Rosnilimab

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 当 PD-1 抑制剂在肿瘤领域不断刷新治疗边界时，另一条看似对称、却更为崎岖的道路——PD-1 激动剂，却迟迟没有迎来真正的“确定性时刻”。 不久前，AnaptysBio 的 PD-1 激动剂 rosnilimab 在溃疡性结肠炎（IBD）II 期研究中折戟，未能达到主要终点，也让市场再次意识到：“免疫刹车”并不等同于“免疫治疗的反向复制”。即便在类风湿关节炎等适应症中曾展现希望，PD-1 激动剂依然面临着高度依赖疾病场景与免疫微环境的现实考验。 就在这一背景下，Sanofi 选择进场。2025 年 12 月，这家跨国药企宣布与 InduPro 达成战略投资与研发合作，联合推进双特异性 PD-1 激动剂项目，目标直指自身免疫疾病。这一动作并不张扬，却在当下显得格外耐人寻味——是在逆势押注，还是看到了此前未被解决的关键变量？ 与传统单抗路径不同，InduPro 主打的并非单一靶点本身，而是围绕膜蛋白的空间邻近关系与免疫信号触发条件，试图用“邻近生物学”重构免疫调控逻辑。这也引出了一个更本质的问题：PD-1 激动剂的困境，究竟源于靶点选择，还是研发范式本身？ 在 PD-1 激动剂屡遭挫折、自免赛道逐渐回归理性的当下，Sanofi × InduPro 的合作，或许并非一个简单的项目进展，而是一种对“下一步怎么走”的尝试性回答。 本期内容 01 PD-1激动剂 02 CTLA-4激动剂 03 LAG3激动剂 04 总结与展望 【01 PD-1激动剂】 2025 年 12 月 10 日，InduPro 宣布与赛诺菲（Sanofi）达成战略股权投资及研发合作。根据协议，双方将在赛诺菲资助下，共同推进一项双特异性 PD-1 激动剂项目的临床前研究及 IND 申报工作，赛诺菲同时将对 InduPro 进行未披露金额的股权投资。 InduPro 专注于通过解析膜蛋白空间邻近关系，开发用于肿瘤和自身免疫疾病的新型治疗方案。公司拥有专有的 MINT 平台与知识库，结合 AI/机器学习，对蛋白质微环境与膜蛋白质组学数据进行深度分析，实现更精准的联合靶点选择。 基于其提出的**肿瘤相关邻近抗原（TAPA）**概念，InduPro 正在开发具有高度选择性的靶向疗法，并加速推进肿瘤和免疫领域的多项前沿项目。 整体来看，InduPro 的邻近生物学平台为双特异性抗体研发提供了差异化路径，正在构建具备首创（First-in-Class）与同类最佳（Best-in-Class）潜力的抗肿瘤与自免产品管线，未来进展值得关注。 2025年11月11日，生物制药公司AnaptysBio宣布，其在研T细胞耗竭剂rosnilimab治疗中重度溃疡性结肠炎的II期研究未能达到主要终点及任何关键次要终点。数据显示，rosnilimab组与安慰剂组的临床缓解率无统计学显著差异。受此消息影响，公司股价当日大幅下跌14.3%。AnaptysBio已决定立即终止该药物在溃疡性结肠炎适应症的开发。 此次失败凸显了新药研发的“适应症特异性”挑战。Rosnilimab作为一种PD-1激动剂，其通过耗竭致病性T细胞来抑制免疫反应。虽然该机制在今年六月公布的类风湿关节炎II期研究中显示出优异疗效，但未能转化到溃疡性结肠炎的治疗上，可能与疾病机理、患者群体及肠道局部免疫微环境差异有关。 面对挫折，AnaptysBio迅速调整战略，计划将资源集中用于rosnilimab在类风湿关节炎和银屑病关节炎的后续研发上，相关数据预计于2026年第一季度公布。同时，公司此前提出的分拆计划——将稳定特许权收入与高风险研发资产分离——预计将继续推进，以期更清晰地展现公司价值并吸引不同类型的投资者。 礼来丨PD-1激动剂丨Peresolimab 在PD-1激动剂赛道上，先行者是礼来，但也经历了初期效果惊艳，近日又被礼来从最新的研发管线中移除的结局 ，免疫检查点激动剂的研发，注定是坎坷的。 2023年5月18日，N Engl J Med 期刊上刊发了礼来PD-1激动剂Peresolimab治疗类风湿性关节炎的II期结果，在这项2a期双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究者按照2:1:1的比例将患有中重度类风湿性关节炎的成年患者（这些患者对常规合成的抗风湿性疾病药物（DMARD）或生物或靶向合成的DMARD不应答、耐药或副作用不可耐受）分配给700 mg Peresolimab组，300mg Peresolimab组或安慰剂组，每4周静脉注射一次。Peresolimab在类风湿性关节炎患者的2a期试验中显示出疗效。这些结果证明对PD-1受体的刺激具有治疗类风湿性关节炎的潜在疗效。 但遗憾的是，在礼来2024年三季度报中，礼来已经宣布将PD-1激动剂抗体Peresolimab移出研发管线，可见PD-1激动剂研发足够坎坷。 近年来，肿瘤赛道内卷之下，不少企业也开始布局减肥、自免领域，自免领域市场潜力还是蛮大的，而且CTLA-4激动剂早已经获批上市。 国内布局企业：国内方面，金赛药业的PD-1激动剂抗体GenSci120已率先推进到临床阶段，获批开展用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征及炎症性肠病等多个自身免疫病适应症的临床研究。恒瑞也于今年公布了其在研 PD-1 激动剂的专利。 02 CTLA-4激动剂 Abatacept(阿巴西普) 2005年，百时美施贵宝（BMS）生产的全球第一款CTLA-4融合蛋白Orencia®（Abatacept，阿巴西普）获FDA审批上市，用于治疗成人类风湿性关节炎。国内由先声药业引进，商品名为恩瑞舒®。 具体作用机制总结如下： 活化T细胞数量的增加与类风湿性关节炎的发病机制相关 T细胞激活需要来自抗原呈递细胞 (APCs)的两个信号通路同时激活：第一个信号是抗原特异性的，TCR识别APCs表面MHCⅡ提呈的同源抗原（CD28信号传导促进细胞因子IL-2 mRNA的产生和进入细胞周期、T细胞存活、T辅助细胞分化和免疫球蛋白同型转换）。 第二个信号来自于APCs配体 (CD80/CD86)和T细胞表面的共刺激受体 (CD28)的结合，共刺激受体CD28与CD80/CD86的相互作用在T细胞活化共刺激信号中起重要作用。 CTLA-4的免疫刹车作用 CTLA-4与T细胞共刺激受体CD28同源，当与APCs表面的CD80/CD86结合时，起到“关闭”开关的作用，可以作为一种免疫检查点来下调免疫反应。 Abatacept作用机制 Abatacept（CTLA-4Ig） Abatacept（CTLA-4Ig）是一种可溶性重组人源化融合蛋白（CTLA-4Ig），由CTLA-4的胞外区和IgG1的Fc部分组成。Abatacept与APC上的共刺激分子CD80和CD86结合，从而阻断与T细胞上的CD28的相互作用。在人类机体中，Abatacept治疗对包括类风湿性关节炎在内的各种自身炎症性疾病患者有效。 【03 LAG3激动剂】 作为LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）治疗领域的先锋，Immutep公司一直就LAG3靶点进行药物的研发和布局，目前，主要有2款产品，IMP761和IMP321。 IMP761 IMP761是一种首创的免疫抑制性LAG-3激动剂抗体，具有治疗多种自身免疫疾病的潜力。它通过特异性沉默积累在疾病部位的自身免疫记忆T细胞，恢复免疫系统的平衡。IMP761在临床前研究中显示出了积极的安全性和免疫抑制效果，包括在体外和体内抑制抗原特异性T细胞介导的免疫反应。此外，IMP761在1期人体临床试验中显示出良好的安全性，没有治疗相关的不良事件。IMP761的临床试验由荷兰莱顿的人类药物研究中心（CHDR）进行，旨在评估其安全性和免疫抑制效果。 IMP321（eftilagimod alpha） IMP321，也称为eftilagimod alpha或“efti”，是一种可溶性LAG-3融合蛋白（LAG-3Ig），属于首创的抗原呈递细胞（APC）激活剂。efti能够结合MHC II类分子，激活并促进CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助T细胞、树突细胞、NK细胞和单核细胞的增殖。此外，efti还能上调关键生物分子的表达，如IFN-γ和CXCL10，进一步增强免疫系统对抗癌症的能力。 cited by：immutep官网 2024年12月10日，Immutep 在ClinicalTrials网站登记一项双盲、随机、III期研究（TACTI-004），研究Eftilagimod Alfa（Efti，LAG-3融合蛋白）联合标准治疗（帕博利珠单抗+铂类双药化疗）对比安慰剂联合标准治疗针对晚期一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。研究计划招募756名患者，预计2027年6月初步完成。研究的主要终点为OS和PFS。美国时间2024年7月12日，eftilagimod alfa（efti）联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阴性的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者取得突破性进展： 在TACTI-003（KEYNOTE-PNC-34）IIb期临床试验的Cohort B中，eftilagimod alfa联合帕博利珠单抗，在31名可评估患者中达到了35.5%的ORR（根据RECIST 1.1标准评估）； 这一数据在不含化疗的治疗手段中属于最高记录之一。特别值得一提的是，该联合疗法的完全反应率（CR）高达9.7%，意味着三名患者在接受治疗后肿瘤完全消失。 基于既往展示出的良好安全性和疗效数据，efti已获得FDA授予的一线治疗HNSCC（无论PD-L1表达如何）的快速通道指定。2022年10月5日，FDA已授予eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）快速通道资格，与帕博利珠单抗联用，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 04 总结与展望 PD-1激动剂抗体通过激活PD-1通路，理论上可用于治疗自身免疫性疾病，通过抑制过度活跃的免疫反应来发挥作用，有望为PD-1靶点开辟一个全新的治疗赛道。 当然，PD-1激动剂的研发也充满挑战，其科学机制复杂，如何精确调控免疫平衡是关键。恒瑞的PD-1激动剂目前仍处于早期专利阶段，后续仍需密切关注其临床研究进展和数据披露。 ★

点击蓝字 关注我们 2025年11月10日，专注于PD-1激动剂的生物技术公司Anaptys Bio宣布其PD-1激动剂抗体Rosnilimab在中重度溃烂性肠炎患者（UC）的2期临床试验中未能达到临床主要及次要终点，后续将中断在该适应症的开发。 此前，Rosnilimab在类风湿性关节炎（RA）的2期临床试验中达到了主要终点，并显示出不错的治疗效果。 关于PD-1激动剂在自免和炎症类适应症中的成药性的争论再次摆上台面。 PD-1是百年一遇的药物靶点，以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗方案已经成为肿瘤免疫领域的基石疗法，撑起了数百亿美元的药物市场，并出现了PD-1/VEGF双抗，PD-1抗体联合ADC等革命性的第二代免疫治疗方案，真正满足了未满足的临床需求，为患者带来了临床获益和生存希望，成为最近十几年引领肿瘤药物开发的引擎，PD-1的发现者本庶佑也因此获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖。 从宏观角度来讲，我们经常说肿瘤和自身免疫病是一个硬币的两面。肿瘤细胞的产生是由于细胞内不断累积的突变突破了免疫系统的监视和清除，并反过来限制了局部免疫微环境中免疫细胞的功能，从而在局部形成新的实体发展为危害健康的肿瘤。而自身免疫性疾病的起因在于自身抗原特异性T细胞的异常活跃，打破了自身的免疫耐受机制，从而对自身抗原和组织产生攻击和破坏。所以对于肿瘤免疫来讲，我们要重建免疫系统清除异常肿瘤细胞的能力；而对于自身免疫性疾病来讲，我们要限制自身抗原特异性免疫细胞尤其是T和B细胞的功能。 在药物研发历史上，有一个靶点既在自免领域获批了适应症，也在肿瘤免疫领域成为突破性疗法，这个靶点就是大名鼎鼎的CTLA-4。 2005年，BMS开发了CTLA-4的融合蛋白类药物Abatacept（阿巴西普），成功获批多项自免适应症，包括RA，银屑病关节炎（PsA）和幼年特发性关节炎（pJIA）等。2024年阿巴西普的全年销售额为36.82亿美元，虽然没有像多款TNF抑制剂药物一样成为超级重磅药物，但阿巴西普也是BMS最畅销的自免类产品，可谓差强人意。 2011年，同样是BMS，开发了针对CTLA-4的阻断性抗体Ipilimumab，被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，为后续的肿瘤免疫疗法打响了第一枪。 可惜的是，由于CTLA-4复杂的生物学机制（如靶点蛋白的内吞和循环利用，pH对蛋白表面丰度的影响，CTLA-4在不同T细胞亚群的分布等），Ipilimumab在后续的临床开发中遇到了比较大的挑战，其适应症的广度及在临床运用中的认可度远远不及后来居上的PD-1单抗类药物。2024年Ipilimumab的全年销售额为46.7亿美元，与PD-1抗体药物Keytruda全年294.82亿美元的销售额不可同日而语。 再回到PD-1，其激动剂的开发几经波折。礼来是开发PD-1激动剂药物较早的药企。2023年5月18日，礼来在The New England Journal of Medicine 上发表了其PD-1激动剂抗体Peresolimab治疗RA的2期临床结果。 结果显示，Peresolimab在RA患者的2a期临床试验中显示出疗效，达到临床预设的主要终点。然而在随后的2024年，礼来宣布因为公司总体研发策略以及Peresolimab的风险/效益比问题而终止该款药物的开发，整个PD-1激动剂研发领域都因此蒙上了一层阴影。 Rosnilimab是继Peresolimab之后全球范围内临床进展最快的PD-1激动剂，相比于Peresolimab，Anaptys Bio宣称Rosnilimab具有全方位的优势。 2023年发表于Science Immunology的研究论文提供了开发PD-1激动剂抗体的示范。该项研究表明激动剂PD-1 抗体一般结合 PD-1 的膜近端区域，并与APC上的 Fc 受体结合，促成PD-1交联和抑制信号的传递。 Anaptys Bio在PD-1激动剂领域已经驶入无人区，目前适应症开发已经聚焦到RA领域，后续关键临床3期的结果将决定这一赛道的成败，一切有待临床数据的获得和揭示。 关于PD-1激动剂的药物开发和转化研究，有几点值得思考： 1. 在自免适应症中，PD-1阳性T细胞与自身抗原特异性T细胞overlap的程度。这是一个关键的问题，也是PD-1激动剂开发的基石。 2. PD-1激动剂抗体抑制自身反应性T细胞的效果不容易量化，而这一指标是决定药物疗效的重要依据。 3. PD-1的表达具有时空特异性，在临床试验中，是否可以通过biomarker将患者进行分层和筛选，达到更好的治疗效果。 4. PD-1激动剂的ADCC效应是否必需：从历史数据来看，PD-1不仅表达于效应T细胞，也表达于调节性T细胞，清除PD-1阳性细胞是否会导致负面效应？ 5. PD-1在免疫稳态中发挥重要功能，过度激活（如果会）是否会影响免疫稳态，导致长期的免疫低下，从而增加各种感染风险，甚至癌症发生的风险？ Reference： Alexandra Schnell et al., Cancer Research, 2020, 30:285. The yin and yang of co-inhibitory receptors: toward anti-tumor immunity without autoimmunity. Jay Tuttle et al., The New England Journal of Medicine, 2023, 388:1853. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. Kensuke Suzuki et al., Science Immunology, 2023, 8: eadd4947. Anti-PD-1 antibodies recognizing the membrane-proximal region are PD-1 agonists that can down-regulate inflammatory diseases.