Pembrolizumab

编者按：2026年美国临床肿瘤学会（ASCO 2026）大会上，以TROP2为靶点的首个国产原研抗体偶联药物（ADC）芦康沙妥珠单抗与帕博利珠单抗联合，用于PD-L1阳性、驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的III期临床研究OptiTROP-Lung05研究结果大会口头报告汇报，并同步以论文形式登顶《柳叶刀》（The Lancet），引发与会专家乃至全球临床肿瘤学界的高度关注。芦康沙妥珠单抗联合免疫方案在该研究中对各亚组展现出一致临床获益，有望成为既往免疫治疗时代的全新标准治疗。《肿瘤瞭望》就此特邀中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授，基于晚期驱动基因阴性NSCLC一线治疗现状并深度解读OptiTROP-Lung05研究结果，探讨芦康沙妥珠单抗联合免疫方案对PD-L1阳性患者的临床获益，展望OptiTROP-Lung05研究成功对驱动基因阴性晚期NSCLC精细化治疗的深远影响。 协同增效机制开辟创新路径，III期OptiTROP-Lung05研究力证“ADC+IO”模式获益 PD-L1 TPS≥1%、且驱动基因阴性的晚期NSCLC患者既往治疗以PD-(L)1抑制剂为基石，常用方案包括单药或联合化疗等，但各类常用方案在III期临床研究中报告的中位无进展生存期（PFS）均不足1年，且免疫联合化疗使用时副作用较为明显，因此为实现一线治疗“破局”，引入ADC等更多创新治疗手段势在必行。 既往基础研究表明，TROP2靶点在肺癌中表达阳性率可高达89%[1]，而靶向TROP2的ADC可诱导免疫炎症因子释放，促进“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化，激活树突状细胞（DCs）并促进免疫细胞成熟与增殖；同时，TROP2 ADC因靶点特异性而具有更高的治疗选择性，较传统化疗对免疫细胞影响较小，为其与免疫治疗的联合应用奠定了理论基础[2]。既往II期研究也证实，芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗的间质性肺病风险较低，为进一步开展III期临床研究奠定了基础。芦康沙妥珠单抗用于EGFR突变阳性患者二线和三线治疗时，获得PFS和总生存期（OS）双重获益，其中OptiTROP-Lung03研究中单药治疗，使患者中位OS达到20个月，生存曲线呈现明显的长拖尾效应。基于单药治疗的优秀数据和协同增效机制，芦康沙妥珠单抗继续进一步稳扎稳打，探索用于驱动基因阴性NSCLC人群，实现“跟跑”到“领跑”的跨越。 基于此开展的OptiTROP-Lung05研究成为全球首个在晚期NSCLC一线治疗中证实“ADC+IO”模式显著获益的III期临床试验，研究结果显示，中位随访时间10.5个月时，联合组中位PFS尚未达到，而帕博利珠单抗单药治疗组中位PFS为5.7个月，PFS风险比（HR）值低至0.35，显示出具有显著统计学意义和明确临床意义的改善，在各亚组中获益一致，且联合组中位PFS预计可能达16.7个月，超越免疫+化疗一线治疗水平。同时，联合组由BICR评估的ORR突破70%，较帕博利珠单抗单药治疗组的42.0%提升28.2%，77.7%的客观缓解持续时间（DoR）超过12个月，深度缓解（靶病灶直径总和较基线缩减≥50%）占49.0%，是单药组（25.9%）的近2倍；研究OS数据尚未成熟，但联合组已呈现清晰的获益趋势（HR 0.55, 95% CI: 0.36-0.85）。 △OptiTROP-Lung05研究PFS期中分析结果 （图片来源：2026 ASCO，报告标题：Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) plus pembrolizumab (P) versus pembrolizumab (P) as first-line treatment for PD-L1–positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the randomized phase 3 OptiTROP-Lung05 study） 安全性方面，联合组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为55.3%，较帕博利珠单抗单药组的31.4%虽有所增加，但低于既往免疫+化疗一线治疗临床研究数据，且因不良事件永久停用芦康沙妥珠单抗/帕博利珠单抗的患者比例分别为3.8%和5.3%，“ADC+IO”联合治疗整体仍属安全可控，且与两种药物单药治疗时的既往安全谱一致，未发现新的安全性信号；患者对治疗依从性亦整体较好，在保证疗效获益的同时，实现了疗效和安全性的平衡。 OptiTROP-Lung05研究结果入选ASCO大会口头报告并同步登顶《柳叶刀》[4]，即是国际学界对研究结果的高度认可，有望为患者提供疗效超越当前标准免疫治疗的全新一线“ADC+IO”方案，反映出芦康沙妥珠单抗通过扎实转化医学研究精准定位，经高水平临床研究验证，赢得全球学术界尊重的创新路径。 TROP2 ADC与免疫增效机制转化为“1+1>2”获益，芦康沙妥珠单抗开启全新治疗可能 ADC药物因其靶点特异性，对免疫细胞影响较小，具有高度治疗选择性等特点，且与免疫治疗存在协同增效机制被寄予厚望。TROP2在NSCLC中表达阳性率高，是NSCLC治疗中的理想靶点之一，靶向TROP2的ADC药物在杀伤肿瘤细胞的同时，可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原。免疫检查点抑制剂则能解除肿瘤微环境中的免疫抑制，让被激活的免疫系统更好地发挥作用，从而使“ADC+IO”联合模式真正实现1+1＞2的疗效获益。 芦康沙妥珠单抗之所以能率先在这一联合模式中取得突破，核心得益于药物的独特结构、双重释放与双重稳定机制。首先，其药物抗体比（DAR）平均高达7.4，能够携带更多剂量的新型拓扑异构酶I抑制剂T030进入肿瘤细胞，基础研究显示其在肿瘤组织中的载荷暴露更多，为强效杀伤和充分释放免疫原性物质奠定了基础。其次，其采用优化的CL2A连接子，在血液循环中，连接子与抗体不可逆偶联，毒素端含甲基砜结构，确保了药物的高度稳定性，减少了脱靶毒性；在肿瘤组织中，能通过酸性微环境裂解和细胞内溶酶体酶解两种途径精准释放载荷，并利用T030的细胞膜穿透性发挥“旁观者效应”，有效杀伤异质性肿瘤细胞。最后，其双重释放机制和稳定机制保证强效杀伤肿瘤细胞的同时，减少脱靶损伤，有效减少全身毒副反应的发生。 在本次OptiTROP-Lung05研究的PD-L1 TPS 1-49%患者亚组中，联合组获益更为明显，PFS HR值低至0.28（95% CI: 0.19-0.41），即患者疾病进展或死亡风险相对下降72%，较免疫联合化疗方案既往研究（KEYNOTE-189/407研究）mPFS有所提高，虽非直接头对头研究比较，但ADC+IO方案仍将有望改写临床治疗格局，乃至成为此类患者安全高效的全新标准治疗。 △OptiTROP-Lung05研究PD-L1 TPS 1-49%患者关键亚组结果 （图片来源：2026 ASCO，摘要号：8506，报告者：周彩存教授） 而近日，同样采用芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗“ADC+IO方案”，对比既往标准治疗即帕博利珠单抗联合标准化疗（培美曲塞+铂类），一线治疗PD-L1阴性局部晚期/转移性非鳞NSCLC的临床III期OptiTROP-Lung06研究，也宣布达到主要终点PFS阳性结果，且芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗不仅可显著延长PFS，也观察到OS积极获益趋势，该研究是首个在PD-L1阴性非鳞NSCLC一线治疗中取得突破性进展的“ADC+IO方案”临床研究，相关数据将在后续学术会议公布，有望进一步拓展“ADC+IO方案”的应用边界和临床获益。 助推NSCLC精准治疗进入“深水区”，ADC相关生物标志物探索将成未来热点 OptiTROP-Lung05研究的成功标志着“ADC+IO”模式在晚期NSCLC一线治疗的开篇，但为使联合治疗精准覆盖获益最大的患者群体，仍需寻找指导用药的生物标志物。当前ADC的研发和临床探索均非常迅速，已有数千项针对不同恶性肿瘤的临床试验正在进行中，但指导ADC应用的生物标志物仍然较少，如芦康沙妥珠单抗此前获批的适应证，用药即不受限于TROP2表达。 学界最新观点认为，ADC药物结构的三大主要组成部分，即抗体、连接子和毒性载荷均可能为寻找生物标志物提供线索[5]，但在“ADC+IO”联合治疗模式中，寻找生物标志物可能面对更多困难：既往免疫单药或联合治疗的大量临床探索表明，除PD-L1表达水平外，尚无可明确提示免疫治疗优势人群的可靠生物标志物，而传统方法评价的TROP2表达水平对TROP2 ADC疗效预测价值同样有限。Dato-DXd的获益虽可被QCS/NMR评分系统指导，但该评分对其它TROP2 ADC的预测价值仍需专门评估。 未来在临床研究中，应考虑结合“ADC+IO”模式协同增效机制、详细分析临床研究数据，寻找可能具有提示效果的临床特征或标志物，构建非传统、综合性和实用性较强的全新标志物进行预测，并在未来前瞻性临床研究中加以进一步验证。对生物标志物与组织病理学机制的深入研究，有望最终实现对ADC疗效的精准预测，指导个体化精准治疗。 王志杰 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任，兼廊坊院区肿瘤内科主任，主任医师，北京协和医学院博士生导师，研究员 分子肿瘤学国家重点实验室PI 教育部长江学者特聘教授、国家万人青拔 主要研究方向为肺癌的精准诊治与转化研究 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤分会肺癌学组副组长 中国罕见病联盟罕见肿瘤分会副主任委员 中华医学会肿瘤分会青委 北京整合医学会胸部肿瘤转化医学分会主任委员 The Global Multidisciplinary Practice Standards Committee of IASLC  Committee Member 国家药监局药审中心专家 以通讯作者（含共同）在CA-cancer J Clin、Cancer Cell、JAMA Oncol等杂志发表论文。 牵头主持国家重大新药创制项目、国家自然科学基金重大研究计划重点项目、国家科技重大专项四大慢病项目、科技部重点研发计划等。 获国家科技进步奖二等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖，第八届树兰医学青年奖等。 ▌参考文献： [1] Omori S, Muramatsu K, Kawata T, et al. Trophoblast cell-surface antigen 2 expression in lung cancer patients and the effects of anti-cancer treatments. J Cancer Res Clin Oncol. 2022;148(9):2455-2463. doi:10.1007/s00432-021-03784-3 [2] Jiang Y, Zhou H, Liu J, et al. Progress and Innovative Combination Therapies in Trop-2-Targeted ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(5):652. Published 2024 May 17. doi:10.3390/ph17050652 [3] Fang W, Wang Q, Cheng Y, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in combination with tagitanlimab (anti-PD-L1) in first-line (1L) advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Non-squamous cohort from the phase II OptiTROP-Lung01 study. J Clin Oncol. 2025;43(16_Suppl):8529. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8529 [4] Xiong A, Yao W, Zheng W, et al. Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung05): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. Published online May 29, 2026. doi:10.1016/S0140-6736(26)00968-2 [5] Syal A, Meyer ML, Angelino K, et al. Antibody drugs conjugates in non-small cell lung cancer: current status and challenges. Oncologist. 2025;30(11):oyaf331. doi:10.1093/oncolo/oyaf331 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

-01- 引言 激动性双特异性抗体（agonistic bsAbs）代表了一类特殊的双特异性抗体亚类，被设计用于通过同时结合两种不同的抗原来主动诱导受体信号传导。与主要起阻断配体-受体相互作用的传统双特异性抗体不同，激动性双特异性抗体被设计用于促进有效的受体聚集或构象激活，从而直接触发免疫信号通路。重要的是，与单特异性激动性抗体相比——后者通常因狭窄的治疗窗口和剂量限制性毒性而受到限制——激动性双特异性抗体提供了在空间上和情境上限制受体激活的潜力，从而在降低全身毒性的同时可以提高疗效。然而，激动性双特异性抗体的临床开发可能带来新的安全风险，包括过度的免疫激活和细胞因子释放综合征。此外，由于不可预测的疗效和毒性，将临床前发现转化为临床应用仍具挑战。其较高的分子设计复杂性和制造困难也为开发增加了额外障碍。 -02- 一、靶向免疫共刺激受体的激动性双特异性抗体 在适应性免疫应答过程中，T细胞的完全激活需要整合两个不同的信号。第一个信号通过T细胞受体（TCR）与抗原呈递细胞（APCs）上由MHC分子呈递的抗原肽的结合来传递。第二个信号，即共刺激，由免疫细胞上表达的免疫共刺激受体与其在APCs上的同源配体之间的相互作用提供。免疫共刺激受体大致分为两个主要家族：肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的共刺激成员，包括如CD40、CD137（4-1BB）、OX40（CD134）和CD27等受体；以及CD28超家族，包括CD28和诱导型T细胞共刺激分子（ICOS）。这些受体的激活会增强T细胞的存活、代谢适应性和效应分化，从而支持适应性免疫应答的启动和持久免疫记忆的形成。 CD40 CD40是TNFRSF的成员，在多种免疫细胞上表达，包括树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞。治疗性激活CD40具有增强抗原呈递细胞功能、刺激强劲抗肿瘤T细胞反应以及将肿瘤相关巨噬细胞重编程为能够重塑肿瘤基质的肿瘤杀伤表型的潜力。然而，CD40激动剂免疫疗法的临床开发历来因与广泛受体激活相关的显著全身毒性而受到限制。为克服这些挑战并保持治疗效果，大量工作集中在空间上限制CD40激活的策略上，其中双特异性抗体代表了一种特别有前景的方法。 ABBV-428是一种旨在同时结合CD40和肿瘤抗原间皮素（MSLN）的双特异性抗体。临床前研究表明，ABBV-428能以间皮素依赖的方式有效激活APC并增强下游T细胞反应，从而在异种移植模型中产生显著的肿瘤生长抑制。 在第一项人体1期研究（NCT02955251）中，59名晚期实体瘤患者在0.01 mg/kg至3.6 mg/kg的剂量范围内接受了治疗。未达到最大耐受剂量（MTD），并选择3.6 mg/kg作为推荐的2期剂量（RP2D）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是疲劳（41%）、食欲下降（36%）、虚弱（29%）、便秘（25%）和呼吸困难（25%）。36名患者（61%）报告了≥3级治疗期间出现的不良事件(TEAEs)，未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。药代动力学数据显示，在0.4至3.6 mg/kg剂量范围内，药物暴露量大致呈剂量比例增加。在推荐的2期剂量下，25名卵巢癌和间皮瘤患者中有9名（36%）达到疾病稳定（SD）。然而，在剂量递增阶段和晚期间皮瘤或卵巢癌患者的小型扩增队列中，ABBV-428单药治疗仅显示出最低的临床活性。 CEA-CD40是一种工程化的双特异性CD40激动剂，旨在同时结合CD40和肿瘤相关抗原癌胚抗原（CEA），从而将CD40激活限制在表达CEA的肿瘤细胞上，并最大程度减少全身性CD40暴露。在临床前体外实验中，CEA-CD40被证明仅在存在CEA的情况下才能诱导有效的树突状细胞活化和随后的CD8+ T细胞交叉启动，而在无CEA时几乎不显示或显示很少的激活活性。其有利的安全性特征源于通过Fc突变沉默了FcγR的结合，以防止全身性交联，并且受体激活是由CEA+细胞上的聚集驱动的。迄今为止，CEA-CD40尚未进入临床测试，所有可用数据仍处于临床前阶段。 靶向成纤维细胞活化蛋白α（FAP）的CD40双特异性抗体RO7300490旨在将CD40激动作用限制在肿瘤基质内，以拓宽CD40激活的治疗窗口。临床前研究表明，RO7300490可诱导强大的瘤内树突状细胞成熟和T细胞炎症，在多种同系和人源化肿瘤模型中显著增强肿瘤生长抑制，同时大幅减轻了非靶向CD40激动剂所带来的全身毒性。这些发现支持了其首次人体试验的评估，RO7300490已进入1期试验（NCT04857138）。在该研究中，29名晚期实体瘤患者接受了16 mg至1100 mg剂量范围内的RO7300490治疗。大多数不良事件为轻至中度且非严重。最常见的TRAE是低级别关节痛（31%）。两名患者报告了3级TRAEs，但未报告4级或5级TRAEs。记录到一例1级细胞因子释放综合征（CRS）。三名患者因AE停止治疗，其中两名被认为与RO7300490相关。未观察到剂量限制性毒性。值得注意的是，没有证据表明剂量水平与AE的发生率或严重程度之间存在相关性。最佳总体反应为疾病稳定，在26名可评估患者中有14名达到。 GEN1042 (DuoBody-CD40×CD137/BNT312) 是一种新型激动性双特异性抗体，结合了共刺激分子CD40和CD137的靶向。它通过受控的Fab臂交换构建，并带有Fc沉默突变，消除了FcγR和C1q的结合，以避免脱靶激活。其条件性激动作用依赖于同时进行的双靶点交联，增强了DC-T细胞免疫突触，诱导树突状细胞成熟，并增强了CD8+ T细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。在一项正在进行的1/2期试验（NCT04083599）中，GEN1042在0.1–400 mg Q3W剂量范围内显示出可控的安全性，未确定最大耐受剂量，仅在200 mg时观察到一次剂量限制性毒性（4级转氨酶升高）。在50名可评估患者中，分别在3 mg和30 mg剂量组出现两例部分缓解（PR）。基于药效学数据，≥30 mg的剂量能触发外周IFN-γ和TARC的显著升高以及强劲的T细胞活化，根据建模预测和临床药效学/疗效数据，最终选择100 mg Q3W作为推荐的扩增剂量。然而，GEN1042受到剂量依赖性肝毒性、钟形药效学曲线导致的狭窄有效剂量窗口，以及对“冷”肿瘤疗效不佳的限制。 除了上述策略，还报道了其他几种靶向CD40的双特异性抗体。抗PD-L1/CD40双特异性抗体BA4415被设计用于以PD-L1依赖的方式激活CD40信号，同时阻断PD-1/PD-L1免疫检查点相互作用。其他CD40×肿瘤相关抗原（TAA）双特异性抗体利用TAA结合域捕获肿瘤来源的胞外囊泡，而CD40结合域将这些囊泡引导至树突状细胞，从而促进胞外囊泡的摄取和新抗原的交叉呈递，促进肿瘤特异性T细胞扩增。综上所述，这些CD40双特异性抗体通过不同的双靶向设计实现了局部CD40激动作用，以协同增强抗肿瘤免疫反应。 CD137 (4-1BB) CD137是TNFRSF的一员，通过促进细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的活化和存活，以及诱导I型干扰素的产生，在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。CD137在CD8+和CD4+ T细胞上的表达是可诱导的，并在TCR刺激后显著上调。第一代激动性CD137单克隆抗体Utomilumab和Urelumab的临床开发受到限制，前者因适度的抗肿瘤疗效，后者则因剂量限制性肝毒性。为克服这些局限性，已开发出几种旨在提高疗效同时最小化全身毒性的下一代CD137激动性双特异性抗体。 Cinrebafusp alfa (PRS-343) 可以说是首个采用肿瘤定位CD137聚集策略进入临床的药物。它是一种靶向HER2和CD137的双特异性抗体- Anticalin融合蛋白。它由一个工程化的抗HER2 IgG4与一个4-1BB特异性的Anticalin融合而成，其沉默的Fc结构域消除了FcγR结合和效应功能，以避免非特异性T细胞活化。 临床前研究表明，它能诱导HER2依赖的T细胞活化和肿瘤生长抑制，且全身毒性最小。在一项1期试验（NCT03330561）中，78名患者接受了至少一剂研究药物。总体而言，单药Cinrebafusp alfa显示出良好的安全性和耐受性。仅观察到一次剂量限制性毒性，且剂量高达18 mg/kg时也未确定最大耐受剂量。治疗相关不良事件发生在44名患者（56.4%）中，包括11名患者（14.1%）的3级事件和1名患者（1.3%）的4级事件。最常见的TRAEs是输液相关反应（21.8%）、疲劳（14.1%）和恶心（11.5%）。在活性剂量组（2.5–18 mg/kg）的40名可评估患者中，总反应率达到12.5%，疾病控制率为52.5%，其中8 mg/kg Q2W组的客观缓解率为28.6%，18 mg/kg Q2W组为25.0%。一项Cinrebafusp alfa联合雷莫西尤单抗和紫杉醇用于HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌的2期试验（NCT05190445）已经启动，但尚未公布疗效或安全性数据。Cinrebafusp alfa的局限性包括疗效仅限于HER2阳性肿瘤、作为单药治疗反应率低，以及较低剂量下的免疫原性。 ATG-101是一种四价激动性双特异性抗体，靶向程序性死亡配体1和CD137，旨在同时阻断PD-L1/PD-1相互作用，并在富含PD-L1的肿瘤微环境内条件性地激动CD137。在临床前模型中，ATG-101在免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤中表现出强大的抗肿瘤活性，伴随着肿瘤微环境中效应CD8+ T细胞浸润的增加、效应记忆T细胞群体的扩增以及有利的CD8+/调节性T细胞比值，同时在非人灵长类动物中表现出最小的肝毒性。临床前与毒理学研究均显示出有利的安全性特征。临床上，ATG-101已在晚期或转移性实体瘤患者中进入了首次人体1期试验。 MCLA-145是一种二价激动性双特异性抗体，共同结合肿瘤或抗原呈递细胞上的PD-L1和T细胞上的CD137，从而以PD-L1依赖、肿瘤邻近的方式许可CD137激动，限制全身性CD137激活。在机制上，MCLA-145促进PD-L1和CD137向免疫突触的重新定位，并诱导T细胞膜上CD137受体的聚集，从而产生与PD-L1表达水平相关的条件性共刺激信号。临床前研究表明，MCLA-145选择性诱导PD-L1限制性CD137信号传导，增强瘤内CD8+ T细胞的增殖和记忆形成，并克服由调节性T细胞和巨噬细胞介导的免疫抑制机制，在异种移植和同系模型中均导致显著的抗肿瘤活性。 在一项正在进行的1期临床研究（NCT03922204）中，72名患者接受了治疗。在单药治疗组中，6名患者在25-75 mg剂量范围内出现剂量限制性毒性。最常见的TRAEs是疲劳（51%）、食欲下降（34%）、呼吸困难（32%）、贫血（30%）、ALT/AST升高（25%）和发热（25%）。在联合治疗组中，未报告剂量限制性毒性。因此，推荐的扩增剂量确定为单药和联合方案均为40 mg Q3W。在可评估的52名单药治疗患者中，观察到5例部分缓解，疾病控制率为37%；同时，在可评估的19名联合治疗患者中，观察到1例部分缓解，疾病控制率为68%。药物暴露呈剂量依赖性。 AP203是一种四价激动性双特异性抗体，靶向PD-L1和CD137，旨在整合免疫检查点阻断与条件性共刺激信号，以增强抗肿瘤免疫反应。其严格的PD-L1依赖性激活机制将强效的T细胞共刺激限制在PD-L1+的肿瘤部位，从而有效最小化全身性细胞因子释放。美国FDA已批准AP203的新药临床试验申请，使其能够启动一项1/2期临床试验，以评估其在局部晚期或转移性实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性、药效学和抗肿瘤活性。 尽管ATG-101、MCLA-145和AP203共享相同的设计原则——双靶向PD-L1和CD137以整合免疫检查点阻断与条件性共刺激——但它们在分子结构、Fc工程以及激活依赖性上存在显著差异。ATG-101是一个Fc沉默的四价双特异性抗体，实现了PD-L1阻断和CD137接合的平衡。MCLA-145是一种二价双特异性抗体，在一个完全沉默Fc效应的平台上整合了双重检查点抑制和共刺激信号。AP203，一种四价双特异性抗体，采用沉默的Fc和严格的PD-L1依赖性激活机制。尽管两者都是四价激动性双特异性抗体，AP203和ATG-101在Fc区突变和结构域间连接子构型上采用了不同的结构工程设计。AP203结合了N297A和K322A的双重Fc沉默突变组合，并在重链和单链可变区之间使用固定的短柔性连接子。相比之下，ATG-101仅携带单一的N297A Fc突变，其单链可变区连接子的相关信息尚未公开。 OX40 (CD134) OX40是TNFRSF的共刺激受体，主要在抗原刺激后的活化CD4+和CD8+ T细胞上表达。其与配体OX40L的结合传递强烈的次级共刺激信号，促进T细胞增殖、存活、效应分化和记忆形成。然而，评估激动性抗OX40单克隆抗体作为单药疗法的临床试验显示出有限的疗效，这可能是由于受体聚集不足和激动效力欠佳。 为克服这些限制，开发了一种四价PD-L1/OX40双特异性抗体。该分子被设计通过多种互补机制发挥抗肿瘤活性。首先，PD-L1结合破坏了PD-1/PD-L1轴，从而缓解T细胞耗竭。其次，对OX40的激动性接合增强了活化T细胞中的共刺激信号。第三，同时结合PD-L1和OX40促进了肿瘤细胞与T细胞之间的物理桥接，有利于免疫突触的形成。最后，OX40的聚集和激活在富含PD-L1的肿瘤微环境中被条件性增强，从而提高了空间选择性。在鼠肿瘤模型中，与联合疗法相比，PD-L1/OX40双特异性抗体表现出优异的抗肿瘤疗效，其活性在广泛的PD-L1表达水平上均有体现。 此外，还探索了双重共刺激策略。FS120是一种同时靶向CD137和OX40的双特异性抗体。该分子通过一个不依赖FcγR、需要同时结合两个靶标的机制来激活CD4+和CD8+ T细胞。FS120的鼠替代物在同系肿瘤模型中证明了强大的抗肿瘤活性，该活性不依赖于调节性T细胞耗竭和FcγR接合，但与增强的外周T细胞活化和增殖相关。值得注意的是，与不依赖于交联的CD137激动剂相比，FS120诱导了较低水平的肝脏T细胞浸润，支持其有利的安全性特征和临床开发潜力。机制研究进一步揭示，双重OX40/CD137激动剂的抗肿瘤效力部分依赖于FS120治疗后诱导的调节性T细胞产生的IFN-γ，这是一个在抗PD-1治疗中未观察到的现象，提示了一种独特的免疫调节机制。FS120目前正在进行一项1期临床试验（NCT04648202），以评估其作为单药及与帕博利珠单抗联合使用的安全性和抗肿瘤活性。 CD27 CD27是TNFRSF的共刺激受体，在静息和活化的αβ CD4+ T细胞、CD8+ T细胞以及具有记载抗肿瘤活性的先天性Vγ9Vδ2 T细胞亚群上表达。激动性CD27抗体在鼠肿瘤模型和人类原代免疫细胞实验中均显示出强大的T细胞活化和抗肿瘤效应。值得注意的是，CD27激动作用已显示出与PD-1/PD-L1阻断的显著协同效应。这些观察结果为将CD27共刺激与免疫检查点抑制整合到一个单分子实体中提供了强有力的理论依据。 据此，开发了四价PD-L1×CD27双特异性抗体CDX-527。CDX-527被设计用于在阻断PD-1信号的同时，通过PD-L1依赖和Fc受体介导的交联来诱导CD27介导的T细胞共刺激。体外研究表明，CDX-527表现出比相应亲本单克隆抗体组合更强的功能效力，这与增强的CD27激动作用一致。临床上，一项1期试验（NCT04440943）表明，CDX-527在高达并包括1 mg/kg的剂量水平下耐受性良好。后续的数据解读将进一步阐明升级剂量水平下的安全性特征、临床活性以及全面的药代动力学和药效学参数。 CD28 CD28是T细胞完全活化、存活和分化所必需的中心共刺激受体。鉴于其在免疫激活中的关键作用，CD28长期以来一直被认为是癌症免疫治疗的一个有吸引力的靶点。然而，过度或全身性的CD28激活可能导致严重的免疫相关毒性，这表明需要对CD28激动作用进行精确的空间和情境控制。 为解决这些挑战，已开发了肿瘤靶向的CD28双特异性策略。RO7443904（RG6333, CD19-CD28）是一种同时靶向CD28和CD19的双特异性抗体，能够将CD28共刺激信号局部递送至CD19+ B细胞恶性肿瘤附近的T细胞。研究表明，RO7443904显著增强了相关T细胞衔接器的疗效，为肿瘤浸润T细胞提供了所需的CD28介导的共刺激信号。 临床上，1期试验（NCT05219513）数据显示，RO7443904与Glofitamab联合使用在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示出可控的安全性和良好的临床疗效。共入组53名患者，在0.15至28 mg的测试剂量范围内未确定最大耐受剂量。联合用药具有可管理的安全性特征，未出现叠加或新的安全信号，也未注意到剂量限制性毒性。最常见的TRAEs是细胞因子释放综合征（54%）、贫血（27%）、ALT升高（19%）、COVID-19（19%）、腹泻（19%）和血小板减少（19%）。侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的客观缓解率和完全缓解率分别为64%和39%，滤泡性淋巴瘤患者分别为90%和90%。然而，受限于CD19表达，RO7443904仅作用于CD19+ B细胞恶性肿瘤。 REGN7075是一种激动性双特异性抗体，靶向表皮生长因子受体和CD28，是首批在微卫星稳定型结直肠癌中显示出活性的免疫治疗药物之一。它通过交联表达EGFR的肿瘤细胞与表达CD28的T细胞来触发T细胞共刺激。1/2期研究（NCT04626635）表明，REGN7075与西米普利单抗联合在微卫星稳定型结直肠癌患者中产生了可控的安全性和适度的抗肿瘤疗效。对于84名患有多种实体瘤的患者，REGN7075联合西米普利单抗显示出可接受的安全性特征，未达到最大耐受剂量。对于51名在活性剂量水平下治疗的微卫星稳定型结直肠癌患者，包括1例完全缓解、2例部分缓解和12例疾病稳定，总反应率和疾病控制率分别为6%和29%。在无肝转移的15名患者亚组中，客观缓解率和疾病控制率分别为20%和80%。在有肝转移的36名患者中，截至数据截止时有3例疾病稳定。一项针对非小细胞肺癌的2期试验（NCT06465329）仍在招募中。主要局限性包括仅适用于EGFR阳性恶性肿瘤、单药疗效有限以及必须与抗PD-1药物联合使用。 ICOS (CD278) 诱导型T细胞共刺激分子（ICOS）是CD28超家族的成员，在PD-1结合后，主要在免疫抑制性肿瘤微环境内的活化T淋巴细胞上动态上调。传统的ICOS激动剂单药疗法显示出不一致的临床疗效，主要受限于脱靶的外周T细胞活化和在肿瘤部位的选择性富集不足。为克服这些缺点，双特异性抗体工程化已成为一种有前景的策略。 XmAb23104是一种激动性双特异性抗体，靶向PD-1和ICOS。它通过同时抑制PD-1和共刺激ICOS来发挥双重功能，促进T细胞增殖。它优先靶向驻留在肿瘤微环境中的PD-1/ICOS双阳性T细胞，以实现优越的抗肿瘤疗效和相较于单药抗PD-1疗法更高的安全性。 在一项1期研究（NCT03752398）中，62名晚期实体瘤患者在高达15 mg/kg的剂量下接受了治疗。未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。治疗相关不良事件发生在37名受试者（59.7%）中，大多数为1级或2级。在疗效方面，3名受试者获得部分缓解，2名受试者获得持续超过12个月的疾病稳定。基于药代动力学、安全性和临床活性数据，选择了10 mg/kg的剂量在研究的扩展部分继续评估。其一项1b/2期研究将XmAb23104与XmAb22841（CTLA-4 × LAG3）联合使用，在检查点难治性黑色素瘤中推进。其一项在肉瘤患者中的单药2期试验已被终止。XmAb23104的局限性包括适度的单药疗效、缺少预测性生物标志物以及ICOS过度刺激可能加剧的免疫相关毒性。 KY1055是一种激动性双特异性抗体，靶向ICOS和PD-L1。在结构上，它是一种人IgG1，具有针对ICOS的全人源Fab臂和一个经修饰的用于结合PD-L1的Fcα结构域。在机制上，它桥接表达ICOS和PD-L1的细胞，激活ICOS信号，阻断PD-1/PD-L1抑制，并通过ADCC介导清除ICOS高表达的细胞。临床前研究显示，KY1055在同系模型中表现出强效的抗肿瘤效力，能清除调节性T细胞并提高TEff/Treg比值。 -03- 二、靶向死亡受体的激动性双特异性抗体 死亡受体是含死亡结构域的TNFRSF成员，通过配体结合启动细胞内信号通路来介导细胞凋亡。关键死亡受体包括Fas、TRAIL受体和TNFR1。在癌症治疗中，正在开发靶向死亡受体的激动性抗体以诱导肿瘤细胞凋亡或增强免疫细胞介导的细胞毒性。尽管这些疗法前景广阔，但实现选择性受体激活仍然具有挑战性，因为过度信号传导可能导致全身毒性。接下来将讨论几种可能解决相关挑战的DR5（TRAILR2）激动剂双特异性抗体。 MCSP×DR5旨在通过结合黑色素瘤细胞表面蛋白聚糖来选择性地靶向黑色素瘤细胞，同时并发地激活DR5介导的凋亡信号传导。临床前研究表明，这种双特异性构建体对表达MCSP的黑色素瘤细胞发挥强效且选择性的DR5依赖性细胞毒性。尽管临床研究仍然有限，但这种双特异性抗体代表了一种有前景的下一代免疫治疗策略。 BI 905711是一种四价双特异性抗体，将DR5与肿瘤相关膜蛋白钙黏蛋白17（CDH17）交联，从而在表达CDH17的肿瘤细胞中选择性诱导凋亡。在临床前模型中，BI 905,711促进CDH17依赖性DR5寡聚化，诱导肿瘤选择性细胞死亡和肿瘤消退，并且与未靶向的DR5激动剂相比，展现出有利的肝脏保护安全性特征。基于这些发现，两项1a/1b期研究在晚期、难治性胃肠道癌症中测试了BI 905,711单药疗法（NCT04137289）或联合疗法（NCT05087992）。 在NCT04137289研究中，110名患者接受了单药治疗。未发生剂量限制性毒性，最大耐受剂量和推荐的2期剂量未确定。最常见的治疗相关不良事件是恶心（16.4%），影响了48.2%的患者。在104名可评估患者中，22.1%达到疾病稳定。在NCT05087992研究中，12名结直肠癌患者接受了联合治疗。报告了两次剂量限制性毒性，而最大耐受剂量未达到。推荐的扩增剂量为0.6 mg/kg联合双周FOLFIRI和贝伐珠单抗。最常见的治疗相关不良事件是食欲下降（33.3%）、ALT升高（25%）、AST升高（25%）和腹泻（25%）。治疗相关不良事件发生在91.7%的患者中，91.7%的患者达到疾病稳定。药代动力学/药效学分析显示线性剂量暴露以及血浆caspase 3/7的≥2倍激活。总的来说，BI 905,711体现了一种靶向性死亡受体激动剂策略，整合了肿瘤抗原识别与DR5激活，以最大化肿瘤细胞杀伤并最小化脱靶毒性。 TR2/CDH3 BAB是一种双特异性抗体，旨在同时结合细胞表面的钙黏蛋白3（CDH3）和DR5，从而在CDH3阳性的肿瘤细胞中选择性促进高阶TRAILR2聚集和强效的凋亡信号传导。其抗肿瘤活性经证实依赖于对两个靶标的同步识别。在胰腺导管腺癌中，肿瘤细胞通常表现出CDH3和TRAILR2的均匀表面表达，这表明相当大比例的患者可能适合TR2/CDH3 BAB导向的治疗。该双特异性抗体在多个胰腺导管腺癌患者来源的异种移植模型中显示出强效的抗肿瘤效力。此外，当与化疗药物联合使用时，TR2/CDH3 BAB产生了比单药治疗更深刻和持久的肿瘤控制。 -04- 三、靶向生长因子受体的激动性双特异性抗体 生长因子受体构成了一类独特的信号模块，将配体依赖性的受体酪氨酸激酶激活与全身性代谢调节相结合。其中突出的是成纤维细胞生长因子受体（FGFRs），它们与组织限制性共受体如Klothoβ协同作用。FGFR-KLB复合物的结合赋予配体和组织特异性，使FGFs能够在能量稳态、葡萄糖和脂质代谢以及胆汁酸调节上产生依赖环境的效应。 BFKB8488A代表了一种原型人源化双特异性抗体，它同时结合FGFR1和KLB，从而模拟FGF21的生物学活性。通过强制受体-共受体二聚化，该抗体激活经典的MAPK和PI3K-AKT信号级联反应，在临床前模型中导致脂联素分泌增加、产热基因表达增强以及脂质和葡萄糖代谢改善。 临床上，BFKB8488A在两个早期试验中进行了测试。1a期试验在超重和肥胖且可能存在胰岛素抵抗的参与者中显示出良好的安全性和耐受性，脂联素升高和胰岛素敏感性标志物改善。1b期试验在2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病参与者中确认了重复给药的安全性，显著改善了血脂、肝酶和肝脏脂肪含量，但未观察到预期的降糖效果，也无严重不良事件。2期试验将评估BFKB8488A在非酒精性脂肪性肝炎参与者中的疗效、安全性和药代动力学。 -05- 结语 激动性双特异性抗体开发的未来进展将依赖于分子工程、系统免疫学和转化医学的整合。结构引导设计、Fc工程和可切换抗体平台的创新使得对激动剂效力和空间限制的微调成为可能。同时，改进的人源化临床前模型和生物标志物驱动的临床监测有望增强安全性预测和剂量精确性。新兴范式强调情境性共刺激——瞬时、肿瘤限制性和可调式——而非不加区分的免疫激活。实现这种平衡有望释放激动性双特异性抗体在癌症免疫治疗及其他领域的全部治疗潜力。 参考资料： Agonistic bispecific antibodies: an emerging frontier in antibody therapeutics. J Transl Med. 2026 Jul 23;24(1):958.