Pembrolizumab

一、32.23亿天价合作落地，皮下递送赛道彻底爆火 近期，全球制药巨头诺华与韩国生物企业Alteogen达成重磅技术授权合作，若全部期权、里程碑顺利落地，Alteogen最高可斩获32.23亿美元的交易总额，还将额外获取药品上市后的销售特许权使用费。 本次合作的核心资产，正是Alteogen独有的Hybrozyme平台ALT‑B4皮下注射技术。该技术可以改造大分子药物递送方式，把原本需要长时间医院静脉输注的单抗、ADC等药物，改为快速、便捷的皮下注射剂型。目前，这项技术已成功支撑默沙东K药皮下版本在美国FDA获批上市，是全球极少数完成商业化验证的底层递送平台。诺华重金入局，也彻底把“静脉转皮下”这条隐形黄金赛道推向全球资本视野中心。 二、凭什么碾压同行？韩国Alteogen技术含金量解析 很多人疑惑：全球药企众多，为何诺华、默沙东、GSK、阿斯利康、渤健等一众顶级巨头，集体扎堆签约这家韩国公司？ 核心原因只有一个： 它是全球仅有的两家、完成超级大药商业化验证的皮下酶递送企业之一。 Alteogen的ALT‑B4并非简单模仿，而是对重组人透明质酸酶进行蛋白结构重设计，热稳定性更强、酶活性更高、给药安全性更优，同时成功绕开美国老牌企业的核心专利壁垒，拥有全球独立专利体系。 最关键的硬核优势：它有真实、合规、FDA认证的超级爆款案例。默沙东K药作为全球销售额TOP级药物，顺利完成皮下剂型上市，直接证明Alteogen的技术稳定性、兼容性、安全性经得起全球最高标准考验。这是绝大多数竞品无法企及的高度。 三、全球双寡头格局：美国+Halozyme+韩国Alteogen 目前全球能打、能商业化、能拿巨头百亿订单的皮下递送平台，只有两家。 第一家是美国龙头Halozyme，行业开创者，拥有10款以上全球获批药物，常年稳定收获十亿级美元版税收入，是行业绝对标杆。 第二家就是韩国Alteogen。作为后起之秀，凭借专利差异化、K药成功案例，快速跻身全球第一梯队，成为跨国药企首选的第二供应商。 除此之外，全球其余企业基本停留在临床、实验室阶段，没有任何大规模商业化药品落地，也无头部药企大额订单，完全不在同一竞争维度。 四、实话实说：中国企业目前仍有明显代差、缺少美国认证 国内其实早已开始布局皮下递送技术，宝济药业、宜明昂科、复宏汉霖，均自研重组透明质酸酶平台，打破海外专利垄断，技术路线完全对标海外龙头。 但客观差距非常明显： 第一，无FDA商业化认证。国内企业最多仅完成FDA辅料DMF备案，只是资料登记，不等同药品获批，没有一款依托国产酶平台的药物在美国上市。 第二，缺少超级药企验证。国内平台目前仅服务国内药企，没有诺华、默沙东级别巨头的大规模授权合作，没有百亿级订单背书。 第三，缺少大规模真实临床数据。海外两家巨头经过全球亿万级患者用药验证，安全性、稳定性经过长期考验，而国产平台全部处于临床或申报阶段，尚未经过市场验证。 当然国内也有差异化亮点，康宁杰瑞通过分子结构改造，不依赖酶技术，实现皮下PD-L1商业化上市，走出了国产特色路线，但并不适用于绝大多数大分子药物。 五、千亿赛道爆发，皮下注射已是全球确定性趋势 传统肿瘤、自免大分子药物，普遍需要医院长时间静脉输液，耗时、耗力、占用医疗资源，还容易引发血管损伤、输液不良反应。 而皮下注射仅需几分钟，甚至可居家自行注射，大幅提升患者依从性、极大节约医疗资源。对药企来说，在靶点疗效严重内卷的当下，剂型升级就是最强差异化护城河，还能有效延长重磅药物生命周期。 机构预测，2028年全球可转皮下的大分子药物市场规模将突破300亿美元，2035年有望达到500至700亿美元，赛道长期高增长确定性极强。 六、结语：国产追赶空间巨大，未来有望实现突围 整体来看，大分子药物“静脉转皮下”已经是全球不可逆的技术浪潮。诺华32亿美元天价合作，再次证明底层递送技术才是生物医药的隐形核心壁垒。 国内企业虽目前在海外认证、巨头背书、商业化案例上落后韩美龙头，但已经完成底层技术自研突破。随着后续临床落地、海外认证补齐，国产皮下递送平台，未来完全有机会在全球高价值赛道实现弯道超车。

当中国创新药开始用全球最高标准证明自己，接下来要看的，是全球市场能否也用同一把尺子，审视来自中国的创新。 撰文｜Erin 两年前，依沃西第一次在Ⅲ期头对头研究中击败K药，康方单日暴涨37.5%，合作方Summit更一度飙升272%；两年后，当最关键的OS答案终于落地，康方股价却只上涨3.42%。 市场为什么反而冷静了？ 过去两年，围绕依沃西的质疑几乎从未停止：K药对照组是不是表现偏弱？中国患者的数据能不能复制到欧美？衡量疾病能维持多久不进展的PFS已经赢了，但更关键的OS，也就是患者总生存期的数据如何，尚未有定论。 如今，最后一个问题终于有了正面回答，康方公告的一句“研究达到总生存期(OS)关键次要终点”，依沃西在PFS之后，再度在OS上战胜K药。 但这场“自证”远未结束。HARMONi-2的OS胜出，只是补上了最关键的一块拼图，下一步真正要证明的，是这份优势能否在全球患者中再次成立。 某种程度上，依沃西已经成了中国创新药接受全球审视的一把标尺：如果它既能在OS上赢下K药，最终又能在全球患者中复制同样的优势，那么在美国对中国临床数据可信度、监管质量乃至中国生物医药创新能力审视日益加剧的今天，被证明的就不只是一款新药，它既在检验中国创新药能否经得起全球最高标准的验证，也在反过来检验，当中国创新真正拿出同等级证据时，全球市场是否愿意用同一套标准重新认识它。 康方依沃西终于全面战胜K药？ 故事的开始，要从两年前那场股价“过山车”说起。 2024年5月最后一周，康方生物与合作方Summit经历了极其魔幻的七天。 5月24日，受依沃西针对EGFR突变、经靶向治疗后进展的非鳞非小细胞肺癌患者的HARMONi-A研究数据“不及预期”的市场传言影响，康方开盘后跌幅一度逼近45%。尽管公司午间紧急召开电话会解释，股价当日仍重挫22.89%。 但不到一周，另一项针对完全不同患者人群的研究带来了惊天反转。 5月30日，康方宣布HARMONi-2达到主要终点：在PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌一线治疗中，依沃西单药PFS显著优于彼时的“药王”K药。消息公布后，Summit当日收涨约272%；次日康方盘中一度暴涨87.5%，最终收涨37.5%。 全球首个且唯一在III期单药“头对头”临床研究中证明疗效显著优于K药的药物，足以让资本市场沸腾。 但当时具体数据尚未公布，依沃西究竟赢面多大、OS数据是多少，很快成为新的追问。 四个月后的世界肺癌大会（WCLC）上，康方进一步披露HARMONi-2完整数据，依沃西中位PFS达到11.14个月，几乎是K药5.82个月的两倍，HR=0.51，疾病进展或死亡风险下降49%；PD-L1高、低表达以及鳞癌、非鳞癌亚组均显示获益。 于是，在此消息之后，康方当日收涨15.77%；Summit在WCLC数据之后继续大幅走高，9月一度成为美股最耀眼的Biotech之一。 然而，在WCLC上，一句“OS尚未成熟”，又把舆论推向了另一个焦点。 质疑声主要集中在三点：对照组K药的表现是否偏弱；全部在中国完成的研究，能否复制到欧美患者上；以及最关键的是，PFS赢了，能不能最终转化为OS获益？ 虽然一个已经被全球认可将近10年的“金标准”，本身就意味着面临更高的证明门槛，但某种程度上，依沃西面对的依然是一条不断变化的终点线。要知道，在2016年，K药凭借KEYNOTE-024研究，在PD-L1高表达（≥50%）、无EGFR/ALK敏感突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗中击败化疗，取代化疗成为新的标准治疗。 当时，这项研究的主要终点就是PFS，结果显示K药将中位PFS从6.0个月延长至10.3个月，疾病进展或死亡风险下降50%，预设中期分析也同时证实了OS获益。 而到了依沃西这里，仅仅“PFS优于现有金标准”已经不够，它还要证明OS优效、人群一致和全球可复制性。 于是，康方和Summit开始了一场漫长的“自证”。 2025年4月，基于HARMONi-2研究结果，依沃西在中国获批用于PD-L1阳性、且没有EGFR或ALK驱动基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。 与此同时，康方披露了监管审评过程中要求增加的一次总生存期中期分析。当时数据成熟度仅39%，依沃西组死亡风险较K药组下降22.3%，对应HR为0.777。但因为分析时间还很早，统计学判断门槛较为严格，这一结果当时还不足以正式宣布依沃西在总生存期上优于K药。 当然，市场也没有给出太多耐心。原本可以理解为早期总生存期已经出现向好趋势的数据，很快被解读成另一个问题：既然依沃西已经能把疾病进展或死亡风险降低近一半，为什么到了OS，也就是“患者到底能不能活得更久”这件事上，优势看起来却只有两成多，而且还没有得到统计学确认？ Summit当天股价应声暴跌约37%，康方盘中也一度跌超19%。 一个月后，压力再次加码。 康方针对EGFR突变、经靶向治疗后进展患者，所开展的全球Ⅲ期HARMONi研究首次公布欧美患者Ⅲ期数据。依沃西联合化疗将疾病进展或死亡风险降低48%，PFS HR达到0.52；但在总生存期上，依沃西组为16.8个月，对照组为14.0个月，死亡风险降低21%。按照研究预先设定的标准，P值需低于0.0448才能判定OS获益具有统计学意义，而此次结果为0.057，虽然已经十分接近，但仍未跨过这道门槛，距离预设的统计学门槛仅一步之遥。 尽管适应症与挑战K药金标准的HARMONi-2并不相同，但这项研究承担着另一项重任——验证依沃西的疗效能否在欧美患者中复制。 于是，中国PFS优势能不能转化成生存获益？在欧美人群上到底能不能复制？两个“灵魂拷问”，几乎同时成为靶心，Summit再跌约31%。 哪怕到了2025年9月，随着海外患者随访时间拉长，全球HARMONi研究的OS HR改善至0.78，也就是依沃西组死亡风险较对照组降低约22%，北美患者HR达到0.70，北美患者更是降低约30%。 但就是因未能在预先设定的OS正式分析时点，达到统计学显著，此后随着随访延长，OS虽然继续呈现改善趋势，却始终未能打消市场疑虑。 这种质疑甚至蔓延到了海外学术场合。 有业内人士回忆，在一次海外会议上，主持人介绍HARMONi研究时，措辞和语气都颇为尖锐，甚至让人明显感受到对这项中国创新药研究的不信任。 当然，2025年下半年也是一个分水岭，真正的“打脸时刻”开始在此后显现。 2025年11月，HARMONi-A率先正式证实OS获益；2026年ASCO上，HARMONi-6又在一线鳞状非小细胞肺癌中实现OS阳性。与此同时，此前备受争议的全球HARMONi也随着欧美患者随访延长持续改善，西方患者OS HR已从最初的0.98降至0.76。越来越多证据开始指向同一个结论：依沃西的生存获益并非偶然。 一块块拼图被补上，只剩最后也是最重要的一块：正面挑战K药的HARMONi-2研究，到底能不能真正做到“PFS和OS双双战胜K药”？ 9月3日，答案终于落地。 康方宣布，HARMONi-2预设OS中期分析达到关键次要终点，依沃西相较K药取得具有统计学显著性和临床意义的OS获益。具体HR和中位OS尚待披露。 持续两年的最大悬念已经被打破，在中国患者中，依沃西不仅能延缓疾病进展，也真正证明了能让患者活得更久。只是另一个长期存在的疑问仍未完全回答，依沃西的优势，能否在全球尤其是西方患者中被复制。 有意思的是，这一次资本市场却异常冷静。截至9月3日收盘，康方报90.8港元，涨3.42%，总市值约836亿元。 推荐阅读  *1000亿魔幻“赌局”：中国双抗“完”了？ *三期折戟、AZ豪赌“落空”！“PD-1最炸组合”再陷至暗时刻？ 下一个K药，会来自中国吗？ 市场或许还在等待一个最终答案：以依沃西为代表的中国双抗，究竟能不能在全球战场上真正打赢金标准。 但必须承认的是，在另一个战场上，答案其实已经越来越清晰：跨国药企正在用真金白银，掘金中国双抗。 很难说后来的每一笔交易，都由依沃西直接促成。但2024年5月HARMONi-2首次宣布头对头击败K药之后，PD-1/VEGF迅速从一个主要由中国药企探索的方向，变成全球免疫肿瘤最炙手可热的赛道之一。 最先出手的甚至就是K药原研方默沙东。2024年11月，默沙东以5.88亿美元首付款、最高27亿美元里程碑，从礼新医药拿下PD-1/VEGF双抗LM-299全球权益； 几乎同时，BioNTech斥资8亿美元收购普米斯，将PD-L1/VEGF双抗BNT327完整收入囊中。 2025年5月，辉瑞又以12.5亿美元首付款、1亿美元股权投资以及最高48亿美元里程碑，拿下三生制药SSGJ-707； 一个月后，BMS再向BioNTech支付15亿美元首付款、20亿美元无条件周年付款，并许下最高76亿美元里程碑，与其共同开发BNT327。 到了2026年1月，艾伯维又以6.5亿美元首付款、最高49.5亿美元里程碑，引进荣昌生物RC148。 从授权一款药，到直接收购公司；从几亿美元首付款，到十亿美元级别；从买走海外权益，到共同开发、共同商业化、共享利润……依沃西之后，中国的PD-(L)1/VEGF几乎被全球大药企买了个遍。 值得一提的是，这恰好撞上了全球制药业最迫切的一轮“寻找BIC热潮”。 过去两年，全球药企对外部创新的争夺明显升温。专利悬崖逼近、内部研发成本不断抬高，K药和DS-8201的先例在前，MNC越来越愿意为已经展现出BIC潜力的资产支付高溢价。 2025年，中国创新药全年对外授权达到157笔，总交易金额约1357亿美元，较2024年几乎翻倍；在全球大型药企首付款超过5000万美元的引进交易中，来自中国的项目已占到38%。 Evaluate数据显示，西方药企引进中国资产的平均首付款，从2022年的5200万美元升至2026年初的1.72亿美元，增长超过两倍。仅PD-1/VEGF双抗一个方向，2025年公开披露的首付款总额就已经超过数十亿美元。 这些交易背后，中国双抗、多抗的竞争力也在发生变化，依沃西走过的路，后来者已经开始成批复制。中国的双抗、多抗越来越多挑战全球金标准的数据开始显现： 2026年ASCO上，三生制药SSGJ-707单药一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌的确认客观缓解率达到67.6%，中位无进展生存期12.4个月；辉瑞随后把战场直接搬到全球，启动约1410人的Ⅲ期研究，用“SSGJ-707+化疗”正面对阵“K药+化疗”。 靶点组合也早已不止PD-1/VEGF。 信达生物的PD-1/IL-2双抗融合蛋白IBI363，已经启动与K药直接比较的一线黏膜型、肢端型黑色素瘤随机研究；2025年，武田更以12亿美元首付款、最高114亿美元总交易金额，将其与另外两款资产打包收入全球管线。 百利天恒的伦康依隆妥则把“多靶点”进一步与ADC结合。这款EGFR/HER3双抗ADC已连续在多个Ⅲ期研究中取得积极结果：2026年ASCO公布的食管鳞癌研究中，中位总生存期达到9.8个月，对照化疗为7.2个月，死亡风险降低36%；无进展生存期风险更是降低50%。 从双抗，到双抗ADC，再到三抗、多抗，中国药企持续突破抗体工程技术壁垒，不断抬升全球创新研发的技术复杂度与竞争维度。 此外，中国临床正在成为全球开发的起点，而不只是终点。越来越多项目先在中国快速取得概念验证，再迅速进入国际多中心Ⅲ期，直接与全球标准治疗头对头。 总之，“依沃西效应”或许并不只是带火了一个PD-(L)1/VEGF赛道，它像中国创新药在海外受到认可的标尺。 现如今，全球创新药的目光都在盯着中国——下一个K药、DS-8201一样的BIC，会不会就来自中国？ 一审| 石宛佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝