Rozibafuspα

“如果不去深究分子层面的那个‘扣眼’设计，你就无法理解为什么到了2025年，统治肿瘤免疫治疗十年的‘药王’K药，会突然在一场头对头的对决中败下阵来。” 这是最近生物制药圈子里最令人唏嘘也最令人兴奋的一句话。也许你在朋友圈刷到了那个让股市沸腾的新闻，也许你只是隐约听说“双抗”是现在的风口。但今天，我想请你暂时忘掉那些复杂的股价和晦涩的术语，给自己倒一杯茶，我们像老朋友聊天一样，把时间轴拨回到故事的起点。 读完这篇文章，当你再看到那些天书般的临床数据时，你会发现它们不再是冷冰冰的数字，而是一场场在微观世界里惊心动魄的攻防战。第一章 2025年，那个让“药王”颤抖的时刻 如果未来的医药史学家要回顾双特异性抗体（Bispecific Antibodies, bsAbs）的发展史，他们一定会把红笔重重地圈在2025年。 在这之前，尽管双抗的概念已经炒了很久，但在很多人的印象里，它更像一个“锦上添花”的技术——虽然很酷，但似乎总差点意思。直到那场震惊业界的“巅峰对决”结果出炉。 事情的起因是一款叫做 依沃西（Ivonescimab） 的药物。这是一款典型的双特异性抗体，它的一只手抓着大名鼎鼎的免疫检查点 PD-1，另一只手抓着血管内皮生长因子 VEGF。在非小细胞肺癌（NSCLC）的战场上，它直接向当前的“药王”帕博利珠单抗（也就是我们常说的K药）发起了挑战。 结果你们可能已经知道了： 根据最新的临床数据（HARMONI-2研究），这款双抗在头对头比较中，显著延长了患者的无进展生存期。这是什么概念？这就好比一个新晋的拳击手，在万众瞩目的擂台上，正面KO了统治拳坛十年的重量级拳王。 为什么把它俩“缝”在一起就能产生如此巨大的威力？这可不是简单的“1+1=2”。 这就好比我们去抓捕潜藏在组织深处的罪犯（肿瘤）。以前我们用PD-1单抗，就像是派警察去发通缉令，虽然有效，但药物容易在血液里被代谢掉，还没等到肿瘤核心区浓度就不够了。而双抗的设计极其狡猾：它利用肿瘤组织周围血管极其丰富的特点，先用抗VEGF的那只手紧紧抓住血管壁——这叫“锚定效应”。一旦药物被固定在肿瘤门口，另一只抗PD-1的手就开始疯狂富集，局部药物浓度瞬间飙升。 这种“富集于肿瘤，把毒性留在外周”的设计思路，正是双抗“1+1>2”的魅力所在。但这看似简单的逻辑，人类足足走了六十年才走通。第二章 从“科学怪人”到“乐高大师”——双抗的进化史 让我们把时钟拨回到上世纪60年代。那时候，一位叫Nisonoff的科学家第一次提出了一个大胆的想法：如果我们把两个不同抗体的“手臂”拆下来，再通过化学方法把它们强行拼在一起，是不是就能得到一个能同时抓两个目标的“超级抗体”？ 想法很丰满，现实却很骨感。在很长一段时间里，制造双抗简直就是生物学家的噩梦。 最开始，人们尝试把产生两种不同抗体的细胞融合在一起，造出一种叫“四源杂交瘤”（Quadroma）的怪胎细胞。想象一下，你想组装一个左手拿刀、右手拿盾的战士。但细胞内部的组装过程完全是随机的。它有两对不同的重链和两对不同的轻链，它们在细胞肚子里像抽奖一样随机组合。 结果就是一场灾难：细胞吐出来的产物里，有左手拿盾右手拿盾的，有左手拿刀右手拿刀的，还有手脚装反的……理论上会产生10种不同的组合，而我们要的那个完美的“刀盾兵”，比例少得可怜。后续的纯化过程，能把所有工艺工程师逼疯。那时候的双抗，就像是科学怪人弗兰肯斯坦，虽然勉强拼凑起来了，但离临床应用还差着十万八千里。 真正的转折点出现在1996年。 这一年，科学家们发明了一种至今仍被奉为经典的技术——“杵臼结构”（Knobs-into-Holes，KiH）。 这个技术的原理听起来简单得像个脑筋急转弯，但极其精妙。既然重链容易乱配对，那我们就给它们“做个手术”。我们在其中一条重链的接触面上，把一个小的氨基酸换成大的（比如色氨酸），这就像在积木上弄了一个凸出的“杵”；在另一条重链的对应位置，把大的氨基酸换成小的，挖出一个“臼”。 这样一来，只有当“杵”遇到“臼”的时候，两条链才能严丝合缝地扣在一起。如果两个“杵”相遇，会因为空间排斥弹开；如果两个“臼”相遇，中间又太空了，连不稳。这一招“罗密欧与朱丽叶”式的强制配对，彻底解决了困扰行业几十年的异二聚体组装难题。 从此以后，双抗的设计就像打开了乐高玩具库的大门，各种构型百花齐放。发展到今天，我们可以把市面上的双抗大致分为两大门派：“重装骑士”（IgG-like）：  它们保留了抗体尾部的Fc区域。这个Fc区域很重要，它是抗体的“续航包”。因为人体内有一种FcRn受体，专门负责把带有Fc的抗体从溶酶体的“垃圾回收站”里捞回来，让它们重新回到血液循环。所以这类双抗在体内的半衰期很长，打一针管好几天甚至几周，比如罗氏的CrossMab技术就属于这一类。它们通常长得很大，稳重、持久。“轻功刺客”（Fc-free）：  典型的代表就是BiTE（双特异性T细胞接合器），比如治疗白血病的贝林妥欧单抗。科学家们狠心把Fc区域直接砍掉，只留下两个负责抓人的“爪子”（scFv），中间用一根极短的链条连起来。 这样做的好处是分子量极小（只有完整抗体的三分之一），它们能像幽灵一样迅速穿透致密的组织，钻进肿瘤深处。但代价也是巨大的：因为没有了Fc这个“续航包”，它们一进肾脏就会被过滤掉，半衰期短得可怜，只有两个小时左右。这就导致早期的患者必须背着输液泵，24小时持续输注，虽然疗效惊人，但生活质量确实受罪。 你看，从混乱的杂交瘤，到精巧的“杵臼”，再到如今形态各异的架构，这不仅仅是技术的迭代，更是人类在微观世界里对“精准”二字无止境的追求。而当这些精巧的分子积木终于搭建完成，它们即将上演的，是一场对肿瘤细胞的“降维打击”。第三章 微观世界的“强制相亲”——核心机制解读 如果你觉得刚才的结构化学有点枯燥，那我们现在进入最精彩的部分：这玩意儿到底是怎么杀癌细胞的？说实话，双抗在微观世界里的操作，简直可以用“霸道”来形容。1. 免疫突触的“霸王硬上弓” 在正常情况下，我们的免疫T细胞（警察）要抓肿瘤细胞（罪犯），需要先检查“身份证”（MHC分子）。狡猾的肿瘤细胞往往会把“身份证”扔掉（下调MHC表达），这样警察面对面也认不出它是坏人。 这时候，双特异性抗体（特别是T细胞接合器TCE这类）就登场了。它完全不讲道理，直接充当了一副“手铐”。 这副手铐的一端（抗CD3臂）直接铐住T细胞的手，另一端（抗肿瘤抗原臂）直接铐住肿瘤细胞表面的特征（比如CD19或GPRC5D）。不管肿瘤细胞有没有身份证，双抗都强行把T细胞拉到了肿瘤细胞的面前，而且是那种脸贴脸的“零距离”。 这种操作在生物学上叫“免疫突触的形成”。在这个极近的距离下，T细胞被强制激活，它别无选择，只能把致命的穿孔素和颗粒酶像手雷一样扔进肿瘤细胞里。 这里有一个非常有意思的细节：手铐的长度很有讲究。科学研究发现，如果双抗设计的连接子太长，T细胞和肿瘤细胞距离拉得不够近，杀伤力就会大打折扣。比如在针对GPRC5D这个靶点时，科学家特意选择了靠近细胞膜的表位，目的就是为了把两者勒得更紧，以此获得最强的杀伤效率。2. “万能钥匙”解开双重刹车 除了当手铐，双抗的另一个绝活是当“万能钥匙”。 大家都知道PD-1抑制剂是解除T细胞的“刹车”。但有时候，肿瘤细胞为了保命，会给T细胞上两把锁（比如PD-1和CTLA-4）。你用单抗只能开一把锁，车还是开不走。 双特异性抗体（比如卡度尼利 Cadonilimab）就像一把万能钥匙，插进去能同时把两把锁都打开。更绝的是，这种设计有一种天然的“智能导航”功能：它更倾向于去结合那些同时挂着两把锁的细胞——通常这些就是肿瘤微环境里那些最疲劳、最需要激活的“高耗竭T细胞”。而在身体其他部位，只挂一把锁的健康T细胞就不容易被误伤。这就是为什么双抗能在增强疗效的同时，尽量少惹麻烦。第四章 血液肿瘤——已经拿下的“根据地” 如果说实体瘤是双抗还在攻坚的堡垒，那么血液肿瘤已经是双抗插满旗帜的“根据地”了。在这个领域，双抗不仅是“能用”，而且已经卷到了“好用”的新高度。1. 淋巴瘤的“无化疗时代” 曾几何时，得了淋巴瘤就意味着无休止的化疗，掉头发、呕吐、免疫力尽毁。但CD20 x CD3这一类双抗的出现，正在终结这个噩梦。 像罗氏的Glofitamab（格菲妥单抗）和艾伯维的Epcoritamab，它们不仅疗效惊人，更重要的是带来了一种全新的治疗理念：固定疗程（Fixed-duration）。以前吃药是没完没了，现在医生可以告诉你：“打完这12个周期，如果缓解了，你就可以停药回家过日子了。”这种“无药假期”对于患者的心理安慰，有时候比药物本身还重要。2. 骨髓瘤战场的“三国杀” 多发性骨髓瘤（MM）是目前双抗竞争最惨烈的战场。这里的靶点主要是BCMA。 2025年，这个领域杀出了一匹黑马——Linvoseltamab。在它之前，辉瑞和强生已经有同类产品上市了，为什么它还能获批？因为它解决了一个极其痛点的生活质量问题。 早期的双抗需要频繁去医院输液，患者基本就被绑在了医院。而Linvoseltamab的设计允许患者在病情稳定后，每4周才去一次医院。你想想，对于一个长期带病生存的老年人，是每周跑医院折腾，还是一个月去一次当“例行检查”，这生活质量的差别是天壤之别。3. 为什么医生越来越爱双抗胜过CAR-T？ 说到这，你可能会问：“这些活儿CAR-T细胞疗法不是也能干吗？而且CAR-T名气更大啊。” 没错，CAR-T确实很强，但它有一个致命弱点：慢。 做一次CAR-T，要把患者的血抽出来，运到工厂，基因改造，扩增，再运回来，这一套流程下来最快也要个把月。但这期间，很多急性白血病或淋巴瘤患者可能根本等不起，病情随时会恶化。 而双抗是“现货即用”（Off-the-shelf）。它就像优衣库架子上的衣服，医生开完处方，药房拿出来就能打。对于那些在那条生死线上挣扎的急症患者来说，双抗不是昂贵的高定礼服，它是那件立刻能穿上御寒的救命棉袄。第五章 攻坚实体瘤——冲破最坚固的堡垒 如果说血液肿瘤是双抗的“舒适区”，那实体瘤就是那座久攻不下的“碉堡”。 过去几年，无数针对实体瘤的双抗项目折戟沉沙。原因很简单：实体瘤太“硬”了。药物很难钻进去，就算钻进去了，里面的免疫环境也像是一潭死水，T细胞根本不干活。更要命的是，实体瘤的靶点（比如EGFR）往往在正常组织（如皮肤）上也有，药还没杀死肿瘤，先把病人搞得皮开肉绽，这叫“脱靶毒性”。 但2025年，这座碉堡的墙角被撬开了。1. 小细胞肺癌的新希望 小细胞肺癌（SCLC）一直被称为“癌症之王”的候选人，生存期极短。但在2025年，一款叫 Tarlatamab 的双抗药物让医生们看到了希望。 它的靶点选得极其聪明：DLL3。这个蛋白在小细胞肺癌表面大量表达，但在正常人的健康细胞上几乎找不到。这就给了双抗一个肆无忌惮杀伤的机会。作为首个在实体瘤获批的T细胞接合器（TCE），它证明了一件事：不是TCE打不了实体瘤，而是你靶点没选对。2. 戴着面具的“隐形刺客” 如果说选对靶点是战术胜利，那么Janux Therapeutics公司的技术就是战略上的降维打击。他们为了解决实体瘤治疗中可怕的副作用，发明了一种“掩蔽技术”（Masking）。 这是什么黑科技？你可以把他们的药物（比如JANX007，针对前列腺癌）想象成一个“戴着面具的忍者”。 当这个忍者在血液里循环经过健康组织时，它戴着面具，手里的刀（CD3结合域）被遮住，对周围无害。只有当它钻进肿瘤组织内部时，肿瘤微环境里特有的一种酶（就像接头暗号）会把面具剪开。 面具一脱，忍者瞬间拔刀，大开杀戒。 这项技术在2025年公布的数据让整个行业为之振奋：原本在前列腺癌治疗中常见的、让人生不如死的“细胞因子风暴”（CRS），在这个“忍者”面前变得温和无比。这可能就是未来攻克实体瘤毒性瓶颈的终极答案。第六章 意外的“第二战场”——自身免疫病的温和革命 当全世界的药企都在肿瘤赛道上卷生卷死的时候，双抗却悄悄在另一个领域开辟了新天地——自身免疫病（如红斑狼疮、类风湿关节炎）。1. 从“杀戮”到“劝和” 治疗肿瘤，我们的逻辑是“除恶务尽”，一个癌细胞都不留。但治疗自身免疫病，逻辑完全变了。自身的免疫细胞不是外敌，而是“叛变的平民”。如果你用像化疗那样猛烈的手段去剿灭它们，病人的身体也就垮了。 所以，在这个领域，双抗的设计哲学发生了一百八十度大转弯：不求杀伤，但求“闭嘴”。2. Obexelimab的哲学 这里必须提到一款设计非常优雅的药物——Obexelimab。 传统的B细胞疗法（如利妥昔单抗）是把B细胞杀光，导致病人长期免疫力低下。而Obexelimab的双抗设计非常巧妙：它的一只手抓住B细胞的“兴奋按钮”（CD19），另一只手抓住旁边的“抑制按钮”（FcγRIIb），然后把这两个按钮强行连在一起。 在免疫学上，这模仿了人体天然的负反馈机制。就像是给兴奋过度的B细胞戴上了一个消音耳机，让它冷静下来，停止生产攻击自身的抗体，但并不杀死它。 2025年10月，这款药在多发性硬化症（MS）的临床试验中，让新发病灶减少了95%！而且因为没有杀死B细胞，病人依然保留着对疫苗和病毒的抵抗力。这不就是我们梦寐以求的“和平解决争端”吗？3. 失败也是一种财富 当然，科学的探索从来不是一帆风顺的。安进公司开发的Rozibafusp alfa（针对红斑狼疮）在2025年宣告临床失败。它试图同时阻断两条通路（BAFF和ICOSL），但在复杂的狼疮病理面前，这种简单的“双管齐下”似乎还不够。 但这并没有吓退后来者。相反，它提醒我们：自身免疫病的复杂程度可能丝毫不亚于癌症，我们需要更精细的调节，而不是粗暴的阻断。第七章 结语——从1+1>2到无限可能 洋洋洒洒聊了这么多，让我们回到最初的问题：双特异性抗体到底是什么？ 在60年代，它是一个疯狂的科学猜想；在90年代，它是实验室里难产的怪物；在2010年代，它是血液科医生的救命稻草；而到了2026年，它已经成为现代医学的中流砥柱。 而且，故事还在继续。科学家们现在正在尝试更疯狂的组合： 双抗ADC：给双抗装上“核弹头”（化疗药物），一只手定位，一只手内吞，把毒药精准送进肿瘤肚子里。 三特异性抗体（Trispecifics）：既然能抓两个，为什么不能抓三个？同时抓肿瘤、抓T细胞、再抓一个白蛋白来延长半衰期（如Sonelokimab），这已经是现实了。 生物制药的魅力就在于此。每一个微小的分子结构的改变（Engineering），最终都变成了临床上挽救生命的奇迹（Clinical Applications）。 作为身处这个时代的我们，无论是作为从业者、医生还是患者，都应该感到庆幸。因为我们正在见证的，不仅仅是一款新药的诞生，而是人类与疾病斗争史上，最精彩的一次战术升级。 参考文献： Borrelli, Richard et al. “From molecular engineering to clinical applications: The expanding role of bispecific antibodies in onco-immunology.” Pharmacological research vol. 221 (2025): 108000. doi:10.1016/j.phrs.2025.108000   （公众号后台回复260119获取原文PDF） 如果你觉得这篇文章对你有帮助，别忘了点赞、♥、转发三连。咱们下期再见！ 往期推荐 别被SEC骗了！揭秘Knob-into-Hole双抗工艺中致命的“假性结合” 文献导读 | Design and Engineering of BsAbs：双抗结构设计的取舍之道 双抗综述解读：结构设计如何创造新机制并控制毒性？ 多特异性抗体表达难题？TDS“双重选择”策略来破解！ 你的细胞株“不给力”？JBC“神文”揭秘：选错“筛选标记”，产量“拉胯”十倍！ 细胞株构建“踩坑”实录：当筛选标记bsr成了“内鬼” 给筛选标记“穿小鞋”？如何用“弱鸡”筛选标记逼出“高产”细胞！ MSX加得越猛，产量越高？别傻了，那是“自杀式”筛选！ 细胞株构建的“卷王”？四种筛选标记大乱斗！ 重磅实测：复杂分子也能“Pool for Tox”？默沙东提速3个月的CLD新策略 Best-in-Class抗TL1A药物ABS-101解读：生成式AI从头设计抗体新篇章 辉瑞教你“抠门”：如何在ExpiCHO里用PEI跑出克级抗体，顺手把糖型也修了？ 【收藏级】彻底吃透 GMP 的“宪法”——21 CFR Part 210 【连载长文】GMP 实战第一讲：从“人”到“场”，21 CFR Part 211 详解(Vol. 1) 文献精读 | 剑桥大学联合GSK：用机器学习重新定义“Lead Clone” 官方“暴力测评”生物类似药，用数据打脸“原研药迷信” 告别实验“盲盒”！全球首株身世完全公开的CHO参考细胞系是如何炼成的？