Rosnilimab

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 以PD-1、CTLA-4抑制剂为代表的免疫抑制剂的问世，深刻改变了肿瘤治疗格局，进入到免疫治疗新时代。而肿瘤与自身免疫之间的界限，并不是完全隔绝的。 恒瑞医药近期在PD-1激动剂抗体领域有了新的研发动向。目前，全球范围内针对PD-1激动剂的研发竞争激烈，恒瑞的加入值得关注。 本期内容 01 PD-1激动剂 02 CTLA-4激动剂 03 LAG3激动剂 04 总结与展望 【01 PD-1激动剂】 近日，恒瑞医药在PD-1激动剂抗体研发方面取得了显著进展。根据公开信息，公司已于2025年3月18日提交了PD-1激动剂抗体的专利申请，并于2025年9月25日公开了这项专利（CN202510000000.X）。 临床前研究数据显示，恒瑞的PD-1激动剂在多个方面展现出优于国际同类产品的潜力： 体外活性优异：在CMV recall试验体系中，其对抗原特异性CD8 T细胞的抑制活性显著优于礼来已终止开发的Peresolimab。 体内模型效果突出：在移植物抗宿主病（GvHD）模型和胶原诱导的关节炎（CIA）模型中，均表现出比Peresolimab更强的激动活性，在CIA模型中的缓解比例达到了100%。 恒瑞的研发进展是在全球PD-1激动剂竞争加剧的背景下取得的。 AnaptysBio 的 PD-1 药物在 II 期试验中减少类风湿性关节炎症状  AnaptysBio 去年可能经历了一段低谷，但 2025 年迎来了积极的消息：其 PD-1 激动剂 rosnilimab 在 II 期类风湿性关节炎（RA）试验 中达到了研究目标。受此利好消息的影响，AnaptysBio（ANAB）股价2月12日大涨30%。也让外界对于PD-1激动剂在自免类型疾病的治疗前景充满期待。 在 II 期b 级 RENOIR 研究 中，研究人员评估了 三种剂量 的 皮下注射 rosnilimab（每四周 100 mg、每四周 400 mg 或每两周 600 mg）与安慰剂 在 424 名中重度 RA 患者 中的疗效。这些患者同时接受了 甲氨蝶呤（Methotrexate）等标准抗风湿药物治疗。 根据公司 2 月 12 日的公告，所有三种剂量均达到了主要终点，即 在 12 周后疾病活动度较基线的统计学显著变化： 100 mg 和 600 mg 组 的 DAS28-CRP 评分平均降低 2.06； 400 mg 组 的 DAS28-CRP 评分降低 2.12。 行业背景与竞品对比 在 2025 年初展望报告中，TD Owen分析师曾指出，该试验的结果备受讨论，尤其是在礼来（Eli Lilly）去年终止其自身的 PD-1 RA 项目之后。 礼来丨PD-1激动剂丨Peresolimab 在PD-1激动剂赛道上，先行者是礼来，但也经历了初期效果惊艳，近日又被礼来从最新的研发管线中移除的结局 ，免疫检查点激动剂的研发，注定是坎坷的。 2023年5月18日，N Engl J Med 期刊上刊发了礼来PD-1激动剂Peresolimab治疗类风湿性关节炎的II期结果，在这项2a期双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究者按照2:1:1的比例将患有中重度类风湿性关节炎的成年患者（这些患者对常规合成的抗风湿性疾病药物（DMARD）或生物或靶向合成的DMARD不应答、耐药或副作用不可耐受）分配给700 mg Peresolimab组，300mg Peresolimab组或安慰剂组，每4周静脉注射一次。Peresolimab在类风湿性关节炎患者的2a期试验中显示出疗效。这些结果证明对PD-1受体的刺激具有治疗类风湿性关节炎的潜在疗效。 但遗憾的是，在礼来2024年三季度报中，礼来已经宣布将PD-1激动剂抗体Peresolimab移出研发管线，可见PD-1激动剂研发足够坎坷。 近年来，肿瘤赛道内卷之下，不少企业也开始布局减肥、自免领域，自免领域市场潜力还是蛮大的，而且CTLA-4激动剂早已经获批上市。 国内布局企业：国内方面，金赛药业的PD-1激动剂抗体GenSci120已率先推进到临床阶段，获批开展用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征及炎症性肠病等多个自身免疫病适应症的临床研究。 02 CTLA-4激动剂 Abatacept(阿巴西普) 2005年，百时美施贵宝（BMS）生产的全球第一款CTLA-4融合蛋白Orencia®（Abatacept，阿巴西普）获FDA审批上市，用于治疗成人类风湿性关节炎。国内由先声药业引进，商品名为恩瑞舒®。 具体作用机制总结如下： 活化T细胞数量的增加与类风湿性关节炎的发病机制相关 T细胞激活需要来自抗原呈递细胞 (APCs)的两个信号通路同时激活：第一个信号是抗原特异性的，TCR识别APCs表面MHCⅡ提呈的同源抗原（CD28信号传导促进细胞因子IL-2 mRNA的产生和进入细胞周期、T细胞存活、T辅助细胞分化和免疫球蛋白同型转换）。 第二个信号来自于APCs配体 (CD80/CD86)和T细胞表面的共刺激受体 (CD28)的结合，共刺激受体CD28与CD80/CD86的相互作用在T细胞活化共刺激信号中起重要作用。 CTLA-4的免疫刹车作用 CTLA-4与T细胞共刺激受体CD28同源，当与APCs表面的CD80/CD86结合时，起到“关闭”开关的作用，可以作为一种免疫检查点来下调免疫反应。 Abatacept作用机制 Abatacept（CTLA-4Ig） Abatacept（CTLA-4Ig）是一种可溶性重组人源化融合蛋白（CTLA-4Ig），由CTLA-4的胞外区和IgG1的Fc部分组成。Abatacept与APC上的共刺激分子CD80和CD86结合，从而阻断与T细胞上的CD28的相互作用。在人类机体中，Abatacept治疗对包括类风湿性关节炎在内的各种自身炎症性疾病患者有效。 【03 LAG3激动剂】 作为LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）治疗领域的先锋，Immutep公司一直就LAG3靶点进行药物的研发和布局，目前，主要有2款产品，IMP761和IMP321。 IMP761 IMP761是一种首创的免疫抑制性LAG-3激动剂抗体，具有治疗多种自身免疫疾病的潜力。它通过特异性沉默积累在疾病部位的自身免疫记忆T细胞，恢复免疫系统的平衡。IMP761在临床前研究中显示出了积极的安全性和免疫抑制效果，包括在体外和体内抑制抗原特异性T细胞介导的免疫反应。此外，IMP761在1期人体临床试验中显示出良好的安全性，没有治疗相关的不良事件。IMP761的临床试验由荷兰莱顿的人类药物研究中心（CHDR）进行，旨在评估其安全性和免疫抑制效果。 IMP321（eftilagimod alpha） IMP321，也称为eftilagimod alpha或“efti”，是一种可溶性LAG-3融合蛋白（LAG-3Ig），属于首创的抗原呈递细胞（APC）激活剂。efti能够结合MHC II类分子，激活并促进CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助T细胞、树突细胞、NK细胞和单核细胞的增殖。此外，efti还能上调关键生物分子的表达，如IFN-γ和CXCL10，进一步增强免疫系统对抗癌症的能力。 cited by：immutep官网 2024年12月10日，Immutep 在ClinicalTrials网站登记一项双盲、随机、III期研究（TACTI-004），研究Eftilagimod Alfa（Efti，LAG-3融合蛋白）联合标准治疗（帕博利珠单抗+铂类双药化疗）对比安慰剂联合标准治疗针对晚期一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。研究计划招募756名患者，预计2027年6月初步完成。研究的主要终点为OS和PFS。美国时间2024年7月12日，eftilagimod alfa（efti）联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阴性的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者取得突破性进展： 在TACTI-003（KEYNOTE-PNC-34）IIb期临床试验的Cohort B中，eftilagimod alfa联合帕博利珠单抗，在31名可评估患者中达到了35.5%的ORR（根据RECIST 1.1标准评估）； 这一数据在不含化疗的治疗手段中属于最高记录之一。特别值得一提的是，该联合疗法的完全反应率（CR）高达9.7%，意味着三名患者在接受治疗后肿瘤完全消失。 基于既往展示出的良好安全性和疗效数据，efti已获得FDA授予的一线治疗HNSCC（无论PD-L1表达如何）的快速通道指定。2022年10月5日，FDA已授予eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）快速通道资格，与帕博利珠单抗联用，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 04 总结与展望 PD-1激动剂抗体通过激活PD-1通路，理论上可用于治疗自身免疫性疾病，通过抑制过度活跃的免疫反应来发挥作用，有望为PD-1靶点开辟一个全新的治疗赛道。 AnaptysBio的Rosnilimab在类风湿关节炎领域取得的优异疗效，证明了这一方向的潜力。国内如恒瑞医药、金赛药业等企业的陆续布局，预示着未来该领域的研发竞争将更加激烈。 当然，PD-1激动剂的研发也充满挑战，其科学机制复杂，如何精确调控免疫平衡是关键。恒瑞的PD-1激动剂目前仍处于早期专利阶段，后续仍需密切关注其临床研究进展和数据披露。 ★