Pembrolizumab

点击蓝字，关注我们 编者按：自曲妥珠单抗开启胃癌抗HER2治疗时代以来，HER2阳性胃癌的二线治疗难有进展。2025年5月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会及《新英格兰医学杂志》同步披露的DESTINY-Gastric04研究宣告德曲妥珠单抗（T-DXd）挑战二线标准雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）取得突破。2026年1月，基于该研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了新型靶向HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗HER2阳性胃癌适应症，使T-DXd成为了中国当前首个且唯一的胃癌二线抗HER2治疗策略，填补了国内空白。在即将于4月24-25日召开的“2026中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会”上，《CSCO胃癌诊疗指南》也会迎来更新。为此，《肿瘤瞭望》特别在“HER2研究者说胃癌篇”栏目采访了DESTINY-Gastric04研究PI、北京大学肿瘤医院彭智教授，请他分享T-DXd的临床表现及实战经验，前瞻指南可能的更新要点，为HER2阳性胃癌二线治疗提供参考意见。 01 肿瘤瞭望：作为DESTINY-Gastric04研究的参研单位，请您分享一下临床实践中应用T-DXd二线治疗胃癌的经验。 彭智教授 北京大学肿瘤医院 非常有幸参与了DESTINY-Gastric04临床研究[1,2]。与此同时，我们还在沈琳教授的带领下，参与了中国三线桥接的DESTINY-Gastric06研究[3]，故而在T-DXd的胃癌适应症获批之前，已经积累了一定的应用经验。 DESTINY-Gastric04研究主要针对HER2阳性胃癌患者的二线治疗。该研究显示，T-DXd单药二线治疗较标准的RAM+PTX方案可显著提升中位总生存期（mOS），为14.7个月 vs 11.4个月，降低了30%的死亡风险（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044）；同时也显著提升了中位无进展生存期（mPFS），为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.74，95%CI：0.59-0.92，P=0.0074）；并一定程度上改善了安全性，T-DXd≥3级治疗期间不良事件更低，为50.0% vs 54.1%，治疗导致的中断和减量比例也更少[1,2]。 无论是作为研究者、还是临床医生，我们在临床实践中均可看到患者治疗线数越靠前，其肿瘤负荷越低、体力状态越好。在历经DESTINY-Gastric06研究后，再看DESTINY-Gastric04研究，我们对T-DXd的安全性担忧变得更少，T-DXd在疗效及安全性的表现也比既往三线研究更好。在未来，我们要规范应用T-DXd，让HER2阳性晚期胃癌二线治疗的生存时间和生活质量得到进一步提升。 02 肿瘤瞭望：不久前，基于DESTINY-Gastric04研究，T-DXd获批了HER2阳性胃癌二线治疗适应症，请您谈谈该适应症获批的意义及影响。 彭智教授 北京大学肿瘤医院 从2025年5月ASCO年会与《NEJM》同步披露DESTINY-Gastric04研究阳性结果，到2026年1月NMPA正式批准HER2阳性胃癌二线治疗适应症，获批速度不可谓不快。该适应症的获批将为临床实践中二线应用T-DXd提供坚实的依据，使晚期HER2阳性胃癌患者疗效得到有效提升。 T-DXd并不会止步于二线。既往DESTINY-Gastric03研究已在一线初步探索了T-DXd联合治疗对疗效提升的作用[4]。如今，包括我中心在内的全国几十中心正在开展T-DXd联合免疫治疗及化疗一线治疗HER2阳性胃癌DESTINY-Gastric05研究[5]，此外还有其他T-DXd一线相关探索正在进行中。T-DXd已然改变了HER2阳性晚期胃癌的临床实践，我们非常期待它能为患者带来更长期的生存获益，乃至实现治愈。 03 肿瘤瞭望：CSCO指南会即将开幕，请您预测一下，新版的《CSCO 胃癌诊疗指南》哪些领域将迎来重磅更新？ 彭智教授 北京大学肿瘤医院 过去的一年里，胃癌领域新药物、新组合、新理念取得了许多进展。比如针对HER2阳性胃癌二线治疗的DESTINY-Gastric04研究以及T-DXd相应适应症的获批，毫无疑问会改变指南，成为标准的治疗推荐，惠及更多患者。 此外，SHR-1701、ZW25、KN026等一系列新药也可能基于相应进展获得相关推荐。在其他领域，如影像、病理、内镜、外科等方面，新版指南也将补充一些细节内容。我们对指南修订的目标是尽可能依据当前循证医学证据，为临床提供规范化的治疗标准，从而使更多胃癌患者得到规范治疗、取得更多获益。 参考文献：（滑动查看） [1]Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119 [2]Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002. [3]Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404 [4]Yelena Y. Janjigian et al. Updated results from the trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 5.4 mg/kg triplet combination of DESTINY-Gastric03 (DG-03): First-line (1L) T-DXd with fluoropyrimidine (FP) and pembrolizumab in advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal adenocarcinoma, gastric cancer (GC), or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA).. J Clin Oncol 43, 448-448(2025). doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.448. [5]Janjigian Y, Smyth E, Shen L, et al. DESTINY-Gastric05 phase III trial of first-line trastuzumab deruxtecan, chemotherapy, and pembrolizumab in HER2-positive gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Gastrointestinal Oncology, 2026; 11. 彭智 教授 博士，博士生导师 北京大学肿瘤医院主任医师，北京大学博雅青年学者 国家级青年人才项目获得者 中国抗癌协会胃癌专委会委员 中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员 中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员 CSCO胃癌专家委员会委员兼秘书 CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员 中国免疫学会临床免疫分会委员 北京癌症防治学会胃癌防治专委会主委 北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员 相关推荐 1 沈琳教授：德曲妥珠单抗获NMPA批准HER2阳性胃癌二线治疗适应症，抗HER2治疗再塑胃癌生存新高度 2 一图读懂丨T-DXd获批HER2阳性胃癌二线治疗适应症的前世今生 3 HER2研究者说胃癌篇丨张小田教授：再树胃癌抗HER2里程碑，德曲妥珠单抗新适应症革新胃癌二线治疗格局 4 HER2研究者说胃癌篇丨刘天舒教授：改写临床实践，德曲妥珠单抗成为中国首个且唯一的胃癌二线抗HER2靶向治疗策略 5 HER2研究者说胃癌篇 | 王风华教授：概览HER2阳性胃癌二线治疗发展，德曲妥珠单抗从理论到实践树立治疗新标准 6 HER2研究者说胃癌篇 | 应杰儿教授：把握HER2阳性胃癌治疗前沿与经验，德曲妥珠单抗二线疗效、安全双获益将改写格局 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击上方蓝字 关注我们 编者按：随着治疗策略的快速发展，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗模式正从“一刀切”的根治性膀胱切除术，转向基于分子分型和患者状态的个体化、保膀胱策略。同时，疗效评估也从单一的病理完全缓解向整合了影像学、尿液细胞学及活检的临床完全缓解，有望助力患者在根治肿瘤与保留器官功能之间找到最佳平衡。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理相关内容，以飨读者。 亮点抢先看 1 MIBC患者处于治疗和疾病疗效监测领域重大进展的前沿，这对根治性膀胱切除术的模式转变具有重要意义。 2 个性化循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是迄今为止最可靠的生物标志物，具有很高的预后价值，并能预测辅助免疫检查点抑制剂的疗效；ctDNA和尿液肿瘤DNA（utDNA）是整合到新辅助治疗方案的理想候选指标，有望实现膀胱保留。 3 对于接受围手术期治疗的特定保膀胱患者，需要修订临床完全缓解（cCR）和其他终点的定义。 系统治疗进展 近年来，尿路上皮癌的系统治疗迎来突破性进展，其意义远超生存期的延长，更在于重新定义了肿瘤控制与器官保留的可能性。包括抗体偶联药物（ADC）和免疫检查点抑制剂的创新疗法，正在改写晚期患者的治疗格局。 针对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）这一群体，基于KEYNOTE-905/EV-303试验数据，美国FDA已批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗作为不耐受顺铂患者的围手术期标准方案。而对于顺铂适用人群，NIAGARA试验证实度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂的新辅助化疗组合可显著改善无病生存期，该方案已获FDA及EMA批准。这标志着MIBC患者能够根据肾功能及体能状态选择最优策略，在根治肿瘤的同时保留膀胱功能，实现从"一刀切"到"量体裁衣"的治疗转变。 利用微小残留病灶监测 优化治疗策略 在MIBC的治疗探索中，ctDNA与utDNA监测正成为优化治疗决策的关键指标，为全身治疗反应评估及微小残留病灶（MRD）监测提供了全新视角。Aarhus研究组已系统证实，在新辅助化疗联合根治性膀胱切除术的全程管理中，连续ctDNA监测具备显著的预后预测价值。此后，基于辅助治疗IMvigor010试验的深入剖析，1级循证医学证据进一步证实：对于根治性膀胱切除术后ctDNA阳性的患者，实施个体化的ctDNA指导阿替利珠单抗辅助治疗，可带来明确获益——该试验数据显示，ctDNA阳性患者的无病生存期风险比（HR）为0.66，总生存期HR为0.59；同时，持续ctDNA阴性的患者，无需辅助治疗即可实现良好生存，凸显了精准分层治疗的优势。 此外，CheckMate-274、NIAGARA等聚焦个体化与MRD指导的辅助及围手术期临床试验，持续丰富着这一领域的临床证据。NIAGARA试验揭示，基线ctDNA状态与新辅助治疗后的ctDNA清除率，均能有效预测无事件生存期（EFS）；且ctDNA检测结果与膀胱切除术前未达病理完全缓解（pCR）高度相关，并可预测术后无病生存期。SunRISe-4试验则聚焦ctDNA与尿液DNA（utDNA）的互补性，指出新辅助治疗后，utDNA状态及清除率与pCR相关，而ctDNA虽与pCR无直接关联；研究也证实，ctDNA可精准预测无复发生存期，为临床监测提供了多元参考。 随着新型疗法持续突破，患者生存获益显著提升，pCR率也迎来飞跃——EV-303意向治疗人群的pCR率高达57%。在此背景下，患者愈发关注生活质量与膀胱功能的保留，开始对根治性膀胱切除术的必要性提出质疑，尤其是在术前已实现深度缓解的情况下。这一观念转变，既是治疗成效的有力印证，也折射出患者对生活质量与器官功能保留的诉求。 治疗终点评估指标的转变 当前，临床试验的终点设定正悄然发生转变——从病理完全缓解（pCR）向临床完全缓解（cCR）倾斜，核心目标直指缓解适应性治疗策略，助力部分患者免于根治性膀胱切除术。从初步试验结果来看，这一探索结果令人鼓舞：部分患者延迟膀胱切除术具备可行性，相关试验不仅验证了治疗的安全性，更呈现出颇具潜力的无转移生存期数据，尤其在新辅助治疗后联合维持性免疫检查点抑制剂的研究，优势更为凸显。 为统一cCR定义，并优化新型、基于疗效的膀胱保留试验的终点指标，米兰多方利益相关者共识会议重磅提出系列关键建议。具体而言，cCR的判定应包括影像学完全缓解、尿细胞学阴性及活检阴性三大标准；而无事件生存期（EFS）的范畴则应覆盖各类肿瘤复发，包括高级别、非肌层浸润性复发——这类复发在现有疗效导向型膀胱保留试验中占比极高。尤为关键的是，虽然一致认为cCR可作为新辅助治疗阶段新型研究药物的可靠筛选生物标志物，但EFS被强烈推荐为后期和注册试验的合适终点，因为它能够反映膀胱内复发、挽救性膀胱切除术的必要性以及远处复发。 MRD服务于保膀胱策略 回溯2024年12月共识会议召开之际，IMvigor011研究及多项聚焦MIBC患者MRD的试验，关键成果尚未公布。时至今日，液体活检技术的应用持续拓展，其价值早已突破单纯的预后评估，更成为调整治疗方案的支持工具，包括精准筛选出可安全接受膀胱保留治疗的患者群体。从现有数据来看，基于肿瘤信息的ctDNA检测，已然成为极具临床价值的风险分层利器，尤其在新辅助治疗与膀胱切除术后的场景中表现突出。与此同时，围绕新辅助、辅助免疫检查点抑制剂治疗的选择，以及早期捕捉MRD为目标的连续监测，相关研究数据正不断积累。 当下，一批关键研究正稳步推进：MODERN试验聚焦膀胱切除术后，依据MRD状态制定降阶或升级治疗策略，进一步验证个性化ctDNA监测的临床有效性；ARCHER试验则深入探索放化疗后ctDNA清除模式，挖掘其作为治疗反应与复发预测标志物的潜力，此外还有众多研究正蓄势待发。 在MIBC患者的保膀胱领域，三联疗法仍然是公认的标准治疗方案，为新兴的以系统治疗为主导的保膀胱策略树立了核心参照标杆。目前，多项关键3期临床试验正聚焦免疫检查点抑制剂联合标准放化疗或创新方案的疗效验证。截至目前，多数试验结果仍未揭晓，仅SunRISe-2临床试验率先披露阶段性动态——该试验对比吉西他滨膀胱灌注系统（Gem-iDRS，原TAR-200）联合Cetrelimab与放化疗的疗效，因膀胱完整患者的无事件生存期未获改善，在中期分析后遗憾终止，完整数据预计于2026年公布。而其他试验的初步数据也进一步印证，ctDNA在三联疗法中的预后评估价值。 展望未来 总体来看，ctDNA能否替代传统横断面影像学检查，及其能否精准指导强化治疗、动态调整围手术期方案，而非固守既定辅助治疗路径（如辅助度伐利尤单抗、维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗），目前仍存在不确定性。这种不确定性对于根据患者反应调整的保膀胱治疗方案尤为重要，因为漏诊膀胱复发会带来严重的临床后果。值得关注的是，SunRISe-4试验针对拒绝或不耐受顺铂的患者，对比了新辅助TAR-200+Cetrelimab方案和Cetrelimab单药在膀胱切除术前的疗效，结果显示：ctDNA对pCR的预测效能有限，而新辅助治疗后utDNA水平及清除率与pCR紧密相关。这意味着，在联合MRD评估时，尿液标志物如utDNA的整合势在必行。依据米兰共识，ctDNA或utDNA检测是否纳入未来cCR定义的更新，尚存争议，相关指南更新或即将落地。 总之，MIBC患者治疗模式的革新，不仅体现治疗手段的进步上，也同步体现在疾病监测与疗效定义的突破上。尽管这一进程令患者满怀期待，也远超既往预期，但如何精进新技术应用、实现与新方案的高效融合，以及如何为患者提供全面信息以助力其做出安全、理性的决策，仍是亟待破解的课题。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Galsky MD, Ballas L, Kamat AM. Muscle-invasive bladder cancer: a watershed moment. J Clin Oncol. 2025;43(27):3041-3051. [2]Vulsteke C, Kaimakliotis H, Danchaivijitr P, et al. Perioperative (periop) enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab (pembro) in participants (pts) with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who are cisplatin-ineligible: the phase III KEYNOTE-905 study. Ann Oncol. 2025;36(suppl 2):S1763. [3]Powles T, Catto JWF, Galsky MD, et al; NIAGARA Investigators. Perioperative durvalumab with neoadjuvant chemotherapy in operable bladder cancer. N Engl J Med. 2024;391(19):1773-1786. [4]U.S. Food and Drug Administration. FDA approves pembrolizumab with enfortumab vedotin-ejfv for muscle invasive bladder cancer. FDA.gov. November 21, 2025. Accessed December 22, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-enfortumab-vedotin-ejfv-muscle-invasive-bladder-cancer [5]U.S. Food and Drug Administration. FDA approves durvalumab for muscle invasive bladder cancer. FDA.gov. March 28, 2025. Accessed December 22, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-muscle-invasive-bladder-cancer [6]Christensen E, Birkenkamp-Demtröder K, Sethi H, et al. Early detection of metastatic relapse and monitoring of therapeutic efficacy by ultra-deep sequencing of plasma cell-free DNA in patients with urothelial bladder carcinoma. J Clin Oncol. 2019;37(18):1547-1557. [7]Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. 2021;595(7867):432-437. [8]Powles T, Kann AG, Castellano D, et al; IMvigor011 Investigators. ctDNA-guided adjuvant atezolizumab in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med. 2025;393(24):2395-2408. [9]Galsky MD, Gschwend JE, Milowsky MI, et al. Adjuvant nivolumab versus placebo for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma: 5-year efficacy and ctDNA results from CheckMate 274. Ann Oncol. 2025;37(1):69-78. [10]Powles T, Van Der Heijden MS, Wang Y, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who received perioperative durvalumab (D) in NIAGARA. J Clin Oncol. 2025;43:16s (suppl; abstr 4503). [11]Necchi A, Guerrero-Ramos F, Crispen PL, et al. Gemcitabine intravesical system plus cetrelimab or cetrelimab alone as neoadjuvant therapy in patients with MIBC: primary analysis and biomarker results of SunRISe-4. J Clin Oncol. Published online December 3, 2025. [12]Galsky MD, Daneshmand S, Izadmehr S, et al. Gemcitabine and cisplatin plus nivolumab as organ-sparing treatment for muscle-invasive bladder cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2023;29(11):2825-2834. [13]Geynisman DM, Abbosh PH, Ross E, et al. Phase II trial of risk-enabled therapy after neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer (RETAIN 1). J Clin Oncol. 2025;43(9):1113-1122. [14]Ghatalia P, Ross E, Zibelman M, et al. A phase 2 trial of risk enabled therapy after neoadjuvant chemo-immunotherapy for muscle-invasive bladder cancer (RETAIN-2). J Clin Oncol. 2025;43:5s (suppl; abstr 815). [15]Necchi A, Galsky MD, Dizman N, et al. End points for the next-generation bladder-sparing perioperative trials for patients with muscle-invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2025;43(32):3536-3544. [16]Johnson & Johnson. Johnson & Johnson statement on the SunRISe-2 study. October 7, 2024. Accessed December 31, 2025. https://www.jnj.com/media-center/press-releases/johnson-johnson-statement-on-the-sunrise-2-study [17]Raizenne B, Koshkin VS, Dufault S, et al. Prognostic utility of ctDNA before and after trimodality therapy (TMT) for muscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2025;43:16s (suppl; abstr 4578). （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。