Pembrolizumab

2026年11月11日，默沙东（MSD）与莫德纳（Moderna）联合开发的个体化mRNA癌症疫苗 intismeran autogene取得重要进展。 其联合帕博利珠单抗（Keytruda）用于高危黑色素瘤术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验INTerpath-001，研究结果正式发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。 研究显示，与帕博利珠单抗单药治疗相比，联合个体化mRNA癌症疫苗可将患者复发或死亡风险降低42%，24个月无复发生存率从70.0%提升至82.2%。

关注并星标CPHI制药在线 PREFACE 前言 很少有哪个赛道能像KRAS这样，在短短数月内上演如此极致的反差。 11月3日，辉瑞在三季度管线更新里默默剔除了pan-KRAS抑制剂PF-07934040，并证实终止了同机制项目PF-07985045，自研RAS管线一夜归零。 24小时后，Revolution Medicines交出第三季度财报。其Pan-RAS(ON)分子胶抑制剂Rasonque（daraxonrasib）在批准上市后短短5周内爆砍1.98亿美元销售额，打响泛RAS爆发的第一枪。 再往后，礼来将于11月18日的第38届EORTC-NCI-AACR上，首次公开pan-KRAS抑制剂LY4066434 I期临床数据——在93例可评估患者中，单药客观缓解率（ORR）仅为7%。 荣昌生物以最高49.2亿元总对价，从关联方荣昌制药手里买下泛RAS(ON)抑制剂RCZY-690的全球独占许可；此前，默沙东更以4亿美元首付、最高21.3亿美元的总价，高溢价打包买断中国公司思璞锐的临床前口服KRAS G12D(ON)分子胶SPR2015。 一边是MNC自研阵地的清剿，另一边，却是商业化与BD市场的狂欢。 从早期的“突变选择性抑制剂”（如G12C），到试图兼顾广谱与安全性的“泛KRAS抑制剂（Pan-KRAS）”，再到直击活化态的“泛RAS抑制剂（Pan-RAS）”，它早已成为正在加速洗牌的全球最热赛道，主流跨国药企均有所布局。 但翻开各家MNC的RAS“家底”，谁已经清零？谁重仓前沿？谁手上的资产又正在贬值？KRAS已经不能再靠“靶点红利”讲故事，那么，这其中的BD窗口又在哪里？ 01 KRAS赛道走到价值重估的十字路口 先看那1.98亿美元到底是什么。 Revolution的口径是净产品收入，五周，美国市场，五千多例患者。月定价3.98万美元，年治疗费用46.8万，最终远超市场此前8000万至1亿美元的首季预期。 当然，Revolution自己在财报里也写得很清楚，三季度收入里包含同情用药患者的转化、获批前已经积压的等待人群，以及渠道的首次备货，属于有限的早期动态，不应被当成长期放量轨迹的指示。 但它已经证明：胰腺癌这个二十年没有新标准疗法的领域，愿意付钱的人比想象中要多得多。 可惜，辉瑞与礼来没有完成这场差异化的挑战。 从公开资料看，辉瑞叫停的两款PF-07934040和PF-07985045均处于I期临床，前者登记为pan-KRAS抑制剂，后者今年一月就因为I期缩组被公开报道过，这次是正式确认。 官方给出的终止理由是战略性调整，至此，辉瑞的在研管线里已经没有别的KRAS或RAS抑制剂项目了。 更值得注意的是，辉瑞并没有表示放弃RAS突变领域，发言人表示公司仍致力于为RAS突变患者寻找新疗法。这里留下了一个BD问题：辉瑞究竟是认为KRAS不再值得投入，还是认为现有内部项目不值得继续投入？ 从Rasonque的商业表现来看，答案大概率是后者，这也让辉瑞有很大可能成为下一个外部引进的潜在买家。 礼来LY4066434则是另一个值得研究的案例。 这款药物采用GDP结合状态（OFF）的KRAS抑制策略，覆盖G12C、G12D、G12V、G12A、G12S、G13D以及野生型KRAS。根据会议摘要，LY4066434对NRAS、HRAS的选择性分别达到约74—108倍。 截至2026年4月6日，99例入组，93例可评估，胰腺癌56例，非小细胞肺癌24例，结直肠癌9例，其他实体瘤10例，既往接受治疗中位数为三线。 结果ORR 7%，六个部分缓解；疾病控制率（DCR）56%。腹泻82%，水肿65%，贫血47%，其中三级以上贫血23%；34%的患者减量，68%暂停用药，19%永久停药。剂量爬到400mg每日两次就停了，没跑出最大耐受剂量。 作为对比，加科思的JAB-23E73，同样是pan-KRAS，在47例可评估的胰腺癌里，ORR 31.9%，15例缓解，DCR 83%。 LY4066434的问题不只是ORR低，而是泛KRAS策略能否在扩大患者覆盖的同时，兼顾足够的靶点抑制强度和可持续的给药剂量。礼来在结论里写，在多种肿瘤类型中疗效有限，后续将展示与标准疗法联合的数据。 这句结论也点出了未来KRAS赛道竞争的重要策略之一——联合治疗。 Revolution正在推进Rasonque与化疗、PRMT5抑制剂、甚至双RAS抑制剂的联合研究，并布局一线和辅助治疗阶段；在结直肠癌领域，RAS抑制剂与EGFR抗体联合则是重要路径。 对BD而言，这些变化意味着，未来最有价值的KRAS资产未必是覆盖突变最多的产品，而可能是能够与现有标准治疗形成互补、拥有明确联合开发路径的产品。 从分子模态来看，Rasonque已经证明RAS(ON)分子胶这一技术路线具有临床价值，Erasca的ERAS-0015也在继续推进，其初步数据显示，在32 mg每日一次推荐扩展剂量下，二线及以上KRAS G12X胰腺癌患者中，8周未确认ORR为57%（n=7）。 其次是新一代ON/OFF双状态抑制剂。Erasca的ERAS-4001、安进的AMG 410、BridgeBio的BBO-11818等项目，均在探索更广泛的KRAS突变覆盖以及不同结合状态。 第三是蛋白降解和细胞治疗等非传统小分子路线。安斯泰来的ASP3082（setidegrasib）是一款KRAS G12D靶向PROTAC降解剂，已经进入后期临床开发；阿斯利康的AZD0240则通过TCR-T识别KRAS G12D相关抗原。对于部分难以通过传统抑制剂获得充分控制的肿瘤，这些路线可能提供不同的治疗窗口。 02 谁是下一个急切的买家？留给MNC的货架不多了 从买方视角盘点全球MNC的管线，焦虑感正在分层。这场RAS管线的排位赛，已经让MNC分化成了完全不同的阶层。 根据公开资料整理 罗氏铺得最全，四条线全有，七月的头对头还打赢了第一代的两款G12C；阿斯利康是抑制剂加细胞治疗双线，加科思的pan-KRAS和G12D的TCR-T都在手上。 默沙东今年一月洽购Revolution被拒，九月又用4亿首付把思璞锐的临床前分子买走，自有的G12C已经进了III期，还在给Erasca提供K药做联合评估，动作最密集。 艾伯维、强生、GSK，一个买泛抑制剂，一个买降解抗体偶联平台，一个买KRAS-EGFR抗体偶联，诺华十月公开pan-RAS ADC的平台专利，后面三家都绕开了小分子红海。 BMS和安进手里是adagrasib和sotorasib，第一代G12C，但商业化不及预期，监管还“挨过打”。 表中没列上的赛诺菲，通过股权投资和项目合作，深度绑定了Revolution；吉利德则递交了多组KRAS专利，但尚未披露进入临床阶段的自有项目。 总的看来，目前真空档只有辉瑞一家；有资产但可能正在贬值的是BMS、安进、礼来；已经重仓且走得比较靠前的是罗氏、阿斯利康、默沙东。 那么，谁最有可能出手？ 排第一的还是辉瑞。 理由不复杂。赛道组合清零是明面上的，而且公司公开表示仍将继续寻找针对RAS突变患者的新疗法。对于一家坐拥ADC、PD-1/VEGF双抗等丰厚肿瘤资产的巨头来说，辉瑞没有理由彻底放弃百亿美元级别的RAS赛道。 CEO Bourla今年在摩根士丹利的一场大会上表示，会继续积极寻求中国创新药BD，更侧重IND前后和I/II期的早期项目。他还提到鉴于当前杠杆水平和有限的剩余并购空间，未来交易会保持审慎，重点放在现有资产的潜力释放上。前三季度计提43.25亿美元减值，其中约38亿来自sigvotatug vedotin的III期失败。 所以辉瑞最可能出手，但形态受限。不是大并购，更可能是早期单资产，或者期权式打包。 BMS和安进的第一代G12C商业化不及预期，但已积累充分的赛道研发经验，更有可能通过引进其他差异化机制项目，扩充现有产品组合；礼来目前转向联合治疗，已经铺开750例的试验矩阵，短期内的动作可能是把联合跑完，用数据“自救”。 吉利德没有KRAS“历史包袱”，并且在进一步扩大肿瘤资产储备，也有可能借BD迅速入局。 而从卖方的视角看去，能摆在货架上的优质中国资产，也不多了。 思璞锐的SPR2015给了默沙东；加科思的JAB-23E73归阿斯利康；荣昌的RCZY-690是集团内关联交易，但不排除二次BD的可能；劲方的GFH375海外权益在Verastem手上。 这方面，恒瑞再次展现了其强大的研发储备：KRAS G12D选择性抑制剂HRS-4642已经积累了相对丰富的临床数据，还有一款即将进入I期的口服KRAS G12D抑制剂，新型口服pan-RAS抑制剂HRS-7172也已启动联合治疗的Ib/II期研究。 此外，贝达药业、海博为、明德新药等企业资产也步入早期临床阶段。KRAS赛道并不缺项目，缺的是像Rasonque一样能够真正改变治疗格局的资产。 END 来源：bioSeedin柏思荟 声明：本网站内容仅出于传递更多信息之目的。并不代表制药在线立场。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社！