Pembrolizumab

2027年5月9日，CPIC焕新升级，以更大规模、更强阵容，在上海“四叶草”金色大厅盛大启幕，向世界发出中国医药创新的最强音。 当地时间9月8日，山德士在伦敦证券交易所开资本市场日，讲了个新故事，叫Bio100：2035年净销售额比2025年翻倍以上、核心EBITDA利润率突破30%，2040年生物类似药组合从13个扩到100个以上，专利过期药物价值覆盖率从约50%提到2035年的约80%。同日宣布在斯洛文尼亚卢布尔雅那追加约3亿美元，建新的原料药生产设施。 我的第一反应是不信。不是不信山德士想做生物类似药——这家公司2025年净销售111亿美元，生物类似药已贡献三成，占比比原计划提前三年达成，它是认真的。我不信的是"100个"这个数：全球到2040年能数出来的到期分子就一百几十个，其中值得做的只有几十个，它一家凭什么通吃？当天股价也替我投了怀疑票：早盘涨5%，伦敦下午跌1.7%。听故事的上午和算账的下午，市场先吵了一架。 这篇就说说，这账为什么算不平。 TONACEA 01 山德士在赌什么 先交代主角。山德士2023年从诺华拆分出来，是全球最大的平价药公司，2006年就在欧洲推了第一款生物类似药，做到2026年正好20年；美国2015年批的第一款生物类似药Zarxio，也是它家的。2025年全年净销售111亿美元，生物类似药贡献三成、约33亿美元、同比增13%，但收入大头仍是化学仿制药。 CEO理查德·塞诺的原话是："让生物类似药成为我们销售的大多数。"Bio100的全部含义就这一句：把公司的身家性命，从仿制药的旧轨道搬到生物类似药的新轨道上。它管未来十几年叫"生物类似药的黄金十年"。 官方稿里有个耐人寻味的细节：2035年翻倍和30%利润率，都是"剔除GLP-1影响"的口径，中期目标又分含与不含GLP-1两套。为什么单列？因为司美格鲁肽这类复杂分子算不算生物类似药、能不能仿，连玩家自己都没想明白，只能先在报表上把它隔离出来。一个连目标口径都要把最大变量单独拿掉的故事，本身就说明这盘棋的不确定性有多大。 TONACEA 02 先看看盘子多大 山德士赌的底层逻辑是专利悬崖，这块我不抬杠，肉确实多——但要先分清两种称法。 按原研价称：从现在到2030年，全球专利到期的重磅药合计年销售约2300亿美元（GEN的统计口径），其中生物药到2030年超过2000亿美元。皇冠上的明珠是2028年：默沙东K药（帕博利珠单抗）美国核心专利到期，年销250亿美元以上，人类制药史上最大单药悬崖；同一个窗口里，BMS的O药、罗氏的Ocrevus、诺华的Cosentyx、安进的Enbrel，全是数十亿美元级别，2028到2030年间排队到期。第二波也排上了，2030年代上半段，度普利尤单抗、维得利珠单抗、Skyrizi这些当红炸子鸡陆续进入窗口。 按类似药价称，盘子就得缩水。这2300亿是原研的标价，生物类似药进场是要打折的：美国市场新款类似药上市普遍比原研低20%到35%（AAM口径），扣完返利后的净价差距更大，IQVIA说净价能低50%到70%。看看已经打完的仗：安维汀（贝伐珠单抗）在美国的整个分子加权均价，2019年是1598美元，2024年生物类似药份额涨到86%，均价跌到645美元，五年缩水六成；类克（英夫利昔单抗）同期跌了54%。修美乐更惨烈，类似药上市直接挂出最高92%的折扣。 所以别拿原研的2300亿当生物类似药行业的钱。全球生物类似药的真盘子：2025年约400亿美元，第三方预测2035年到1900亿美元上下，年复合增速约17%——这是所有玩家分食的数字，欧洲是最大单一市场，恰好是山德士的根据地。肉是按原研价挂在橱窗里的，端上桌的才是生物类似药的钱，而端上桌，先得对折。 TONACEA 03 分子池够100吗 再算第二个问题：到2040年，到期的分子够不够100个。 IQVIA有笔账：2025到2034年，全球有118个生物药失去专利保护，对应原研年销售2320亿美元，平均每年12个到期，是过去十年每年5个的两倍多；欧盟口径类似，到2032年也有近100个到期。往后到2040年还能再到期一批，但能数出来的主力都在这个窗口里，满打满算一百几十个——数字上刚过100，谈不上富余。而且"到期"还要打折：原研手里攥着大把次要专利，安进的地舒单抗排到2035年，再生元为阿柏西普注册的46项专利里有的排到2040年，强生给Stelara的次要专利甚至到2039年。 更关键的是，这118个不是118个都能做。16个是ADC、双抗这类复杂生物药，几乎没人做得出类似药；64%带着孤儿药适应症，患者少、临床难、回不了本；年销售低于5亿美元的低价值分子占六成，到2024年年中只有1个公司在做。真正值得抢的，是那48个年销售5亿美元以上的高价值分子，而这48个里只有约四分之一有生物类似药进入开发，其余全是"真空地带"。商业上值得做又做得出来的，十几年内满打满算三五十个。 山德士要100款在售，意味着它要把几乎每一个到期分子都赢下来，还得去碰别人不碰的硬骨头，或者把在研管线统统算进"组合"——100这个数，已经顶到甚至超过分子池的天花板。我不信的理由就在这：它不是从一百多个机会里挑100个，而是要从三五十个值得做的分子里变出100款，除非"组合"两个字另有所指。 TONACEA 04 FDA松了什么 有人会说，FDA这两年给生物类似药松绑，是利好。是利好，我承认，但要看清松的是什么。 2025年10月29日，FDA拉着卫生与公众服务部、CMS一起高调宣布：不再默认要求生物类似药做疗效对比研究，改用更精准的分析技术证明相似性，同时简化"可互换"认定。按FDA自己的口径，砍掉一项疗效对比研究，一款药最多省2400万美元和1到3年时间。2026年3月9日又补一刀：拟不再要求做至少一项直接对比美国参照药的药代动力学研究，这块成本最高降一半。到2026年1月，FDA累计批准86款，其中41%是最近两年批的，批准速度肉眼可见在爬坡。 但FDA松的是审评要求，松不掉专利墙和诉讼，那才是美国市场真正的闸门。修美乐靠专利和解拖到2023年才开闸；优特克单抗、阿柏西普的生物类似药批了也上不了市，诉讼一拖再拖；K药的专利组合被默沙东排到2029年底，能挡一年是一年；山德士自己的Enbrel类似药Erelzi，2016年就批了，被安进挡在美国市场外快十年，2025年4月山德士忍无可忍，把安进告上法庭，理由是反竞争。 就算全闯过去，这生意也薄：生物类似药是价格战生意，赢家通吃，2025年前三季山德士的北美生物类似药收入不增反降——一款眼科产品退市，阿达木单抗又被自有品牌版本压着打。批得快不等于卖得动，卖得动不等于赚得到30%的EBITDA。 TONACEA 05 它为什么还要讲 既然账这么难算，山德士为什么还要讲这个故事？ 因为Bio100本来就不是预测，是价值主张。一家上市公司正处在从仿制药向生物类似药换轨的当口，需要一个足够大的锚，把估值逻辑从"低价仿制药、增速平庸"换到"专利悬崖最大受益者、黄金十年C位"上。100这个数字是不是精确目标，不重要；重要的是姿态：凡是能做的生物类似药，山德士都不会缺席。 这条路它已经在走，而且走得比纯自研聪明。8月17日刚跟复宏汉霖签了总额最高3.22亿美元的合作，拿下依洛尤单抗、贝利尤单抗、西妥昔单抗三款中国以外权益，框架最多扩到10个产品；2025年4月还买过复宏汉霖伊匹木单抗的海外权益，3100万美元首付加最高2.7亿美元里程碑；2025年它自己也在美国上了Pyzchiva和Tyruko，在欧洲上了阿柏西普、地舒单抗两款类似药。开发制造归中国伙伴，渠道准入归自己，这是凑100款最快的路——但也恰恰证明，100款靠一家公司的自研和自有产能根本铺不出来，它是用钱和合作在买时间。 买来的时间够不够，市场存疑。当天股价先涨5%再跌1.7%，就是这种怀疑的投票。 TONACEA 06 中国能接住什么 最后说回我们自己。 不管Bio100最终兑不兑现，全球生物类似药黄金十年的大方向是真的：卡脖子的环节不在分子发现，在低成本、高质量、大规模的制造和全球注册交付能力——这恰好是中国抗体产能过去十年攒下的家底。复宏汉霖跟山德士一年连签两单，模式很清晰：中国公司做开发加制造，全球老大做渠道加准入，各赚各的钱，第一次交付做扎实了，才有第二次更大的单子。License-out能不能谈成，一半看分子，一半看交付。 未来十几年全球要新增的产能，相当于再造几个大型CDMO。这些单子不会自己长腿跑掉，谁能接住，谁就吃到这轮红利——这不取决于山德士的100款能不能兑现。 Bio100是个好故事，但好故事不等于好账本。2040年100款在售，分子池不支持，速度不支持，价格战下的利润也不支持；它真正能兑现的，大概率是一个比现在大得多、但远不到100款的生物类似药版图——以及一家把姿态摆到"黄金十年"C位的上市公司。 我不信100，但我信方向。怀疑归怀疑，肉是真的，只是没有山德士说的那么多。 #山德士 #生物类似药 #专利悬崖 #Bio100 #FDA #医药出海 作者介绍 肖生客本名刘肖，行诚生物商务副总裁，同写意首席品牌官，CSGCT（民非组织）秘书长

上次讲到肿瘤疫苗的前世今生以及不同的技术路线，本期我们继续探讨肿瘤疫苗临床数据是怎样产生的，什么样的临床数据更值得相信？ 当我们谈论疗效时，我们究竟在谈论什么？ 一个数据是否可信，不能只看它的无复发生存率是100%还是80%。更重要的是：哪些患者被算了进去，从什么时候开始计算，以及它究竟在和谁比较。 2026年8月19日，Moderna与默沙东宣布，个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene联合Keytruda，在1,137名高危黑色素瘤患者中，达到Ⅲ期研究的无复发生存期主要终点和无远处转移生存期关键次要终点。 这是全球首个取得阳性Ⅲ期结果的个体化新抗原疗法。 消息公布后，肿瘤疫苗再次成为行业焦点。国内不同厂商既往也都有过各种数据披露。大家会禁不住去比较不同产品的无复发生存率、免疫应答率，试图从这些数字中判断谁的疗效更好。 但数字本身即使没有错，也可能给人错误的印象。 问题往往不在数字，而在数字是怎样产生的。 100%无复发，可能只是样本量太小 目前，国内多数肿瘤疫苗项目仍处于IIT，或者IND获批后的Ⅰ、Ⅱ期阶段。研究样本通常不大，不少项目也没有同期对照组。 假设一项研究只有10名患者。 如果没有人复发，无复发生存率就是100%；如果有2人复发，这个数字立刻变成80%。 两个患者，就能带来20个百分点的变化。 在如此小的样本中，一名患者病情的差异、一次意外失访，甚至随访时间长短，都可能明显改变最终结果。 因此，小样本中的100%，不等于产品已经被证明有效；80%，也不代表产品一定更差。 看到一个漂亮的百分比时，我们首先要问的不是“高不高”，而是“这个数字是怎么算出来的”。 第一个问题：哪些患者被算进去了？ 正式注册临床研究通常会事先规定，哪些患者进入主要分析。 但在IIT或早期单臂研究中，我们经常只能看到“接受治疗并完成评价的患者”，却不知道最初有多少人进入研究，又有多少人在治疗前复发、退出或者失访。 假设一项研究最初有10名患者，其中1人在疫苗开始前复发。剩余9人接受了疫苗，而且都没有复发。 如果报告只计算这9名“完成治疗的患者”，无复发生存率仍然可以写成100%。 这个数字在算术上没有错，但它没有告诉我们完整的故事。 因为对患者和家属而言，真正重要的问题是：最初决定接受这条治疗路径的人，最终有多少人没有复发？ 所以，看到100%时，我们需要先看它的分母： 是所有进入研究的患者，还是所有接受过治疗的患者？是完成治疗的患者，还是最后能够接受疗效评价的患者？ 分母不同，同一个研究可以得到完全不同的答案。 第二个问题：从哪一天开始计算？ 无复发生存率，简单来说，就是从某个时间点开始，经过一段时间后仍然没有复发的患者比例。 关键在于，这个“某个时间点”究竟是哪一天。 它可以从手术开始，也可以从化疗开始、研究入组或者疫苗第一次给药开始。 起点不同，数字就不能直接放在一起比较。 例如，A公司宣布，其胰腺癌疫苗治疗后的3年无复发生存率达到80%。 作为对照，PRODIGE 24Ⅲ期研究显示，接受术后mFOLFIRINOX辅助化疗的患者，3年无病生存率为39.7%。 80%对比约40%，看起来疗效翻了一倍。 但A公司的入组条件是：患者必须完成至少三分之二的高强度化疗，而且在此期间没有复发，才能进入疫苗研究。 这意味着，两个数字根本不在同一条起跑线上。 那些没有进入分母的患者 PRODIGE 24从患者随机进入研究、接近化疗启动时开始计算。 从其无病生存曲线粗略来看，到化疗进行约6个月时，已经有大约15%的患者出现复发或其他相关事件。 而在A公司的研究中，这些患者根本没有机会入组。 他们不是接受疫苗后没有复发，而是在疫苗研究开始前，就已经从分母中消失了。 我们可以用一个简单的例子理解。 假设100名患者从化疗开始接受观察。3年后，有40人没有复发，所以3年无复发生存率是40%。 但在前6个月，已经有15人复发。如果一项疫苗研究只招募平安度过这6个月的85人，那么原来那40名长期未复发患者，占这85人的比例就变成了约47%。 药物还没有产生任何额外效果，参照数字已经从40%升到了47%。 如果研究进一步只招募完成大部分高强度化疗的患者，入组人群的预后还可能更好。 这就是患者筛选带来的差别。 能完成高强度化疗，本身就是一种筛选 mFOLFIRINOX并不是一套轻松的治疗方案。 在PRODIGE 24研究中，75.9%的患者发生过3级或4级不良反应，最终只有67.2%的患者完成全部计划疗程。 能够坚持完成化疗的患者，通常术后恢复得更好、身体状况更佳，而且没有在治疗期间快速复发。 后续分析也发现，完成全部化疗的患者拥有更好的总生存。 但这并不代表我们可以把总生存的改善直接换算成无复发生存，更不能据此算出完成化疗患者的3年无复发生存率是多少。 公开数据不足以支持这样的精确计算。 我们能够确定的是：完成大部分化疗且尚未复发的患者，本身就是经过筛选的较好预后人群。 因此，A公司的80%可能是真实观察到的数字，却不能直接和PRODIGE 24的39.7%比较，更不能据此宣布“疗效翻倍”。 产品究竟带来了多大作用，单靠这个百分比无法回答。 mFOLFIRINOX与吉西他滨组DFS率 图片来源：CONROY T, HAMMEL P, HEBBAR M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer［J］. N Engl J Med, 2018, 379(25): 2395-2406. 辅助化疗完成情况对患者总生存期（OS）的显著影响 图片来源：Conroy T, Castan F, López A, et al. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;8(11):1571-1578.  BioNTech的两篇《Nature》，说明了什么？ 国内众多企业选择研究胰腺癌，一个重要原因，是BioNTech与合作方在2023年和2025年先后发表的两篇《Nature》论文。 需要注意的是，这两篇论文来自同一项16人Ⅰ期研究：一篇报告早期结果，另一篇报告更长时间的随访，并不是两项相互独立的临床试验。 在这16名患者中，有8人产生了疫苗诱导的T细胞反应。这些患者的无复发生存明显更好；随访至中位3.2年时，其中6人仍未复发。 这是非常令人鼓舞的结果。 但产生免疫反应的8人和没有产生免疫反应的8人，并不是随机分组的。能够产生强烈免疫反应的患者，可能本身就拥有更好的免疫状态或疾病特征。 因此，这项研究告诉我们：疫苗可以诱导长期存在的T细胞，而且这种免疫反应与延迟复发有关。 但它还不能单独证明，患者不复发完全是疫苗带来的。 它是一束很亮的信号，却还不是最终答案。 什么样的数据更值得相信？ 这正是Moderna最新Ⅲ期结果的重要意义。 在INTerpath-001研究中，1,137名符合相同条件的患者被随机分到两组：一组接受个性化mRNA疫苗联合Keytruda，另一组接受Keytruda单药。 简单来说，就是两组患者站在同一条起跑线上，按照同一套规则接受观察。 这样一来，年龄、疾病分期、身体状况以及其他已知或未知的差异，才有机会在两组之间尽量保持平衡。最终出现的疗效差异，也更可能来自治疗本身。 同时，1,137人的样本量远大于10人或20人的早期研究，个别患者带来的偶然波动也会明显减小。 目前公布的仍然只是顶线结果，具体降低了多少复发风险、绝对增加了多少无复发生存患者，仍需要等待完整数据。总生存期也还在继续观察。 但Ⅲ期研究已经达到无复发生存和无远处转移生存终点。它所代表的证据等级，远高于小样本单臂研究或历史对照。 它并不能证明所有肿瘤疫苗都有效，也不能直接证明这条路线在胰腺癌中同样成立。 它真正证明的是：个性化mRNA肿瘤疫苗已经不再只是一个科学设想。在特定产品、特定联合方案和特定癌种中，它可以经受大规模随机对照研究的检验，并带来临床获益。 对标Moderna：我们的路走对了吗？ Moderna的突破不仅验证了赛道，更立下了一把衡量价值的“金标尺”：即大规模、随机对照、全分析集的数据才是硬道理。 新合生物作为国内深耕个性化mRNA肿瘤疫苗领域的企业，核心管线XH001同样遵循着从早期信号探索到严格临床验证的路径。 包括XH001在内，国内肿瘤疫苗项目积累的早期数据，可以帮助我们判断产品能否稳定生产、是否安全、能否激活肿瘤特异性T细胞，并观察是否出现了改善患者预后的信号。 这些数据非常重要，因为它们决定一款产品是否值得继续走下去。 但早期信号不能代替最终证明。 历史数据可以帮助我们形成判断，却不能代替同期对照；免疫应答可以证明药物在人体内发挥了作用，却不能自动等同于患者不会复发；一个漂亮的无复发生存率可以带来希望，却不能独自证明产品降低了复发风险。 最终，XH001也必须在更大样本、更严格设计的临床研究中，接受同样的检验。 这不是对早期数据的否定。 真正有价值的早期数据，不是让一款产品提前宣布胜利，而是让它有足够的理由走向下一阶段，并在那里接受更严格的证明。 看到一个疗效数据，请先进行灵魂四问 第一，哪些患者被算进去了？ 是所有入组患者，还是完成治疗后能够评价的患者？ 第二，从什么时候开始计算？ 是从手术、化疗开始，还是从疫苗第一次给药开始？ 第三，它在和谁比较？ 是同一项研究中的随机对照，还是入组条件和计时起点都不同的历史数据？ 第四，一共有多少患者？ 是10人、20人，还是上千人？发生了多少次复发，随访了多长时间？ 如果这些问题没有得到回答，100%可能只是一种表象。 如果这些问题都经得住审视，一个没有那么耀眼的数字，反而可能更接近真正的疗效。 当我们谈论疗效时，我们谈论的从来不只是一个漂亮的百分比，而是当患者站在同一条起跑线上，用同一把尺子衡量之后，治疗是否依然带来了真实的改变。 只有到那时，数据才不再只是讲述一个故事，而是开始证明一种疗法。 Moderna的Ⅲ期数据是全球肿瘤疫苗行业的里程碑，但它不是终点，而是竞争的新起点。对于中国创新药企而言，摒弃对单点数据的过度包装，拥抱严谨的临床逻辑，才是通往国际化、赢得市场长期信任的唯一路径。 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/iUaGYZlKXax9clXtBkXr-g?scene=1&click_id=662777166 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。