A Phase 1, Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Study to Investigate the Safety, Tolerability, PK, PD, and Efficacy of SRK-181 Alone and in Combination With Anti-PD-(L)1 Antibody Therapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors (DRAGON)

This was a multi-center, open-label, Phase 1, first-in-human (FIH), dose-escalation, and dose expansion study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and efficacy of SRK-181 administered alone and in combination with anti-PD-(L)1 therapy in adult patients with locally advanced or metastatic solid tumors. The study was divided into 3 treatment parts (Part A1, Part A2, and Part B) and a Long-Term Extension Phase (LTEP).

开始日期2020-04-23

申办/合作机构

Scholar Rock, Inc.

100 项与 SRK-181 相关的临床结果

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项与 SRK-181 相关的文献（医药）

2026-03-01·NATURE MEDICINE

Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial

Article

作者: Liu, Lan ; Babu, Sunil ; Park, David ; Tirucherai, Giridhar S ; Sweis, Randy F ; Bockorny, Bruno ; Barve, Minal ; Marantz, Jing L ; Gainor, Justin F ; Gan, Lu ; Ju, Yawen ; Sonpavde, Guru ; Henry, Susan ; Yap, Timothy A ; Kilari, Deepak ; Tarhini, Ahmad A ; Vaishampayan, Ulka ; DeWall, Stephen ; McKean, Meredith ; Qatanani, Mohammed

Although immune checkpoint inhibitor therapies have revolutionized oncology, many cancers are unresponsive or develop resistance that involves transforming growth factor-β1 (TGFβ1). This multicenter, open-label, phase 1 study (DRAGON trial, SRK-181-001) evaluated safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, predictive biomarkers and efficacy of linavonkibart, a first-in-class fully human selective anti-latent TGFβ1 antibody with anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) therapy. The DRAGON trial was divided into three treatment parts: part A1 (dose-escalation cohorts with single-agent linavonkibart), part A2 (dose-escalation cohorts with the combination treatment of linavonkibart and pembrolizumab) and part B (dose-expansion cohorts with the combination treatment). The primary objective of the study was to determine the safety and tolerability of linavonkibart alone and in combination with pembrolizumab. Secondary objectives included evaluation of linavonkibart pharmacokinetics for each treatment paradigm, assessment of anti-linavonkibart antibody development (parts A and B) and measurement of antitumor activity (part B) after treatment. All primary and secondary objectives were met in the study. Overall, linavonkibart had a manageable safety profile, and combined therapy with pembrolizumab was generally consistent with that of pembrolizumab monotherapy. Dermatological reactions were the only additional risk identified. Neither cytokine release syndrome nor infusion interruption was observed in any patient enrolled in DRAGON. In part A (n = 34), no dose-limiting toxicities or grade 4 or 5 treatment-related adverse events occurred (linavonkibart; ≤3,000 mg once every 3 weeks (Q3W) and 2,000 mg once every 2 weeks (Q2W)). In part B (n = 78), patients progressing on prior anti-PD-1 therapy received linavonkibart (1,500 mg Q3W/1,000 mg Q2W) with pembrolizumab (200 mg Q3W). This combination demonstrated confirmed objective response rates of 20.0%, 18.2%, 9.1% and 9.1% in anti-PD-1-resistant patients with clear cell renal cell cancer (ccRCC), melanoma, head and neck squamous cell cancer and urothelial cancer, respectively. Biomarker data provide proof of mechanism and a potential ccRCC patient selection strategy. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04291079 .

2022-03-01·BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy3区 · 医学

Tumor in the Crossfire: Inhibiting TGF-β to Enhance Cancer Immunotherapy

3区 · 医学

Review

作者: Tschernia, Nicholas P ; Gulley, James L

Cancer immunotherapy using monoclonal antibodies targeting immune checkpoints has undoubtedly revolutionized the cancer treatment landscape in the last decade. Immune checkpoint inhibitors can elicit long-lasting, previously unheard-of responses in a number of tumor entities. Yet, even in such tumors as metastatic melanoma and non-small cell-lung cancer, in which immune checkpoint inhibition has become the first-line treatment of choice, only a minority of patients will benefit considerably from these treatments. This has been attributed to a number of factors, including an immune-suppressive tumor microenvironment (TME). Using different modalities to break these barriers is of utmost importance to expand the population of patients that benefit from immune checkpoint inhibition. The multifunctional cytokine transforming growth factor-β (TGF-β) has long been recognized as an immune-suppressive factor in the TME. A considerable number of drugs have been developed to target TGF-β, yet most of these have since been discontinued. The combination of anti-TGF-β agents with immune checkpoint inhibitors now has the potential to revive this target as a viable immunomodulatory therapeutic approach. Currently, a limited number of small molecular inhibitor and monoclonal antibody candidates that target TGF-β are in clinical development in combination with the following immune checkpoint inhibitors: SRK 181, an antibody inhibiting the activation of latent TGF-β1; NIS 793, a monoclonal antibody targeting TGF-β; and SHR 1701, a fusion protein consisting of an anti-PD-L1 monoclonal antibody fused with the extracellular domain of human TGF-β receptor II. Several small molecular inhibitors are also in development and are briefly reviewed: LY364947, a pyrazole-based small molecular inhibitor of the serine-threonine kinase activity of TGFβRI; SB-431542, an inhibitor targeting several TGF-β superfamily Type I activin receptor-like kinases as well as TGF-β1-induced nuclear Smad3 localization; and galunisertib, an oral small molecular inhibitor of the TGFβRI kinase. One of the most advanced agents in this area is bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein composed of the extracellular domain of TGF-β receptor II fused to a human IgG1 mAb blocking PD-L1. Bintrafusp alfa is currently in advanced clinical development and as an agent in this space with the most clinical experience, is a focused highlight of this review.

2021-05-01·International journal of toxicology4区 · 医学

Nonclinical Development of SRK-181: An Anti-Latent TGFβ1 Monoclonal Antibody for the Treatment of Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors

4区 · 医学

Article

作者: Faucette, Ryan ; Lansita, Janice ; Welsh, Brian T. ; Nicholls, Samantha ; Bilic, Sanela ; Schürpf, Thomas ; Martin, Constance J. ; Kalra, Ashish ; Chen, David

Checkpoint inhibitors offer a promising immunotherapy strategy for cancer treatment; however, due to primary or acquired resistance, many patients do not achieve lasting clinical responses. Recently, the transforming growth factor-β (TGFβ) signaling pathway has been identified as a potential target to overcome primary resistance, although the nonselective inhibition of multiple TGFβ isoforms has led to dose-limiting cardiotoxicities. SRK-181 is a high-affinity, fully human antibody that selectively binds to latent TGFβ1 and inhibits its activation. To support SRK-181 clinical development, we present here a comprehensive preclinical assessment of its pharmacology, pharmacokinetics, and safety across multiple species. In vitro studies showed that SRK-181 has no effect on human platelet function and does not induce cytokine release in human peripheral blood. Four-week toxicology studies with SRK-181 showed that weekly intravenous administration achieved sustained serum exposure and was well tolerated in rats and monkeys, with no treatment-related adverse findings. The no-observed-adverse-effect levels levels were 200 mg/kg in rats and 300 mg/kg in monkeys, the highest doses tested, and provide a nonclinical safety factor of up to 813-fold (based on Cmax) above the phase 1 starting dose of 80 mg every 3 weeks. In summary, the nonclinical pharmacology, pharmacokinetic, and toxicology data demonstrate that SRK-181 is a selective inhibitor of latent TGFβ1 that does not produce the nonclinical toxicities associated with nonselective TGFβ inhibition. These data support the initiation and safe conduct of a phase 1 trial with SRK-181 in patients with advanced cancer.

项与 SRK-181 相关的新闻（医药）

2026-04-08

·LONGPORT

iBio 详细介绍了其生成式 AI 抗原平台，以加速 GPCR 抗体的发现并弥合 “信任差距”

iBio（纳斯达克股票代码：IBIO）正在通过将生成性人工智能与实验验证相结合，来解决药物发现中的 “信任差距”，以增强 GPCR 抗体的发现。董事 Alex Taguchi 在一次网络研讨会上强调了公司的这一方法，指出开发工程化抗原以提高抗体发现效率。iBio 最近的项目，包括 IBIO-600 和 IBIO-610，展示了从发现到临床批准的快速进展。该公司旨在通过个性化诱饵和创新的免疫策略来优化抗体药物发现，展现出在克服免疫耐受和增强针对 Activin E 等挑战性靶点的免疫反应方面的良好结果法律问题，IBIO 股票可能是风险承受能力强的投资者的长期投资 iBio NASDAQ: IBIO 正在努力缩小其认为的生成性人工智能在药物发现中的潜力与将药物推向市场的高成本和漫长时间之间的 “信任差距”，公司机器学习总监 Alex Taguchi 表示。在关于 “用于 GPCR 抗体发现的生成性抗原设计” 的网络研讨会上，Taguchi 概述了 iBio 如何将生成性人工智能与实验验证相结合，以设计抗原，旨在将抗体发现引导至特定表位和难以靶向的类别，如 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。将人工智能与结构和功能验证相结合 Taguchi 将演讲围绕他所说的团队在依赖人工智能进行药物开发之前必须回答的实际问题进行框架化：人工智能是否是解决特定问题的正确工具，使用哪些模型，以及如何信任模型输出。为了回答这些问题，他表示 iBio 在过去大约 1.5 到 2 年的时间里 “深度整合” 其人工智能平台到一个 “集成的实验结构和功能验证流程” 中，以在药物发现活动中部署之前对人工智能生成的分子进行预验证。 Taguchi 将 iBio 描述为一家专注于肥胖的抗体药物发现公司，强调速度和分子质量。他提到了公司的 IBIO-600 项目，他表示该项目 “从抗体发现到开发候选者仅用了七个月”，并指出 iBio 宣布 IBIO-600 “现在已获批准进入临床”，描述了 “从构想到临床批准大约两年的路径”。他还强调了 IBIO-610，这是一种 iBio 正在开发的 “潜在首创 Activin E 抗体”，用于与肥胖相关的适应症。 “个性化诱饵”：作为发现工具的工程化表位为了说明 iBio 的方法，Taguchi 将传统的抗体发现比作 “捕鱼探险”，大型制药公司依赖于粗暴的规模。他将其与 de novo 抗体设计进行了对比，他表示这可以类似于 “构建一种实验室培养的鱼”。他表示，iBio 的方法是利用机器学习构建 “个性化诱饵”——工程化抗原以原生样构象呈现特定表位，从而提高从人类库中发现表位选择性抗体的效率。 Taguchi 表示，公司使用生成性人工智能构建支持线性或不连续表位的肽支架，创建可以作为选择工作流程中的 “诱饵” 的小结构模拟物。他补充说，iBio 的抗原设计经过优化以用于抗体药物发现，描述它们为水溶性、结构稳定、使用最小支架构建以减少非靶向结合，并且支架成分 “预测具有低免疫原性”。打破免疫耐受：潜在 TGF-beta 1 和 Activin E 作为针对表位靶向免疫化的案例研究，Taguchi 讨论了与一位合作者合作进行的针对潜在 TGF-beta 1 的抗体研究，这是一个在肿瘤学中具有免疫调节作用的靶点。他表示，由于人类和小鼠潜在 TGF-beta 1 共享 89% 的序列同一性，导致免疫耐受难以克服，因此小鼠免疫化失败。iBio 产生了多个工程化表位设计，并进行了实验验证，包括与基准抗体 (SRK-181) 的结合以及与整合素的结合以针对整合素位点表位。 Taguchi 还描述了一种免疫化策略，旨在改善从肽结合物到全长蛋白结合物的转化：在肽免疫化和全长蛋白免疫化之间交替进行。他表示，该活动在各个方面产生了 “良好的血清滴度”，并强调了他所称的 “令人瞩目的” 结果：在某些情况下，仅用工程化表位免疫化产生的免疫反应与全长蛋白共同免疫化相似，这表明这些模拟物在结构上可能足够准确，从而减少对全长抗原的依赖。他接着描述了 Activin E 作为一个更具挑战性的与肥胖相关的靶点，人类和小鼠之间的序列同一性约为 97%，由于许多二硫键，活性蛋白的生产也很困难。iBio 将 Activin E 分为六个表位区域，并使用一种铁蛋白纳米颗粒展示系统，Taguchi 表示该系统可以呈现 “每个纳米颗粒最多约 50 个表位”，以提高免疫激活。他报告称，使用某些工程化表位免疫化产生了对 Activin E 的显著免疫反应，与计算预测的免疫原性 “热点” 一致。Taguchi 表示，iBio 还观察到，打破免疫耐受转化为在美洲驼中发现 VHH，包括在工程化表位免疫化后进行 Activin E 免疫化时滴度的提升证据。 Taguchi 表示，一个关键的学习是相对于早期的蛋白设计时代，扩散模型的结构准确性和改进的 “零样本” 性能。他还表示，工程化表位的小尺寸可以通过提高表位密度来为纳米颗粒免疫化带来优势。将平台扩展到 GPCR 和连接靶点谈到 GPCR，Taguchi 描述了针对 CCR8 的早期工作，通过设计支持细胞外环的支架；他说实验 NMR 结构对齐 “非常好地对齐” 了生成设计。然后他讨论了通过 “将跨膜域重新构想为可溶形式” 来创建包含完整细胞外域的可溶 GPCR 替代物的努力。以 GIP 受体为测试案例，田口表示 iBio 使用冷冻电子显微镜结构作为输入，生成了多个可溶性设计，报告称工程化受体能够结合其天然配体 GIP，但不结合 GLP-1，并且还能够结合包括 tirzepatide（Zepbound）和 retatrutide 在内的肽类治疗药物。他补充说，负染色电子显微镜提供了对预期形态的低分辨率支持，尽管他指出在成像中使用的融合铰链存在灵活性。作为一个更具挑战性的案例，田口描述了 GPR75 的工作，他表示当时没有实验结构可用，团队依赖于 AlphaFold 模型作为设计输入。他说 iBio 构建了 12 个设计，并观察到其中一个设计与 CCL5 结合，同时与商业抗 GPR75 抗体结合，他描述了负染色图像显示的形态与预期一致。胰淀粉酶受体案例研究及交叉反应性选择田口以一个专注于胰淀粉酶受体激动剂的药物发现示例结束了他的演讲。他描述胰淀粉酶受体为一个异二聚体复合物（降钙素受体加 RAMP 辅助蛋白），并表示现有的肽类激动剂可能缺乏对胰淀粉酶受体通路的 “精确选择性”。他说 iBio 的目标是开发一种选择性针对受体复合物的抗体，然后将合成的胰淀粉酶肽激动剂连接起来，以产生选择性的激动剂特征。田口表示 iBio 验证了工程化抗原的结合行为与预期一致，并进行了免疫接种和体外筛选。在噬菌体筛选中，他报告称针对工程化抗原的筛选产生了 “数十个抗体命中”，这些抗体转化为细胞结合剂，而仅在细胞上进行的筛选则没有产生特异性结合剂。他还强调了同事 Cody 提出的一种体外策略，涉及多维哺乳动物展示排序，以便在早期 “烘焙” 物种和亚型交叉反应性。田口表示团队选择了显示跨人胰淀粉酶受体亚型和大鼠交叉反应性的稀有克隆，同时对人降钙素受体结合保持阴性。在连接肽后的激动剂测定中，他表示该构造显示了对胰淀粉酶受体细胞的激活，而没有激活降钙素受体细胞，并将其与他归因于 cagrilintide 的非特异性特征进行了对比。机器学习展望：共同工程表位和结合位在问答交流中，田口表示他预计在未来三到五年内，一个关键障碍将是将新型抗体设计与抗原工程相结合，认为该领域 “过于专注” 于单独设计抗体。他表示同时工程化表位和结合位可能会解锁下一波创新。当被问及生成模型的失败模式时，田口表示一个常见问题是对扩散模型的约束不足，无法创建紧凑的球形结构。他说，在没有高级结构约束的情况下，设计可能会 “幻觉” 出看起来 “不会很好折叠” 的非紧凑形式，并补充说模型 “仍然需要被照看”。关于 iBio NASDAQ: IBIO iBio, Inc 是一家生物技术公司，为美国的合作伙伴和第三方客户提供合同开发和制造服务。该公司分为两个部门：生物制药和生物加工。其主要治疗候选药物是 IBIO-100，正在推进用于系统性硬皮病和特发性肺纤维化的研究新药开发。该公司还在开发疫苗候选药物，包括 IBIO-200 和 IBIO-201，这些药物正在进行临床前开发，以预防严重急性呼吸综合症冠状病毒 2 型；以及 IBIO-400 用于治疗经典猪瘟。另请参阅我们更喜欢的五只股票比 iBio 更好此即时新闻提醒由叙事科学技术和 MarketBeat 的金融数据生成，以便为读者提供最快的报道和公正的覆盖。请将任何问题或意见发送至 contact@marketbeat.com。你现在应该投资 1,000 美元在 iBio 吗？在你考虑 iBio 之前，你会想听听这个。 MarketBeat 每天跟踪华尔街顶级评级和表现最佳的研究分析师及其推荐给客户的股票。MarketBeat 已识别出五只股票，顶级分析师正在悄悄地向客户推荐在更广泛的市场注意到之前立即购买……而 iBio 不在名单上。虽然 iBio 目前在分析师中获得了买入评级，但顶级分析师认为这五只股票更值得购买。在这里查看这五只股票法律问题，IBIO 股票可能是风险承受能力强的投资者的长期投资 iBio NASDAQ: IBIO 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作为针对表位靶向免疫化的案例研究，Taguchi 讨论了与一位合作者合作进行的针对潜在 TGF-beta 1 的抗体研究，这是一个在肿瘤学中具有免疫调节作用的靶点。他表示，由于人类和小鼠潜在 TGF-beta 1 共享 89% 的序列同一性，导致免疫耐受难以克服，因此小鼠免疫化失败。iBio 产生了多个工程化表位设计，并进行了实验验证，包括与基准抗体 (SRK-181) 的结合以及与整合素的结合以针对整合素位点表位。 Taguchi 还描述了一种免疫化策略，旨在改善从肽结合物到全长蛋白结合物的转化：在肽免疫化和全长蛋白免疫化之间交替进行。他表示，该活动在各个方面产生了 “良好的血清滴度”，并强调了他所称的 “令人瞩目的” 结果：在某些情况下，仅用工程化表位免疫化产生的免疫反应与全长蛋白共同免疫化相似，这表明这些模拟物在结构上可能足够准确，从而减少对全长抗原的依赖。他接着描述了 Activin E 作为一个更具挑战性的与肥胖相关的靶点，人类和小鼠之间的序列同一性约为 97%，由于许多二硫键，活性蛋白的生产也很困难。iBio 将 Activin E 分为六个表位区域，并使用一种铁蛋白纳米颗粒展示系统，Taguchi 表示该系统可以呈现 “每个纳米颗粒最多约 50 个表位”，以提高免疫激活。他报告称，使用某些工程化表位免疫化产生了对 Activin E 的显著免疫反应，与计算预测的免疫原性 “热点” 一致。Taguchi 表示，iBio 还观察到，打破免疫耐受转化为在美洲驼中发现 VHH，包括在工程化表位免疫化后进行 Activin E 免疫化时滴度的提升证据。 Taguchi 表示，一个关键的学习是相对于早期的蛋白设计时代，扩散模型的结构准确性和改进的 “零样本” 性能。他还表示，工程化表位的小尺寸可以通过提高表位密度来为纳米颗粒免疫化带来优势。将平台扩展到 GPCR 和连接靶点谈到 GPCR，Taguchi 描述了针对 CCR8 的早期工作，通过设计支持细胞外环的支架；他说实验 NMR 结构对齐 “非常好地对齐” 了生成设计。然后他讨论了通过 “将跨膜域重新构想为可溶形式” 来创建包含完整细胞外域的可溶 GPCR 替代物的努力。以 GIP 受体为测试案例，田口表示 iBio 使用冷冻电子显微镜结构作为输入，生成了多个可溶性设计，报告称工程化受体能够结合其天然配体 GIP，但不结合 GLP-1，并且还能够结合包括 tirzepatide（Zepbound）和 retatrutide 在内的肽类治疗药物。他补充说，负染色电子显微镜提供了对预期形态的低分辨率支持，尽管他指出在成像中使用的融合铰链存在灵活性。作为一个更具挑战性的案例，田口描述了 GPR75 的工作，他表示当时没有实验结构可用，团队依赖于 AlphaFold 模型作为设计输入。他说 iBio 构建了 12 个设计，并观察到其中一个设计与 CCL5 结合，同时与商业抗 GPR75 抗体结合，他描述了负染色图像显示的形态与预期一致。胰淀粉酶受体案例研究及交叉反应性选择田口以一个专注于胰淀粉酶受体激动剂的药物发现示例结束了他的演讲。他描述胰淀粉酶受体为一个异二聚体复合物（降钙素受体加 RAMP 辅助蛋白），并表示现有的肽类激动剂可能缺乏对胰淀粉酶受体通路的 “精确选择性”。他说 iBio 的目标是开发一种选择性针对受体复合物的抗体，然后将合成的胰淀粉酶肽激动剂连接起来，以产生选择性的激动剂特征。田口表示 iBio 验证了工程化抗原的结合行为与预期一致，并进行了免疫接种和体外筛选。在噬菌体筛选中，他报告称针对工程化抗原的筛选产生了 “数十个抗体命中”，这些抗体转化为细胞结合剂，而仅在细胞上进行的筛选则没有产生特异性结合剂。他还强调了同事 Cody 提出的一种体外策略，涉及多维哺乳动物展示排序，以便在早期 “烘焙” 物种和亚型交叉反应性。田口表示团队选择了显示跨人胰淀粉酶受体亚型和大鼠交叉反应性的稀有克隆，同时对人降钙素受体结合保持阴性。在连接肽后的激动剂测定中，他表示该构造显示了对胰淀粉酶受体细胞的激活，而没有激活降钙素受体细胞，并将其与他归因于 cagrilintide 的非特异性特征进行了对比。机器学习展望：共同工程表位和结合位在问答交流中，田口表示他预计在未来三到五年内，一个关键障碍将是将新型抗体设计与抗原工程相结合，认为该领域 “过于专注” 于单独设计抗体。他表示同时工程化表位和结合位可能会解锁下一波创新。当被问及生成模型的失败模式时，田口表示一个常见问题是对扩散模型的约束不足，无法创建紧凑的球形结构。他说，在没有高级结构约束的情况下，设计可能会 “幻觉” 出看起来 “不会很好折叠” 的非紧凑形式，并补充说模型 “仍然需要被照看”。关于 iBio NASDAQ: IBIO iBio, Inc 是一家生物技术公司，为美国的合作伙伴和第三方客户提供合同开发和制造服务。该公司分为两个部门：生物制药和生物加工。其主要治疗候选药物是 IBIO-100，正在推进用于系统性硬皮病和特发性肺纤维化的研究新药开发。该公司还在开发疫苗候选药物，包括 IBIO-200 和 IBIO-201，这些药物正在进行临床前开发，以预防严重急性呼吸综合症冠状病毒 2 型；以及 IBIO-400 用于治疗经典猪瘟。另请参阅我们更喜欢的五只股票比 iBio 更好此即时新闻提醒由叙事科学技术和 MarketBeat 的金融数据生成，以便为读者提供最快的报道和公正的覆盖。请将任何问题或意见发送至 contact@marketbeat.com。你现在应该投资 1,000 美元在 iBio 吗？在你考虑 iBio 之前，你会想听听这个。 MarketBeat 每天跟踪华尔街顶级评级和表现最佳的研究分析师及其推荐给客户的股票。MarketBeat 已识别出五只股票，顶级分析师正在悄悄地向客户推荐在更广泛的市场注意到之前立即购买……而 iBio 不在名单上。虽然 iBio 目前在分析师中获得了买入评级，但顶级分析师认为这五只股票更值得购买。在这里查看这五只股票

IPO

2026-01-22

·生物谷

Nat Med：擒住“肿瘤帮凶”，新型抗体为免疫疗法“破阻”，有望癌症患者重获生机

来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们进行的I期DRAGON试验结果展示了一种名为linavonkibart的全新单克隆抗体，有望成为破解免疫治疗耐药难题的“钥匙”。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的问世，堪称肿瘤治疗领域的一场革命，为无数晚期癌症患者带来了长期生存的希望。然而，一个残酷的现实是，仅有约20%-30%的患者能从中显著获益，而超过半数的患者要么初始无应答，要么在治疗一段时间后产生耐药。如何克服耐药，让更多患者“拥抱”免疫治疗的疗效，是当前肿瘤学最紧迫的挑战之一。科学家们一直在寻找耐药背后的“元凶”。近年来，转化生长因子-β1这个蛋白质逐渐进入视线。它被形象地称为肿瘤微环境中的“免疫抑制大师”，既能帮助肿瘤细胞“伪装”逃避免疫系统攻击，又能“策反”免疫细胞使其失去战斗力，是导致免疫疗法失效的关键机制之一。然而，靶向TGF-β并非易事，此前针对它的药物常因严重的毒副作用而折戟沉沙。如今，一项突破性的I期临床研究带来了转机。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们进行的I期DRAGON试验结果展示了一种名为linavonkibart的全新单克隆抗体，有望成为破解免疫治疗耐药难题的“钥匙”。为何靶向TGF-β1如此困难？亮点何在？ TGF-β家族有多个成员（β1， β2， β3）。TGF-β1是促进肿瘤生长和免疫逃逸的“坏分子”，而TGF-β2和β3却是维持心脏、血管等正常生理功能所必需的“好公民”。过去的药物就像“地毯式轰炸”，不加区分地同时抑制三者，结果在攻击肿瘤的同时，也严重损伤了正常组织，导致无法耐受的毒性（如不可控制的心血管事件和出血），这成了该领域长期无法逾越的障碍。 Linavonkibart的最大亮点在于其“精准”和“智慧”：（1）首创选择性：它是全球首款全人源、选择性靶向潜伏态TGF-β1的抗体。它像一把“智能锁”，只精准结合并锁住处于“关闭”状态的TGF-β1，阻止其被激活，而对TGF-β2和β3“视而不见”。这种选择性理论上能大幅降低毒性。（2）全人源设计：抗体完全由人类自身的抗体结构组成，极大地降低了被人体免疫系统识别为“外来物”而产生抗药抗体的风险，提升了药物的安全性和潜在长期疗效。 B部分剂量扩展中的临床疗效关键数据：安全有效，为耐药患者打开新窗 DRAGON试验分为三部分：A1（单药剂量递增）、A2（联合帕博利珠单抗剂量递增）和B（联合剂量扩展）。（1）安全性可控：在总计112名患者中，linavonkibart联合帕博利珠单抗总体安全性良好，副作用谱与帕博利珠单抗单药治疗基本一致，仅皮肤反应被确定为新增风险。未观察到任何剂量限制性毒性或4/5级治疗相关严重不良事件，也无细胞因子释放综合征或输液中断发生。这初步验证了其选择性设计在安全性上的优势。（2）疗效鼓舞人心：在78名对既往抗PD-1治疗耐药的晚期患者中，联合治疗显示了令人振奋的抗肿瘤活性：1）肾透明细胞癌：客观缓解率高达 20.0%（对于多线治疗失败的患者，这一数据极具意义）。2）黑色素瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌：客观缓解率分别为18.2%、9.1%和9.1%。探索性生物标志物分析还为肾透明细胞癌患者提供了潜在的疗效预测标志物，有助于未来精准筛选最可能获益的人群。 Timothy Yap教授表示，这是一项非常令人兴奋的试验，因为我们长期以来一直试图有效靶向这个蛋白质，这可能是帮助患者克服耐药、进一步从免疫疗法中获益的重要一步。该研究的亮点：（1）直击临床痛点：研究精准聚焦于“抗PD-1治疗耐药”这一临床最棘手的问题，为束手无策的患者群体带来了新的希望。（2）“老靶点，新智慧”：不是放弃TGF-β这个已验证的靶点，而是通过革命性的选择性抑制策略，巧妙地绕开了之前的毒性陷阱，体现了转化医学的智慧。（3）初步验证“增效不减安”：在强效联合免疫治疗时，保持可接受的安全性，是任何新方案能否走向临床的基石。该研究的初步安全性数据为此奠定了基础。尽管I期结果积极，但我们必须清醒认识到，这仍是早期研究。药物的长期安全性、在更大规模人群中的疗效确认，都需要后续II/III期临床试验来验证。从新靶点确认到药物上市，通常需要数年甚至十年时间。但DRAGON试验无疑为这条艰难的道路点亮了一盏明灯，通过精巧的药物设计有可能“驯服”那些曾经令人望而生畏的靶点，从而为攻克肿瘤免疫耐药这座堡垒提供了新的武器和战术思路。（生物谷Bioon.com）参考文献： Yap, T.A., Sweis, R.F., Vaishampayan, U. et al. Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med (2026). doi：10.1038/s41591-025-04157-w

免疫疗法临床1期临床结果

2026-01-14

·TIMEDOO医·药·生物新技术的传播者

《自然·医学》：MD 安德森研发首创单抗，精准锁定 TGFβ1 以破解肿瘤免疫耐药

免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂）虽已重塑癌症治疗，但仍有大量患者因耐药而无法获益。近日，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的研究团队在《自然·医学》（Nature Medicine）上发表重磅研究：新型全人源选择性单克隆抗体 Linavonkibart 在 I 期临床试验中显示出克服免疫耐药的潜力，且安全性显著优于传统同类药物。突破“毒性陷阱”：实现对 TGFβ1 的特异性阻断转化生长因子-β1（TGFβ1）被认为是肿瘤逃避免疫监管并产生耐药的核心因子。然而，由于 TGFβ 家族成员间结构高度相似，早期的药物研发大多为“非选择性抑制”，即在阻断 TGFβ1 的同时也会抑制 TGFβ2 和 TGFβ3。该研究负责人 Timothy Yap 教授解释称：“TGFβ2 和 TGFβ3 对于维持人体心脏瓣膜功能等正常生理活动至关重要。以往‘广谱抑制’导致了严重的剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicities, DLT），限制了药物的临床应用。” Linavonkibart 采用了首创（First-in-class）的机制：它特异性地结合处于“关闭”状态（非活性形式）的 TGFβ1 蛋白，阻止其转化为具有生物活性的“开启”状态。这种“只打靶标，不伤及无辜”的选择性策略，极大地提升了药物的安全窗口。 DRAGON 临床试验：重度经治患者看到新曙光这项名为 DRAGON 的 I 期临床研究招募了大量此前接受过中位 3-4 线治疗、且对 PD-1/PD-L1 疗法已经耐药的晚期癌症患者。临床核心数据：安全性表现：在单药及与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合使用的剂量爬坡组中，均未观察到 4 级或 5 级严重毒性反应，也未出现剂量限制性毒性（DLT）。主要不良反应仅限于轻中度皮疹。抗肿瘤活性：在接受联合疗法的 78 名扩展组患者中，观察到了多个客观缓解（Objective responses）。亮点癌种：特别值得关注的是，在极难治愈的晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中，客观缓解率（ORR）达到了 20%。此外，黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌及尿路上皮癌患者亦表现出不同程度的临床获益。转化医学意义：开启个性化免疫干预研究团队通过探索性生物标志物分析发现，特定的生物指标可能预示哪些患者能从该联合方案中获益。这为未来的患者筛选和精准治疗提供了依据。 Yap 教授指出，该试验受试者多为预后生存期仅 3 个月左右的极晚期患者，Linavonkibart 在此背景下的表现令人振奋。“我们有理由相信，如果将这种联合疗法推向二线甚至一线治疗，即在免疫耐药尚未根深蒂固前进行干预，其临床疗效将更加显著。” 目前，Linavonkibart 的后续研究正在进行中，有望为全球数百万面临免疫治疗耐药挑战的癌症患者提供全新的治疗路线图。参考文献：Timothy A. Yap et al, Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial, Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-025-04157-w 编辑：周敏排版：李丽

临床1期临床结果免疫疗法

100 项与 SRK-181 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
尿路上皮癌	临床1期	美国	Scholar Rock, Inc.	2022-01-30
局部晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23
局部晚期恶性实体瘤	临床1期	韩国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23
皮肤黑色素瘤	临床1期	美国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23
皮肤黑色素瘤	临床1期	韩国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23
转移性实体瘤	临床1期	美国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23
转移性实体瘤	临床1期	韩国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23
鼻咽肿瘤	临床1期	美国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23
鼻咽肿瘤	临床1期	韩国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23
非小细胞肺癌	临床1期	美国	Scholar Rock, Inc.	2020-04-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04291079 (SRK-181-001 \| DRAGON, Pubmed) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	112	linavonkibart (part A)	襯鏇齋繭獵艱製糧蓋蓋(襯廠簾鏇積齋壓齋衊糧) = Overall, linavonkibart had a manageable safety profile, and combined therapy with pembrolizumab was generally consistent with that of pembrolizumab monotherapy. Dermatological reactions were the only additional risk identified. 構築遞鏇積艱廠鹽鏇構 (窪鹽壓鑰壓獵淵鹽糧鬱 ) 达到更多	积极	2026-01-13
				linavonkibart+pembrolizumab (part B)
DRAGON trial (SITC2024)	N/A	晚期癌症 Treg levels	78	Linavonkibart 1500mg q3w + Pembrolizumab	壓膚壓製觸製憲遞願蓋(鏇鏇獵鏇製觸構構餘廠) = Treatment-related SAE (≥2% [2 pt]) was pemphigoid (2.6%) 衊壓選壓鏇選廠構顧夢 (獵醖衊夢鑰鹽窪淵衊繭 ) 更多	积极	2024-11-05
NCT04291079 (DRAGON, Biospace) 人工标引	临床1期	实体瘤 CD8 Positive	78	SRK-181+pembrolizumab	淵繭製淵範壓襯鬱齋蓋(襯壓醖願糧餘鑰遞網築) = 鑰鹹壓鬱構鹽襯鬱糧積網網積願艱積衊夢觸齋 (遞廠築範廠鑰廠壓網蓋 ) 更多	积极	2024-06-03
				SRK-181+pembrolizumab (ccRCC)	夢網蓋鑰築膚廠範襯遞(繭鑰淵鏇膚鏇鬱窪觸築) = 窪淵衊鹽夢簾廠夢壓廠窪醖觸鑰窪鬱壓醖衊餘 (襯願醖範築鹹簾顧獵構 ) 更多
NCT04291079 (DRAGON, ASCO2024) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤二线 immunohistochemistry \| flow cytometry	72	SRK-181 (linavonkibart) 1500mg q3w + pembrolizumab	鹹積鏇艱醖顧遞鏇願獵(範齋願憲獵製網醖鑰鹽) = The most common (TRAE, ≥10%) of any grade were rash (23.6%), pruritus (20.8%), fatigue (19.4%) and diarrhea (12.5%). 鬱壓襯膚構淵鹹衊餘觸 (鹹願夢觸鏇餘繭壓鏇餘 ) 更多	积极	2024-05-24
				SRK-181 + pembrolizumab (HNSCC)
NCT04291079 (DRAGON) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	34	SRK-181 80-3000mg q3w and 2000mg q2w (Part A1)	築齋鏇選願鏇醖範積糧(齋獵壓餘齋獵積齋淵鏇) = 夢鹹鬱積積壓範蓋觸構鹽鏇憲廠範鏇鬱觸積夢 (膚襯齋憲顧選築簾製構 ) 更多	积极	2023-03-07
				SRK-181 240-2400mg+ anti-PD-(L)1 (Part A2)	築齋鏇選願鏇醖範積糧(齋獵壓餘齋獵積齋淵鏇) = 夢糧淵遞鏇壓衊鬱願簾鹽鏇憲廠範鏇鬱觸積夢 (膚襯齋憲顧選築簾製構 )
NCT04291079 (DRAGON trial, SITC2022)	临床1期	晚期恶性实体瘤 circulatory TGFÎ²1	-	SRK-181 80-3000mg q3w	顧簾鹽鬱範齋構願襯範(壓窪艱衊窪襯廠衊製願) = 11%, n=2 衊鹽選顧願觸蓋膚壓壓 (憲構壓鑰餘襯襯鬱繭選 ) 更多	积极	2022-11-07
				SRK-181 2000mg q2w
NCT04291079 (DRAGON, Biospace) 人工标引	临床1期	实体瘤	29	SRK-181 (monotherapy)	夢糧網簾構繭夢廠鏇餘(膚鏇遞鑰獵糧顧願構築) = 選壓遞製顧襯構鏇鏇襯襯衊鬱齋鹹製構襯夢壓 (鑰衊簾選選製築衊構鹽 ) 更多	积极	2021-11-12
				SRK-181 (combination therapy)	夢糧網簾構繭夢廠鏇餘(膚鏇遞鑰獵糧顧願構築) = 壓鏇糧網襯鏇膚鬱鑰醖襯衊鬱齋鹹製構襯夢壓 (鑰衊簾選選製築衊構鹽 ) 更多
NCT04291079 (DRAGON trial, SITC2021)	临床1期	晚期恶性实体瘤	25	SRK-181 monotherapy	遞觸廠壓簾範製願範鑰(淵醖糧憲襯鹽鏇窪窪選) = One RECIST1.1 PR (800mg) was observed in a patient with anti-PD-1 resistant RCC 願製繭艱憲蓋齋膚構壓 (衊繭觸膚夢壓願顧憲壓 ) 更多	积极	2021-11-10
				SRK-181 + pembrolizumab