Pembrolizumab

本文刊登在《现代泌尿外科杂志》2025年11期专家论坛栏目，点击文末的“阅读原文”按钮，直达本刊官网，下载本文PDF。 引用此文：张海梁,叶定伟,艾合太木江·安外尔.肾癌靶免联合药物安全性管理[J].现代泌尿外科杂志,2025,30(11):911-917. 作者简介 张海梁：主任医师、教授、博士生导师,复旦大学附属华东医院泌尿外科主任,中国泌尿肿瘤精准诊疗与微创手术领域领军专家,长期专注于肾癌、前列腺癌及膀胱癌的综合治疗与机器人辅助手术研究。主持多项国家自然科学基金及省部级重点课题,在泌尿系统肿瘤的免疫微环境与耐药机制研究方面取得重要突破,成果发表于《Molecular Cancer》《Journal of Hematology & Oncology》《Molecular Cancer》《Cancer Research》《Nature Communications》《Theranostics》等国际顶级期刊。现任上海抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会副主任委员、中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会秘书长等学术职务。任《Phenomics》青年编委、《Journal of the National Cancer Center》客座编辑、《Journal of Clinical Oncology》中文版编委。曾获国家科学技术进步奖一等奖、上海市科技进步一等奖、教育部科技进步一等奖等多项殊荣。 肾癌靶免联合药物安全性管理 张海梁，叶定伟，艾合太木江·安外尔  复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科,上海市泌尿生殖系统肿瘤研究所,复旦大学上海医学院肿瘤学系 摘要：近年来，肾癌靶向治疗与免疫治疗联合应用已成为各大指南推荐的晚期肾癌治疗方案。然而，靶免联合治疗虽然有显著的疗效和生存优势，但也伴随着多种不容忽视的不良反应。因此，如何在靶免联合治疗中有效管理不良反应，确保患者的治疗安全性，成为肾癌临床治疗中的核心问题之一。本文主要介绍肾癌靶免联合药物治疗中的常见不良反应及其管理策略，探讨了不良反应的早期识别、监测方法、个体化治疗方案的设计及未来发展趋势，旨在为临床实践提供切实可行的安全性管理指导，同时探索靶免联合治疗的发展方向。 关键词：肾癌；靶向治疗；免疫治疗；不良反应；安全性管理 随着靶向治疗和免疫疗法的不断发展，肾癌(renal cell carcinoma, RCC)的治疗策略发生了显著变化。靶向药物如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂(舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、仑伐替尼、伏罗尼布、安罗替尼等)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin, mTOR)抑制剂(依维莫司)以及免疫检查点抑制剂[程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)抑制剂，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，程序性死亡-配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抑制剂 ,如阿替利珠单抗、阿维鲁单抗等]已成为临床上治疗晚期RCC的主流药物[1-3]。此外，靶向治疗联合免疫治疗，展现出优异的疗效，显著改善了患者的生存期和生活质量。然而，这种联合治疗模式也带来了新的挑战，尤其是安全性管理方面。靶免联合治疗过程中，患者可能会同时或异时出现免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)和靶向治疗相关不良反应(如高血压、肝损伤等)[4-5]。如何高效、精准地管理这些不良反应，已经成为提高治疗效果和改善患者生活质量的重要任务。本文系统回顾并总结RCC靶免联合治疗的不良反应管理现状，分析其常见不良反应的特点、相关不良反应管理策略及未来的研究方向。 PART.1 RCC靶免联合治疗的现状 1.1 输尿管腔内治疗 1.1 靶向治疗药物概述 靶向治疗药物的应用是近年来肿瘤治疗的重大突破之一，它通过特异性作用于肿瘤细胞特定分子靶点，干扰其生长、增殖和转移过程，从而达到精准杀伤肿瘤细胞的效果，已经成为治疗包括RCC在内多种癌症的标准疗法。在RCC的靶向治疗中，针对血管生成和细胞生长调控的两大类靶点药物尤为重要：一类是以VEGF及VEGF受体(VEGF receptor, VEGFR)为靶点的药物，另一类是以mTOR为靶点的药物。 VEGF及VEGFR是调控肿瘤新生血管生成的关键因子，肿瘤细胞通过分泌VEGF促进血管生成，为肿瘤的生长提供营养支持[6]。目前，以舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、仑伐替尼、索拉非尼、伏罗尼布、安罗替尼等为代表的小分子酪氨酸蛋白抑制剂，可有效抑制VEGFR信号通路，对晚期RCC的疗效显著。mTOR通路是肿瘤细胞生长、增殖和存活的重要调控通路[7]。mTOR抑制剂通过阻断这一通路，能够有效抑制肿瘤细胞增殖，延缓肿瘤进展。依维莫司作为最常用的mTOR抑制剂，是晚期RCC的二线标准治疗药物，适用于既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的成人患者。临床研究显示，其可通过抑制mTOR信号通路和肿瘤细胞增殖，显著延长患者的无进展生存期(progression-free survival, PFS)。1.2 免疫治疗药物概述 免疫治疗是通过激活和增强机体免疫反应，利用患者自身的免疫系统识别并清除肿瘤细胞的一种方式。20世纪90年代，免疫检查点抑制剂，如PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)逐渐成为癌症治疗的重要组成部分，也为RCC的治疗带来了革命性进展。 纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是目前全球范围内应用最广泛的PD-1抑制剂，其可通过解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸机制，从而恢复机体免疫系统对肿瘤的攻击[8]。研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在RCC等多种癌症中疗效显著。而CTLA-4类免疫检查点抑制剂如伊匹单抗，可通过阻断T细胞上的CTLA-4分子，以增强T细胞的免疫功能。伊匹单抗与纳武利尤单抗的联合方案(“O+Y”方案)在CheckMate 214研究中显示出显著的临床获益，而“O+Y”方案已被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐为晚期RCC的一线治疗选择之一[9]。1.3 RCC靶免联合治疗的进展 随着PD-1/PD-L1抑制剂的相继上市，免疫治疗已经成为RCC治疗的常规选择之一。CheckMate 025临床试验结果显示，与依维莫司相比，纳武利尤单抗在延长晚期RCC二线治疗生存期方面具有显著优势[中位总生存期(overall survival, OS)25个月vs. 19.6个月][10]。KEYNOTE-426临床试验发现，帕博利珠单抗联合阿昔替尼相较于舒尼替尼单药治疗的中位PFS更长(12.9个月vs.8.3个月)[11],该研究为免疫治疗在RCC中的应用奠定了基础，并改写了晚期RCC一线治疗的指南推荐。CheckMate 9ER研究是一项关键的Ⅲ期临床试验，评估了纳武利尤单抗(抗PD-1抗体)联合卡博替尼(Cabozantinib, 抗VEGFR2抑制剂)在晚期RCC中的疗效，研究结果显示，联合方案显著提高了患者的PFS和OS,该方案在所有预设亚组中均显示出一致获益，特别是在接受过抗血管生成治疗的患者中，联合治疗相较于舒尼替尼单药治疗，具有更好的疗效和安全性[12]。上述成果为免疫检查点抑制剂联合靶向药物治疗在RCC中的应用奠定了基础。Renotorch研究是一项随机、开放、Ⅲ期研究，主要用于评估特瑞普利单抗(Toripalimab)联合阿昔替尼一线治疗中、高危不可切除或转移性RCC患者的有效性和安全性，对于未接受任何治疗的中高危转移性RCC患者，Toripalimab联合阿昔替尼方案无论是在次要研究终点还是主要研究终点指标方面均具有优异的疗效获益，并且安全性可控[13]。CLEAR研究是一项国际多中心Ⅲ期临床试验，比较了阿维鲁单抗(抗PD-L1抗体)联合阿昔替尼(抗VEGFR抑制剂)与单用舒尼替尼在治疗晚期RCC中的效果，研究结果显示，阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗相较于单用舒尼替尼，在PFS和OS方面均表现出显著的临床优势[14],故该联合方案被认为是一种具有潜力的一线治疗方案，尤其是在VEGF通路和免疫通路双重靶向的背景下，疗效更加持久。 上述研究表明，免疫检查点抑制剂与靶向治疗的联合方案在RCC的治疗中取得了显著进展。尽管各项研究的具体药物组合有所不同，但其共同的特点是通过同时作用于肿瘤的免疫逃逸机制和血管生成通路，特别是对一些高风险或耐药患者，具有显著的疗效。然而，安全性仍然是值得考量的重要因素之一，尤其是在联合治疗中可能增加的irAEs和靶向相关不良反应，需要进一步关注和管理。 PART.2 RCC靶免联合治疗的不良反应管理 2.1 免疫相关不良反应2.1.1免疫相关不良反应的定义 irAEs是指由免疫检查点(如PD-1、PD-L1、CTLA-4)抑制剂等免疫治疗药物引起的不良反应，其通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，激活机体免疫系统，从而增强抗肿瘤免疫反应。然而，免疫检查点抑制剂作用范围广，激活的T细胞、B细胞、树突状细胞等也可能误伤正常组织，导致免疫系统自我攻击，引发多器官系统的损害，包括皮肤、胃肠道、内分泌系统、肝脏、肺脏等，严重时甚至危及生命。值得注意的是，免疫检查点抑制剂的疗效与不良反应之间存在一定的关联。研究表明，部分患者出现irAEs可能与更好的抗肿瘤疗效有关，提示免疫系统激活程度与治疗效果密切相关。然而，这种关联并非绝对，部分患者可能因免疫应答过度而引发严重不良反应，甚至需要中断治疗。因此，临床实践中需要在疗效与安全性之间寻求平衡，通过早期识别、及时干预和个体化管理，最大限度地发挥免疫治疗的疗效，同时降低irAEs的发生率和严重程度[15-16]。2.1.2免疫相关不良反应的危害2.1.2.1器官损害 irAEs可能导致多种器官的损害，严重时会引发不可逆的损伤，如免疫性心肌炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肾炎等，如果不及时处理，可能导致器官功能衰竭并危及生命。2.1.2.2影响治疗耐受性 irAEs可能影响患者继续接受免疫治疗的耐受性，部分不良反应甚至需要停药或中断治疗，从而影响治疗效果。2.1.2.3生存率下降 尽管免疫治疗的疗效显著，但严重的irAEs会对患者的生存期产生负面影响。研究发现，irAEs的严重程度和持续时间与患者的生存期有一定关联。2.1.2.4对生活质量的影响 irAEs可能引发长期的健康问题，影响患者的生活质量，如免疫性甲状腺功能不全、肾上腺功能不全、糖尿病、免疫性皮疹、关节炎等症状可能对患者日常生活造成显著影响。2.1.3常见irAEs及其发生率 irAEs种类繁多，常见的有皮肤反应、肝脏损伤、肺部疾病、胃肠道症状等[17]。表1列出了部分常见irAEs及其发生率、临床表现。 表1 常见免疫相关不良反应及其发生率、临床表现 2.2 靶向治疗相关不良反应2.2.1靶向治疗相关不良反应的定义和机制 靶向治疗不良反应是指由靶向治疗药物引起的不良反应，靶向药物通过特定的分子靶点作用于肿瘤细胞，阻止其增殖或扩散。然而，靶向药物对肿瘤细胞的特异性不足时会产生脱靶效应，同样可能作用于正常组织中的相关靶点，导致不良反应的发生。靶向治疗的不良反应通常与靶点的选择、药物的使用剂量及患者的个体差异有关。以RCC治疗中最常用的抗VEGFR药物为例，其通过抑制VEGFR来阻止肿瘤的血管生成，但也可能影响正常血管，导致高血压、出血等不良反应[21-22]。2.2.2靶向治疗相关不良反应的危害2.2.2.1器官损害 一些靶向药物可能导致器官损害，如肝功能损害(尤以mTOR抑制剂为典型)、心脏损害、高血压等。长期不加以干预的情况下，可能对患者的整体健康状况造成不良影响。2.2.2.2血液系统不良反应 靶向药物可能导致贫血、白细胞减少或血小板减少等血液系统问题，严重时可能影响治疗的持续性和患者的生存期。2.2.2.3影响疗效 患者因靶向药物产生不良反应而减量，无法达到有效的血药浓度，导致治疗效果减弱，无法有效控制肿瘤，进而影响临床疗效。2.2.3常见靶向治疗相关不良反应及其发生率 高血压、手足综合征、胃肠道不良反应、出血、肝功能损害、蛋白尿等是靶向治疗常见的不良反应，其中手足综合征发生率较高为30%～40%[23]。上述各种不良反应的发生率及临床表现详见表2。 表2 常见靶向治疗相关不良反应及其发生率、临床表现 2.3 其他不良反应 除了靶向治疗和免疫治疗药物的特定不良反应外，肿瘤治疗过程中还可能会出现一些其他的不良反应，影响治疗的效果和患者的生活质量，如疲劳、贫血等。疲劳是所有癌症治疗中最常见的不良反应之一，几乎所有肿瘤患者都会经历不同程度的疲劳。疲劳可能由于肿瘤本身、化疗、靶向治疗或免疫治疗等多种因素引起，发生率为40%～70%[23，26]。贫血会影响患者的生活质量，严重时甚至需要输血治疗，其在接受治疗的RCC患者中较为常见，尤其是在接受靶向治疗的患者中，发生率为30%～40%[23-24]。 PART.3 不良反应的分级及处理指引 在靶向治疗和免疫治疗过程中，不良反应的严重性和影响因患者个体差异而不同。因此，不良反应的处理策略应根据不良反应的严重程度进行分级，并依据分级采取不同的干预措施。不良反应的分级通常遵循美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)常见不良事件标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)[27]。该标准将不良反应分为5个等级(表3)。 表3 靶向治疗及免疫治疗过程中不良反应的分级标准 PART.4 不良反应的监测、早期识别及处理方式 4.1 不良反应的监测原则 不良反应的监测是RCC靶向治疗和免疫治疗过程中至关重要的环节，及时发现并有效处理不良反应能够显著提高治疗的安全性与患者的生活质量[28]。不良反应的监测应遵循以下原则：①个体化监测。根据患者的治疗方案、疾病状态及既往健康情况，制定个性化的不良反应监测计划。每例患者可能对药物的反应不同，因此需要结合其治疗方案(如靶向药物类型、免疫治疗方案)进行有针对性的监测。②系统化监测。建立系统化的不良反应监测流程，定期检查和跟踪患者的健康状况，特别是可能与治疗相关的器官(如心脏、肝脏、肺部、肾脏、胃肠道等)。监测应定期进行，也应根据患者出现的临床症状进行动态调整。③早期发现、及时干预。不良反应的早期发现对于减少治疗相关危害至关重要，能有效避免不良反应的恶化，减少患者的住院率和治疗中断率。④多学科合作。不良反应的监测与管理应通过多学科协作进行，特别是在复杂不良反应出现时(如irAEs),不同科室的医生应共同参与治疗和管理。⑤患者自我监测与报告。除了临床监测外，患者及其家属也应接受相关培训，了解可能出现的不良反应及其初期症状，应主动报告不良反应，帮助医生及时调整治疗方案。4.2 不良反应早期识别的意义 早期识别不良反应有助于降低严重不良反应的风险、改善治疗顺应性、保护患者的生活质量、优化治疗方案。首先，及时识别并管理不良反应，能有效防止其进一步恶化，避免发生危及生命的严重不良反应，如免疫性肺炎、肝炎等。其次，不良反应的早期干预能够降低患者因不良反应过重而中断治疗的可能性，从而提高治疗的整体效果和患者的生存率。再次，早期识别并处理能够减少不良反应对患者日常生活的干扰，提高治疗期间的舒适度。最后，通过对不良反应的监测与管理，医生可以根据患者的反应调整治疗方案，使治疗更符合患者的需求，避免药物使用不当或用药剂量不当。4.3 靶免联合治疗中不良反应的监测手段及处理策略 靶向治疗和免疫治疗常见的不良反应涉及多个系统，需要采取多种检查手段进行监测，如血液常规、肝功能、肾功能检查等。而irAEs如免疫性肝炎、肺炎、皮炎、肠炎的处理需按照不良反应等级进行。Grade 1:通常不需要特殊处理，但需定期监测；Grade 2:暂停免疫治疗，使用低剂量的糖皮质激素(如泼尼松)控制症状，待症状缓解后可恢复治疗；Grade 3及以上：立即暂停免疫治疗，使用高剂量糖皮质激素治疗(如泼尼松、甲基泼尼松龙),在症状恢复后评估是否需要重新开始免疫治疗[29-31]。其他不良反应的处理详见表4。 表4 靶免联合治疗中不良反应的监测手段及处理策略 4.4 不良反应的多学科联合处理策略 在靶向治疗和免疫治疗过程中，不良反应的出现常常涉及多个器官，特别是irAEs, 可能同时影响皮肤、胃肠、肺部、肝脏等多个器官。因此，不良反应的处理不仅依赖于单一学科的治疗，还需要通过多学科合作的方式优化不良反应管理，确保治疗效果并最大限度地减少不良反应。 靶向治疗与免疫治疗的多学科协同管理对优化患者治疗至关重要。首先，由于靶向治疗和免疫治疗常引发多系统不良反应(如免疫性肺炎、肝炎、肠炎等),需要不同领域的专家共同参与诊断和治疗，实现对复杂症状的全面评估与精准干预。其次，免疫治疗相关不良反应具有急性发作和快速进展的特点，多学科协作能通过快速信息共享和联合判断显著提高早期识别效率，从而早期干预，避免不良反应的进一步恶化。再次，每例患者的治疗方案和不良反应不同，因此不良反应的管理需要根据患者的具体情况进行调整。多学科专家可以制定个体化的治疗和管理方案，提高不良反应处理的针对性和效果。最后，针对其可能导致的长期或持续性的健康问题(如免疫性内分泌紊乱或慢性肾损伤),多学科联合治疗有助于从早期着手，进行长期监测和管理，最大限度地减少不良反应对患者生存质量的远期影响。多学科联合处理模式不仅提升了不良反应处理的效率，也为患者生存质量提供了保障。 PART.5 不良反应管理策略和管理展望 随着靶向治疗和免疫治疗在RCC等恶性肿瘤治疗中的广泛应用，不良反应的管理日益成为患者治疗过程中的关键挑战。尽管目前已有多种不良反应管理策略和多学科联合治疗模式，但随着新药物的不断推出和治疗方案的不断发展，靶向治疗与免疫治疗的不良反应管理仍面临一系列复杂的问题。未来，随着技术进步和临床经验的积累，不良反应的预防、识别与管理将趋向精准化和个性化。5.1 个体化不良反应管理策略的进一步完善 随着精准医学的发展，未来靶向治疗和免疫治疗的不良反应管理将更趋于个体化。基因组学和蛋白质组学将有助于预测患者的治疗反应，例如通过深入了解患者基因突变、免疫环境、药物代谢等特征，可以预测免疫治疗或靶向治疗的不良反应风险，从而在治疗前制定个性化的不良反应管理方案。此外，药物基因组学的发展有望帮助优化靶向药物的剂量和选择，减少不良反应发生的可能性。 未来有关免疫治疗的研究可能聚焦于irAEs早期标志物的识别。通过液体活检或组织学检查，开发出能够检测免疫激活状态的生物标志物，为临床医生提供早期预警信号，从而能够在不良反应发生进展之前采取干预措施。5.2 靶向治疗与免疫治疗的联合方案的不良反应管理 随着靶向治疗和免疫治疗联合应用的逐渐普及，如何有效管理联合治疗带来的复合不良反应是未来的一个关键挑战。靶向治疗和免疫治疗具有不同的不良反应谱，二者联合使用可能会导致意料之外的不良反应，如irAEs和靶向药物引起的心血管、肝脏或胃肠道不良反应的交叉影响。因此，未来的不良反应管理策略不仅要根据单一药物的不良反应进行调整，还需要系统性地考虑两者联合治疗的潜在风险。 目前，多学科联合治疗已经成为管理复合不良反应的重要手段，未来，随着更多临床研究的开展，可能会有更多基于联合治疗的不良反应管理标准和指南出台。这些指南将为不同治疗方案的不良反应评估、监测和干预提供更加细致的指导，从而确保联合治疗的安全性和效果。5.3 不良反应监测对临床试验和新药研发的推动作用 未来临床试验的设计不仅要关注疗效，还需要注重药物不良反应的评估和管理，尤其是在治疗靶点和机制上较为创新的药物。新药研发过程中，应加强对其产生的不良反应机制的研究，尽可能减少药物对正常组织的毒性作用，提高安全性。 此外，越来越多的临床试验将聚焦于不同治疗组合的不良反应谱，以便为临床提供更好的指导。例如，靶向治疗与免疫治疗联合应用的不良反应管理方案需要通过大规模的临床研究数据来优化，并制定标准化的处理流程，以便广泛应用到临床实践中。 PART.6 小  结 靶向联合免疫治疗在改善RCC患者生存期和生活质量方面展现出显著的疗效，但也伴随着多种不良反应。合理有效的不良反应管理对于确保患者的安全性、提高治疗效果及减轻治疗负担具有至关重要的作用。当前的不良反应管理策略强调早期识别、个体化干预和多学科合作，为临床实践提供了宝贵的指导。未来的研究应进一步探索如何优化不良反应监测和管理策略，发展更具针对性的个体化治疗方法，以最大程度发挥靶免联合治疗的疗效，并减少不良反应对患者的负面影响。 参考文献： [1]YOUNG M,JACKSON-SPENCE F,BELTRAN L,et al.Renal cell carcinoma[J].Lancet,2024,404(10451):476-491. 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编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 1853年，伦敦医院，一名53岁的男子在与病魔抗争了3年后去世，外科医生John Adams为了搞清楚病因，做了尸检，发现凶手隐藏在患者的前列腺中。Adams在病理报告里写道，患者的前列腺发生了硬化，他进一步评论，这是一种很罕见的疾病。 这是医学史上第一例通过病理检验确诊的前列腺癌。但Adams恐怕不会想到150多年后，自己发现的这种疾病将会成为男性中最常见的癌症之一。2020年，前列腺癌在112个国家中位列男性癌症发病率首位，每年新增病例约140万，占男性癌症的15%，造成约40万人死亡。 前列腺癌发病率确实出现了大幅增加，而且这种上升趋势很可能还会继续，研究预计到2040年，全球每年新增前列腺癌将达290万。 为什么前列腺癌越来越多？背后有多个因素。首先是诊断手段的进步。直到20世纪初，前列腺癌才与其他类型的尿路梗阻区分开来，而如今，通过前列腺特异性抗原（PSA）筛查，临床上可以发现非常早期的前列腺癌。 其次是老龄化趋势。前列腺癌的发病率与年龄密切相关，而且这种随年龄增长的增速几乎超过所有癌症。 其三则与生活方式有关。流行病学研究显示亚洲男性的前列腺癌发病率低于西方，但移居欧美的亚裔男性风险显著上升，提示饮食或环境因素可能影响前列腺癌的发病率。 不过，值得欣慰的是，过去几十年里，前列腺癌的诊疗突飞猛进。对很多患者来说，前列腺癌的确诊报告早已不再是一份宣告生命即将结束的“判决书”。 图片来源：123RF 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款前列腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款前列腺癌创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望前列腺癌创新疗法的发展历程，向那些拯救无数患者的英雄们致敬。 诺奖级发现打破治疗僵局 医学界很早就对前列腺癌发起了挑战，1904年，泌尿科先驱，后来创办了《泌尿外科杂志》（The Journal of Urology）的Hugh Hampton Young博士做了全球首例前列腺根治性切除术。1909年，Young博士报告了19例手术预后，15位患者症状几乎完全缓解，有1位患者术后存活超过5年，可能已被治愈。前列腺根治性切除至今仍是早期前列腺癌的关键治疗手段。 同一时期，居里夫妇发现了镭、钋这两个放射性元素后掀起的放疗研究热进入前列腺癌治疗。法国泌尿科医生Henri Minet尝试用含镭的导管经尿道或耻骨上导管治疗前列腺癌，近距离放疗成了最早用于前列腺治疗的放疗手段。 然而，这些早期突破后，前列腺癌的治疗很快陷入僵局。受限于早期放疗技术缺陷，操作过程对患者来说极痛，难以在前列腺癌中推广。而手术对于已经出现癌细胞转移的晚期前列腺癌患者也意义有限。 20世纪中期，泌尿科医生面对的典型前列腺癌患者会是一位70岁刚出头的老人，癌细胞已经转移到骨骼或软组织。这在当时几乎等于被判了死刑，患者通常在1-2年里就会被癌症夺去生命。 但前列腺癌治疗的革命性突破即将在一所建立不久的医学院里诞生。1927年，刚做完普外科住院医师培训，年仅26岁加拿大裔美国医生Charles Brenton Huggins被招募到刚成立的芝加哥大学医学院，作为整个医学院最初的8名员工之一，Huggins博士被分配到了泌尿科，被迫迅速自学专科知识。 整个30年代，他不断深入研究包括前列腺在内的男性泌尿系统器官。厚积薄发，1940-41年，Huggins博士与他的两名学生连续发表了3篇论文，阐述通过睾丸切除术或雌激素治疗来抑制雄激素活性，可以让许多转移性前列腺癌患者的肿瘤缩小。那些接受治疗的患者短短几天内疼痛就得到了显著缓解，最初接受治疗的21人中，有4人存活超过12年！ Huggins博士的发现开启了前列腺癌治疗的全新时代：去势治疗。由于超过80%的前列腺癌对雄激素存在依赖，去势治疗可以缓解绝大部分患者的病痛。Huggins也因此获得1966年诺贝尔生理学或医学奖。值得一提的是，他提出的口服雌激素药物去势疗法还是第一个有效的全身性癌症治疗方法，是晚期肿瘤治疗的划时代突破。而对于广大前列腺患者，时至今日，Huggins博士开启的去势疗法仍然是最普遍有效的治疗方法。 ▲Charles Brenton Huggins博士（图片来源：Nobel Foundation archive） 从LHRH激动剂到拮抗剂 尽管口服雌激素与睾丸切除术开启了前列腺癌治疗的全新时代，但很快这些去势手段的局限性就显现了出来，首先是口服雌激素降低血清睾酮水平会导致显著的心血管毒性，增加血栓风险。其次，通过去势或雌激素治疗来消除雄激素，也不足以治愈晚期前列腺癌。 显然，需要寻找更好的去势治疗手段，而这需要另一个诺奖级别的突破。 1971年，美国科学家Andrew Schally用了16万头猪的下丘脑，分离出800微克的一种名为促黄体生成素释放激素（LHRH）的下丘脑激素。这种激素能刺激脑垂体释放黄体生成素（LH），后者又能与睾丸上的受体结合，激活雄激素睾酮合成。 有趣的是，Schally博士发现尽管LHRH激动剂会导致血清睾酮短暂升高，但长期使用会产生抑制作用，下调垂体LHRH受体，降低血清睾酮，与去势手术相当。于是，他尝试将LHRH激动剂用于前列腺癌患者治疗，发现可以显著缓解癌症相关的骨痛。  ▲Andrew Schally博士（图片来源：Nobel Foundation archive） 1977年，Schally博士获得了诺贝尔生理学或医学奖。1985年，FDA批准了第一个用于治疗晚期前列腺癌的LHRH激动剂Lupron（leuprolide，亮丙瑞林），之后，Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）、Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）相继上市。70-80%的前列腺癌患者使用这些LHRH激动剂后，肿瘤能被有效抑制，同时，这些药物没有口服激素带来的心血管、血栓风险，至今仍是优先使用的去势治疗手段。 可是，LHRH激动剂也有缺点，如同Schally博士当初观察到的，这类药物刚开始使用时会先增加体内睾酮合成，导致有些前列腺癌患者将经历癌症恶化。于是，业界开始寻找LHRH拮抗剂。 2008年，Firmagon（degarelix，地加瑞克），这种皮下注射的LHRH拮抗剂获批上市，让患者能更快降低血清睾酮，避免了去势治疗初始阶段因睾酮短暂升高而出现癌症恶化的风险。2020年，全球首个口服LHRH拮抗剂Orgovyx（relugolix，瑞卢戈利）获批，又为患者提供了一种更便捷的治疗选择。 突破重重困难的抗雄激素 就在Schally研究LHRH的同一时期，60年代末，科学家发现了雄激素受体，这无疑带来了新的潜在去势疗法研发方向。无论是LHRH激动剂还是拮抗剂，都存在影响性功能、导致潮热等副作用，靶向雄激素受体的抗雄激素（雄激素受体拮抗剂）或许能避免这些副作用。很快科学家们找到了一个甾体类抗雄激素，cyproterone（环丙孕酮）。 科学家们对这第一个抗雄激素充满期望，但挫折很快到来：环丙孕酮能透过血脑屏障，它不仅和前列腺癌细胞上的雄激素受体结合，还与下丘脑和垂体上的雄激素受体结合，阻断雄激素合成的负反馈。这导致环丙孕酮治疗的最终结局是增加血清睾酮，没法起到去势作用。 研究人员想了个对策：添加乙酸酯基团，合成Androcur（cyproterone acetate，醋酸环丙孕酮）。醋酸环丙孕酮保留了雄激素拮抗作用，作用于前列腺癌细胞；同时它也是一种孕激素激动剂，能与垂体中的孕激素受体结合，间接降低血清睾酮水平。这种双机制治疗的有效性与口服雌激素大致相当，1973年在欧洲获批上市。 可是，人们发现醋酸环丙孕酮还是有局限性：它对雄激素分泌的影响会导致性欲减退和性功能障碍。业界开始寻找非甾体类的抗雄激素，以避免这些副作用。 图片来源：123RF Eulexin（flutamide，氟他胺）成为第一个进入临床试验的非甾体类抗雄激素，并于1989年获得FDA批准用于前列腺癌治疗。它和90年代获得FDA批准的Casodex（bicalutamide，比卡鲁胺）、Nilandron（nilutamide，尼鲁米特）组成了第一代抗雄激素，或第一代雄激素受体拮抗剂。 尽管第一代抗雄激素如研究人员期望的，副作用更小，可是后续研究发现它们和环丙孕酮一样，最终还是会穿过血脑屏障，增加LH释放，进而导致血清睾酮升高。在转移性前列腺癌患者的随机试验中，研究人员发现单独使用第一代抗雄激素治疗，与其它药物或去势手术去势相比，尽管耐受性更好，但在总生存期和无进展生存期上，并无优势。 虽有缺陷，但随着第一代抗雄激素的出现，那些LHRH激动剂或拮抗剂治疗无效的患者，可以加入抗雄激素，或者在一开始治疗时就采用LHRH激动剂加抗雄激素的联合雄激素阻断，都能获得更好的治疗效果。 两代抗雄激素改写去势抵抗性前列腺癌治疗格局 不过，即便有了LHRH激动剂、拮抗剂以及第一代抗雄激素，大部分前列腺癌患者治疗后仅能获得几年的缓解，之后肿瘤就会出现耐药，发展成去势抵抗性前列腺癌，最终成为夺走患者生命的主要原因。很长一段时间里，去势抵抗性前列腺癌患者只能依赖多西他赛、卡巴他赛这些化疗，疗效也不理想。面对困难，医药界人士并未低头，研究发现去势抵抗性前列腺癌细胞大多是出现了雄激素受体扩增、点突变、剪接变体表达。不是抑制雄激素信号通路不行，而是第一代抗雄激素抑制不了这些改变了的雄激素信号通路，甚至，第一代抗雄激素在长期使用后能从拮抗剂转为激动剂的缺点还将帮倒忙。 患者需要的是新一代抗雄激素。 而在2010年后，前列腺癌治疗迎来了一个新药井喷期：多个第二代抗雄激素陆续上市，彻底改变了去势抵抗性前列腺癌的治疗格局。 图片来源：123RF 首先打破僵局的是2011年获得FDA批准的Zytiga（abiraterone，阿比特龙），它是一种很特殊的抗雄激素，并不直接作用于雄激素受体，而是抑制雄激素合成。在转移性去势抵抗性前列腺癌的临床试验里，阿比特龙将患者的总生存时间从安慰剂组的10.4个月提升到了15.4个月。 阿比特龙只是一个开始，紧接着2012年，Xtandi（enzalutamide，恩扎卢胺）获得FDA批准，这是一类全新的雄激素受体拮抗剂，不像第一代抗雄激素那样会出现拮抗剂到激动剂的转变。在对化疗耐药的去势抵抗性前列腺癌患者中，临床试验显示恩扎卢胺治疗的总生存期达18.3个月，比安慰剂组的13.6个月有大幅提高。 不过，研究人员发现高剂量恩扎卢胺存在癫痫风险，这又成了后续第二代抗雄激素研发的指引。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）获得FDA批准，它更少透过血脑屏障，缓解了癫痫风险。 2019年，Nubeqa（darolutamide，达罗他胺）成为最新一个获得FDA批准的二代抗雄激素。达罗他胺对所有已知的雄激素受体突变都能维持抑制作用，即便是能导致恩扎卢胺、阿帕他胺耐药的突变也不例外，使它成了应对耐药问题的利器。 2022年与2025年，中国国家药品监督管理局分别批准艾瑞恩（rezvilutamide，瑞维鲁胺）与海纳安（enzalutamide deuterated，氘恩扎鲁胺）上市，这些二代抗雄激素又为患者带来更多选择。 精准治疗进入前列腺癌 针对肿瘤特定分子特征的精准治疗是过去20多年癌症治疗的巨大突破，但很长一段时间里，前列腺癌的精准治疗一直处于空白状态。 前列腺癌就没有精准治疗可以打击的分子特征吗？ 一类基因突变引发了业界注意——DNA损伤修复（DDR）基因异常。在乳腺癌、卵巢癌中，基于“合成致死”机制开发的PARP抑制剂是针对BRCA1/2突变或其他DDR异常的有效治疗手段。而研究显示，高达11.8%的晚期前列腺癌患者存在DDR种系变异，约23%的转移性去势抵抗性前列腺癌存在ATM、CHEK2、BRCA1、BRCA2等DDR基因突变。 PARP抑制剂或许对部分前列腺癌患者也能有效！ 临床研究证实了这一点。一项在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中展开的3期临床试验显示，对于具有BRCA1、BRCA2或ATM中任意一类突变的患者，使用Lynparza（olaparib，奥拉帕利）治疗，患者无进展生存期为7.4个月，远高于使用二代抗雄激素的对照组（3.6个月）。奥拉帕利降低患者癌症进展或死亡的风险达66%。 2020年，奥拉帕利以及Rubraca（rucaparib，芦卡帕利）获得FDA批准用于具有特定DDR异常的转移性去势抵抗性前列腺癌。2023年，另外两个PARP抑制剂Talzenna（talazoparib，他拉唑帕利）和Zejula（niraparib，尼拉帕尼）也进入前列腺癌治疗。 前列腺癌不再是精准治疗的荒漠。 两代免疫治疗造福患者 免疫治疗是另一项近年来深刻改变癌症治疗格局的重大突破。而早在2010年，前列腺癌患者就迎来了第一个免疫治疗：Provenge（sipuleucel-T）。它其实是一种癌症疫苗。从患者血液里分离出来的白细胞会在实验室里和前列腺癌细胞的一种蛋白质，前列腺酸性磷酸酶（PAP）混合，然后这些接受了抗原刺激的白细胞被回输到患者体内，增加对前列腺癌细胞的杀伤。 3期临床试验中，接受sipuleucel-T治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的中位生存期为25.9个月，优于安慰剂治疗的21.4个月中位生存期。而与sipuleucel-T类似的另一种自体免疫治疗Apceden也于2017年在印度获批上市。 尽管比很多实体瘤都更早收获免疫治疗，但令人遗憾的是对于大部分前列腺癌患者，以PD-1单抗为代表的肿瘤免疫治疗并不适用。可对少数幸运的患者，情况不同。 2017年，FDA划时代地批准了Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的癌症，不限癌种。该批准的基础是临床研究发现无论癌症起源于哪个器官，只要具有MSI-H/dMMR这一分子特征，就能从帕博利珠单抗治疗中获益。 从此，具有该分子特征的前列腺癌患者也有了新的治疗选择。此后，更多PD-1/PD-L1抗体，如Jemperli（dostarlimab）、百泽安（tislelizumab，替雷利珠单抗）、恩维达（envafolimab，恩沃利单抗）、普佑恒（pucotenlimab，普特利单抗），也都获批用于MSI-H/dMMR实体瘤治疗。 MSI-H/dMMR在前列腺癌中比较罕见，可对于那少数患者，免疫治疗带来了新的希望。 前列腺癌治疗迎来“定点靶向”放疗 虽然过去20年，去势治疗、精准治疗以及免疫治疗的发展让晚期前列腺癌患者有了很多治疗选择，但转移性去势抵抗性前列腺癌尚无法治愈，这使得那些接受多种治疗后出现疾病进展的患者，亟需新的疗法。 科学家将目光投向了前列腺特异性膜抗原（PSMA），一种在前列腺癌细胞上高表达的跨膜酶，而且大多数转移性去势抵抗性前列腺癌患者的转移灶也表达PSMA，使它成了靶向前列腺癌的优良选择。 箭有了，可配什么箭头能最大程度杀伤癌细胞呢？ 这次，研究人员想到了放疗。2006年，美国普渡大学的科学家设计了一种高亲和力的PSMA配体，并提出给该配体连接放射性药物的设计。2012年，德国的研究人员又进一步改善了这种配体的亲和力。 一种全新的药物，结合放射性同位素镥177的PSMA高亲和力配体，逐渐成型。 经过多年临床研究，2022年，前列腺癌治疗迎来了又一变革：FDA批准了第一个用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的放射性配体药物：Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu]-特昔维匹肽）。 在相关的3期临床研究中，晚期PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者被随机分配至镥[177Lu]-特昔维匹肽联合标准治疗组或标准治疗组。结果显示，联合治疗组总生存期达15.3个月，显著高于标准治疗组的11.3个月。联合治疗降低死亡风险达38%。而且，联合治疗组中患者的总缓解率达到30%，而只接受标准治疗患者的缓解率仅为2%。 镥[177Lu]-特昔维匹肽的出现是放射性配体药物的重大突破，也为那些穷尽过往治疗手段的晚期前列腺癌患者带来了新的选择。 更多新药研发已在路上 前列腺癌作为男性中发病率最高的癌症之一，曾经夺去无数人的生命。1960年代，即便在欧美发达国家，50-60%的前列腺癌确诊患者生存时间不超过5年。但是，随着去势治疗的不断发展，以及精准治疗、免疫治疗乃至放射性配体药物的出现，仅在过去25年间，全球监管机构便批准了至少20款创新疗法，为无数前列腺癌患者带来了新生，如今90%以上的前列腺癌患者可以实现长期生存。 然而，由于发病率高，前列腺癌尤其是尚无法治愈的转移性去势抵抗性前列腺癌，每年仍造成大量死亡。患者仍然需要疗效更优的治疗方案。好消息是，众多创新机制的疗法已在路上。例如前文提到的基于“合成致死”机制的靶向疗法，目前研发管线中约有40款新药，靶点涵盖PARP、EZH2、ATR、PLK1、POLQ、USP1、PRMT5等。而放射性配体药物方面，全球也有40余款创新药正在临床阶段探索治疗前列腺癌的潜力，靶点主要为PSMA，还包括SSTR2、GRPR、DLL3、NTSR1、KLK2等。靶向配体形式涵盖小分子、抗体与多肽，所用放射性同位素包括Lu 177、Ac 225、Ga 68、In 111等。 此外，靶向蛋白降解药物（TPD）有望成为克服传统雄激素受体拮抗剂耐药性的新生力量。它们通过直接降解雄激素受体蛋白，可更深度、持久地抑制该信号通路。例如，Arvinas公司开发的第二代雄激素受体靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC®）ARV-766，在早期临床试验中已表现出能够选择性降解野生型和带有临床耐药相关突变的雄激素受体的能力。公开资料显示，目前已有10多款TPD疗法进入临床阶段，用于治疗前列腺癌。 在助力各类疗法从创新概念走向临床验证的过程中，药明康德致力于支持全球客户加速研发进程，凭借CRDMO平台能够“端到端”助力各类分子从发现、到开发，再到生产交付的全过程。以放射性配体药物为例，药明康德综合性的放射性药物发现平台整合了多肽发现和放射性药物开发能力，提供包括多肽合成、螯合剂合成、放射性标记、成像、药理学研究和监管申报支持等完善的服务。一体化平台能够让多个团队并行攻坚、高度协作，帮助合作伙伴快速推动项目进展，节省宝贵的开发时间。在TPD药物开发方面，药明康德已经助力70多种TPD分子进入临床前候选药物（PCC）阶段，10多种已进入后期开发阶段。 展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 参考资料（可上下滑动查看） [1] Denmeade, S., Isaacs, J. 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