VX-880

中美至今未批准任何一款干细胞药物。 干细胞高端局在国内风起云涌，疗程一次标价7.8万元至20万元，2022年7月，有人在江西九江被骗450余万元。干细胞在医学界被称为万用细胞，被套利群体演绎成包治百病、返老还童的神药。只有当合规产品正常供给之后，这一领域才有可能河清海晏。 干细胞合规市场明年初迎来开天辟地时刻。Mesoblast于2024年7月向FDA重新提交remestemcel-L上市申请，PDUFA日期为2025年1月7日，有望成为美国首个获批的干细胞创新药。2024 年6月，铂生卓越生物的艾米迈托赛注射液成为国内首款获得国家药监局新药上市申请正式受理并纳入优先审评的干细胞新药。 成药性解决后，巨大的临床需求将在合规产品上集中释放。 从2018年到2024年7月，国内干细胞新药 IND获批83个，进入临床60个。据医药魔方数据不完全统计，国内干细胞创新药处于III期临床试验4项，II期临床试验11项。 等待一支穿云箭。 01  黎明降至 干细胞是人体中具有自我更新能力、多功能性和再分化能力的细胞，具有分化成各种组织和器官的潜能。作为重要的再生医学产品，干细胞进入人体，哪里有损伤、老化、病变，就在哪里聚集，可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究，攻克人类诸多医学医美难题，根治糖尿病、帕金森综合征、阿尔兹海默症，抗衰除皱，疤痕修复。 可见干细胞疗法是一种乌托邦药物，戳中富裕老人的每一个痛点，具有浓郁的老钱风，一度成为高端定制坑。 干细胞疗法面临着伦理和成药挑战。胚胎干细胞（ESC)效果最佳，却需要破坏人类胚胎，存在伦理争议。诱导性多能干细胞（iPSC）的发现克服这一担忧，却面临着另一场伦理争议，其无限的分化能力有朝一日可能应用于人类克隆，并且在临床治疗中仍具有高风险，这些细胞经移植可能会诱导肿瘤形成。虽然间充质干细胞被普遍认为是安全的，在当前临床应用中最多，从组织中分离获得并在体外培养和扩增，具有增殖能力强、分化潜力广泛的优点，但其持续监测和长期随访将是未来研究重点，需观察、避免治疗后形成肿瘤。间充质干细胞规模化生产需要突破，供体单次取材难以满足大规模商业化生产需求，而不同供体来源的细胞存在生物特性差异，只有保证细胞批次间产量和质量的稳定性才有可能提高制剂生产效率，获得可重复的临床疗效。 缓慢的进步始终在发生，FDA也快要动心。Mesoblast今年以来股价已上涨353%。 今年7月23日，FDA接受Mesoblast公司细胞疗法remestemcel-L的生物制品许可申请重新提交，用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）儿童，如果获得批准，将成为美国首个同种异体现货型细胞疗法，早于通用CAR-T取得突破。 remestemcel-L是一种同种异基因间充质干细胞疗法，其细胞来源于无关供体的骨髓，通过抑制T细胞增殖，和下调促炎细胞因子和干扰素的产生，来调节T细胞介导的炎症反应。此前已公开的一项III期试验结果显示，患者接受治疗后第28天的客观缓解率（ORR）为69％，与45%历史控制率相比，有统计学意义的显著增加。在接受至少一次输注治疗且随访100天的患者中，患者的死亡率为22％，而接受初始类固醇治疗无效的患者第100天死亡率高达70%。 即使Mesoblast遇挫，后面还有大将福泰制药为干细胞疗法托底。 一名叫Amanda Smith的35岁护士患有1型糖尿病，一直依赖胰岛素维持生命。直到2023年情人节，她接受一项开创性干细胞疗法。医生将实验室中从胚胎干细胞中培养出来的替代胰岛细胞移植到为Amanda Smith的肝脏供血的血管中。到8月，她不再需要胰岛素了，新细胞正在大量生产胰岛素。 Amanda Smith接受的干细胞疗法，是福泰制药的VX-880，正向关键临床阶段迈进。 VX-880是一种研究性同种异体干细胞衍生、完全分化、产生胰岛素的胰岛细胞疗法，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据显示，所有接受全剂量单次输注的12名患者在第90天时均展现出胰岛细胞移植成功及对葡萄糖有反应的胰岛素生成，均达到HbA1c水平低于7.0%的目标水平。并有超过70%的时间血糖值处于正常范围(70-180 mg/dL)，其中11位患者减少外源性胰岛素使用或完全停用。 VX-880临床试验中2名患者死亡，后经独立监督委员会审查数据并确定死亡与试验治疗无关，临床试验恢复。福泰制药还有VX-880的升级版，将与VX880相同的同种异体干细胞衍生的胰岛细胞封装在类似于“海蜇”的装置中，大小约为一枚硬币，可通过手术植入患者体内，且无需使用免疫抑制疗法。 现在轮到中国药企上场了。 2024年5月30日，北京市药监局核发全国第一张干细胞《药品生产许可证》，获得者正是铂生卓越，引起轰动，预示着合规干细胞药物即将进入产业化阶段。 6月，铂生卓越自主研发的艾米迈托赛注射液（人脐带间充质干细胞）上市申请获得受理，适应症为激素失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD），有望成为全国首款干细胞新药。 国内临床II期后干细胞创新药研发情况（不完全统计） 02  群起撞线 在铂生卓越身后，还有3款干细胞创新药也即将撞线，分别来自爱萨尔生物（膝骨关节炎，III期）、麦迪森再生医学（移植物抗宿主病，III期）、赛比曼/ 西比曼（膝骨关节炎，III期），行业渐呈汹涌澎湃之势。 中源协和布局干细胞全产业链，参股公司牙髓干细胞药物有望成为大单品。 公司主导或参与的11个干细胞临床研究项目完成备案，全资子公司武汉光谷药业核心产品VUM02共开发8个适应症，为自研的冷冻保存型细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干/基质细胞（UC-MSC）新药，其中用于治疗特发性肺纤维化（IPF）2023年8月获得FDA授予的孤儿药资格认定。 参股的北京三有利和泽生物与首都医科大学共同申报的人牙髓间充质干细胞注射液治疗慢性牙周炎是国内首个获得IND 受理的干细胞新药，于2023年5月进入II期临床试验，目前已有受试者入组给药。 传统牙周炎治疗聚焦炎症控制，阻止或延缓疾病进程，难以获得满意的牙周组织再生，目前临床常用的植骨术依赖手术方式实施。国内外尚无与“人牙髓间充质干细胞注射液”局部注射治疗类似的非侵入式的牙周组织再生引导技术。 牙周炎发病率高，危害大，是导致成年人牙齿缺失的最主要原因。据民生证券测算，2023年我国中重度牙周炎患者约10087万人，三有利牙髓干细胞预计2027年获批上市销售，至少在2031年前享有市场独占期，2033年销售额有望达到约77亿元。 天士力引进的remestemcel-L暂停研究，是悲是喜？ 2018 年7月，天士力与前文所述干细胞明星Mesoblast签署MPC-150-IM（rexlemestrocel-L）产品开发商业化协议。2023 年1月，公司公告决定暂停rexlemestrocel-L研究工作，主要是在美国审评审批遇到波折，是否倒在黎明前的黑暗？然而，2024 年3月，FDA支持Rexlemestrocel-L用于终末期射血分数降低（ HFrEF ）和植入左心室辅助装置（ LVAD ）心衰患者的加速批准申请。 在前沿领域的创新需要坚持的勇气。 不过，天士力从东方医院引进的人脐带间充质干细胞注射液（B2278注射液），今年1月获批开展心衰适应症的临床试验。 国内骨关节适应症干细胞创新药研发情况 干细胞疗法围攻关节炎大适应症。 骨关节炎( osteoarthritis，OA) 是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，随着我国人口老龄化程度的不断加剧，OA的患病率有逐渐上升的趋势。据《中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）》，我国40岁及以上人群不同年龄段原发性 OA 患病率分别为：30.1%（40~49 岁）、48.7%（50~59岁）、62.2%（60~69岁）和62.1%（70岁以上）；由此估算我国OA患病人数约有3.59 亿。 2021 年9月6日，发表于《The Knee》的一项荟萃分析通过对 79 项（包含 8761名膝骨关节炎患者）的随机对照临床试验进行系统总结证实：在长达一年的随访中，干细胞注射对膝骨关节炎患者的疼痛和功能有最大的改善作用，优于其他骨关节炎治疗方式。 我武生物子公司我武干细胞持续开展干细胞领域的研究开发，完成自研完全培养基、分化培养基（成脂、成骨、成软骨）的开发，相关培养基已应用于干细胞治疗骨关节炎项目中，正全力推进干细胞治疗药物的临床前研究。 Biotech进度更快，西比曼与爱萨尔两家均已开展III期临床。新三板上市公司赛莱拉人脐带间充质干细胞注射液治疗膝骨关节炎新药I 期临床试验完成首例患者给药。 针对缺血性脑卒中后偏瘫是新兴热点。 ST 九芝堂子公司北京美科同种异体骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑卒中处于I/ II期临床。据医药魔方数据，国内另有5家公司也在布局缺血性卒中干细胞产品。 成药性在日本得到验证。由于脑细胞不可再生，针对慢性运动功能障碍及其他后遗症一直缺乏有效的治疗手段，2024年7月，SanBio 开发的AKUUGO在日本获批成为全球首款用于此适应症的同种异体间充质干细胞。 首家干细胞Biotech上市公司能成吗？ 泽辉生物向港交所递表，将申请主板挂牌上市。 核心产品ZH901处于临床II期阶段，是国内首个也是唯一一个源自hESC（人胚干细胞）的干细胞来源细胞治疗在研产品，为可用现货细胞制剂，且可于气相液氮中稳定保存至少3年。 如前文所述胚胎干细胞存在伦理争议。用于新hESC系来源的胚胎是在父母双方知情同意的情况下通过体外受精诊所获得。只有无法用于不孕治疗的多余胚胎才能用于获取hESC。然而，这种获取通常需要破坏子宫外胚胎，此举会引起伦理问题，在诸多国家为法律所禁止。 泽辉生物还折射出一级市场Biotech的现金流危机。 2023年末，泽辉生物的现金及现金等价物为1.67亿元，而到今年8月底，已降至0.67亿元，这意味着历轮融资累计获得的6.88亿元已快烧完。 在另外一面，泽辉生物计划10亿元建设中山工厂，预计2024年底开工，2026年下半年完成，年产能约为500000支细胞疗法产品注射液。 奇迹会发生吗？

编者按：本文来自医学界，作者凌骏；赛柏蓝授权转载，编辑yuki 01 摆脱胰岛素，实现功能性治愈 两次肝移植史、11年1型糖尿病史，2017年行胰腺移植后又因血栓不得不摘除移植物，若不是在天津市第一中心医院尝试了最前沿的干细胞再生疗法，这位25岁的患者生存情况不容乐观。 9月25日，天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组，北京大学/昌平实验室邓宏魁团队在顶刊《细胞》发表重磅文章，全球首次通过创新性的干细胞胰岛移植，临床功能性治愈了1型糖尿病，患者在1年随访期内不再需要外源胰岛素治疗。 1型糖尿病通常好发于儿童和青少年，如果不能有效控制，患者会产生严重的并发症，甚至危及生命。几十年来，胰岛移植治疗糖尿病虽已取得较好的临床疗效，但碍于人胰腺供体短缺，严重限制了其广泛应用。 而以人体自身细胞为来源的再生胰岛移植，则有望彻底解决这一难题。 专家与患者合影 统计数据显示，我国1型糖尿病患者达百万，他们无法被治愈，只能依赖终身注射胰岛素、服用降糖药物等来控制血糖，维持生命。但血糖的精准调控仍是难题，糖尿病并发症风险长期存在，包括难以预防的微血管、大血管和神经病变。 本次入组试验的患者情况还要严重得多。 据研究人员介绍，这位25岁的女性患者有隐源性肝硬化史，在2014年和2016年进行了两次肝移植。同时，她在2012年就被诊断出1型糖尿病，因长期血糖控制不佳，2017年肝移植一年后，医生又为她做了全胰腺移植。 胰腺移植和胰岛移植是治疗1型糖尿病的手段之一，但并非完美的解决方案。由于存在需长期服用免疫抑制剂、供体稀缺等一系列痛点，这种治疗策略仅限于最严重的病例。 事实上，这位患者在完成全胰腺移植1年后，就因为严重血栓并发症，医生不得不又摘除了她的胰腺移植物。去往天津市第一中心医院前，她体内用于反映胰岛细胞功能的血浆C肽水平已低于检测下限，糖化血红蛋白则高于正常标准。 虽然已经多次接受了强化降糖治疗，但患者血糖控制始终无法达标，血糖波动大，还表现出了严重的低血糖危害。过去1年间，她发生了3次严重的低血糖事件。 起初，这位患者只能再做胰岛移植，但医生评估后发现，她相关的抗原检测呈阳性，意味着异体移植将面临严重的排异风险，失败率高。经过内分泌科、移植中心的多学科讨论，并征得患者知情同意后，医生决定对她开展全新的自体干细胞胰岛移植。 这次移植方式的原理，是基于多能干细胞（PSC）具有无限增殖的特性，能分化成生物体所有的功能细胞类型。而本次技术的开发者邓宏魁教授，刚在今年8月斩获了有“中国诺奖”之称的未来科学大奖，贡献是“开创‘化学诱导多能干细胞’（CiPSC），改变细胞命运和状态方面的杰出成就。” 2023年6月25日，在超声的引导下，研究团队将由CiPSC分化而来的胰岛注入患者体内。同时，为了避免自身免疫病发作从而攻击新的胰岛，医生还提前进行了预防排斥的诱导治疗。 在完成移植后的两周内，患者每日需要注射的胰岛素用量开始下降。术后第18天起，下降趋势逐渐趋于稳定，直到第75天时，患者彻底摆脱了胰岛素，疗效已稳定1年以上。与此同时，她的空腹血糖也在持续降低，长期维持在正常值。 移植后，患者胰岛素用量持续下降，直至无需再使用（上图）；空腹血糖水平长期稳定在正常值（下图） 在“葡萄糖耐量”试验中，医生分别观察了她在注射葡萄糖前后的情况。术前，患者在注射葡萄糖后3小时内，血糖迅速飙升，这表明她的胰岛β细胞功能已被完全破坏。而在移植后，即便注射了葡萄糖，患者的血糖也始终维持稳定。 值得一提的是，本次治疗还使用了“腹直肌前鞘下移植”的全新胰岛移植策略，相比传统的通过肝门静脉注射移植，这种方案创伤小、操作简便，移植后的胰岛细胞更易长期存活和功能维持。 “结果表明，开展CiPSC-胰岛移植治疗1型糖尿病的进一步临床研究，是有保障的。”研究人员表示。据了解，目前共有3位患者参与了这项试验，另两位也已完成了治疗，数据仍在整理分析之中。 02 干细胞，糖尿病治疗的新希望？ 此次的研究成果并非一蹴而就。虽然采取的治疗方案是全球首创，但通过相似的原理，多年来学界已经在糖尿病治愈的探索上取得了不小的突破。 多能干细胞，包括诱导性多能干细胞（iPSC）和胚胎干细胞（nESC） ，是在早期发育阶段提供可繁殖人类细胞的来源，具有在成人体内形成任何细胞类型的潜力。早在2006年，日本京都大学的山中伸弥教授就发现可以让成体细胞“返老还童”，诱导其回到类似胚胎发育早期的状态，创造了iPSC，并因此荣获了2012年“诺贝尔生理学或医学奖”。 邓宏魁教授也已在这一领域深耕了20余年。2013年，他在《科学》发文，证明仅通过化学方法，就能诱导小鼠的体细胞重编程为多能干细胞。邓宏魁教授记得，当时研究一经发表，全球再生医学领域都为之震动——没想到用这么简单的方式，就可以实现重编程。 2022年，经历了无数次失败后，邓宏魁教授团队终于在人身上成功复制，研究发表在《自然》。相比传统诱导方式，这种新技术无需对基因组进行操作，不仅更为便捷，也规避了安全性隐患。 除了用于1型糖尿病的治疗，分化而成的全新胰岛还可以应用于伴有胰岛功能衰竭的2型糖尿病患者。 邓宏魁教授获得2024未来科学大奖“生命科学奖” 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的程新教授团队，同样是这一领域的领军者，他们研发的新型“内胚层干细胞（EnSC）”，成功实现了体外再造胰岛组织。今年4月，团队和上海长征医院的学者们联合在《细胞发现》上公布了研究结果，全球首次利用iPSC来源的自体再生胰岛移植，治愈了一位严重2型糖尿病患者。 国际上，这一领域同样发展迅速。美国老牌生物科技巨头Vertex就在今年6月宣布，旗下干细胞疗法VX-880取得重要进展，10名1型糖尿病患者中，有7名不再需要使用胰岛素，2名用药量减少70%，所有患者的血糖情况均得到控制。 和前述国内的治疗策略不同，VX-880使用的是异体干细胞，也就是“别人的”，其好处是能够提前制备，有望实现“通用性”。但相比自体干细胞移植，异体移植也可能也存在更强的免疫排斥风险。 值得一提的是，去年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个治疗1型糖尿病的细胞疗法Lantidra，虽然不属于干细胞治疗，但该疗法利用已故捐献者的胰岛细胞，临床试验中有33%的患者超过5年都无需再使用胰岛素。 另一方面，利用间充质干细胞（MSC）来修复胰岛，也为治疗早发性1型糖尿病提供了契机，多项研究正在进行之中。 不过，由于存在免疫排斥反应、致癌风险等，现阶段，这些前沿研究只允许在小部分严重的患者中开展。比如，为了避免排斥反应，美国Vertex公司采取了将移植胰岛“封装”、基因编辑等策略，但对于能否起效、额外操作是否会增加安全性风险等问题，仍需长期验证。 至于天津市第一中心医院此次开展的“自体移植”，由于患者的1型糖尿病是自身免疫性疾病，免疫系统仍可能攻击新的“自体胰岛”，本来可能仍要采取免疫抑制方案。 “但由于这位患者此前接受过肝移植，已经在用免疫抑制剂了。因此，对单独干细胞胰岛移植后的免疫情况，我们的了解还很有限。”研究人员指出。 “还有很长的路要走。”上海长征医院器官移植科学术带头人丁国善教授此前在接受采访时表示，现有研究成果还是初步的，需要积累更多病例，开展更深入的临床试验，进一步分析，才能够真正让广大长期依赖胰岛素注射的糖尿病患者，拥有新的治愈疗法。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 医药代理商产品交流群 扫描下方二维码加入 医药代表交流群 扫描下方二维码加入 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联