Pembrolizumab

编者按：诱导接近（induced proximity）机制通过将蛋白或核酸拉近形成复合体，从而调控靶点功能。基于这一机制开发的靶向蛋白降解剂（TPD）已成为新药研发的热点之一。与传统抑制剂不同，它们无需直接抑制靶蛋白活性，而是通过降解疾病相关蛋白，有望靶向许多长期被认为“不可成药”的靶点。药明康德在TPD技术刚刚起步时，就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一站式赋能平台。近年来，基于诱导接近机制的研发已不再局限于TPD，还扩展至针对难以成药靶点的抑制剂开发，以及组织特异性药物的开发。本文将回顾2025年该领域的最新进展，并介绍药明康德的一体化CRDMO平台如何高效解决诱导接近药物开发过程中的诸多挑战。 异双功能性蛋白降解剂：首款PROTAC®疗法有望获批，降解靶点多元化 异双功能性蛋白降解剂的一端与靶点蛋白结合，而另一端与介导蛋白酶体降解、溶酶体降解、或细胞内吞等蛋白降解过程的功能性蛋白相结合，从而促进对靶点蛋白的选择性降解。其中临床进展最快的是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）。今年8月，美国FDA接受靶向降解雌激素受体（ER）的vepdegestrant的新药申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌治疗、ER+/HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。如果最终获批，它将成为首个获FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂。这也标志着在PROTAC®概念诞生的20多年后，这类创新疗法将进入全新阶段。 Vepdegestrant之外，多款异双功能性蛋白降解剂也获得积极临床进展，例如Arvinas公司靶向LRRK2的PROTAC®分子ARV-102在1期临床试验中显著降低健康志愿者中枢神经系统（CNS）和外周的LRRK2蛋白水平。其靶向BCL6的PROTAC®分子ARV-393在首次人体临床试验中也观察到多名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者产生应答。 值得一提的是，除了已有获批药物所靶向的成熟靶点（例如ER、AR、BTK、EGFR、IKZF等）之外，新一代异双功能性蛋白降解剂的靶点类型更为丰富，其中包括多个传统小分子药物难以靶向的靶点，例如STAT6、BCL6、IRF5等转录因子，以及IRAK4、KRAS G12D等难以成药的靶点。治疗疾病的范围也从肿瘤学适应症扩展至神经退行性疾病和免疫介导疾病。这一趋势显示出靶向降解疗法在攻克难以成药靶点方面的潜力。 异双功能性蛋白降解剂并不只局限于降解细胞内蛋白。Biohaven公司开发的靶向蛋白降解剂BHV-1300和BHV-1400在早期临床试验中表现出显著降低细胞外蛋白水平的能力。这两款在研药物均为双特异性分子，一端与靶蛋白结合，另一端与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合。该受体可介导肝细胞通过内吞作用，将靶蛋白摄入细胞内并降解。临床试验数据显示，BHV-1300和BHV-1400注射入患者体内后，短短数小时内即介导了靶蛋白的快速降解，蛋白水平降幅达到70%-80%，凸显出这类药物迅速的起效速度与临床应用潜力。 分子胶降解剂：多款疗法获得临床概念验证，大药企持续布局 分子胶降解剂通过与靶蛋白或E3泛素连接酶结合，即可诱导或稳定它们之间的相互作用，从而实现蛋白降解。这一细分领域近年来得到多家大药企的青睐。在2025年，多款在研分子胶降解剂获得积极临床结果。例如，在近期结束的美国血液学会（ASH）年会上，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公布了在研口服E3泛素连接酶cereblon调节药物（CELMoD）mezigdomide和iberdomide在多发性骨髓瘤患者中的更新临床研究结果，以及golcadomide在NHL患者中的研究进展。 Monte Rosa Therapeutics公司靶向降解GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359，在治疗对雄激素受体（AR）靶向疗法耐药的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者时表现出抗癌活性。此外，其靶向VAV1的分子胶降解剂MRT-6160，在健康志愿者中进行的1期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，并且可将外周血T细胞中的VAV1水平降低超过90%。 该公司在今年9月还与诺华（Novartis）达成新的研发协议，联合推动针对免疫介导疾病的创新分子胶降解剂的开发。 诺华与Monte Rosa Therapeutics公司的合作之外，多家大药企也在分子胶领域持续布局。例如，今年6月，吉利德科学（Gilead Sciences）与Kymera Therapeutics公司达成研发授权与许可合作，共同开发靶向CDK2的分子胶降解剂。此外，艾伯维（AbbVie）公司在1月也与Neomorph公司达成超16亿美元的分子胶蛋白降解剂研发合作。 一体化平台助力分子胶早期发现 药明康德一体化平台的能力不但涵盖PROTAC®，还包括分子胶、以及多种新兴双功能分子。以分子胶药物发现为例，早期研发阶段中，无偏倚药物筛选的低命中率始终是一大挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。 ▲药明康德分子胶发现平台 在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，从而识别出潜在促互作的小分子。 与此同时，公司还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。 超越蛋白降解，创新诱导接近药物获得概念验证 选择性降解目标蛋白只是诱导接近作用机制的应用之一，近年来多家公司已经着手利用诱导接近机制，开辟调控信号通路新方法。例如，Revolution Medicines公司研发的RAS抑制剂elironrasib通过招募cyclophilin这一呈递蛋白，实现了对激活状态下KRAS G12C蛋白的特异性靶向与抑制。今年7月，该药物获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Elironrasib单药治疗在既往未接受KRAS抑制剂的经治NSCLC患者中达到56%的客观缓解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR）；与pembrolizumab联用时，一线治疗的ORR更是高达100%，显示出可喜的初步疗效。 Halda Therapeutics公司的调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）则代表另一种新策略。这类异双功能分子的一端结合富集于癌细胞中的靶点蛋白，另一端结合细胞生存必需的关键蛋白。当细胞同时表达这两种蛋白时，RIPTAC分子将两者结合形成复合体，使关键蛋白失活，从而诱导癌细胞死亡。今年公布的首个临床试验结果显示，该公司靶向雄激素受体的RIPTAC在研药物HLD-0915，在1/2期临床试验中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，包括前列腺特异性抗原（PSA）水平下降及依据实体瘤疗效评估标准（RECIST）观察到的缓解。在今年11月，强生（Johnson & Johnson）宣布，将以总额30.5亿美元收购Halda Therapeutics。 值得一提的是，作为全球支持蛋白降解疗法研发的重要赋能平台之一，药明康德也一路见证了Halda公司从萌芽、成长，到如今的快速发展。在2024年药明康德举办的投资者日期间，药明康德联席首席执行官杨青博士提到了这些成就背后的创业和合作故事。公开信息显示，早在2016年，药明康德在蛋白降解疗法开发尚在起步阶段时就建设了相应能力，也是全球最早赋能RIPTAC类药物研发的公司之一。作为Halda的合作伙伴，药明康德在多个环节深度赋能该公司的新药研发，助力一流基础科学发现转化为创新疗法。 强生公司之外，多家大药企也在布局非降解型诱导接近疗法。例如今年2月，礼来（Eli Lilly and Company）与Magnet Biomedicine公司签署一项近13亿美元的合作协议。双方合作的范围不仅涵盖基于分子胶的蛋白降解剂研发，还将探索利用分子胶促进蛋白质之间产生诱导接近和协同作用，精准靶向疾病相关组织的创新作用机制。 今年5月，基因泰克（Genentech）与Orionis Biosciences达成超过20亿美元的研发合作协议，致力于开发靶向难以成药靶点的小分子单价分子胶药物，用于癌症治疗。 第一三共在今年11月与General Proximity达成研发合作，共同开发新一代基于诱导接近的抗癌药物。 ▲2025年大型药企在诱导接近领域的布局（数据来源：公开资料，截至12月9日） 诱导接近领域的创新无处不在。药明康德的核心策略之一是跟随科学的发展。面对层出不穷的新分子类型，药明康德及时捕捉机遇，为立足前沿的创新者赋能。今年9月的药明康德投资者开放日上发布的数据显示，在靶向蛋白降解领域，药明康德R端业务客户渗透率高达67%。 展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以独特的一体化、端到端的CRDMO模式，助力包括靶向蛋白降解剂在内的诱导接近药物的开发，帮助合作伙伴将科学创新转化为惠及全球患者的变革性药物。 CRDMO: 2025 Review of Induced Proximity Drugs The induced proximity mechanism regulates target function by bringing proteins or nucleic acids into close proximity to form complexes. Targeted protein degraders (TPDs) developed on this basis have become one of the hottest areas in drug discovery. Unlike traditional inhibitors, TPDs do not need to block target activity directly; instead, they eliminate disease-related proteins, opening opportunities to tackle many proteins once deemed “undruggable.” When TPD technology was still in its infancy, WuXi AppTec started building relevant capabilities. Since then, the company has established a comprehensive, integrated platform encompassing discovery, synthesis, purification, analysis, and testing. In recent years, induced proximity has extended beyond TPDs to include inhibitors for hard-to-drug targets and tissue-specific therapies. This article reviews progress in 2025 and highlights how WuXi AppTec’s integrated CRDMO platform helps overcome the unique challenges of developing induced proximity medicines. Bifunctional Degraders: First PROTAC® Therapy Expected to Receive Approval Bifunctional degraders are designed so that one end binds the target protein, while the other recruits proteins involved in proteasomal degradation, lysosomal degradation, or endocytosis, enabling selective degradation. Among these, proteolysis-targeting chimeras (PROTAC®) have achieved the most advanced clinical progress. A major milestone occurred in August when the U.S. FDA accepted the NDA for vepdegestrant, a PROTAC® targeting the estrogen receptor (ER) for previously treated ER+/HER2− metastatic or advanced breast cancer with ESR1 mutations. If approved, vepdegestrant would become the first FDA-approved PROTAC® estrogen receptor degrader, marking a new stage for a modality first conceptualized more than 20 years ago. Additional bifunctional degraders are also advancing, including:  ARV-102, developed by Arvinas to target LRRK2, significantly reduced central nervous system (CNS) and peripheral protein levels in healthy volunteers in a Phase 1 trial. ARV-393, targeting BCL6, demonstrated responses in several non-Hodgkin lymphoma (NHL) patients in a first-in-human evaluation. These programs highlight a broader trend. Beyond well-validated targets such as ER, AR, BTK, EGFR, IKZF, next-generation degraders are reaching more diverse and historically difficult targets, including transcription factors such as STAT6, BCL6, IRF5, as well as challenging targets such as IRAK4 and KRAS G12D. Development has also expanded from oncology to neurodegenerative and immune-mediated diseases, underscoring the therapeutic promise of targeted degradation. Bifunctional degraders are not limited to intracellular proteins. Biohaven’s BHV-1300 and BHV-1400 demonstrated rapid reduction of extracellular proteins in early trials. These bispecific molecules bind both the target protein and the ASGPR receptor on hepatocytes, enabling endocytosis and degradation. Within hours of administration, both agents reduced target protein levels by 70–80%, highlighting rapid onset and clear clinical potential. Molecular Glue Degraders: Proof of Concept Across Multiple Programs as Big Pharma Invests Aggressively Molecular glue degraders induce or stabilize interactions between target proteins and E3 ligases, enabling degradation. This space has attracted strong pharmaceutical interest, and 2025 brought a wave of positive clinical data. At the ASH Annual Meeting, Bristol Myers Squibb presented updated results for mezigdomide and iberdomide, oral CELMoD agents in multiple myeloma; and new findings for golcadomide in NHL. Monte Rosa Therapeutics reported that MRT-2359, targeting GSPT1, showed antitumor activity in CRPC that was resistant to AR-directed therapy. MRT-6160, targeting VAV1, reduced VAV1 levels in peripheral T cells by >90% with favorable safety in healthy volunteers. In September, Monte Rosa and Novartis entered an R&D agreement to co-develop degraders for immune-mediated diseases. Other partnerships demonstrate sustained momentum:  In June, Gilead Sciences and Kymera Therapeutics initiated a collaboration to develop a CDK2 molecular glue. In January, AbbVie formed a >$1.6 billion partnership with Neomorph to advance protein degraders. Together, these alliances illustrate strategic, long-term investment from leading biopharma companies. WuXi AppTec’s integrated platform supports not only PROTAC® development but also molecular glues and other bifunctional modalities. By uniting cutting-edge screening technologies, tailored library design, and deep scientific expertise, WuXi AppTec offers a fully integrated platform for molecular glue discovery. This approach supports partners across: • Hit identification and validation • Mechanistic characterization and degradation profiling • Lead optimization and SAR development Beyond Degradation: New Induced Proximity Mechanisms Achieve Clinical Validation Selective degradation represents only one application of induced proximity. Increasingly, new approaches are being developed to regulate signaling pathways. A notable example comes from Revolution Medicines. Its RAS inhibitor elironrasib recruited cyclophilin as a presenter protein to selectively target and inhibit active-state KRAS G12C. In July, the FDA granted Breakthrough Therapy Designation for elironrasib in KRAS G12C-mutant NSCLC. Phase 1 data were compelling: in previously treated patients without prior KRAS inhibitors, monotherapy achieved a 56% ORR and 94% disease control rate (DCR). In combination with pembrolizumab as first-line therapy, the ORR reached 100%, signaling strong early potential. Halda Therapeutics is advancing another strategy with Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras (RIPTACs). These heterobifunctional molecules bind a cancer-enriched target protein on one end and an essential survival protein on the other. By bringing the two together, RIPTACs inactivate the survival protein, triggering cancer cell death. Early clinical results for HLD-0915, a RIPTAC targeting androgen receptor, showed PSA reductions and RECIST-based responses. In November, Johnson & Johnson announced a $3.05 billion acquisition of Halda Therapeutics. Beyond J&J, additional big pharmaceutical companies are advancing non-degrader induced proximity approaches through collaborations: In February, Eli Lilly signed a nearly $1.3 billion agreement with Magnet Biomedicine. In May, Genentech and Orionis Biosciences launched a >$2 billion collaboration to develop monovalent glues for cancer. In November, Daiichi Sankyo partnered with General Proximity on next-generation induced proximity anticancer drugs. Together, these collaborations demonstrate expanding industrial commitment. Looking Ahead Innovation in induced proximity is unfolding across the entire biopharmaceutical landscape. One of WuXi AppTec’s core strategies is to follow where the science leads. As new molecular types and mechanisms continue to emerge, WuXi AppTec rapidly identifies opportunities and empowers innovators at the frontier. During the 2025 WuXi AppTec Investor Day, data showed that in the targeted protein degradation space, 67% of active clients in the field collaborate with WuXi AppTec since 2021. Guided by its vision that “every drug can be made and every disease can be treated”, WuXi AppTec remains committed to leveraging its unique, fully integrated, end-to-end CRDMO model to help partners transform scientific innovation into transformative therapies for patients worldwide. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2023年2月28日，全球制药行业传来一条爆炸性新闻： 诺和诺德的母公司诺和控股（Novo Holdings）宣布，将以165亿美元全资收购全球最大的合同开发与制造组织（CDMO）之一——Catalent。 这是丹麦历史上最大的一笔并购交易，也是2023年全球制药行业第二大并购案（仅次于辉瑞收购Seagen）。 但更引人注目的是随后的操作：交易完成后，诺和诺德立即宣布，将以110亿美元从母公司手中买下Catalent的三座核心灌装工厂——位于意大利阿纳尼、美国布卢明顿和比利时布鲁塞尔。 为什么一家以研发创新著称的百年药企，会花费天文数字去买生产工厂？ 答案很简单：产能，成为了诺和诺德增长的最大瓶颈。一、爆发的需求与追不上的产能1.1 前所未有的市场需求 2022年开始，全球对Wegovy（减肥版司美格鲁肽）和Ozempic（糖尿病版司美格鲁肽）的需求呈现爆炸式增长。 数据不会撒谎： • 2021年Wegovy上市时，诺和诺德预计年销售额10-20亿美元 • 2022年实际销售额突破40亿美元，超出预期一倍 • 2023年需求继续飙升，全年销售额超过70亿美元 • 分析师预测2024年需求将达到150-200亿美元 这还只是Wegovy。加上Ozempic（2024年销售额约170亿美元），司美格鲁肽的总销售额正在逼近全球药王Keytruda的250亿美元。 但问题是：有订单，生产不出来。1.2 全球性的药物短缺危机 2022年下半年开始，美国、欧洲、加拿大等地的药房开始出现Wegovy和Ozempic的持续短缺。 FDA的药物短缺数据库显示： • Wegovy从2022年11月起进入短缺状态，持续超过18个月 • Ozempic部分剂量（0.5mg、1mg）也出现间歇性短缺 • 等待名单上的患者数量超过100万人 这不是简单的供需失衡，而是一场真正的危机： 对糖尿病患者： 一位德州的2型糖尿病患者在社交媒体上写道："我用了三年Ozempic，血糖控制得很好。上个月药房突然说没货了，让我等。我问什么时候有货，他们说不知道。现在我只能换回胰岛素，血糖又开始失控。" 对肥胖患者： 许多患者在使用Wegovy半年后，体重减轻了15-20公斤，代谢指标全面改善。但药物断供后，体重开始反弹，之前的努力付诸东流。 对诺和诺德： 每一天的缺货，都意味着数千万美元的营收损失，更意味着品牌信誉的损伤和市场份额被竞争对手抢占的风险。1.3 产能瓶颈到底在哪？ 制造GLP-1注射剂，涉及两大关键环节： 1. API生产（原料药制造） • 通过基因工程酵母菌发酵生产司美格鲁肽 • 经过纯化、冻干等复杂工艺，得到原料药 • 周期：6-9个月 • 诺和诺德在丹麦Kalundborg有全球最大的API工厂 2. Fill-finish（无菌灌装与成品制造） • 将原料药配制成注射液 • 在无菌环境下灌装进注射笔 • 质量检测、包装 • 周期：3-6个月 • 这是最大的瓶颈 诺和诺德不缺API——丹麦的工厂产能充足。真正的瓶颈在Fill-finish环节。 GLP-1注射剂的无菌灌装要求极高： • 必须在ISO 5级洁净室内操作（相当于每立方米空气中直径≥0.5微米的颗粒不超过3,520个） • 每支注射笔的药液量精确到毫升级别，误差不能超过2% • 必须经过100%的视觉检测（人工或机器检测每一支注射笔是否有异物、裂纹、气泡） • 每批产品需要14天的无菌测试周期 建设一条符合GMP（药品生产质量管理规范）标准的无菌灌装生产线，需要： • 投资：2-5亿美元 • 建设周期：3-5年 • 审批周期：FDA或EMA审批需要额外1-2年 这意味着，即使诺和诺德现在立刻决定新建工厂，最快也要到2027-2028年才能投产。 但市场不会等。二、诺和诺德的产能扩张全球战略 面对危机，诺和诺德采取了"两条腿走路"的策略：自建产能+并购现成产能。2.1 策略一：史无前例的自建投资 从2022年到2024年，诺和诺德宣布了一系列创纪录的资本支出计划。 丹麦（核心枢纽）： Kalundborg工厂扩建（2023年11月）： • 投资：420亿丹麦克朗（约60亿美元） • 新建17万平方米的API生产设施 • 建设周期：2025-2029年 • 目标：将API产能提升一倍 Hillerød工厂扩建（2023年）： • 投资：159亿丹麦克朗（约23亿美元） • 用于无菌制剂和灌装 法国： Chartres工厂扩建（2023年11月）： • 投资：21亿欧元（约23亿美元） • 将现有工厂规模扩大一倍 • 专注于无菌灌装和成品包装 • 预计2026-2028年完工 • 新增500个就业岗位 美国（关键市场）： 北卡罗来纳州Clayton新工厂（2024年6月）： • 投资：41亿美元 • 占地140万平方英尺（相当于25个足球场） • 专注于注射剂成品制造 • 预计2027-2029年分阶段投产 • 这是北卡罗来纳州历史上最大的生命科学投资 中国： 天津工厂扩建（2024年3月）： • 投资：约40亿元人民币 • 无菌制剂扩建项目 • 预计2027年完工 • 供应中国及全球市场 其他： 巴西、意大利、捷克等多地也在进行不同规模的产能扩张。 总计： 2023-2024年两年间，诺和诺德在全球范围内宣布的产能扩张投资超过200亿美元。这相当于公司2022年全年营收的80%。 但即使这样，这些产能最快也要到2027年才能陆续投产。远水解不了近渴。2.2 策略二：收购Catalent——"现成产能"的捷径 这就是为什么诺和控股要以165亿美元收购Catalent。 Catalent是谁？ Catalent成立于2007年，是全球领先的CDMO（合同开发与制造组织），为超过1000家制药公司提供服务，包括： • 药物配方开发 • 临床试验药物生产 • 商业化规模生产 • 无菌灌装（这是核心业务） Catalent在全球拥有50多个生产基地，员工超过1.8万人，2022年营收约45亿美元。 更关键的是：Catalent已经在为诺和诺德代工生产Wegovy和Ozempic。 尤其是三座核心工厂： 1. 意大利阿纳尼（Anagni）：欧洲最大的生物制药无菌灌装基地之一 2. 美国布卢明顿（Bloomington, Indiana）：美国本土的战略灌装工厂 3. 比利时布鲁塞尔（Brussels）：欧洲另一个重要灌装基地 这三座工厂占Catalent总产能的约20-25%，而它们的主要客户就是诺和诺德。2.3 交易的精妙设计 整个交易分两步走： 第一步：诺和控股全资收购Catalent • 交易金额：165亿美元（包括债务） • 每股63.5美元，溢价约50% • 交易预计2024年底完成 第二步：诺和诺德从母公司买下三座工厂 • 交易金额：110亿美元 • 三座工厂的所有权转移给诺和诺德 • 诺和控股保留Catalent的其他业务 这样设计的好处： 1. 合规性：诺和诺德不直接收购整个Catalent，避免了反垄断审查的复杂性 2. 专注性：诺和诺德只买自己需要的产能，不用承担Catalent庞大业务的管理负担 3. 灵活性：三座工厂过渡后，可以100%服务于诺和诺德，不再为其他客户代工 4. 速度：不用从零建厂，直接获得现成的、已经运行的生产线2.4 产能释放的时间表 收购完成后，诺和诺德的计划是： 2025年： • 三座工厂完成权属转移 • 逐步停止为其他客户代工（需要合同过渡期） • 开始增加诺和诺德产品的生产比例 2026年： • 三座工厂全面转为诺和诺德专用 • 预计可新增20-30%的Wegovy/Ozempic产能 • 这相当于额外每年50-80亿美元的销售额 2027年及以后： • 自建工厂（Clayton、Chartres等）陆续投产 • 总产能将达到2023年的3-4倍 • 彻底解决供应瓶颈三、礼来的军备竞赛 诺和诺德不是唯一一个疯狂扩产能的公司。它的头号竞争对手——礼来（Eli Lilly）——同样在进行大规模产能投资。 礼来的GLP-1药物： • Mounjaro（慕佳格）：用于糖尿病，活性成分替尔泊肽（Tirzepatide），2022年上市 • Zepbound：用于减肥，同样是替尔泊肽，2023年底获批 替尔泊肽是双靶点药物（GLP-1/GIP受体双激动剂），临床数据显示减重效果优于司美格鲁肽（平均减重20-21% vs. 14-15%）。 礼来的产能布局： 美国北卡罗来纳州Research Triangle Park（2022年）： • 投资：10亿美元 • 无菌注射剂生产 印第安纳州Lebanon（2022年）： • 投资：28亿美元 • 扩建现有工厂 德国Alzey（2023年）： • 投资：24亿欧元 • 欧洲首个GLP-1制剂工厂 中国苏州（2023年）： • 投资：未披露（预计数亿美元） • 中国首个礼来自有无菌制剂工厂 • 2024年部分投产，成为礼来在2024-2025年反超诺和诺德的关键 爱尔兰和其他地点： • 多个扩建项目 总计： 礼来在2022-2024年宣布的GLP-1相关产能投资超过120亿美元。3.1 谁会赢得产能战争？ 截至2024年底的情况是： 诺和诺德： • 优势：先发优势，API产能充足，Catalent收购带来短期产能补充 • 劣势：新建工厂投产晚于礼来（2027-2028 vs. 2024-2025） 礼来： • 优势：产能释放更快，尤其是苏州工厂2024年已部分投产，中国市场产能优势明显 • 劣势：API生产经验不如诺和诺德（礼来此前主要做小分子药物） 结果： 2024-2025年，礼来凭借更早释放的产能，在美国和中国市场抢占了大量份额。Zepbound的处方量增速快于Wegovy，礼来在GLP-1市场的份额从2023年的约30%提升到2024年的约50%。 但诺和诺德并未放弃。随着Catalent工厂在2026年全面投入，以及一系列新建工厂在2027-2028年投产，产能差距将逐渐缩小。 最终，GLP-1市场很可能形成"双寡头"格局：诺和诺德和礼来各占40-45%，其他公司（如辉瑞、阿斯利康、罗氏）瓜分剩余市场。四、产能军备竞赛的代价4.1 天文数字的资本支出 诺和诺德2024年的资本支出（CapEx）预计超过400亿美元，是2022年的4倍。 这是什么概念？ • 相当于波音公司一年的营收 • 相当于丹麦政府一年预算的20% • 相当于诺和诺德3年的净利润 这些钱都花在了建厂房、买设备、扩产能上。如果需求持续增长，这些投资会带来丰厚回报。但如果市场需求不及预期呢？4.2 产能过剩的风险 2025年开始，一些分析师开始担忧：诺和诺德和礼来是否在制造未来的产能过剩？ 潜在风险包括： 1. 需求见顶 • GLP-1药物的长期市场规模仍然未知 • 如果停药后普遍反弹，患者信心会受挫 • 如果出现严重副作用案例，监管可能收紧 2. 竞争加剧 • 辉瑞、罗氏、阿斯利康都在研发下一代GLP-1药物 • 中国本土企业（如恒瑞医药、信达生物）的仿制药即将上市 • 口服版本GLP-1药物（如礼来的Orforglipron）可能降低生产成本 3. 价格压力 • 美国IRA法案（通胀削减法案）允许Medicare谈判药价，GLP-1药物可能在2026-2027年被纳入谈判 • 欧洲和中国的医保控费压力 • 如果价格大幅下降，单位产能的营收会降低 4. 专利到期 • 司美格鲁肽的核心专利将在2026-2032年陆续到期 • 仿制药大量上市后，诺和诺德的市场份额会萎缩 如果这些风险同时出现，诺和诺德和礼来花费数百亿美元建设的工厂，可能在2030年代变成"闲置资产"。4.3 环境影响 GLP-1注射剂的生产是高耗能、高耗水的过程。 诺和诺德在丹麦Kalundborg的工厂，每年消耗： • 电力：约500 GWh（相当于10万户家庭用电） • 水：约200万立方米 • 产生废水：约150万立方米 虽然诺和诺德承诺到2030年实现"循环零污染"（Circular for Zero），但产能翻倍意味着环境压力也会翻倍。 如何在满足市场需求和保护环境之间平衡，是诺和诺德必须面对的挑战。五、供应链的脆弱性 2024年的一个事件，暴露了全球制药供应链的脆弱性。 2024年7月，Catalent意大利阿纳尼工厂因为设备故障和质量问题，被意大利药品监管局（AIFA）暂停生产一个月。虽然问题很快解决，但这导致了欧洲市场的Wegovy供应进一步紧张。 这提醒人们：即使有了产能，质量管理、设备维护、监管合规任何一个环节出问题，都可能导致供应中断。 诺和诺德的对策是：多点布局，分散风险。 通过在欧洲（丹麦、法国、意大利、比利时）、北美（美国、加拿大）、亚洲（中国、日本）、拉丁美洲（巴西）等地建立生产基地，即使某个工厂出现问题，其他工厂可以快速补位。 但这也意味着更高的管理复杂度和成本。六、一个供应链专家的视角 我采访了一位曾在Catalent工作过的生物制药供应链专家David（化名）。 "很多人以为制药就是'研发出新药，然后量产'这么简单。其实不是。GLP-1注射剂的生产，涉及几十个关键步骤，每一步都有可能出问题。" "比如说无菌灌装。你需要在完全无菌的环境下，把液体药物灌装进注射笔。但注射笔本身是塑料和橡胶组成的，这些材料可能会释放微量物质，污染药液。所以你要测试每一批材料，确保它们是兼容的。" "再比如冷链。GLP-1药物需要在2-8°C冷藏。从工厂到仓库到药房到患者家里，整个链条必须全程冷链。如果某个环节温度超标，整批药就废了。" "诺和诺德收购Catalent的三座工厂，看起来是拿到了产能。但真正的挑战是：如何把这三座原本为多个客户服务的工厂，转变成专注于一个产品的超级工厂？这涉及流程再造、人员培训、质量体系整合。搞不好会出大问题。" "我的预测是：2025-2026年这两年会很艰难。等到2027-2028年新工厂投产，诺和诺德才能真正松一口气。"七、尾声:产能是新的护城河 过去，制药行业的核心竞争力是研发。谁能研发出创新药，谁就能垄断市场。 但GLP-1时代，游戏规则变了。 当需求爆发性增长，当竞争对手蜂拥而入，当专利即将到期，产能——这个看似"传统"的能力——成为了决定胜负的关键。 诺和诺德花费275亿美元（165亿买Catalent + 110亿买三座工厂）去获取现成产能，本质上是在与时间赛跑。 它赌的是：GLP-1市场将持续繁荣，短缺将持续到2027年，先拿到产能的公司将占据不可撼动的优势。 但它也面临风险：如果市场需求不及预期，如果竞争对手在技术上实现突破，如果监管政策发生重大变化，这275亿美元的投资可能成为沉没成本。 在制药行业，很少有公司敢于进行如此激进的产能扩张。诺和诺德这一赌，是自信还是冒险？ 答案要等到2027-2030年才能揭晓。 但有一点可以肯定：在这场GLP-1的产能军备竞赛中，没有人能独善其身。要么扩张，要么出局。