Pembrolizumab

2027年5月9日，CPIC焕新升级，以更大规模、更强阵容，在上海“四叶草”金色大厅盛大启幕，向世界发出中国医药创新的最强音。 2026年9月10日，司美格鲁肽注射液（商品名诺和盈）在中国获批代谢相关脂肪性肝炎（MASH）适应症，用于伴中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化成人患者。一年前的2025年8月15日，美国FDA已经加速批准了减重版司美格鲁肽用于同一类人群；2026年6月19日，日本厚生劳动省也批了同样的适应症（由住友制药与诺和诺德日本公司共同推广）。 按诺和诺德中国官网的表述，这次获批意味着它成为首个且唯一获批治疗MASH的GLP-1受体激动剂，可实现MASH缓解与纤维化改善两项组织学改善，而且事后分析显示，肝脏相关获益并非仅基于减重。 把这件事放到更近的地方看，会看到另一层信息：诺和诺德2025年的财报里，司美格鲁肽全系卖了2282.88亿丹麦克朗，约合361亿美元，超过了默沙东K药的316.8亿美元；而按分子合并口径，礼来的替尔泊肽（Mounjaro 229.65亿美元，加上Zepbound）也已经在同一水平线上。 K药从2023年一季度起坐上全球销售额第一的位置（此前是修美乐），到2026年一季度，礼来的Mounjaro单品已经以87亿美元反超K药的79亿美元——现在追上来的、并且互相追逐的，是两个减重药，而且属于同一类药。 这一类药到底批了什么、在做什么、还能走到哪里，以及最关键的，为什么一条通路能撑起这么多适应症，值得把地图摊开看一遍。 TONACEA 01 已经批下来的：一张越铺越大的说明书 按2026年9月的公开信息，司美格鲁肽（注射剂与口服片）已经拿到手的适应症大致是这样的。 降糖是最早的一站：注射剂2017年在美国获批用于2型糖尿病，口服片2019年获批，2024年12月新一代口服制剂获批，2026年初统一改为口服Ozempic片剂，剂量是1.5mg、4mg、9mg。 第二站是体重：2021年减重版获批用于长期体重管理，2025年12月口服25mg剂型获FDA批准，成为第一个用于体重管理的口服GLP-1。 第三站是心血管：口服片在中国的说明书在2026年7月纳入了SOUL试验结果，写明在伴有心血管疾病和/或慢性肾脏病的2型糖尿病患者中，可降低主要不良心血管事件风险14%；减重版在中国的说明书也已经纳入心血管获益，口径是降低主要不良心血管事件风险20%。 第四站是肾脏：2025年1月28日，FDA批准Ozempic用于降低2型糖尿病合并慢性肾脏病患者肾病恶化、肾衰竭和心血管死亡的风险，依据是FLOW研究。 第五站是MASH，也就是文章开头这件事；在外周动脉疾病上，它拿到了欧盟监管机构的推荐，美国还没有获批。睡眠呼吸暂停这个适应症目前不属于司美格鲁肽，拿到它的是替尔泊肽。 礼来的替尔泊肽走的是另一条配方（GIP与GLP-1双靶点），目前在美国已获批的适应症是2型糖尿病、减重、阻塞性睡眠呼吸暂停，以及2型糖尿病患者的心血管风险降低；射血分数保留的心衰（HFpEF）它已经递交了注册申请，还没批。把两家放在一起看，一个清晰的趋势是：GLP-1这一类药物正在从"降糖药"变成"代谢与心肾肝多系统用药"，说明书里的疾病清单一年比一年长。 但"GLP-1药物"这个类别名，并不等于一张统一的说明书，这是很多人会踩的坑。更早的分子里，利拉鲁肽和贝那鲁肽拿到的适应症窄得多，主要用于降糖或减重，用法上有的还要一天注射多次；度拉糖肽主要停留在降糖；到了双靶点、三靶点这一代，适应症才开始往睡眠呼吸暂停、肝脏、心衰这些方向扩。 国内刚获批的玛仕度肽是一个有意思的样本：它是全球第一个获批的GCG与GLP-1双受体激动剂，2025年6月在中国获批用于成人长期体重控制，9月又拿到2型糖尿病适应症，2026年在美国糖尿病协会年会上公布了与司美格鲁肽头对头的III期结果。换句话说，同一个类别里，不同分子手里的牌完全不同——问"GLP-1能治什么"这个问题，必须先问"是哪一支"。 TONACEA 02 在研的、和已经失败的 在地图之外，还有一长串正在试的方向。成瘾是目前证据最扎实的新方向之一：2025年发表在美国医学会精神病学期刊上的随机对照试验显示，每周一次司美格鲁肽可以明显减少酒精使用障碍患者的饮酒量，2026年《柳叶刀》上的另一项研究在肥胖合并酒精使用障碍人群里看到了更强的效应；这条线目前仍是研究证据，没有获批适应症。 心衰是另一条主干线：司美格鲁肽在肥胖相关的HFpEF人群里做过III期、症状与身体功能改善达到终点，但美国的申报一度撤回准备重新提交；替尔泊肽的SUMMIT III期达到了主要终点、已向FDA递交。还有几条线在推：MASH肝硬化人群、非糖尿病人群的慢性肾脏病、膝骨关节炎、多囊卵巢综合征与生育相关结局、抑郁与戒烟、肿瘤风险，多数还停在II期或III期读数的阶段。 有一件事必须写进来，因为它最能说明"神药"这个词走到哪里就该停下。2025年11月24日，诺和诺德公布了司美格鲁肽治疗早期症状性阿尔茨海默病的两项III期研究（evoke与evoke+）的两年主分析结果，没有达到统计学显著的疾病进展减缓，公司随即终止了整个项目。2026年在国际阿尔茨海默病会议上，这项失败被再次讨论。一个在心血管、肾脏、肝脏上接连拿到适应症的分子，到了神经系统就停住了——这不是意外，它划出了这类药物能力的边界。 下一代分子也在同一张桌上，玩法是在同一条通路上加更多的受体：礼来的三靶点分子retatrutide在III期里做出过68周减重最多28.7%的数据，诺和诺德的CagriSema把司美格鲁肽和胰淀素类似物拼在一起、结果不及市场预期，amycretin和口服小分子orforglipron都在推进。方向很清楚：把减重幅度再往上推、把给药方式从注射改成口服、把副作用和停药反弹压下来。加一个受体，往往就多出一组适应症和一组副作用，这也是为什么这一类的说明书会越来越长，而彼此的差异会越来越大。 TONACEA 03 一条通路，为什么能撑起这么多适应症 要回答这个问题，得先看受体在哪里。GLP-1本来是肠道L细胞分泌的一种肠促胰素，它的受体GLP-1R是一个七次跨膜的G蛋白偶联受体。早期的教科书把胰腺当成它的主场，但过去十几年的研究把这个画面改写了：GLP-1R分布在中枢神经系统的多个区域（下丘脑、脑干后区、以及和奖赏相关的通路）、心血管系统、肾脏、肝脏、脂肪组织、胃肠道、骨骼肌，还有免疫系统的细胞上。2026年发表在《循环研究》和《药理学前沿》上的综述，都在用同一句话概括这件事：受体的广泛分布，是这类药物多效性的基础。 受体广只是前提，真正让适应症一个接一个长出来的是三条不同的作用路径，而它们常常被混在一起讲。 第一条是直接的受体信号：在胰腺，它以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素，血糖高的时候才起作用，所以单独用不太会造成低血糖；在脑，它作用在食欲和饱腹中枢，也作用在食物奖赏通路上，让人不那么想吃；在胃肠道，它延缓胃排空。 第二条是减重带来的间接获益：体重下降之后，脂肪肝、睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎的负荷、心衰的症状都会跟着改善——这部分不需要假设器官上有受体，因果链很短。 第三条是越来越多的证据指向的独立效应：抗炎、抗纤维化、改善内皮功能、影响肾脏的利钠与肾小球内压。 判断这三条各占多少，最硬的三条证据分别来自心血管、心衰和肝脏：SELECT研究的事后预设分析显示，司美格鲁肽降低主要不良心血管事件的效果，与基线时的肥胖程度和用药后减重幅度相互独立；STEP-HFpEF的机制讨论把心衰症状与功能的改善，归给体重依赖和体重非依赖两类机制共同作用；而在MASH这件事上，企业自己的事后分析也在说同一句话——肝脏的获益不是减重的副产品。所以更准确的说法是：减重是共同的分母，但分子本身在多个器官上还有自己的账。用大白话讲，它同时做了两件事——一件是让人少吃、体重下来，另一件是在好些器官上直接降了炎症、改了代谢信号。 反过来看也能明白："受体分布广"这件事是好消息，也是风险提示。好处是适应症多，代价是副作用的面也宽：胃肠道反应是最常见的，胆囊相关事件、肌肉量流失、停药后的体重反弹、个体差异，都在这条通路上。一颗药能治八个病，不等于它对八种情况都没有代价。 TONACEA 04 为什么不该叫它药王 第一个理由：适应症不等于等价证据。同样是"获批"，背后的证据等级并不一样。降糖和减重的证据是大型随机对照试验加多年随访；睡眠呼吸暂停和MASH走的是另一条路，MASH这一项在美国是加速批准，附条件要求确证性试验继续做（ESSENCE研究第二部分的结果预计到2029年才出来）。加速批准的意思是：目前看到的组织学改善足够支持上市，但真正决定它能否长期留在说明书里的，是后面那批数据。 第二个理由：适应症多，容易让处方变懒。一个药同时挂着降糖、减重、心血管、肾脏、肝病，临床上很容易被当成万用药看待，而每一种适应症对应的人群、剂量、疗程和监测要求都不一样。药品说明书是给专业人看的，公众把它读成"能治这么多病"，中间会丢掉全部条件。 第三个理由，商业上的现实。司美格鲁肽在中国的核心化合物专利已于2026年3月20日到期（此前最高人民法院在2025年12月31日维持了该专利有效至到期日的判决），依据《中国—瑞士自由贸易协定》的6年药品试验数据保护，诺和诺德的市场独占期延续到2027年4月；同期已有多家中国药企提交了司美格鲁肽仿制药或生物类似药的上市申请，公开报道里跑得最快的国产产品超过10款，布局这一类的中国企业超过50家，业内普遍预期2026年会成为生物类似药的集中获批期。价格一定会往下走，原研能守住的，除了品牌和渠道，就是这些适应症壁垒和临床数据。 "药王"这个称号在这件事上帮的是倒忙。它把一类药压缩成一个名字、一个销售额数字，读者接住的信息是"有一个药什么都能治"，而行业内真正发生的事是：同一类药里，分子之间在受体数量、给药方式、适应症覆盖、数据强度和价格上全面分化。这一个类别里没有王，只有一条被反复改写的通路。对我们做产业的人，这一层比"神药"的热闹更值得看：同分子、多适应症，加上生物类似药压价，未来几年这个市场的关键词会从"稀缺"变成"分层"。 对中国患者和医生，还有一层更实际的账：一个分子在国内同时拿到降糖、减重、心血管、慢性肾脏病和MASH，且多数是首个且唯一，这在可及性上是好事；但能不能用得上，取决于支付、价格、依从性和随访，取决于有没有人认真做体重之外的管理——肌肉量、营养、停药后的反弹，这些不是开一张处方就能解决的。 TONACEA 05 接下来看三件事 第一件，MASH的确证性数据。ESSENCE第二部分预计2029年读出，肝硬化人群的研究也在推进；这批数据决定"GLP-1治肝病"是长期成立的适应症，还是一个需要重新评估的加速批准案例。 第二件，心衰、骨关节炎、成瘾这几条新线能不能真的注册成功。它们决定这个分子是从"代谢药"升级为"多系统药"，还是停在心肾肝这条主干道上。尤其是成瘾——如果它成立，GLP-1的意义会超出代谢领域，变成一种影响行为通路的药物。 第三件，口服化和新分子。口服司美格鲁肽25mg已经在减重适应症上获批，口服小分子、三靶点分子都在路上；给药方式的改变会同时改写依从性、产能和价格结构，也会决定这一轮竞争的下半场在谁手里。 我的判断是，GLP-1最终会变成一个"基础治疗平台"，而不是万能药：它会被写进代谢病、心肾病的标准治疗方案里，成为很多条治疗路径的第一层或第二层，但神经退行性疾病那条路已经用一次III期失败给出了答案。真正被改写的不是某一个病，而是我们看代谢性疾病的方式——过去二十年，脂肪肝、睡眠呼吸暂停、肥胖被当作互不相干的毛病，各科各治；现在它们被同一个受体、同一条通路串了起来，也第一次有了共同的干预手段。 所以别叫它药王。它不是一个无所不能的王者，它只是一条被忽略了很多年的激素通路，被认认真真做成了药，做成了很多支药。 （文中数据来自公司公告、监管机构批准信息与研究论文；临床数据为对应试验口径，不构成用药建议。） 作者介绍 肖生客本名刘肖，行诚生物商务副总裁，同写意首席品牌官，CSGCT（民非组织）秘书长

2027年5月9日，CPIC焕新升级，以更大规模、更强阵容，在上海“四叶草”金色大厅盛大启幕，向世界发出中国医药创新的最强音。 CPIC 2027将举办肿瘤疫苗专场会议，同写意已推出肿瘤疫苗合集，敬请关注！ “过去20多天内，肿瘤疫苗界发生了3件翻天覆地的事情。”在同写意近期的采访中，杜克大学医学中心免疫学系终身正教授、美国卫生部国家疫苗项目特聘专家、启辰生生物董事长何有文开门见山。 先是8月19日，默沙东与Moderna联合宣布，其个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene（V940/mRNA-4157）联合Keytruda（帕博利珠单抗），在III期INTerpath-001试验中达到主要终点。 同样是mRNA、同样做新抗原，两周后，另一家mRNA巨头BioNTech的个体化mRNA癌症疫苗autogene cevumeran，在结直肠癌术后辅助II期临床试验中失败。 第三件事则更容易被忽略：8月19日，美国FDA发布Potency Assessment of Active Immunotherapy Products Draft Guidance for Industry（主动免疫治疗产品效力评估行业指南草案），“这是一个划时代的指南，专门针对个体化治疗。” 在何有文看来，这几件事叠加，传递出的核心启示是：个体化治疗将成为重大疾病治疗的核心方向。 “千人一方、万人一方的治疗模式难以应对癌症的高度异质性。癌症并非单一疾病，而是同一患者体内成千上万个疾病克隆的组合；因此，治疗必须一人一方，并随疾病演进实时调整。” 这位从事免疫学研究40年的科学家，亲历了肿瘤免疫治疗发展的全历程，结合他过往的经验，在与同写意的这次对话中，他从更宏观的视角审视治疗性肿瘤疫苗的适用前提、预防性肿瘤疫苗的战略价值，以及肿瘤治疗范式变革的未来方向。 在他看来，肿瘤疫苗的作用相当于汽车点火器：汽车启动前必须先点火，但仅点火不够，还需松闸、加油，缺一不可，“松闸对应抗PD-1疗法，即免疫检查点抑制剂；加油则对应细胞因子，如IL-12、IL-2、IL-15”。 相关专访链接： 肿瘤疫苗研发的AB面：一位免疫学家的冷静审视 AI、冷板凳与拼图，“一人一苗”何时成局？ 程博士与何有文教授在BIOHK 2026 TONACEA 01 一成一败昭示着什么？ 肿瘤疫苗的临床研究，是一部用失败写成的历史。三十多年前，全球学术界和产业界就开始押注这条赛道——用疫苗教会免疫系统识别并攻击肿瘤。 想法很美，但现实很残酷。 2010年，Dendreon开发的Provenge（sipuleucel-T）经FDA批准上市，成为全球首个也是此后十余年间唯一一个获批的治疗性肿瘤疫苗。 那是一个里程碑，但更像一座孤岛。 Provenge在III期试验中仅将晚期前列腺癌患者的中位生存期延长了4.1个月（25.8个月 vs 21.7个月），且制备流程极其复杂——高昂的成本和有限的疗效，Dendreon最终走向破产。 此后，30多个肿瘤疫苗在III期临床中倒下，FDA的审批大门也再未对任何一款治疗性肿瘤疫苗打开过。 直到2026年8月，希望重新浮现。mRNA肿瘤疫苗intismeran联合K药，用于完全切除的IIB-IV期黑色素瘤患者的辅助治疗，无复发生存期（RFS）和远处无转移生存期（DMFS）均取得统计学显著且具有临床意义的改善。 何有文指出，尽管Moderna这次临床研究原始数据还没完全公布，但依然对此看好，因为它的疫苗这次真正是在科学上找对了方向： 第一，它选对了疾病的stage。不光是肿瘤类型，更重要的是疾病阶段。intismeran选择在肿瘤负荷最低的时候介入——患者完成手术切除后、预防复发的阶段。此时免疫系统仍具备被充分调动的能力，残余的微小病灶也正是疫苗能够发挥作用的最佳窗口。 “对于已经看得见的肿瘤，可以采用放疗、手术、精准放疗等物理手段控制，但真正担心的是看不见的肿瘤，影像学看不见，它会远处转移，像蒲公英一样到处播散。这个时候疫苗可以起作用，肿瘤疫苗一定要选对场景。”何有文具体阐述道。 第二，联合PD-1进行联合治疗。何有文对此的比喻精准而直白：“肿瘤疫苗是汽车点火器，汽车还没走之前，先得点火，但仅点火不够，还必须‘松闸’——松掉PD-1对T细胞的刹车。” 反观BioNTech的肠癌试验，恰恰在这一点上失足。BNT122-01试验设计的是autogene cevumeran作为单药治疗，不联合免疫检查点抑制剂，在缺乏PD-1抑制剂“松闸”的情况下，疫苗激活的T细胞很快就会被肿瘤微环境压制。 何有文直言，BioNTech错在单用疫苗，对疫苗的功能没有认识清楚，此次试验终止不过是确认了科学逻辑从一开始就不成立。 “一个失败、一个成功，说明我们要选对肿瘤、选对stage、选对联合的平台。mRNA作为技术手段前途无量，但用的方法一定要选对。这是经验也好，教训也罢。”何有文总结道。 同时，放在Moderna的案例中，何有文认为，这也是独属于AI时代的胜利。Moderna的intismeran编码最多可达34个新抗原。 “肿瘤有很多突变，我们现在用整个突变中间的一小块来做新抗原。没有AI，做不了这个事情，比如一个全外显子的测序，原来我们团队要花一个星期，现在10分钟就能搞定。差别非常大，肿瘤疫苗也只能是在今天这个时代才能产生。” 不过，何有文也补充提醒道，“虽然intismeran根据算法装载了34个新抗原，但其中真正发挥作用的可能只有1—2个，而且究竟是哪一两个，目前连研发方也难以确定，这背后是一个极其复杂的过程。” TONACEA 02 个体化治疗的想象空间 在何有文提到的三件事中，第三件鲜少有人关注，但他强调“非常重要”，并称之为“一个划时代的指南”。 FDA在2026年8月发布的这份草案，主要针对主动免疫治疗产品（Active Immunotherapy Products, ACTIMPs）的效力检测方法开发、验证与质量控制策略给出系统性推荐。 传统药物监管的逻辑建立在“效价”的概念上，诸如阿司匹林、K药等等各类药品，活性成分固定、生产工艺固定，每一批出厂前都要测效价，确保批次间质量一致。 但个体化mRNA新抗原疫苗彻底颠覆了前述逻辑：每位患者的疫苗都根据其肿瘤独有的突变图谱单独设计，本质上每一支都是“独一份”——在精准治疗的时代，对个体化的治疗手段，如何去做效价评估？ 何有文指出，FDA这次发布的这份草案开了这个口子，指南中有两个关键点： 第一，potency（效价）不再只靠最终产品测定，而是通过关键质量属性（Critical Quality Attribute, CQA）来评估——看整个生物信息学分析和生物制造流程是否合格、是否稳定可控，监管重心从“检验每一支疫苗”前移到“认证生产体系”，给个体化治疗带来了巨大的监管改进。 第二，个体化产品不再局限于单一固定工厂生产。以前FDA的药物只能是在固定工厂生产出来，但个体化疫苗没办法，这个指南明确：You can have many locations now，这对个体化疫苗的商业化至关重要。 何有文认为，个体化治疗将成为重大疾病治疗的核心方向。“我十几年前就在一线治疗癌症患者，一直在讲，咱们现在的治疗措施太落后了，我们是千人一方、万人一方，怎么可能？癌症这么复杂的疾病，必须得一人一方，而且不光是一人一方，还要实时调整。” 在采访中，何有文举了一个典型而震撼的例子。以“癌王”脑胶质母细胞瘤为例，患者初诊时取瘤组织测序，复发后再取瘤组织测序，两次基因突变的重合度只有3%。“相当于复发以后完全变成另外一个疾病了。因为在治疗过程中，把那些敏感的克隆都杀掉了，剩下的是耐药的克隆，耐化疗药、耐放疗。” 何有文强调癌症治疗的第二个重要概念是，只有免疫系统能够控制肿瘤，所有其他治疗手段，都必须围绕提升抗肿瘤免疫来服务。 “这就跟兵马俑一样，3000个兵俑每个拿的武器都不一样。我们的T淋巴细胞就是这个概念，针对不同的突变。只有把免疫系统调动起来，才能够控制肿瘤。” 从这个角度再去理解个性化肿瘤疫苗，逻辑更加清晰：它干的事，就是把患者肿瘤里那些独有的突变挑出来，做成免疫系统能认的靶子，让T细胞去认、去打。每个人的突变不一样，要认的靶子也不一样，所以必须一人一方。 不过，个体化治疗在产业化阶段也带来更复杂的考量。当一个患者就是一个独立的生产批次，可及性和成本都将成为问题。如何破局？何有文提供了三条路径的考量。 第一，从免疫激活角度绕过抗原特异部分。mRNA本身就是一个先天免疫激活剂，能造成I型干扰素通路激活，而I型干扰素（α、β）已被FDA批准用于治疗肿瘤，因此可以开发通用型药物。 第二，尽管一人一方是将来的发展途径，但肿瘤相关抗原和新抗原中存在共享靶点，比如KRAS突变在很多肿瘤中都有，可以做成off-the-shelf（现货型）疫苗，即通用型疫苗。 第三，在AI时代，AI驱动的全自动工厂将极大地降低成本、压缩时间。这正是FDA出指南的目的：将来有一台机器就在患者病床边上，可以实时制造个体化疫苗和药物。不是生产出来再运输，而是就地、实时、个体化。这将为医药革命时代带来巨大的想象空间，也为监管突破铺平道路。 TONACEA 03 金字塔上的“皇冠” 相比治疗性肿瘤疫苗，何有文更看好肿瘤预防性疫苗的发展前景，这也更符合大众通俗意义上理解的“疫苗”概念。 美国著名医学科学家、Scripps Research Translational Institute创始人兼主任Eric Topol曾画过一张免疫治疗的金字塔图：最底层是免疫检查点抑制剂，往上依次是溶瘤病毒、CAR-T等，而被置于金字塔最顶层的，叫interceptive vaccine——拦截性肿瘤疫苗，也就是预防癌症发生的疫苗。 来自Eric Topol博士的癌症免疫治疗金字塔 何有文认同这个判断：“一方面，它的受众会广得多，不是得了癌症再治，而是预防癌症，从治疗前移的角度，早期预防是最适合的场景；另一方面，我们现在的技术已经到了这个阶段。” 从近两年的临床进展来看，这个判断正在被验证。目前，预防性肿瘤疫苗最直接的切入人群，是那些有明确遗传风险、尚未发病的高危个体。 以林奇综合征（Lynch syndrome）为例，这类患者携带MMR基因胚系突变，其修复功能受损，导致细胞内DNA错误累积，进而显著增加患癌风险，尤其罹患结直肠癌的风险高达70%至80%，且发病年龄明显提前，中位发病年龄在40岁中期。 2026年1月，MD Anderson癌症中心在Nature Medicine发表了NOUS-209的Ib/II期临床结果。这是一款“现货型”免疫疫苗，靶向林奇综合征患者共有的移码突变新抗原。45例患者入组，所有参与者均产生了针对癌症靶点的T细胞免疫应答，且每年加强接种后免疫反应进一步增强。治疗一年后，研究人员观察到癌前病变数量减少，未出现新的晚期息肉。 今年6月，Moderna也联合牛津大学宣布，针对林奇综合征的mRNA疫苗mRNA-4194在英国MHRA批准开展I/II期临床，通过编码LS早期癌变相关的特异性新抗原，通过mRNA技术激活免疫系统，训练T细胞识别并清除癌前细胞，从源头预防癌症发生。 此外，除了针对林奇综合症，何有文透露，启辰生生物自主研发的靶向Survivin mRNA-DC路线治疗性癌症疫苗已启动II期临床试验，并同步在北戴河生命健康产业创新示范区维元医院获批临床应用，“Survivin是个非常好的肿瘤抗原，我们将来把这个适应症扩大到做预防性疫苗”。 在何有文看来，预防性疫苗的第一步一定是从高危人群切入——林奇综合征对应的肠癌、BRCA突变对应的乳腺癌和卵巢癌、长期吸烟者对应的肺癌，这些人风险明确、收益比可算，临床评价的难度远比想象中低。 不过，安全性始终是预防性疫苗绕不开的问题，对此，何有文的判断很明确：风险收益比是关键。 “对于有很明确指征的，比如说肝硬化我们知道下一步就是肝癌，风险收益比得到明确的情况下，是可以用预防性肿瘤疫苗的，但完全健康的、肝功能完全正常的人去用肝癌的预防疫苗，就要慎重考虑了。整体来说，如果要把预防性肿瘤疫苗用于普罗大众，需要非常谨慎。” 此外，从技术演进的角度，何有文指出，现在的mRNA-LNP技术还是第一代，长期安全数据还不完整。目前，包括他自己团队在内的多个机构，正在紧锣密鼓地推进几个方向。 一是生物可降解LNP，二是highly targeted LNP，只递送到特异的细胞群体，比如某一亚类的树突状细胞。“这样递送的话，安全性就要高多了。第一，剂量会降低，不用那么大剂量全身给药；第二，靶向特异的细胞群体。” 何有文预计，第二代、第三代递送技术很快会进入预防性疫苗的研发，“也可能在今年和明年”。