This is a Phase II open, randomized, active comparator-controlled multi center study in patients with severe type-1 diabetes. This is a two-armed study where patients are randomized in a 2:1 ratio between IBsolvMIR and heparin. Eighteen patients are planned to be included.
The study consists of up to 8 visits; screening, transplantation surgery with bolus administration of study drug or active comparator, IBsolvMIR doses on day 1, 3 and 6 after surgery, follow up visits on day 7 and 14, and follow-up phone call on day 44.
The primary endpoint is to study AEs up to 44 days following study drug administration. The secondary endpoints are to evaluate changes in TAT, C-peptide, C3a and HGF at baseline and during the first 24 hours after study drug administration, as well as evaluate a change in levels of C-peptide-glucose-creatinine ratio on day 14 compared to baseline.

开始日期2021-02-08

申办/合作机构

TikoMed AB

NCT03705390

/ Terminated临床2期

A Phase II Pilot Single-arm Safety and Tolerability Study of ILB® in Patients With Motor Neurone Disease (MND)/ Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

This is a phase II study to determine the safety and tolerability of ILB®, a type of low molecular weight dextran sulfate, in patients with Motor Neurone Disease (MND)/ Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

开始日期2019-03-29

申办/合作机构

University of Birmingham

[+3]

NCT03613571

/ Terminated临床2期

A Single-centre, Open Single-arm Study Where the Safety, Tolerability and Efficacy of Subcutaneously Administered ILB Will be Evaluated in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis

This is a Phase 2a single-centre, open single-arm study in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) of intermediate progression rate. Eligible subjects will be administered weekly doses of ILB. A total of 5 subcutaneous (s.c.) doses will be administered at the study clinic.
The study consists of 10 visits; One 2-part screening visit, 5 ILB administration visits, and 3 follow-up visits. Each individual patient's study participation will be 4 months, including the screening and follow-up visits. Fifteen patients are planned to be included.
The primary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of ILB in patients diagnosed with ALS.
ILB is a solution for subcutaneous (s.c.) injection in saline solution. The dose administered will depend on the subject's body weight at the second study visit, prior to the first ILB administration.
No formal sample size calculation has been performed for this study. The proposed sample size is considered sufficient in this early phase 2 development to provide adequate information on the patients. Categorical data will be presented as counts and percentages. Continuous data will be summarised using descriptive statistics.

开始日期2018-08-15

申办/合作机构

TikoMed AB

100 项与 Dextran sulfate sodium(TikoMed AB) 相关的临床结果

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100 项与 Dextran sulfate sodium(TikoMed AB) 相关的转化医学

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100 项与 Dextran sulfate sodium(TikoMed AB) 相关的专利（医药）

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1,757

项与 Dextran sulfate sodium(TikoMed AB) 相关的文献（医药）

2026-12-31·Gut Microbes

Peptidoglycan from Bifidobacterium adolescentis enhances IL-10 production in regulatory B cells to alleviate gut inflammation

Article

作者: Kim, Kyunggon ; Qiao, Yuan ; Kweon, Mi-Na ; Lee, Ho-Su ; Lee, Sohyeon ; Yu, Jiyoung ; Kim, Seungil ; Kim, Tae-Young ; Lee, Yoonho ; Lee, Su-Hyun

The mechanisms by which gut microbiota modulate host immune responses remain incompletely understood. Here, we screened Lactobacillus and Bifidobacterium strains isolated from healthy individuals to identify symbionts capable of suppressing gut inflammation. Among them, Bifidobacterium adolescentis (Bifi-94) induced IL-10 production in mononuclear cells in vitro. Oral administration of Bifi-94 to mice treated with dextran sulfate sodium attenuated weight loss and reduced colonic inflammation scores. In wild-type C57BL/6 mice, Bifi-94 increased IL-10 levels in colonic tissue homogenates without altering the frequency of regulatory T cells. Instead, CD19⁺CD11b⁺ regulatory B (Breg) cells emerged as the primary source of IL-10, with their numbers significantly increasing in the peritoneal cavity (PEC) after treatment. IL-10 secretion by PEC cells was robustly activated by live, heat-killed, and formalin-fixed Bifi-94. Bifi-94-derived peptidoglycan (PG) selectively stimulated IL-10 production in CD19⁺CD11b⁺ Breg cells, and multi-omics analyses showed that Bifi-94 exhibits increased expression of PG biosynthetic enzymes (MurE, MurD, Alr, UppP) relative to the type strain. Mechanistically, Bifi-94-derived PG promoted TLR2-dependent activation of ERK and p38 MAPK signaling in Breg cells. Notably, PG similarly enhanced IL-10 production in CD19⁺ B cells from human colonic tissue. These findings demonstrate that Bifi-94-derived PG promotes IL-10 production in Breg cells via TLR2-mediated signaling, thereby contributing to the attenuation of gut inflammation.

2026-09-01·Biomaterials advances

A cascade-activated nanotheranostic platform for MRI-guided hydrogen sulfide therapy and microenvironment remodeling in inflammatory bowel disease

Article

作者: Hou, Wenjing ; Tan, Mixiao ; Wang, Siyu ; Ran, Haitao

Clinical implementation of hydrogen sulfide (H₂S) therapy for inflammatory bowel disease (IBD) is hindered by the lack of delivery systems capable of stable, intestine-targeted, and endogenous thiol-independent gas release. To address this, we introduce TB-MnS@S100, a fully synthetic, orally deliverable nanotheranostic platform that decouples H₂S release from host biochemistry while enabling real-time imaging. The system comprises a tributyrin-manganese sulfide (TB-MnS) core encapsulated in a pH-responsive Eudragit S100 shell, which remains intact in the upper gastrointestinal tract but dissolves in the alkaline intestinal environment. This platform fully leverages lipases naturally present in vivo-lipase-mediated hydrolysis of tributyrin generates butyrate, whose intracellular metabolism acidifies the local microenvironment, thereby triggering controlled MnS decomposition. This cascade ingeniously exploits endogenous lipase activity to achieve stable and sustained hydrogen sulfide (H₂S) release, accompanied by Mn²⁺ production, providing T₁-weighted magnetic resonance imaging (MRI) contrast enhancement without relying on exogenous activators. In a murine model of inflammatory bowel disease induced by dextran sulfate sodium, TB-MnS@S100 achieves synergistic butyrate-H₂S therapy, suppressing oxidative stress, downregulating pro-inflammatory cytokines, restoring epithelial tight junction integrity, and rebalancing gut microbiota. The released Mn²⁺ also enables non-invasive MRI monitoring of inflammation and treatment response, establishing a closed therapeutic-monitoring loop. This work presents an exogenous activator-independent H₂S delivery strategy that advances nanotheranostics for IBD by integrating mechanism-guided therapy with real-time imaging.

2026-07-01·MOLECULAR IMMUNOLOGY

Butyrate improves dextran sulfate sodium-induced enterotoxicity in broilers

Article

作者: Li, Ran ; Gao, Ting ; Quan, Tao ; Bai, Xinjie ; Chen, Yaoxing

BACKGROUND:

Intestinal inflammation has emerged as a significant global concern in poultry farming, particularly due to its strong association with macrophage imbalance. Research has identified macrophages as critical target cells for butyrate, which collaboratively maintains intestinal immune homeostasis. This study delves into the regulatory effects of butyrate on macrophages to ameliorate enteritis in broiler chickens.

RESULTS:

Our findings indicate that broilers treated with dextran sulfate sodium (DSS) exhibit reduced body weight and compromised intestinal mucosal integrity, characterized by increased intestinal permeability, elevated histological scores, diminished goblet cell numbers, reduced secretion of MUC2 protein, and decreased expression of tight junction proteins, alongside heightened oxidative stress and apoptotic responses. Notably, DSS treatment induces the polarization of M0 macrophages towards the pro-inflammatory M1 phenotype, thereby exacerbating intestinal inflammation. Conversely, butyrate supplementation facilitates the polarization of macrophages towards the anti-inflammatory M2 phenotype by inhibiting M1 polarization, thereby mitigating intestinal inflammation and promoting the restoration of the intestinal mucosal barrier. Further in vitro experiments demonstrated that butyrate regulates macrophage polarization through activation of the HDAC3/AMPK/PPARγ/Hippo/GLUT1 signaling pathway, ultimately exerting a beneficial effect.

CONCLUSION:

Butyrate has been shown to facilitate M2 macrophage polarization by modulating cellular metabolic pathways, thereby ameliorating intestinal inflammation. This study underscores the clinical significance of immunometabolism in intestinal diseases and identifies potential therapeutic targets, serving as a valuable reference for the clinical management of enteritis in broilers.

项与 Dextran sulfate sodium(TikoMed AB) 相关的新闻（医药）

2026-05-18

·中华神经医学杂志

【综述】肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展

欢迎关注引用本文：景子涵，廖文惠，覃坚，等. 肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展[J]. 中华神经医学杂志, 2026, 25(4): 424-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115354-20251010-00607. 作者：景子涵廖文惠覃坚蒋海山作者单位：南方医科大学南方医院神经内科摘要肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元病最常见的亚型，其核心病理特征为大脑运动皮层、脑干及脊髓前角运动神经元变性。目前ALS病因尚未明确，发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、血脑屏障穿透性佳、给药便捷，已成为ALS药物研发的主流方向。本文综述了ALS小分子药物的研发现状，探讨其未来发展方向与研究前景，旨在为ALS小分子药物研发策略优化、精准治疗探索及临床转化研究提供参考。前言肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是运动神经元病中最常见的亚型，其病理特征为运动皮层上运动神经元以及脑干、脊髓前角下运动神经元发生变性。ALS主要临床表现为进行性加重的下运动神经元病变症状，如肌无力和肌萎缩，并伴随相应节段上运动神经元受累出现锥体束征；疾病早期若累及球部和(或)呼吸肌则可导致呼吸功能减退，预后更差[1]。ALS病因目前尚不清楚，其发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、易透过血脑屏障、给药便捷，已成为当前ALS临床研究中备受关注的药物类别之一，亦是该病药物研发的主流方向。目前，利鲁唑和依达拉奉已在多个国家和地区获批用于ALS治疗[2]，但现有药物的整体临床获益仍较为有限。为寻求更有效的治疗策略，针对ALS不同作用靶点而开发的小分子候选药物已陆续进入不同阶段的临床研究。本文对已开展临床研究或有较明确研究基础的代表性小分子药物研究进展进行综述，以期为ALS小分子药物研发策略优化及临床转化研究提供参考。一、ALS的发病机制目前认为，ALS并非由单一异常通路所致，而是多个病理环节相互影响、逐步累积的结果[3]。谷氨酸介导的兴奋性毒性可引起突触功能障碍及细胞内钙稳态失衡[4]；氧化应激增强、脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)加重以及线粒体形态、功能异常可进一步导致能量代谢受损[5-6]，增加运动神经元对应激损伤的易感性；此外，神经胶质细胞活化、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经炎症反应，加重局部组织损伤[7]。随着疾病进展，自噬降解能力下降，异常蛋白和受损细胞器逐渐累积，内质网应激及蛋白稳态失衡进一步加剧，最终共同促进运动神经元功能障碍与退行性变[8-9]。二、基于ALS发病机制的小分子药物研究进展鉴于ALS发病机制复杂且多条病理通路相互交织，当前ALS小分子药物研发已逐步形成围绕不同病理环节及其关键靶点展开的研究思路，多项候选药物已进入不同阶段的临床研究。 (一)与兴奋性毒性及突触功能障碍相关的药物围绕谷氨酸兴奋性毒性及突触功能失衡相关通路研发的药物，目前已成为ALS小分子药物研究的重点方向。性和降低神经元兴奋性等作用延缓疾病进展，目前已在多个国家和地区获准用于ALS治疗，并于2017年纳入我国乙类医保。尽管其对患者生存期的延长幅度有限，但利鲁唑仍是目前ALS的基础治疗药物。利鲁唑常用剂型包括片剂和悬浮液，但随着病程进展，吞咽困难常影响患者的口服依从性。其口腔黏膜吸收制剂ExservanTM可经口腔黏膜吸收，有助于降低误吸风险并提升给药便利性[10]。此外，利鲁唑作为P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的底物，其进入中枢神经系统的暴露量易受血脑/血脊髓屏障外排转运影响。在ALS患者及相关转基因动物模型中，这两种外排转运体在血脑/血脊髓屏障的表达和活性呈上调趋势，导致药物更容易被外排、进入中枢神经系统的比例下降，从而影响疗效与血药浓度稳定性[11]。近期研究尝试采用鞘内连续输注方式以提高脊髓药物浓度并减少全身药物暴露，为利鲁唑递药方式优化提供了新方向[12]。 2. 甲钴胺：甲钴胺作为同型半胱氨酸再甲基化过程中的辅酶，可降低神经毒性同型半胱氨酸水平，从而减轻兴奋性毒性引起的运动神经元损伤。前期动物实验提示其神经保护作用具有剂量依赖性，仅在高剂量条件下可促进神经再生[13]。在此基础上，日本开展了一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03548311)：研究共纳入130例病程≤1年、符合Awaji诊断标准的ALS患者，经12周观察期筛选出ALS功能量表修订版(ALS functional rating scale-revised，ALSFRS-R)评分下降1~2分的患者后，随机分配至超高剂量甲钴胺组(50 mg，肌注，2次/周)或安慰剂组；治疗16周后，甲钴胺组ALSFRS-R评分降低值较对照组少1.97分(P=0.01)[14]。基于该结果，日本已批准超高剂量甲钴胺肌肉注射剂用于ALS治疗。其开放标签延长期研究正在进行，长期疗效仍待进一步验证。 3. 低分子量硫酸葡聚糖：低分子量硫酸葡聚糖(ILB®)可调节肝素结合生长因子(heparin binding growth factor，HBGF)活性，改善能量代谢并抑制兴奋性毒性导致的神经元损伤[15]。一项II期开放标签研究(NCT03613571)共纳入13例ALS患者，给予ILB® 1 mg/kg皮下注射，1次/周，连续治疗5周；治疗6周后，ALSFRS-R评分由基线的(36.31±6.66)分升至(38.77±6.44)分(Δ=2.46，P=0.008)，且次要终点指标的变化提示神经及肌肉功能改善[16]。后续剂量探索研究(NCT03705390)将剂量升至2 mg/kg并延长疗程至38周，在11例患者中有7例显示ALS进展减缓[17]。尽管现有研究结果提示ILB®可能具有潜在的疾病修饰作用，但其最适剂量与长期疗效仍需进一步验证。 (二)与氧化应激和LPO相关的药物氧化应激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量生成而抗氧化系统代偿不足引起的失衡状态。ALS相关基因突变以及环境因素均可诱发氧化应激，并造成蛋白与膜脂质氧化损伤[18]；与此同时，LPO及其产物累积亦可通过损害膜结构与相关蛋白功能加重运动神经元损伤[19]。与氧化应激和LPO相关的药物包括依达拉奉、罗匹尼罗及其他针对LPO通路的候选药物等。 1. 依达拉奉：依达拉奉于2017年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，是继利鲁唑之后第二个用于ALS治疗的小分子药物，可通过清除自由基、减轻LPO损伤发挥神经保护作用。一项III期临床研究(NCT01492686)显示，该药在病程≤2年、ALSFRS-R单项评分≥2分、用力肺活量≥80%的早期ALS患者中可减缓ALS进展[20]。但因需静脉输注，其长期治疗的依从性相对不足[21]。2024年，我国研发的依达拉奉舌下含服片可经口腔黏膜吸收，为无法耐受静脉给药的患者提供了新的给药途径[22]。此外，有研究者亦尝试通过鼻内递送依达拉奉纳米颗粒的方式，以提升中枢神经系统的药物浓度并减少肝脏蓄积，但相关疗效仍待进一步验证[23]。 2. 罗匹尼罗：罗匹尼罗治疗ALS的潜力确认是基于日本庆应义塾大学开展的一项研究。该研究利用携带肉瘤融合基因(fused in sarcoma，FUS)或TARDNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43，TDP-43)基因突变的ALS患者来源诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)分化的运动神经元模型，对FDA批准的药物库进行体外筛选，结果发现罗匹尼罗可抑制多种ALS相关病理表型，表现出抗氧化、抑制TDP-43与FUS蛋白聚集、改善线粒体能量代谢等多重神经保护作用[24]。随后的Ib/IIa期临床试验显示，在为期24周双盲阶段，治疗组与安慰剂组ALSFRS-R评分下降速率差异无统计学意义(P>0.05)；但在开放延长期研究中，持续治疗组患者及由安慰剂转入治疗组患者的ALSFRS-R评分下降速率均有所减缓，且持续治疗组无进展生存期较安慰剂组延长27.9周[25]。进一步的逆向转化研究利用该试验受试者外周血单核细胞建立iPSCs，并诱导分化iPSCs来源的运动神经元用于体外验证，其结果提示罗匹尼罗可能通过抑制SREBP2-胆固醇通路发挥神经保护作用，为基于iPSCs平台的个性化药物筛选及ALS精准治疗提供了新的研究思路[25]。总之，现有研究提示罗匹尼罗可能具有疾病修饰潜力，但其疗效主要体现在开放延长期，故仍需早期干预及长期随访研究加以验证。 3. LPO相关药物：RT001为氘代亚油酸同系物，可增强不饱和脂肪酸氧化稳定性，从而减少LPO并减轻细胞及线粒体膜的氧化损伤。一项II期随机、双盲对照试验(NCT04762589)共纳入43例病程不足3年的ALS患者，分别给予8.64 g/d RT001或安慰剂治疗；随访24周，两组ALSFRS-R评分的最小二乘法估计平均差异为1.9分(95%CI：－1.39~5.19，P=0.25)；在入组时病情较重的患者亚组中，RT001组ALSFRS-R评分降低值小于安慰剂组(3.4分比6.3分)，提示在该亚组中可能存在一定疗效趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)[26]。 (三)与神经炎症相关的药物神经炎症在ALS中具有双重作用：疾病早期，部分免疫反应可能发挥一定神经保护作用，但随着病情进展，小胶质细胞活化、星形胶质细胞功能异常、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经元损伤[27]。目前，作用于神经炎症通路的小分子药物主要有ANX005、PrimeC、马赛替尼、MN-166、法舒地尔和IPL344等。 1. ANX005：ANX005是一种靶向C1q的重组单克隆抗体，可阻断C1q与突触表面抗原结合，从而抑制补体级联活化，保护突触结构。一项IIa期临床试验(NCT04569435)达到主要研究终点，并且通过探索性分析显示，诊断后12个月内入组且基线经典补体活化水平较高的ALS患者经ANX005静脉输注干预后，ALSFRS-R评分较组内其他患者下降少且神经丝轻链水平稳定(具体数据目前未公布)[28]。 2. PrimeC：PrimeC为环丙沙星与塞来昔布组成的复合制剂。临床前研究显示，该药物可通过调控微小RNA加工、减少脑内异常铁离子积累及抑制神经炎症反应发挥协同作用[29]。一项IIb期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT05357950)显示，PrimeC总体安全性和耐受性良好[30]：18个月时，持续接受PrimeC治疗者ALSFRS-R评分较安慰剂序贯治疗者保持7.92分的高分差异(95%CI：2.25~13.60，P=0.007)，其中球部功能分值差异为3.18分(95%CI：1.32~5.04，P=0.001)；其总体生存亦呈改善趋势，但差异无统计学意义(HR=0.42，95%CI：0.14~1.21，P=0.11)。PrimeC目前已获得FDA及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，III期临床研究正在设计中。 3. 马赛替尼：马赛替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制小胶质细胞活化、外周巨噬细胞浸润及肥大细胞脱颗粒来调控神经炎症，并通过阻断促炎因子释放改善神经元微环境，减轻神经肌肉接头损伤[31]。一项IIb/III期临床试验(NCT02588677)显示，马赛替尼4.5 mg/(kg·d)联合利鲁唑治疗48周后，ALSFRS-R评分降低值较安慰剂减少3.39分(P=0.016)；亚组分析提示，在基线功能保留较好且进展较慢的轻中度患者中，马赛替尼获益更显著，中位生存期延长25个月，ALS进展速率减缓42%[32]。上述研究提示早期干预可能获得更大生存获益。目前，其III期临床试验(NCT03127267)仍在进行。 4. MN-166：MN-166是一种非选择性磷酸二酯酶4抑制剂，可抑制小胶质细胞活化以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6等促炎因子释放，同时激活自噬通路，清除TDP-43和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1，SOD1)蛋白聚集体[33]。但可惜的是，Ib/IIa期临床试验(NCT02238626)结果显示，MN-166(60 mg/d)联合利鲁唑组在6个月双盲期总体人群的探索性疗效指标(如ALSFRS-R等)方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义[34]。为进一步验证其有效性，随后开展的IIb/III期多中心研究(NCT04057898)采用剂量递增方案(10~50 mg，2次/d)[35]；其中期结果分析提示，在治疗前6个月获得的功能改善可维持1年，疾病进展呈延缓趋势(具体数据待公布)[36]。除上述小分子药物外，其他针对神经炎症的小分子药物亦在积极探索中。大麻提取物Medicabilis CBD oil因其抗氧化及抗炎特性，正在III期临床试验(NCT03690791)中评估其疗效与安全性[37]。法舒地尔(NCT03792490)[38]和IPL344[39]在早期临床研究中亦释放疾病进展延缓信号。此外，围绕髓系炎症与先天免疫相关环节的候选药物也已进入临床评估阶段，包括MPO抑制剂Verdiperstat(NCT04297683、NCT04436510)、NLRP3炎症小体抑制剂Usnoflast(NCT05981040)、糖皮质激素受体调节剂 dazucorilant(NCT05407324)以及LINE-1逆转录酶抑制剂TPN-101(NCT04993755)等[40-43]。 (四)与线粒体功能障碍相关的药物线粒体功能障碍是ALS的重要病理环节，可导致运动神经元能量代谢受损与凋亡。多项研究在ALS患者及动物模型中均观察到线粒体形态异常、动力学缺陷、呼吸链酶活性改变及活性氧生成增加等特征[44-45]。 1. 曲美他嗪：曲美他嗪为小分子哌嗪衍生物，不仅可通过抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使能量底物从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，改善缺氧条件下能量利用并维持细胞代谢稳态，还能增加丙酮酸脱氢酶活性，促进柠檬酸循环[46]。一项纳入21例ALS患者的IIa期临床研究(NCT04788745)提示，曲美他嗪可降低血浆氧化应激标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)，并伴随静息能量消耗及代谢指数下降[47]。该试验持续时间较短且缺乏随机对照组，临床疗效仍需进一步验证；但研究结果提示，通过调节能量代谢途径改善线粒体功能，能为减轻ALS氧化应激损伤提供新的治疗思路。 2. Relyvrio®：PB-TUDCA(商品名Relyvrio®)由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成，可协同调节内质网应激与线粒体功能，并调控未折叠蛋白反应与RNA代谢[48-49]。基于一项II期多中心、随机、双盲临床试验结果，FDA于2022年通过绿色通道批准Relyvrio®用于治疗成人ALS患者[50]；然而，在随后开展的III期验证性临床研究(NCT05021536)中，给予PB-TUDCA治疗48周后，患者未达到主要终点(ALSFRS-R评分改善)及次要终点(生活质量量表ALSAQ-40和缓慢肺活量指标改善)。2024年生产企业基于试验结果自愿撤回该药物的上市申请[51]。 (五)与自噬与凋亡调控相关的药物目前与自噬与凋亡调控通路相关的小分子药物包括雷帕霉素、Monepantel及Apilimod等。 1. 雷帕霉素：雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路是调控自噬及免疫反应的重要节点。研究显示，ALS患者外周血中调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)比例与疾病进展呈负相关[52]。雷帕霉素作为mTOR通路抑制剂，可通过抑制mTOR复合物1(mTORC1)活性促进Tregs扩增并增强自噬功能，从而有助于清除细胞内异常蛋白聚集体[53]。然而，在一项II期随机对照研究(NCT03359538)中，主要终点(Tregs比例增加≥30%)未达到预设标准；但次要终点分析显示，多种免疫细胞亚群及IL-18水平均发生变化[53]。这些结果提示，雷帕霉素可能通过调节神经炎症和免疫稳态影响ALS进展。 2. Monepantel：Monepantel同样作用于mTOR通路，是一种新型小分子抑制剂，可通过激活自噬促进异常蛋白清除。I期临床研究(NCT04894240)结果显示，高剂量队列[4 mg/(kg·d)递增至10 mg/(kg·d)]的ALSFRS-R评分预估下降速率较PRO-ACT数据库自然病程减缓约58%(P=0.11)[54]，虽差异无统计学意义，但提示Monepantel在高剂量条件下具有延缓疾病进展的潜在作用。目前其标签扩展研究(NCT06177431)正在进行中。 3. Apilimod：磷酸酰肌醇-3-磷酸-5激酶(PIKfyve)是维持自噬体和溶酶体稳态的关键酶[55]。Apilimod(PIKfyve抑制剂)可促进转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)核转位，上调自噬和溶酶体相关基因的表达，并通过非常规分泌途径减少聚集性蛋白负担[56]。一项IIa期临床试验(NCT05163886)显示，携带C9orf72突变的ALS患者口服125 mg Apilimod、2次/d，持续12周后，其脑脊液中的多聚甘氨酸－脯氨酸水平为安慰剂组的0.310倍(P<0.001)[57]。尽管样本量较小，尚无法评估其对功能结局的影响，但Apilimod已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，为其进一步临床开发提供了支持。 (六)与内质网应激与蛋白稳态相关的药物目前涉及该通路的小分子药物品种较多，部分药物可能具有较大的潜在治疗价值。 1. DNL343：DNL343是一种真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)激动剂，可通过激活eIF2B恢复受抑制的蛋白质翻译起始过程，从而改善蛋白质合成障碍[58-59]。在HEALEYALS平台II/III期临床研究(NCT05842941)中，共纳入249例ALS患者；治疗24周后，主要分析显示DNL343组186例患者与139例安慰剂受试者相比，在ALSFRS-R评分、肌力和呼吸功能方面差异均无统计学意义(P>0.05)[60]。与此同时，同靶点药物ABBV-CLS-7262在HEALEY ALS平台试验(NCT05740813)中亦未能显著延缓疾病进展，但探索性分析提示，240 mg/d的高剂量组患者肢体功能下降速率减缓，且缓慢肺活量测量提示呼吸功能可能存在改善趋势[61]。 2. IFB-088：IFB-088(sephin1)为磷酸酶调节亚单位PPP1R15A(R15A)的选择性抑制剂，可通过抑制eIF2α去磷酸化延长整合应激反应(integrated stress response，ISR)保护相，减轻持续性应激损伤。此外，IFB-088还能选择性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2B亚型，减轻谷氨酸兴奋性毒性[62]。一项II期临床试验(NCT05508074)显示，球麻痹型ALS患者接受IFB-088治疗6个月后，ALSFRS-R评分平均每月下降0.95分，显著低于安慰剂组的1.42分(P<0.05)；生物标志物分析进一步证实，球麻痹型患者ISR与氧化应激通路共同激活，而IFB-088对上述代谢通路具有一定的调节作用[63]。 3. 普利多匹定：普利多匹定是选择性σ-1受体(sigma-1 receptor，S1R)激动剂，可调节内质网－线粒体信号、缓解内质网应激并维持蛋白稳态，同时通过上调脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)途径改善运动神经元功能[64]。在HEALEY ALS平台II/III期临床研究(NCT04615923)中，患者口服普利多匹定45 mg、2次/d，虽然主要终点未显示总体进展延缓，但探索性分析提示患者在呼吸与语言功能方面具有潜在获益[65]：治疗24周后，呼吸功能较安慰剂组下降减缓62%(P=0.03)，呼吸困难进展减缓87%(P=0.04)。此外，在病程不足18个月的快速进展型患者中，10个月生存率为85%，而安慰剂对照组为50%；中位生存期由300 d延长至600 d。这些结果提示，普利多匹定可能对早期或快速进展型ALS患者具有潜在的治疗价值。 4. Prosetin：Bos等[66]在体外筛选具有神经保护作用的化合物时发现，丝裂原活化蛋白4激酶家族抑制剂可保护运动神经元免受ISR损伤；通过结构修饰、降低毒性以及提高微粒体稳定性等一系列优化操作，研究者开发出化合物12K，并将其命名为Prosetin。在ALS动物模型中，Prosetin表现出显著的抗炎作用和神经元功能改善效应[66]。2020年，FDA授予其孤儿药资格。目前Prosetin I期临床试验(NCT05279755)已完成2个阶段，初步数据显示其安全性和耐受性良好[67]。 5. CNM-Au8：约95%的散发性ALS患者存在TDP-43异常聚集并形成包涵体[68]。在病理状态下，TDP-43核质分布异常可引发DNA损伤、RNA剪切障碍、转录失衡及mRNA转运紊乱等一系列细胞功能障碍[69]。CNM-Au8是一种细胞能量代谢催化剂，可促进细胞内烟酰胺腺嘌呤(NAD+)相关代谢并提高ATP生成。已有研究表明，NAD+水平的改善有助于优化神经元代谢、调节蛋白稳态，并在TARDBP突变和SOD1突变型ALS模型中对异常蛋白聚集相关病理产生一定的改善作用[70]。然而，在HEALEY ALS平台II/III期临床试验(NCT04297683)中，其治疗24周后未观察到显著的临床获益(差异响应率=0.97，95%CI：0.783~1.175)[71]。 6. Cu-ATSM：在SOD1突变型ALS中，异常SOD1聚集是导致运动神经元死亡的重要机制[72]。研究发现，部分异常聚集的SOD1处于铜缺乏状态，而Cu-ATSM可以通过递送铜促进成熟SOD1的形成，从而抑制异常聚集[73]。此外，AP-101作为靶向错误折叠SOD1的单克隆抗体，也显示出减轻神经元变性的潜力[74]。综上，尽管基于不同发病机制的ALS小分子药物研发持续推进，且部分候选药物在早期研究中显示出一定潜力，但现有证据仍提示其总体临床获益有限(表1)。三、总结与展望近年来，围绕上述发病机制开发的多种小分子药物已陆续进入临床研究阶段。其中，部分候选药物在早期临床试验或小样本研究中展现出一定的疾病修饰潜力，但在更大样本量、更长随访周期的III期临床试验中，多数未能达到预设主要终点，总体临床获益仍较为有限，仅能在一定程度上延缓疾病进展。ALS的小分子药物在后期临床试验中疗效欠佳，不能单纯归因于靶点选择不当，或与以下因素密切相关：(1)与其他神经变性疾病类似，ALS的发病过程由多因素共同介导，各病理通路之间存在广泛的交叉联系与相互调控，形成复杂的病理网络。单一靶点的药物研发策略往往难以对这一复杂病理网络形成有效干预，难以实现理想的治疗效果。(2)患者的个体差异显著影响药物反应，包括病程阶段、遗传背景及代谢状态等。在部分临床研究中，患者入组时病程已进入中晚期，神经元损伤已发生不可逆改变，即使药物具有潜在治疗作用，也可能被这一不可逆损伤所掩盖，无法充分体现其治疗效益。(3)传统疗效终点评估指标(如ALSFRS-R评分)的敏感性有限，且短期随访难以准确反映神经保护性干预的真实疗效。未来的临床研究需进一步优化试验设计：患者层面，加强精准分型，细化入组标准，筛选更可能从治疗中获益的人群；试验设计层面，构建多维度疗效终点评估体系，延长随访周期，提高疗效评估的准确性；治疗策略层面，积极探索多靶点协同干预模式，以更全面地作用于ALS复杂病理网络，进而提升药物的临床疗效，增强临床转化的可行性。参考文献略官网二维码公众号二维码欢迎关注！排版：周穗莉校对：凌桂芳审核：王志娟

2026-05-14

·今日头条

比癌症更残忍的 “绝症之王”！渐冻症 2026 年终于迎来治愈曙光

它被称为“世界五大绝症之首”，比癌症更残忍。患者意识始终清醒，却眼睁睁看着自己的肌肉一点点萎缩、无力，从手指僵硬到无法走路、说话、吞咽，最后只能靠呼吸机维持生命，整个过程平均只有3-5年。这就是肌萎缩侧索硬化（ALS），俗称“渐冻症”。物理学家霍金与它抗争了55年，京东前副总裁蔡磊倾尽家产投身科研，金银潭医院前院长张定宇拖着病躯坚守抗疫一线。据北医三院樊东升教授团队的研究数据，中国渐冻症发病率约为每年1.62/10万，患病率为每年2.97/10万，估算全国现存患者约6万-10万人，每年新增约2.3万例。长期以来，渐冻症几乎无药可治，但近五年来，医学领域取得了革命性突破，从首个精准靶向药获批到中国原研细胞疗法进入临床，我们终于看到了“解冻”的希望。一、认识渐冻症：被慢慢“冻住”的人生渐冻症的本质是大脑和脊髓中的运动神经元进行性死亡。运动神经元是连接大脑和肌肉的“桥梁”，当它们逐渐凋亡，肌肉就会失去神经支配，慢慢萎缩、无力，最终完全瘫痪。这些早期症状最容易被忽视渐冻症的起病非常隐蔽，70%的患者以肢体无力为首发症状：比如一侧手指不灵活、握力下降、肌肉跳动，走路时腿发软、容易绊倒。30%的患者以延髓症状起病：说话含糊、喝水呛咳、吞咽困难，这类患者进展更快，预后更差。随着病情发展，症状会逐渐蔓延到全身：从单侧肢体到双侧，从四肢到咽喉和呼吸肌。当呼吸肌受累时，患者会出现呼吸困难、胸闷，最终因呼吸衰竭死亡。需要特别强调的是，渐冻症不影响智力、视力和听力，患者始终保持清醒的意识，却无法控制自己的身体，这种“清醒的囚禁”是最残酷的折磨。病因：90%仍是未解之谜目前，只有约5%-10%的渐冻症与遗传因素有关，已经发现了超过30个致病基因，其中最常见的是SOD1、C9orf72和TDP-43。剩下90%以上为散发性病例，病因不明，可能与环境毒素、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍等多种因素有关。二、目前临床常用药物：仅有的两款“续命药” 在2024年之前，全球公认有效的渐冻症治疗药物只有两款，它们只能延缓病情进展，无法逆转或治愈疾病，但能显著延长患者的生存期和提高生活质量。 1. 利鲁唑：首个获批的渐冻症药物利鲁唑1995年在美国获批，2004年进入中国，是第一个被证实能延长渐冻症患者生存期的药物。它通过抑制谷氨酸释放，减少运动神经元的兴奋毒性，延缓神经元死亡。临床研究显示，利鲁唑能延长患者中位生存期约2-3个月，尤其对早期患者效果更好。常见副作用有恶心、乏力、肝功能异常，一般较轻微，定期监测肝功能即可。目前，利鲁唑已纳入国家医保目录，国产仿制药价格仅为原研药的十分之一，患者自付负担大幅降低。 2. 依达拉奉：自由基清除剂依达拉奉2017年在美国获批， 2019年8月在中国获批上市，是第二个获批的渐冻症治疗药物。它是一种强效的自由基清除剂，能减少氧化应激对运动神经元的损伤，延缓功能下降。临床研究显示，依达拉奉能延缓部分早期ALS患者的功能下降速度。最初只有静脉注射剂型，需要每天去医院输液，后续口服混悬液和舌下含片等新剂型在国内获批，大大提高了患者的用药便利性。依达拉奉也已纳入国家医保，可及性良好。除了这两款疾病修正药物，还有一些对症治疗药物能缓解患者的痛苦：比如巴氯芬缓解肌肉痉挛，阿米替林治疗神经病理性疼痛，右美沙芬/奎尼丁改善假性球麻痹（强哭强笑）。三、近五年重磅新药：从“对症”到“对因”的历史性突破 2024年是渐冻症治疗史上具有里程碑意义的一年。这一年，全球首个针对渐冻症的精准靶向药物在中国获批上市，标志着渐冻症治疗正式进入“对因治疗”时代。托夫生注射液（凯盛迪™）：全球首个SOD1精准疗法 2024年10月8日，中国国家药监局附条件批准托夫生注射液上市，用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的成人渐冻症患者。这是全球首个也是目前唯一获批针对渐冻症致病基因的对因治疗药物，距离它在美国获批仅一年半时间。托夫生是一种反义寡核苷酸药物，它的作用原理非常直接：通过与编码SOD1蛋白的mRNA结合，使其被降解，从而减少毒性SOD1蛋白的合成，从源头减轻运动神经元的损伤。三期临床研究（VALOR研究）数据显示，托夫生能显著降低患者血浆神经丝轻链（NfL）和脑脊液SOD1蛋白水平，延缓神经退行性变和疾病进展。根据家庭医生在线等中文科普来源引述，接受两年治疗的患者死亡风险降低了约88%，且未出现严重不良反应。 2025年6月10日，渤健中国宣布托夫生注射液（凯盛迪™）在中国商业上市，国内多家医院同步完成了首批注射，标志着中国渐冻症诊疗正式迈入精准治疗时代。目前，SOD1突变型渐冻症约占所有病例的2%-3%，中国约有1200名患者符合用药条件。虽然覆盖人群有限，但它为其他基因突变型渐冻症的治疗开辟了道路。四、未来可期：在研突破性疗法有望改写命运如果说托夫生打开了渐冻症精准治疗的大门，那么目前处于临床试验阶段的一系列突破性疗法，则有望彻底改变渐冻症的治疗格局。尤其令人振奋的是，中国科学家在这一领域已经走在了世界前列。 1. 基因治疗：一次治疗，终身受益基因治疗是目前最有希望根治单基因遗传病的方法。对于遗传性渐冻症，基因治疗通过递送正常基因或沉默致病基因，从根本上纠正遗传缺陷。中国原研领跑全球： SNUG01 ：神济昌华自主研发的全球首创靶向TRIM72的AAV基因治疗药物。 SNUG01于2025年3月获得美国FDA临床试验批准，2025年8月14日获得中国国家药监局（NMPA）临床试验默示许可。TRIM72是清华大学贾怡昌团队发现的全新渐冻症治疗靶点，SNUG01通过鞘内注射将正常TRIM72基因递送到中枢神经系统，临床前研究显示其能通过多重机制对抗ALS发病，目前正在开展I/IIa期临床试验。针对C9orf72、TDP-43等常见致病基因的基因治疗也在快速推进中，预计2027-2028年将有产品进入III期临床试验。 2. 细胞疗法：给大脑补充新的“保护者” 细胞疗法通过移植健康的神经细胞或免疫调节细胞，替代受损的运动神经元或抑制神经炎症，为渐冻症治疗提供了全新的思路。中国率先进入临床： XS228注射液：士泽生物自主研发的异体通用型iPSC衍生亚型神经前体细胞注射液， 2025年9月，其注册临床I/II期试验在北京大学第三医院正式启动并完成首例受试者给药。这是全球首个获批临床的通用型iPSC渐冻症细胞疗法，它能分化为成熟的神经细胞，分泌神经营养因子，保护残存的运动神经元，有望显著延缓甚至逆转疾病进展。 Neuronata-R ：韩国CorestemChemon公司的自体骨髓间充质干细胞疗法，2025年9月公布了III期临床试验完整数据。虽然整体试验未达到主要终点，但亚组分析显示，它对病程进展较慢的患者（slow progressors）具有显著疗效，能延缓功能下降和呼吸能力恶化。该公司计划基于此亚组分析结果向FDA寻求加速批准。 3. 小分子新药：针对新机制，惠及更多患者除了基因和细胞疗法，针对新靶点的小分子药物也在快速研发中，有望惠及更广泛的散发性渐冻症患者。塞拉维诺：中国科学院上海药物研究所柳红团队开发的CCR5拮抗剂，2026年2月获得国家药监局临床试验批准。研究发现，渐冻症患者大脑中CCR5水平显著升高，塞拉维诺通过阻断CCR5信号通路，抑制神经炎症，保护运动神经元。临床前研究显示，它能显著改善渐冻症小鼠的运动功能和生存期，是非常有潜力的新一代小分子药物。 ILB® ：瑞典Tikomed公司开发的新型抗炎药物，2026年第一季度在挪威启动了II期临床试验，直接对比利鲁唑的疗效。它能抑制小胶质细胞的过度激活，减少神经炎症，早期临床数据显示出良好的安全性和有效性。五、渐冻症治疗必知：这5个误区踩一个都危险虽然渐冻症目前还无法根治，但科学规范的治疗和护理能显著延长患者的生存期，提高生活质量。很多患者和家属因为陷入误区，导致病情快速恶化，留下终身遗憾。相信“根治渐冻症”的偏方和神医：目前没有任何偏方、保健品或“祖传秘方”能治愈渐冻症。很多所谓的“中药”其实添加了大量激素，不仅无效，还会带来严重的副作用，延误正规治疗。只靠药物，忽视综合治疗：药物只是治疗的一部分，营养支持、呼吸支持和康复训练同样重要。尽早使用无创呼吸机、进行胃造瘘手术、坚持康复训练，能显著延长患者的生存期。等到症状严重才治疗：渐冻症的神经损伤是不可逆的，越早启动治疗，获益越大。一旦出现不明原因的肌肉无力、跳动、吞咽困难等症状，一定要及时到正规医院的神经内科就诊。忽视呼吸功能监测：呼吸衰竭是渐冻症患者的主要死因。定期监测肺功能，当用力肺活量（FVC）下降到80%以下时，就应该开始使用无创呼吸机，不要等到出现呼吸困难才干预。放弃希望：医学的进步速度远超我们的想象。五年前，没有人能想到渐冻症会有精准靶向药；今天，细胞疗法和基因治疗已经进入临床。坚持治疗，就能等到治愈的那一天。写在最后渐冻症是人类医学面临的最严峻挑战之一，但我们从未放弃努力。从利鲁唑到托夫生，从对症治疗到对因治疗，我们正在一步步攻克这个“绝症之王”。尤其令人骄傲的是，中国科学家和生物医药企业已经成为全球渐冻症研究的重要力量。从首个精准靶向药快速引进，到原研细胞疗法全球领跑，中国正在为全球渐冻症患者贡献中国方案。同时，社会对渐冻症患者的关注也在不断增加。冰桶挑战让更多人了解了这个疾病，国家医保政策不断完善，越来越多的新药被纳入报销范围。相信在不久的将来，渐冻症将不再是“不死的癌症”，每一位患者都能重新拥有温暖的人生。

2025-09-01

·PRNewswire

Oslo University Hospital to conduct randomized phase 2 trial of ILB® in ALS; Tikomed to supply ILB for both study phases

Oslo University Hospital announces the startup of a multicentre randomized phase 2 trial of ILB® in ALS, commencing early 2026. The study will compare ILB® to Riluzole, the current standard of care, and will include 116 patients over a 12-month study period. VIKEN, Sweden, Sept. 1, 2025 /PRNewswire/ -- Senior consultant neurologist Dr Angelina Hatlø Maniaol is coordinating investigator for the study, which will consist of a 6-month double-blind randomized phase where patients will get either Riluzole or ILB, followed by a 6-month open-label extension where patients will get both ILB and Riluzole. The study is sponsored by Oslo University Hospital, funded by public research grants and is open to Norwegian residents only. Tikomed will supply ILB for both study phases as well as corresponding placebo for the RCT. The study has received all required regulatory approvals and is expected to start enrolling patients during the first quarter of 2026. Results are expected by the end of 2028. More information is available on the Oslo University homepage (only in Norwegian): About Tikomed Tikomed is a privately owned pharmaceutical company based in Viken, Sweden. Tikomed is committed to developing game-changing therapies for neurodegenerative conditions and other degenerative disorders through its drug candidate ILB®, a dextran sulphate which has shown a good safety profile and promising results for the treatment of ALS in small-scale phase 2a proof-of-concept studies. To learn more, visit . About ALS Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), also known as Lou Gehrig's disease, is a severe, debilitating and eventually lethal neurodegenerative condition affecting approximately 250-300,000 people worldwide with approx. 60,000 new cases annually. The average lifespan after diagnosis is less than three years and core symptoms involve declining motor function including inability to swallow and breathe. For more information, please contact Tikomed's CMO Dr Björn Pilström, [email protected]. This information was brought to you by Cision WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

临床2期临床结果

100 项与 Dextran sulfate sodium(TikoMed AB) 相关的药物交易

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D02047	-	-	-

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性胰腺炎	临床2期	瑞典	TikoMed AB	2022-07-15
1型糖尿病	临床2期	荷兰	TikoMed AB	2021-02-08
1型糖尿病	临床2期	挪威	TikoMed AB	2021-02-08
1型糖尿病	临床2期	瑞典	TikoMed AB	2021-02-08
肌萎缩侧索硬化	临床2期	瑞典	TikoMed AB	2018-08-15
胰腺移植排斥反应	临床2期	瑞典	-	2009-03-04
血液肿瘤	临床1期	-	University of Uppsala	-
干细胞动员	临床1期	瑞典	TikoMed AB	-
创伤性脑损伤	临床前	瑞典	TikoMed AB	-
青光眼	临床前	瑞典	TikoMed AB	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03705390 (2018-000668-28 \| ALS, CTgov)	临床2期	肌萎缩侧索硬化	11	ILB	範構積獵築艱顧鏇鹹繭 = 鬱淵膚蓋觸獵糧願壓餘網願壓鑰鏇選顧遞艱繭 (醖膚鹽淵鏇積齋範艱鹹, 鬱鑰窪餘願構餘製遞憲 ~ 壓遞壓鬱淵餘鏇鬱構糧) 更多	-	2025-06-26