脑内递送提供相对更长的暴露时间。因此，针对不同类型的CNS疾病，需匹配适配的递送平台，以更好地保障治疗疗效。恺佧生物供应CNS药物相关的重组蛋白得益于脑穿梭技术的发展，CNS药物逐渐走出研发黑洞，近几年来相关的管线持续增长。恺佧生物开发出一系列BBB-crossing递送相关蛋白，如Tf、TfR和CD98以及CNS疾病相关的靶点蛋白，如tau、alpha synuclein、Aβ等，蛋白均通过严格的质量检测，助力CNS药物的开发。产品数据 Human Transferrin, His Tag immobilized on CM5 Chip can bind Human Transferrin R, His Tag with an affinity constant of 11.26 nM as determined in SPR assay (Biacore T200). Immobilized Human Transferrin R, His Tag at 2μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Biotinylated Human Transferrin, His Avi Tag with the EC50 of 14.3ng/ml determined by ELISA (QC Test). Loaded Anti-Transferrin R Antibody, hFc Tag on ProA-Biosensor can bind Human Transferrin R, His Tag with an affinity constant of 0.65 nM as determined in BLI assay (Gator® Prime). Immobilized Human CD98, His Tag at 0.5μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-CD98 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 14.2ng/ml determined by ELISA (QC Test). 产品列表产品货号产品名称 TFN-HM101 Human Transferrin, His tag TFN-HM401B Biotinylated Human Transferrin, His-Avi tag TFN-HM101F FITC-Labeled Human Transferrin, His tag TFR-HM102 Human Transferrin R Protein, His tag TFR-HM102-UL Human Transferrin R, Ultra Low Endotoxin, His tag TFR-HM201 Human Transferrin R, hFc (IgG1) tag TFR-HM401B Biotinylated Human Transferrin R, His-Avi tag TFR-MM101 Mouse Transferrin R, His tag TFR-MM101-UL Mouse Transferrin R, Ultra Low Endotoxin, His tag TFR-CM101 Cynomolgus Transferrin R, His tag TFR-CM101-UL Cynomolgus Transferrin R, Ultra Low Endotoxin, His tag CD9-HM198 Human CD98, His tag CD9-HM198-UL Human CD98, Ultra Low Endotoxin, His tag CD9-HM298 Human CD98, hFc (IgG1) tag CD9-HM298-UL Human CD98, Ultra Low Endotoxin, hFc (IgG1) tag CD9-HM498B Biotinylated Human CD98, His-Avi tag CD9-MM198 Mouse CD98, His tag CD9-CM198 Cynomolgus CD98, His tag TAU-HEK18 Human Tau K18, No tag ALS-HE001 Human Alpha Synuclein, No tag ALS-HE002 Human Alpha Synuclein (A53T), No tag 点击货号查看产品详情，更多产品欢迎查询官网：https://www.kactusbio.cn/ 参考文献 [1] Johnsen KB, Burkhart A, Thomsen LB, Andresen TL, Moos T. Targeting the transferrin receptor for brain drug delivery. Prog Neurobiol. 2019 Oct;181:101665. doi: 10.1016/j.pneurobio.2019.101665. Epub 2019 Jul 31. PMID: 31376426. [2] Zhao P, Zhang N, An Z. Engineering antibody and protein therapeutics to cross the blood-brain barrier. Antib Ther. 2022 Nov 9;5(4):311-331. doi: 10.1093/abt/tbac028. PMID: 36540309; PMCID: PMC9759110. [3] Candelaria PV, Leoh LS, Penichet ML, Daniels-Wells TR. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021 Mar 17;12:607692. doi: 10.3389/fimmu.2021.607692. PMID: 33815364; PMCID: PMC8010148. [4] Chew KS, Wells RC, Moshkforoush A, Chan D, Lechtenberg KJ, Tran HL, Chow J, Kim DJ, Robles-Colmenares Y, Srivastava DB, Tong RK, Tong M, Xa K, Yang A, Zhou Y, Akkapeddi P, Annamalai L, Bajc K, Blanchette M, Cherf GM, Earr TK, Gill A, Huynh D, Joy D, Knight KN, Lac D, Leung AW, Lexa KW, Liau NPD, Becerra I, Malfavon M, McInnes J, Nguyen HN, Lozano EI, Pizzo ME, Roche E, Sacayon P, Calvert MEK, Daneman R, Dennis MS, Duque J, Gadkar K, Lewcock JW, Mahon CS, Meisner R, Solanoy H, Thorne RG, Watts RJ, Zuchero YJY, Kariolis MS. CD98hc is a target for brain delivery of biotherapeutics. Nat Commun. 2023 Aug 19;14(1):5053. doi: 10.1038/s41467-023-40681-4. Erratum in: Nat Commun. 2023 Sep 7;14(1):5516. doi: 10.1038/s41467-023-41355-x. PMID: 37598178; PMCID: PMC10439950. [5] https://investors.denalitherapeutics.com [6] Yamamoto R, Yoden E, Tanaka N, Kinoshita M, Imakiire A, Hirato T, Minami K. Nonclinical safety evaluation of pabinafusp alfa, an anti-human transferrin receptor antibody and iduronate-2-sulfatase fusion protein, for the treatment of neuronopathic mucopolysaccharidosis type II. Mol Genet Metab Rep. 2021 Apr 18;27:100758. doi: 10.1016/j.ymgmr.2021.100758. PMID: 33981582; PMCID: PMC8081988. [7] Fukatsu T, Morio H, Furihata T, Sonoda H. Transferrin receptor-targeting property of pabinafusp alfa facilitates its uptake by various types of human brain-derived cells in vitro. Front Drug Deliv. 2023 Jul 3;3:1082672. doi: 10.3389/fddev.2023.1082672. PMID: 40838062; PMCID: PMC12363330. [8] Roche presents novel therapeutic and diagnostic advancements in Alzheimer’s at AD/PD 2025 [9] Brainshuttle™ AD: New interim results of a randomized, placebo-controlled Phase Ib/IIa proof-of-concept study with trontinemab, a novel anti-amyloid monoclonal bispecific antibody for the treatment of Alzheimer’s disease - CTAD-2025-presentation-kulic-brainshuttle-tm-ad-new-interim-results.pdf [10] Denali Therapeutics_DNLI CORPORATE PRESENTATION - SEPTEMBER2025 KACTUS 400-614-0008 www.kactusbio.cn support@kactusbio.com

100 项与 Tividenofusp alfa 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
黏多醣贮积症II型	申请上市	美国	Denali Therapeutics, Inc.	2025-04-02

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04251026 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	47	Tividenofusp alfa	壓膚範遞構鹽鹽窪膚鹽(鹹積鏇餘鏇膚鏇餘襯糧) = 鹽淵廠鬱獵淵糧鹽廠鹽憲遞構壓淵淵簾壓餘觸 (衊膚鹽製鑰衊糧襯觸構 ) 更多	积极	2026-01-01
NCT04251026 (DNLI-E-0002, PipelineReview) 人工标引	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	47	tividenofusp alfa	願衊糧觸鑰觸壓鹽願鹹(齋蓋憲選憲鹹構獵獵獵) = including infusion-related reactions (IRRs), anemia, vomiting, pyrexia, respiratory infections, and rash. 簾觸顧製醖鹹廠蓋鏇獵 (艱製構鬱鹽簾顧齋衊積 )	积极	2025-02-06
Phase 1/2 Study (SSIEM2022)	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	21	DNL310	糧醖鑰膚餘鬱蓋鬱積窪(醖構網願醖範遞積鬱襯) = 夢簾簾夢壓夢艱簾製範醖窪選夢餘製遞淵鹹齋 (簾積廠鏇蓋鑰鹽壓選憲 ) 更多	积极	2022-08-30
SSIEM2022	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	26	DNL310	製網繭壓製襯鏇選壓顧(膚糧膚獵製築築鬱蓋網) = infusion-related reactions (IRRs) occurred in 20/26 (76.9%) participants during the 24-week study, and 2/14 (14%) participants during the first 6 months of the SE 選憲廠膚築願選構壓構 (鹹餘衊醖鬱壓壓築壓襯 ) 更多	-	2022-08-30