VBC108

当DS-8201（德曲妥珠单抗）以HER2为矛，将晚期乳腺癌患者的中位生存期推向2年以上时，抗体偶联药物（ADC）的“精准杀伤”潜力被彻底激活。从首个靶向HER2的ADC药物曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）获批至今，ADC领域的竞争已从药物设计优化，演变为靶点布局的“军备竞赛”。从HER2的“一家独大”，到DLL3在小细胞肺癌中的精准突破，靶点的迭代升级正重塑ADC的治疗版图。如今，全球在研ADC涉及的靶点已超50个，在传统靶点拥挤不堪的当下，哪些新兴靶点正凭借临床价值与研发潜力，酝酿成为下一个“爆点”？ 一 靶点迭代：从“全民追捧”到“精准细分”的进化之路 ADC药物的核心竞争力，始终围绕“靶点-抗体-载荷-连接子”的协同优化，而靶点的选择直接决定了药物的治疗窗口与临床价值。回顾ADC的靶点发展历程，清晰呈现出从“高表达泛用”到“特异性精准”的进化轨迹，这一过程也折射出肿瘤治疗从“广谱杀伤”向“精准靶向”的转变。 1. 第一代标杆：HER2开启ADC黄金时代 HER2（人表皮生长因子受体2）作为ADC领域的“开山鼻祖”，其成功源于靶点的天然优势：在乳腺癌、胃癌等实体瘤中高表达，且与肿瘤增殖、侵袭密切相关，同时在正常组织中低表达，为靶向治疗提供了理想的特异性基础。1987年HER2基因被发现，2013年T-DM1获批，2019年DS-8201上市，三代HER2 ADC的迭代不仅将乳腺癌治疗带入“ADC时代”，更确立了靶点选择的核心标准——高特异性、强致癌驱动性、可及性良好。然而，HER2靶点的“红海竞争”已日趋激烈。目前全球 HER2 ADC 管线超 150 条，国内企业如恒瑞医药、科伦药业等均有布局，同质化竞争导致研发成本攀升，同时HER2阴性患者的治疗需求仍未满足，推动行业加速寻找新靶点。 2. 第二代突破：DLL3等靶点开辟细分赛道 当传统靶点竞争白热化时，针对特定癌种的“小众精准靶点”开始崭露头角，DLL3（δ样配体3）便是典型代表。作为Notch信号通路的抑制性配体，DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中高表达率达80%以上，而在正常组织中仅微量表达，这种“癌种特异性”使其成为SCLC治疗的理想靶点。安斯泰来的DLL3 ADC药物Rovalpituzumab Tesirine（Rova-T）虽在III期临床中折戟，但为后续研发积累了关键经验，目前国内企业如恒瑞医药、再鼎医药的DLL3 ADC已进入临床二三期阶段，推动该靶点成为小细胞肺癌领域的焦点。这一阶段的靶点选择逻辑已发生转变：不再追求“泛癌种高表达”，而是聚焦“特定癌种的高特异性表达”，通过精准匹配癌种需求打开市场空间，这种细分策略也成为新兴靶点的核心发展方向。 二 当前焦点：潜力靶点的临床价值与研发格局 ADC领域的新兴靶点正在崭露头角，这些靶点在肿瘤细胞中高表达，在正常细胞中低表达或不表达，具有成为ADC药物理想靶点的潜力。以下是一些值得关注的新兴靶点： 1. CLDN18.2：消化道肿瘤的“国产领跑”靶点 作为紧密连接蛋白家族成员，CLDN18.2的亚型特异性使其成为消化道肿瘤的“黄金靶点”——CLDN18.2在胃癌、食管癌中特异性高表达，而正常组织中仅胃上皮细胞有微量表达且被黏膜屏障保护，药物脱靶风险极低。2024年安斯泰来的CLDN18.2单抗Zolbetuximab获批，为该靶点药物研发奠定基础，而ADC药物凭借更强的杀伤活性，已成为该领域的研发重点。 国内企业在CLDN18.2 ADC领域实现了全球领跑：目前全球超17款CLDN18.2 ADC进入临床，其中信诺维XNW27011、恒瑞医药SHR-A1904等5款已推进至III期，均为国产药物。临床数据显示，SHR-A1904治疗晚期胃癌的客观缓解率（ORR）达58.3%，疾病控制率（DCR）超90%，显著优于传统化疗。资本层面，该靶点的对外授权交易总金额已超150亿美元，信达生物将IBI343授权给武田的交易金额最高可达114亿美元，创下ADC领域授权纪录，充分印证了其市场价值。 2. B7-H3：泛实体瘤的“免疫协同”新靶点 B7-H3（CD276）作为免疫检查点分子，兼具“靶向杀伤”与“免疫调节”双重潜力，其高表达于肺癌、食管癌、鼻咽癌等多种实体瘤，且与肿瘤免疫逃逸密切相关——通过抑制T细胞活性、招募调节性T细胞，构建免疫抑制微环境。与其他靶点相比，B7-H3的优势在于泛癌种适应性，且ADC药物可通过“直接杀伤肿瘤细胞+解除免疫抑制”的双重机制发挥作用，协同效应显著。目前全球尚无B7-H3靶向ADC获批上市，但研发进展迅速。诺诚健华的ICP-B794已完成首例患者给药，其差异化设计提升了靶向精准性，在动物模型中对大肿瘤也展现出显著杀伤活性。海外企业如第一三共/默沙东联合开发的B7-H3 ADC药物Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd）已启动III期临床试验，国内宜联生物、映恩生物等也已布局。随着免疫治疗与ADC的联合应用成为趋势，B7-H3作为“免疫相关靶点”，有望通过“ADC+PD-1抑制剂”的组合方案，进一步提升疗效，市场空间广阔。 3. CDH17：胃肠道肿瘤的“后起之秀”靶点 在2025年AACR大会上，CDH17以十余家中国药企竞相布局的姿态，成为胃肠道肿瘤领域的新晋焦点。作为钙粘蛋白家族成员，CDH17在结直肠癌、胃癌中高特异性表达，正常组织仅在小肠绒毛上皮细胞微量分布，这种表达模式完美契合ADC靶点的选择标准。迈威生物7MW4911在临床前研究中展现出对多药耐药肿瘤的强效活性，乐普生物的CDH17 ADC药物MRG007已进入1/2期临床试验，并成功将海外权益授权给Arrivent，交易总额超12亿美元，是最早实现海外授权的CDH17靶点药物。CDH17的创新方向更体现了靶点开发的多元化：橙帆医药VBC108采用CDH17/CLDN18.2双靶点设计，通过协同结合增强肿瘤靶向性，这种“双靶点覆盖”策略有效应对了肿瘤异质性导致的靶点丢失问题，为ADC耐药提供了解决方案。随着临床数据的逐步释放，CDH17有望成为继Claudin 18.2之后，中国药企在胃肠道肿瘤领域的又一突破点。 4. CEACAM5：消化道与肺癌领域的“经典新靶” CEACAM5（癌胚抗原相关细胞粘附分子5）作为一种跨膜糖蛋白，并非全新发现的靶点，但其在ADC药物的加持下正焕发“第二春”，成为消化道肿瘤与非小细胞肺癌领域的潜力靶点。CEACAM5在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌中的表达率分别达60%-80%、40%-60%、30%-50%，且表达水平与肿瘤分期正相关，而在正常组织中仅局限于胃肠道上皮细胞顶端，这种“肿瘤高表达、正常组织限制性分布”的特征，为ADC靶向治疗提供了良好基础。CEACAM5的独特优势在于其临床应用场景的广泛性，不仅覆盖多种高发实体瘤，还可与HER2、Claudin 18.2等靶点形成互补，用于治疗多靶点阳性或单一靶点耐药的患者。随着礼来ZL-1201全球多中心II期研究的推进，以及国内企业管线的快速跟进，CEACAM5有望凭借“高适配性+联合潜力”，成为ADC靶点竞争中的重要力量。 5. FRα：妇科与肺癌领域的“明星靶点” FRα（叶酸受体α）在卵巢癌、三阴乳腺癌中表达率超60%，非小细胞肺癌中达30%-50%，正常组织仅在胎盘等少量部位分布。全球首个FRα ADC 伊曲妥珠单抗已获批，ORR达31.7%。国内科伦博泰SKB410以新型载荷设计，I期试验ORR超40%；恒瑞SHR-A1904针对耐药患者活性优异，成该领域潜力选手。 6. MUC1：耐药实体瘤的“破局靶点” MUC1（粘蛋白1）在乳腺癌、胰腺癌等实体瘤中高表达，与肿瘤耐药密切相关，正常组织仅上皮细胞少量分布。全球首款MUC1 ADC药物SYD985在II期试验中，对HER2耐药乳腺癌ORR达34.5%。国内信达IBI380采用新型载荷，I期试验ORR超30%；恒瑞SHR-A1921针对胰腺癌活性优异，为耐药患者提供新选择。 三 靶点筛选的核心逻辑：从“可行性”到“商业价值”的多维评估 并非所有高表达抗原都能成为优质ADC靶点，一款成功的ADC靶点需通过“生物学特性-临床需求-研发可行性-商业价值”的多维验证。从当前研发实践来看，优质靶点的核心特征可归纳为以下四点： 首先是高特异性与强驱动性：靶点需在肿瘤细胞表面高表达，正常组织低表达（降低脱靶毒性），且直接参与肿瘤发生发展（如HER2调控增殖、B7-H3调控免疫），确保药物杀伤的精准性与有效性。其次是未被满足的临床需求：如CLDN18.2针对的晚期胃癌，传统化疗中位生存期不足半年，PD-1抑制剂响应率低于20%，巨大的需求缺口为靶点研发提供了动力。 第三是药物可及性良好：靶点需暴露于肿瘤细胞表面，便于抗体结合；同时具备一定的内吞活性，确保ADC药物被肿瘤细胞摄取后释放载荷。最后是商业价值匹配：要么针对肺癌、胃癌等大瘤种（如CLDN18.2），要么针对缺乏有效治疗手段的罕见癌种（如DLL3针对小细胞肺癌），平衡患者基数与竞争格局。 四 未来趋势：技术创新推动靶点研发的“破界与融合” 随着ADC技术的不断升级，靶点研发正突破传统单靶点模式，向“多靶点协同”“技术赋能增效”方向发展，为新兴靶点的开发提供了新路径。双抗ADC的出现打破了单靶点的局限，通过同时靶向两个肿瘤抗原或免疫相关靶点，提升靶向精准性并协同增效。例如康宁杰瑞的JSKN016同时靶向HER3和TROP2，两种靶点在多种实体瘤中共表达，联合杀伤效应显著优于单靶点ADC。这种“靶点组合”策略不仅可降低单一靶点逃逸导致的耐药风险，还能覆盖更多抗原表达异质性患者，为CD73、GPC3等新兴靶点提供了新的研发思路。双毒素ADC则通过偶联两种不同作用机制的细胞毒性载荷，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，同时降低耐药风险。康弘药业的KH815作为全球首个进入临床的双毒素ADC，靶向TROP2并偶联两种不同作用机制的毒素，在临床前研究中展现出强效抗肿瘤活性。这种技术创新可提升弱表达靶点的治疗效果，为低丰度新兴靶点的开发提供可能。此外，靶点研发正与基因组学、蛋白质组学深度融合，通过多组学技术挖掘肿瘤特异性抗原（如突变驱动的新抗原），结合AI辅助设计高亲和力抗体，推动ADC靶点从“已知抗原”向“个性化新抗原”跨越，实现更精准的个体化治疗。 END 往期精选 点击获取 触界生物，自2017年成立以来，一直致力于为医疗健康与生命科学领域的企业提供创新的聚合平台服务，包括专业的线下活动和线上媒体服务。我们专注于一系列前沿的细分领域，涵盖：抗体药物、细胞与基因治疗、重组蛋白、mRNA&小核酸、创新疫苗、肿瘤精准医疗、类器官、多肽药物、小分子药物、合成生物学、再生医学与医美等领域。详情了解请点击官方网站：https://www.chujietech.com/。