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“头痛不是病，痛起来真要命”—— 这句话对全球超 10 亿偏头痛患者来说，是刻进生活的无奈。搏动性的剧痛、对光线和声音的极度敏感、止不住的恶心呕吐，让每次发作都成为一场煎熬。好在，降钙素基因相关肽（CGRP）靶向疗法的出现，让 60% 的患者看到了曙光。但仍有 40% 的人，即便用上了最先进的药物，头痛依然如影随形。 难道这些患者只能默默忍受？一个名叫 “PACAP” （垂体腺苷酸环化酶激活肽，Pituitary Adenylate Cyclase - Activating Polypeptide） 的神经肽，可能是偏头痛的 “第二元凶”。它就像 CGRP 的 “隐藏同伙”，在独立的赛道上引发疼痛，也为耐药患者打开了一扇新的治疗大门。 这篇文章将用通俗的语言，带你认识 PACAP 这个 “神秘信使”：它是谁？如何悄悄引发偏头痛？又为何能成为 CGRP 疗法无效者的希望？ 一、偏头痛的 “未解之谜”：为何 40% 患者对 CGRP 疗法无效？ 要理解 PACAP 的重要性，得先从 CGRP 疗法的 “局限” 说起。 十年前，CGRP 的发现是偏头痛治疗的 “革命”—— 科学家发现，这种神经肽就像偏头痛发作时的 “疼痛开关”，会导致颅内血管扩张、放大痛觉信号。针对它的单克隆抗体和受体拮抗剂，就像精准的 “开关关闭器”，让无数患者摆脱了频繁发作的痛苦。 但临床数据却留下了一个难题：约 40% 的患者对 CGRP 疗法完全没反应，还有部分患者初期有效，后期逐渐失效。这说明，偏头痛的发病机制远非 “一个开关” 那么简单。就像一场复杂的 “犯罪”，CGRP 可能只是其中一个 “主犯”，背后还藏着其他 “同伙”。 这个 “同伙”，就是我们今天的主角 ——PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活多肽）。研究发现，它和 CGRP 有着惊人的相似之处：都藏在感觉神经纤维里、都能扩张颅内动脉、给患者输注后都会引发偏头痛，更关键的是，它的作用通路和 CGRP 完全独立，就像两条平行的 “犯罪路线”，互不干扰。 对 CGRP 疗法无效的患者，很可能正是因为他们的偏头痛，主要由 PACAP 这条 “隐藏路线” 主导。而 PACAP 的发现，恰好为这部分患者量身定制了 “针对性方案”。 二、认识 PACAP：一个进化保守的 “多功能信使” PACAP 不是什么 “新发现” 的分子，它早在 1989 年就被科学家从绵羊下丘脑中分离出来。之所以叫这个绕口的名字，是因为它能刺激垂体细胞产生环腺苷酸（cAMP）—— 一种细胞内的 “信号传令兵”。 如果把人体的神经调节系统比作 “邮政网络”，神经肽就是负责传递特定信息的 “专属信使”。PACAP 就是这个网络里的 “全能信使”，不仅能传递疼痛信号，还管着神经保护、血管调节、免疫平衡、生殖发育等一大堆重要工作。 1. PACAP 的 “家族成员” 与 “身份编码” PACAP 有两个主要 “分身”：PACAP38 和 PACAP27。前者由 38 个氨基酸组成，占体内总 PACAP 的 90%，是引发偏头痛的 “主力”；后者是前者的 “截断版”，只有 27 个氨基酸，作用相对温和。 从进化角度看，PACAP 是个 “老资格”—— 它的基因（ADCYAP1）在脊椎动物中高度保守，从鱼类到人类，核心序列几乎没怎么变。这种进化保守性说明，它的功能对生存至关重要：远古时代，当人类遭遇外伤、缺氧时，PACAP 能快速扩张血管、激活应激反应，是守护生命的 “应急卫士”；但在现代社会，持续的精神压力、不规律作息，让这个 “应急卫士” 被过度激活，反而变成了引发疼痛的 “肇事者”。 2. 无处不在的 “活动范围” PACAP 的 “活动范围” 远比 CGRP 广泛：它不仅存在于 CGRP 所在的感觉神经，还遍布副交感神经 —— 这也是它能引发更多不适症状的原因。在大脑里，它集中在下丘脑（调节应激和生殖的核心区域）；在身体里，从内分泌胰腺到性腺，甚至睾丸中的含量都比大脑还高。 而与偏头痛直接相关的 “关键区域”，比如三叉神经节、硬脑膜、颅内动脉周围的神经纤维，PACAP 都能精准 “打卡”。更特别的是，它还能和 CGRP 在神经纤维中 “共存”，就像藏在同一支部队里的 “双面间谍”，在合适的时机独立行动。 三、PACAP 引发偏头痛的 “五大作案手法”：比 CGRP 更复杂的疼痛链条 如果说 CGRP 引发偏头痛是 “直来直去”—— 主要靠扩张血管和放大痛觉，那 PACAP 的 “作案手法” 就复杂多了。它就像一个 “多面手”，从血管、神经、炎症等多个维度，共同编织出一张疼痛网络。 1. 血管扩张：让颅内动脉 “过度放松” 和 CGRP 一样，PACAP 也能让血管扩张，但它的 “目标更精准”—— 主要针对颅外动脉和脑膜动脉，对大脑内部的动脉却 “视而不见”。 你可以把颅内血管想象成 “大脑的输水管道”。正常情况下，PACAP 会在管道收缩、大脑缺血时，适度扩张管道，保证供血 —— 这是它的 “本职工作”。但在偏头痛患者体内，PACAP 被过量释放，导致脑膜动脉扩张幅度高达 23% 以上，且持续时间超过 5 小时。这种 “过度放松” 会引发血管壁的牵拉，形成我们感受到的 “搏动性头痛”，就像管道被过度拉伸后产生的 “震颤感”。 更特别的是，PACAP 的半衰期只有 3.5-10 分钟，但其引发的血管扩张却能持续数小时。这说明，它就像一个 “导火索”，点燃后会触发一系列连锁反应，即便自身已经代谢消失，疼痛仍在继续。 2. 副交感神经激活：引发 “全身不适套餐” 很多偏头痛患者发作时，不仅头痛，还会出现流泪、结膜充血、眼睑水肿、流鼻涕等症状 —— 这些都是副交感神经过度激活的表现。而 PACAP，恰好是副交感神经中的 “关键信使”。 如果把神经系统比作 “身体的指挥体系”，副交感神经就是负责 “休息和修复” 的部门。但 PACAP 的过量释放，会让这个部门 “过度加班”，启动 “三叉神经 - 自主神经反射”，导致一系列不适。这也是为什么输注 PACAP 后，患者出现的症状比输注 CGRP 更复杂：不仅头痛，还会有面部潮红、手脚肿胀、心悸等，且潮红症状能持续 25 小时，远超过 CGRP 输注时的 20 分钟。 3. 肥大细胞脱颗粒：引爆 “炎症小炸弹” 在我们的硬脑膜（大脑表面的保护膜）上，布满了一种叫 “肥大细胞” 的免疫细胞，它们就像 “炎症小炸弹”，里面装满了组胺、肿瘤坏死因子等炎症物质。 PACAP 最特别的 “作案手法”，就是能直接引爆这些 “小炸弹”—— 它通过一种叫 MrgB3（人类中为 MRGX2）的特殊受体，激活肥大细胞，让炎症物质大量释放。这些物质会进一步刺激周围的痛觉神经，放大疼痛信号，还会导致皮肤潮红、水肿等过敏样症状。这也是为什么用抗组胺药，能缓解部分 PACAP 引发的不适。 相比之下，CGRP 几乎不会触发这一过程 —— 这也是两者最核心的区别之一。 4. 感觉传入激活：让痛觉神经 “过度敏感” 偏头痛的另一个关键机制是 “中枢敏化”—— 痛觉神经变得异常敏感，原本不会引发疼痛的轻微刺激（比如风吹、说话声），都会被放大成剧痛。PACAP 在这一过程中，扮演了 “敏化加速器” 的角色。 它会作用于三叉神经节的感觉神经元，通过升高细胞内的 “信号传令兵” cAMP，让神经元的 “反应阈值” 大幅降低。就像把一个正常的 “音量开关” 调到了 “最大档”，任何微小的刺激都会被当成 “剧烈疼痛” 传递给大脑。更关键的是，这种敏化是持续性的，会让偏头痛从 “偶尔发作” 变成 “慢性困扰”。 5. 中枢效应：触发偏头痛的 “预警信号” 很多偏头痛患者发作前，会出现情绪改变、食欲异常、疲劳等 “前驱症状”，这背后可能也有 PACAP 的参与。 虽然 PACAP 很难穿透血脑屏障（大脑的 “保护罩”），但它能通过一个叫 “最后区” 的特殊区域（这个区域没有血脑屏障），激活下丘脑等核心脑区。而下丘脑的激活，恰好与偏头痛的前驱症状密切相关。研究发现，输注 PACAP 后，48% 的患者会出现明显的前驱症状，远高于 CGRP 输注后的 9%—— 这也解释了为什么有些患者在头痛发作前，会先感受到一系列 “预警信号”。 四、PACAP 与 CGRP：两条独立的 “疼痛赛道” 看到这里，你可能会问：既然 PACAP 和 CGRP 都能引发偏头痛，它们之间有什么关系？会不会是 “上下游同伙”？ 答案是：完全独立，互不干扰。 丹麦研究团队在小鼠模型中做了一个关键实验：他们给缺乏 CGRP 受体的小鼠注射 PACAP，结果小鼠依然出现了痛觉敏感和光厌恶（模拟偏头痛的畏光症状）；反之，给小鼠注射 CGRP 拮抗剂，也无法阻止 PACAP 引发的疼痛。这就像两条平行的赛道，CGRP 和 PACAP 在各自的轨道上跑，互不影响。 这也完美解释了为什么 40% 的患者对 CGRP 疗法无效 —— 他们的疼痛，主要来自 PACAP 这条 “赛道”。两者的核心区别，可以用一张表格清晰看懂： 表格 对比维度 CGRP（已知元凶） PACAP（第二元凶） 分布范围 仅感觉神经 感觉神经 + 副交感神经 引发症状 以头痛为主，前驱症状少 头痛 + 多系统不适（潮红、肿胀、心悸等），前驱症状多 核心机制 血管扩张 + 痛觉放大 血管扩张 + 神经激活 + 炎症引爆 + 副交感神经紊乱 通路独立性 单一通路 独立于 CGRP，自成体系 适用患者 60% 对 CGRP 敏感者 40% CGRP 耐药者 + 部分难治性患者 简单来说，CGRP 是偏头痛的 “主力元凶”，而 PACAP 是 “隐藏元凶”，专门针对 CGRP 疗法无效的患者。两者不是竞争关系，而是互补关系，共同覆盖了偏头痛的全人群治疗需求。 CGRP 与 PACAP 输注后，在偏头痛患者中引发的临床症状对比列表 ，清晰呈现两者的 “共性表现” 与 “核心差异”： 表格 对比维度 CGRP（降钙素基因相关肽） PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活多肽） 差异说明 核心偏头痛样发作率 63% 的患者出现典型偏头痛样头痛（单侧搏动性、活动后加重） 72% 的患者出现典型偏头痛样头痛 PACAP 对偏头痛患者的 “触发敏感度” 更高，发作率比 CGRP 高 9 个百分点；但头痛性质（搏动性、部位）无明显差异 前驱症状（发作前预警） 仅 9% 的发作患者出现，具体表现：疲劳、打哈欠、颈部僵硬、饥饿感、情绪波动、注意力不集中、畏光、畏声 48% 的发作患者出现（未发作患者中也有 11% 出现轻微预警），表现与 CGRP 完全一致 PACAP 可轻微穿透血脑屏障，激活下丘脑（偏头痛前驱症状核心脑区），而 CGRP 难以进入中枢，因此前驱症状发生率差异显著 偏头痛典型伴随症状 畏光、畏声、恶心（与偏头痛发作同步出现） 畏光、畏声、恶心（与偏头痛发作同步出现） 两者作用于三叉神经血管系统，因此伴随症状高度一致 输注后共同副作用 1. 面部潮红（100%） 2. 身体温暖感（95%） 3. 心悸（53%） 4. 头晕（33%） 1. 面部潮红（100%） 2. 身体温暖感（100%） 3. 心悸（97%） 4. 头晕（22%） 均因血管舒张引发，但 PACAP 的心悸发生率远高于 CGRP 输注后 PACAP 特有副作用 无以下症状 1. 手脚肿胀（40%） 2. 手指刺痛（31%） 3. 面部浮肿（28%） 4. 下颌疼痛（25%） 5. 胸部压迫感（19%） PACAP 同时激活副交感神经、轻微刺激肥大细胞，涉及更广泛的神经 - 免疫通路，因此副作用更复杂 总结差异的核心逻辑： CGRP 更像 **“专注型偏头痛推手” —— 作用集中在 “疼痛 - 血管调节通路”，仅触发头痛、基础伴随症状及简单副作用； PACAP 是“广谱型偏头痛推手”**—— 除了疼痛，还能激活中枢预警（前驱症状）、影响副交感神经 / 免疫细胞，因此引发更多全身不适，也解释了 “抗 CGRP 疗法无效的患者，可能对 PACAP 靶向治疗有响应” 的临床现象。 五、治疗新曙光：针对 PACAP 的 “精准打击” 正在路上 既然 PACAP 是独立的 “元凶”，那针对它的治疗，自然能给耐药患者带来希望。但开发 PACAP 靶向药物，可比 CGRP 复杂多了 —— 因为 PACAP 有四个 “受体靶点”，就像一个人有四把不同的 “锁”，而 CGRP 只有一把 “锁”。 1. 药物研发的 “弯路与突破” 一开始，科学家尝试针对 PACAP 的其中一个受体（PAC₁受体）开发药物，但临床试验结果令人失望 —— 药物完全没有缓解偏头痛的效果。这说明，PACAP 引发偏头痛，可能同时用到了多个 “受体锁”，只堵上一个是没用的。 既然 “堵锁” 行不通，科学家换了个思路：直接 “拦截钥匙”—— 开发针对 PACAP 分子本身的单克隆抗体。这种抗体就像 “精准的钥匙收纳盒”，能把体内游离的 PACAP 牢牢绑定，让它无法找到任何一个 “受体锁”，从源头切断疼痛信号。 这个思路被证明是可行的。目前，两款抗 PACAP 单克隆抗体（Lu AG09222 和 LY3451838）已经进入 Ⅱ 期临床试验，专门针对对 CGRP 疗法无效的偏头痛患者。初步结果显示，这些药物安全性良好，没有出现严重副作用 —— 这和 CGRP 拮抗剂的低副作用特征一致，也印证了 “靶向神经肽” 疗法的优势。 2. 未来可期：不止于 “拦截”，更要 “精准分型” PACAP 的研究，不仅带来了新药物，还让偏头痛治疗朝着 “精准分型” 迈出了一大步。未来，医生可能会通过检测患者血液中 CGRP 和 PACAP 的水平，判断患者属于 “CGRP 型”“PACAP 型” 还是 “混合型”，然后针对性地选择药物 —— 这才是真正的 “个性化医疗”。 此外，PACAP 还可能成为偏头痛的 “生物标志物”。研究发现，偏头痛患者发作期的 PACAP 血浆水平，比头痛缓解期明显升高；而缓解期的 PACAP 水平，又比健康人更低。如果能开发出更灵敏的检测方法，或许未来通过抽血，就能快速诊断偏头痛，还能预测发作风险。 六、给偏头痛患者的贴心提示：科学看待，理性期待 看到这里，相信很多 CGRP 疗法无效的患者，都会感到振奋。但需要强调的是，PACAP 靶向药物目前仍处于临床试验阶段，尚未正式上市。不过，这并不意味着我们只能等待 —— 了解 PACAP 的特性，也能帮助我们更好地管理偏头痛。 1. 留意症状，帮医生 “精准判断” 如果你的偏头痛发作时，除了头痛，还伴随明显的面部潮红、手脚肿胀、心悸、流泪等症状，且对 CGRP 疗法反应不佳，那么你很可能属于 “PACAP 相关型” 偏头痛。可以在就诊时告诉医生这些细节，为未来的治疗选择提供参考。 2. 避免触发因素，减少 PACAP 释放 既然 PACAP 的过量释放与应激、不规律作息相关，那么保持规律作息、学会调节情绪、避免过度劳累，就能从源头减少它的释放，降低发作频率。此外，有研究显示，早期使用舒马曲坦等药物，能部分缓解 PACAP 引发的偏头痛，可作为急性发作时的应急选择。 3. 保持信心，科学研究从未止步 偏头痛的研究一直在进步，从最初的 “对症止痛”，到 CGRP 的 “精准靶向”，再到 PACAP 的 “补充治疗”，我们离 “彻底控制偏头痛” 的目标越来越近。对于耐药患者来说，PACAP 靶向药物的研发，不是 “遥不可及的希望”，而是即将落地的 “新选择”。 结语：偏头痛治疗的 “双靶点时代” 即将到来 偏头痛的本质，是进化赋予我们的 “神经保护机制” 在现代环境中的 “失衡失控”。CGRP 和 PACAP，这两个原本守护我们健康的 “信使”，在持续的应激和不良生活方式下，变成了引发疼痛的 “元凶”。 CGRP 疗法的出现，打破了 “头痛只能忍” 的困境；而 PACAP 的发现，则为剩下的 40% 患者点亮了希望。这不仅是一场治疗技术的进步，更是我们对偏头痛机制的认知升级 —— 它告诉我们，偏头痛不是 “单一病因” 的疾病，而是多通路、多靶点共同作用的结果。 未来，随着 PACAP 靶向药物的上市，偏头痛治疗将进入 “双靶点时代”：CGRP 负责覆盖大部分患者，PACAP 负责兜底耐药人群，或许再加上两者的联合疗法，就能让绝大多数偏头痛患者摆脱疼痛的折磨。 科学的进步，从来都是一步一个脚印。从 CGRP 到 PACAP，我们对偏头痛的了解越深，就越能找到精准的治疗方案。对于每一位偏头痛患者来说，坚持科学治疗、保持积极心态，相信在不久的将来，头痛终将不再是生活的 “绊脚石”。 Guo S, Jansen-Olesen I, Olesen J, Christensen SL. Role of PACAP in migraine: An alternative to CGRP? Neurobiol Dis. 2023 Jan;176:105946. Kuburas A, Russo AF. Shared and independent roles of CGRP and PACAP in migraine pathophysiology. J Headache Pain. 2023 Apr 3;24(1):34. Pietra AD, Kuburas A, Russo AF. PACAP versus CGRP in migraine: From mouse models to clinical translation. Cephalalgia. 2025 Sep;45(9):3331024251364242. Edvinsson L. Is PACAP the next big thing in migraine therapy? Cephalalgia. 2025 Aug;45(8):3331024251368748. 偏头痛发作核心的 “三叉神经血管系统激活机制” ，把复杂的分子过程拆成了 “整体通路（A 区）” 和 “局部分子作用（B 区）” 两部分，直观呈现了 CGRP、PACAP 等神经肽如何联手引发偏头痛的疼痛与炎症。 先看 A 区：偏头痛的 “整体信号通路” 左侧是人体头部示意图，核心展示 三叉神经（Trigeminal nerve） 的作用 —— 它就像 “头部疼痛信号的总线路”，一端连接大脑里的脑膜（Dura mater），另一端延伸到脑膜动脉周围。 A 区下方的 “Activators of trigeminovascular system”（三叉神经血管系统激活物），是触发偏头痛的 “启动信号”，包括： 谷氨酸、皮质扩散性抑制（偏头痛先兆的核心机制）； 我们关注的 PACAP、CGRP ； 炎症介质（如 PGE₂、PGI₂）。 这些激活物会刺激 “三叉神经节神经元（sensitized TG neuron）”，让它向脑膜动脉周围的神经末梢发送信号 —— 这是偏头痛发作的 “第一步：信号启动”。 再看 B 区：脑膜动脉的 “局部分子放大机制”（偏头痛疼痛的核心环节） B 区是 脑膜动脉（meningeal artery，给大脑供血的血管） 区域的放大图，这里是神经肽、受体、炎症物质 “联手搞事” 的核心战场： CGRP 的作用 ： 三叉神经末梢释放 CGRP，结合到血管上的「CLR/hRAMP1 受体」，激活 “蛋白激酶 A（Protein Kinase A）”，同时释放一氧化氮（NO）—— 这会让血管扩张、痛觉信号增强。 PGI₂的 “炎症放大” ： 同时释放的 PGI₂（前列环素），结合到「EP1/4 受体」，激活 “蛋白激酶 C（Protein Kinase C）”；更关键的是，CGRP 和 PGI₂会触发 肥大细胞脱颗粒（Mast cell degranulation） —— 肥大细胞像 “炎症小炸弹”，脱颗粒会释放更多炎症物质，反过来刺激三叉神经末梢。 PACAP 的 “循环加强” ： 被炎症刺激的三叉神经末梢，会进一步释放 PACAP ，它结合到血管上的「VPAC1 受体」，再次激活 “蛋白激酶 A”—— 这就形成了一个 “神经肽释放→炎症放大→更多神经肽释放” 的循环。 整个过程如何导致偏头痛？ 这个通路的核心是 “ 敏化 + 循环放大 ”： 三叉神经血管系统被激活后，CGRP、PACAP 等神经肽通过受体信号，不仅直接扩张脑膜动脉（引发 “搏动性头痛”），还通过肥大细胞脱颗粒放大炎症，让脑膜上的 “伤害感受器” 变得异常敏感（轻轻刺激就会触发剧烈疼痛）—— 这就是偏头痛发作时 “痛得厉害、怕光怕声” 的根本原因。