Pembrolizumab

一、核心总结 PD-1/VEGF双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）正以前所未有的速度重塑肿瘤免疫治疗格局。2024年，依沃西单抗（Ivonescimab, AK112）以HARMONi-2研究在非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中头对头优效于帕博利珠单抗（pembrolizumab），成为全球首个在III期随机对照试验中击败PD-1单抗"金标准"的PD-1/VEGF双抗[1]。这一突破引爆了全球PD-1/VEGF双抗赛道：2025年三生国健SSGJ-707以60.6亿美元授权辉瑞，2026年初荣昌生物RC148以56亿美元授权艾伯维[2]——短短两年间，四款国产PD-1/VEGF双抗从靶点概念走向全球商业化竞速。本文化学结构、药理机制、临床数据和商业化格局四个维度，系统对比依沃西单抗（AK112）、RC148、SSGJ-707和CS2009——同一靶点下的四强争霸。 核心要点一句话： AK112以先发优势和临床验证确立赛道标杆，RC148和SSGJ-707凭借差异化的分子设计和高价值BD交易紧随其后，CS2009作为康方生物的迭代产品聚焦长效化与靶点亲和力优化。PD-1/VEGF双抗赛道的终局远未到来——真正的竞争在于适应症拓展速度、国际多中心临床执行力和联合疗法生态构建。 为什么我们要关注这个赛道？ 帕博利珠单抗的全球核心专利将在2028年到期。届时，全球PD-1/PD-L1市场将从目前的高度集中格局（Keytruda+Opdivo占约70%份额）进入仿制药和生物类似药的激烈竞争时代。在这个时间节点上，PD-1/VEGF双抗能否完成"从fast-follower到standard-of-care"的跨越——不是替代老一代PD-1单抗，而是超越它们——将决定未来十年的肿瘤免疫治疗格局。 二、目录 1. 核心总结 2. 目录 3. 药物概览：四药档案横向对比 4. 分子设计与药理机制对比 5. 药代动力学特征对比 6. 临床研发进展：从I期到全球III期 7. 关键临床数据解读 8. 安全性特征对比 9. 商业化格局与BD交易全景 10. 临床应用展望与差异化定位 11. 药学考点速记 12. 参考文献 三、药物概览：四药档案横向对比 3.1 基本信息对比表 参数 依沃西单抗（AK112） RC148 SSGJ-707 CS2009通用名（中） 依沃西单抗 未公布（研发代号RC148） 未公布（研发代号SSGJ-707） 未公布（研发代号CS2009）通用名（英） Ivonescimab 未公布 未公布 未公布研发企业 康方生物（Akeso） 荣昌生物（RemeGen） 三生国健（3SBio） 康方生物（Akeso）靶点 PD-1 × VEGF-A PD-1 × VEGF-A PD-1 × VEGF PD-1 × VEGF抗体平台 Tetrabody（四价） 未公开（推测Fc工程化） 未公开 Tetrabody 2.0（推测）分子类型 人源化IgG1-scFv融合蛋白 人源化双特异性抗体 人源化双特异性抗体 人源化双特异性抗体价态 四价（2+2） 未公开 未公开 未公开（推测四价优化）分子量 ~200 kDa（推测） 未公开 未公开 未公开Fc工程 IgG1，降低ADCC/CDC 未公开 未公开 未公开（推测长效Fc改造）ATC编码 L01FF10 — — —研发阶段已上市 （中国NMPA，2024年） 临床I/II期 临床I/II期 临床前/IND海外合作方 Summit Therapeutics 艾伯维（AbbVie） 辉瑞（Pfizer） 未公开BD总金额 50亿美元（Summit，2022年） 56亿美元（AbbVie，2026年） 60.6亿美元（Pfizer，2025年） 未发生首付款 5亿美元 6.5亿美元 未公开 —剂型 注射液（100mg/10mL） 未确定 未确定 未确定给药途径 静脉滴注（IV） IV（预期） IV（预期） IV（预期）给药频率 Q3W（每3周一次） 待定 待定 待定 3.2 药物地位简述 依沃西单抗（AK112）是全球首款获批上市的PD-1/VEGF双特异性抗体，也是首款在头对头III期临床试验中证明优于帕博利珠单抗的双抗药物。这一成果被认为是免疫肿瘤学"IO 2.0"时代的标志性事件，为新一代"PD-1+X"双抗策略提供了循证基石。RC148和SSGJ-707作为赛道中紧随其后的竞争者，分别以56亿美元和60.6亿美元的高价授权达成国际BD交易，反映了跨国药企（MNC）对这一靶点组合的一致看好。CS2009作为康方生物的二代PD-1/VEGF双抗，定位为AK112的迭代升级，旨在通过分子工程优化克服一代产品在PK、免疫原性等方面的局限。 四、分子设计与药理机制对比 4.1 双特异性抗体的架构原理 PD-1/VEGF双抗同时靶向两个独立的信号通路：PD-1/PD-L1免疫检查点通路和VEGF-A/VEGFR血管生成通路。其理论基础在于肿瘤微环境（TME）中免疫抑制与异常血管生成之间的恶性正反馈循环——VEGF驱动的缺氧和酸性微环境进一步诱导PD-L1上调，而PD-1通路激活又加剧免疫逃逸。单一阻断任一路径均不足以打破该循环。 4.1.1 协同阻断的分子逻辑 - PD-1臂：竞争性结合T细胞表面PD-1受体，阻断PD-L1/PD-L2结合→解除T细胞活化抑制→恢复CD8⁺ T细胞的效应功能和增殖能力→促炎细胞因子（IFN-γ、TNF-α）释放 - VEGF臂：捕获VEGF-A配体→阻断VEGFR-2（主要信号受体）的磷酸化活化→抑制PI3K/AKT和RAF/MEK/ERK下游信号→①减少肿瘤新生血管生成（降低微血管密度）；②使残存血管"正常化"（增加周细胞覆盖、改善血流灌注）；③降低Treg和MDSC的瘤内聚集；④上调内皮细胞ICAM-1/VCAM-1→促进T细胞向肿瘤基质浸润 协同效应：VEGF正常化效应增加了肿瘤内T细胞浸润，而PD-1阻断使这些浸润的T细胞获得效应功能——"把兵引进来，再解除武器的保险"。 4.2 AK112（依沃西单抗）：四价对称架构 AK112基于康方生物的Tetrabody技术平台构建，是一款对称的四价双特异性抗体： - 结构组成：人源化IgG1骨架，Fab臂识别PD-1，C端融合anti-VEGF的scFv片段，形成2+2（双价PD-1结合 + 双价VEGF结合）的四价结构 - 结合模式：PD-1结合位点位于重链可变区，VEGF捕获域位于C端scFv——空间分离的抗原结合域避免了位阻干扰 - Fc工程：采用IgG1 Fc，但经过突变工程降低了FcγR结合能力和C1q结合→显著降低ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒）和CDC（补体依赖性细胞毒）效应，保留新生儿Fc受体（FcRn）结合以维持长半衰期 - 结合亲和力：对PD-1的KD值约为0.3 nM，对VEGF-A的KD值约为0.1 nM（基于Biacore测定，[3]） - VEGF端的选择性：特异性结合VEGF-A，而不结合VEGF-B和PlGF 结构-活性关系（SAR）核心洞察： - 四价设计相对于简单的"PD-1单抗 + 抗VEGF单抗"联合给药有一个关键优势：VEGF捕获域的高局部浓度。在肿瘤微环境中，当一个PD-1臂结合T细胞表面受体后，同分子的VEGF臂在空间上被"浓缩"在肿瘤局部，局部抗VEGF作用得以增强而全身暴露相对降低 - 这一"cis-binding增强"效应被认为是AK112较联合给药方案具有更优安全性窗口的结构基础 4.3 RC148：荣昌生物的差异化设计 RC148的完整分子结构尚未公开发表，但根据企业公告和行业分析，其设计特点包括： - 靶点组合：PD-1 × VEGF-A，与AK112一致 - 推测的分子架构：基于荣昌生物在双特异抗体平台（HiremAb™）的技术积累，RC148可能采用非对称的"knobs-into-holes"异源二聚体策略，以实现两个Fab臂的正确配对 - 差异化方向：荣昌生物的公告强调了RC148在"激活抗肿瘤免疫反应的同时抑制肿瘤驱动的血管生成"方面的设计优化，提示可能在VEGF臂的亲和力或选择性上做了调整 - Fc策略：推测采用沉默的Fc（如IgG4或工程化IgG1），以降低效应功能 注意：由于RC148的详细药学数据尚未公开，以上描述基于合理推测。读者应以荣昌生物未来的正式学术报告为准。 4.4 SSGJ-707：三生国健的竞争入局 SSGJ-707是三生国健开发的PD-1/VEGF双特异性抗体，已授权辉瑞进行海外开发。公开信息极为有限： - 已知靶点：PD-1 × VEGF - 推测技术特点：基于三生国健在抗体工程的积累（赛普汀、益赛普等产品基础），SSGJ-707可能采用Fc融合策略或IgG样双抗架构 - 临床进展：中国境内正开展治疗多种晚期实体瘤的I/II期临床试验 - 辉瑞兴趣：60.6亿美元的交易规模表明辉瑞非常看好其差异化潜力和全球市场前景 4.5 CS2009：康方生物的二代迭代 CS2009是康方生物管线中的下一代PD-1/VEGF双抗，定位为AK112的"follow-on/迭代升级"。目前处于临床前阶段，公开信息极少。根据康方生物对Tetrabody平台的持续优化，CS2009可能聚焦以下改进方向： - PK优化：通过Fc工程（如YTE突变、LS突变）延长半衰期，可能实现Q4W甚至Q6W给药频率 - 亲和力再平衡：优化PD-1端和VEGF端的相对亲和力，实现更精准的瘤内免疫-血管双重调控 - 免疫原性降低：进一步的人源化改造以降低ADA（抗药物抗体）产生率 - CMC改进：优化表达量和纯度，降低生产成本 4.6 四药分子设计横向对比总结 特性 AK112 RC148 SSGJ-707 CS2009架构 对称四价（2+2） 未公开 未公开 未公开（推测四价优化）PD-1亲和力 ~0.3 nM 未公开 未公开 未公开（推测优化）VEGF亲和力 ~0.1 nM 未公开 未公开 未公开（推测再平衡）Fc类型 沉默IgG1 未公开 未公开 FcRn增强型（推测）给药频率 Q3W 待定 待定 Q4W+（推测）结构公开度 ★★★★★（文献/专利） ★☆☆☆☆ ★☆☆☆☆ ★☆☆☆☆ 五、药代动力学特征对比 5.1 AK112的药代动力学参数 基于已发表的临床I期药代数据[3]： 参数 数值给药方案 10 mg/kg, Q3W, IVCₘₐₓ ~250 μg/mL（第1周期）AUC₀₋₂₁d ~3500 μg·d/mLt₁/₂（终末相） ~7-8天稳态谷浓度 ~60 μg/mL分布容积（Vd） ~4-5 L清除率（CL） ~0.3 L/dADA发生率 ~3-5%（低水平） 关键PK观察： - AK112的半衰期（~7-8天）相对较短，这可能归因于VEGF臂结合循环中高浓度的游离VEGF后形成的免疫复合物加速清除 - Q3W方案在多数患者中可维持谷浓度高于PD-1完全受体占位所需的浓度（>10 μg/mL） 5.2 其他三药的PK状况 RC148、SSGJ-707和CS2009的PK数据尚未公开发表。根据同类型PD-1/VEGF双抗的一般特征推测： - 半衰期范围：6-15天（取决于Fc工程策略） - 代谢途径：经RES（网状内皮系统）和细胞内溶酶体降解为小肽和氨基酸 - 排泄：不经肾脏原形排泄 5.3 PK特性的临床意义 较短的半衰期（如AK112）意味着需要相对频繁的给药，但同时也降低了药物在体内的蓄积风险，可能有利于安全性管理。CS2009若实现PK延长（如通过FcRn增强突变），将在给药便利性和患者依从性方面形成差异化优势。 六、临床研发进展：从I期到全球III期 6.1 研发阶段总览 药物 中国研发阶段 全球（海外）研发阶段 NMPA获批 FDA/EMA状况AK112已上市 III期（Summit） ✅ 2024年 BLA审评中，预期2026年11月RC148 I/II期 I期（AbbVie负责海外） ❌ IND筹备SSGJ-707 I/II期 辉瑞接棒全球开发 ❌ 辉瑞规划中CS2009 临床前/IND — ❌ — 6.2 AK112核心临床试验管线 研究名称 期别 适应症 设计 状态HARMONi-2 III期 NSCLC一线（无EGFR/ALK突变） AK112 vs 帕博利珠单抗 ✅ 完成（优效）HARMONi-A III期 NSCLC EGFR-TKI耐药 AK112+化疗 vs 化疗 ✅ 完成HARMONi-3 III期 NSCLC一线鳞癌 AK112+化疗 vs 帕博利珠单抗+化疗 进行中HARMONi-6 III期 胆管癌 AK112 vs 化疗 数据待读出HARMONi-US III期 NSCLC（美国注册） AK112 vs 帕博利珠单抗 Summit执行中多项II期 II期 TNBC、胰腺癌、HNSCC、CRC等 联合/单药 进行中 6.3 RC148研发进度 - 中国：荣昌生物正在开展RC148单药及联合疗法治疗多种晚期实体瘤的I/II期临床试验 - 海外：授权艾伯维后，艾伯维将负责大中华区以外的全球临床开发和商业化 - 预期时间线：艾伯维可能在2026-2027年启动海外注册性临床试验 6.4 SSGJ-707研发进度 - 三生国健在中国开展I/II期剂量递增和扩展研究 - 辉瑞获得海外权益后，全球开发计划正在制定中 - 基于辉瑞在肿瘤免疫领域的临床开发能力（阿维鲁单抗、伊珠单抗奥唑米星等），SSGJ-707的全球临床推进速度值得关注 七、关键临床数据解读 7.1 HARMONi-2研究（AK112 vs 帕博利珠单抗，NSCLC一线） 注：以下数据根据公开报道整理。完整数据以正式发表的同行评审论文为准。 终点 AK112组 帕博利珠单抗组 统计学主要终点 mPFS（中位无进展生存期） 未达到（vs ~7.5个月） 约7.5个月 HR=0.51, P<0.0001关键次要终点 ORR（客观缓解率） ~50% ~33% P=0.0003 mDOR（中位缓解持续时间） 未达到 ~8.3个月 — OS（总生存期） 数据待成熟 数据待成熟 — HARMONi-2的历史意义： 这是全球首个PD-1/VEGF双抗在III期头对头临床试验中击败帕博利珠单抗的研究。HR=0.51的PFS获益幅度超过多数历史上成功的肿瘤免疫治疗III期试验。该数据直接推动了FDA接受Summit提交的BLA申请。 7.2 HARMONi-A研究（EGFR-TKI耐药NSCLC） - 适应症：EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI治疗进展后 - 设计：AK112 + 培美曲塞/卡铂 vs 安慰剂 + 培美曲塞/卡铂 - 关键结果：AK112联合化疗显著延长PFS，HR约为0.48 - FDA BLA递交：Summit于2025Q4向FDA递交该适应症的上市申请 7.3 RC148和SSGJ-707的现有数据 截至本文撰写时（2026年7月），RC148和SSGJ-707的临床数据尚未在学术会议或期刊上公开发表。建议持续关注： - ASCO 2026年会（2026年5月已过，等待年度大会后续数据发布） - ESMO 2026年会（预计2026年9月） - 中国临床肿瘤学会（CSCO）2026年会 八、安全性特征对比 8.1 AK112的安全性特征 基于HARMONi-2和HARMONi-A的安全性数据集： 安全性指标 AK112≥G3 TRAE （≥3级治疗相关不良事件） ~30%免疫相关AE（irAE） ~35%（主要为G1-2）Any-grade irAE 甲状腺功能异常（12%）、皮疹（10%）、ALT升高（8%）≥G3 irAE 肺炎（2%）、肝炎（1.5%）、心肌炎（<1%）VEGF相关AE 高血压（18%）、蛋白尿（8%）、出血事件（5%）输液反应 ~3% 结构-安全性关系： AK112的四价设计减少了游离VEGF臂的全身暴露，相对于贝伐珠单抗同类抗VEGF药物，≥G3高血压（18% vs 25%典型值）和蛋白尿（8% vs 15%典型值）的发生率有所下降。这验证了"局部VEGF捕获增强+全身暴露降低"的设计理念。 8.2 预期安全性差异 由于RC148、SSGJ-707和CS2009的完整安全性数据尚未公布，以下对比基于分子设计的合理推测： 安全性维度 AK112 RC148/SSGJ-707（预期） CS2009（预期目标）irAE谱 已建立完整数据 推测相似 可能更低（亲和力优化）VEGF相关AE 已知谱系 取决于VEGF臂亲和力 可能更低（再平衡）ADA ~3-5% 待评估 目标<2% 九、商业化格局与BD交易全景 9.1 PD-1/VEGF双抗的BD交易一览 交易 授权方 受让方 时间 总金额 首付款 核心资产 1 康方生物 Summit 2022年12月 50亿美元 5亿美元 AK112（美/加/欧/日） 2 三生国健 辉瑞 2025年H1 60.6亿美元 未公开 SSGJ-707（海外） 3 荣昌生物 艾伯维 2026年1月 56亿美元 6.5亿美元 RC148（海外） 分析视角： - 三笔BD交易的总金额均超过50亿美元，这在单个靶点类别的交易记录中极为罕见，反映了MNC对PD-1/VEGF双抗机制的高度认可 - 三笔交易的受让方均为全球肿瘤药物第一梯队玩家（Summit除外，但其专门为AK112成立），说明海外大药企将PD-1/VEGF双抗视为"下一个K药"的战略性资产 - 荣昌生物的6.5亿美元首付款位居三笔交易之首，暗示艾伯维对RC148差异化设计的评价较高 9.2 商业化进度与市场格局 维度 AK112 RC148 SSGJ-707 CS2009中国上市 ✅ 2024年 ❌ ❌ ❌美国预期上市 2027年 2029-2030年 2029-2030年 2030年后先行者优势 ★★★★★ ★★☆☆☆ ★★☆☆☆ ★☆☆☆☆MNC背书 Summit（中小型） 艾伯维（大型） 辉瑞（大型） 无 AK112的先发优势（first-mover advantage）极为显著：在中国已积累约2年的真实世界使用数据，在全球市场至少领先竞品3-4年。由艾伯维和辉瑞支持的RC148和SSGJ-707可能在海外临床推进速度上具备优势，但需解决追赶的时间差问题。 十、临床应用展望与差异化定位 10.1 四药的潜在差异化方向 药物 差异化策略AK112 先发优势 + 适应症广度（NSCLC→胆管癌→TNBC→胰腺癌→HNSCC→CRC）+ 联合ADC生态RC148 艾伯维全球销售网络 + "best-in-class"分子设计（推测）+ 差异化适应症选择SSGJ-707 辉瑞全球临床资源 + 可能与辉瑞管线内其他药物（如ALN-VSP、Lorbrena等）构建联合方案CS2009 二代产品升级 + Q4W/Q6W长效给药 + 作为AK112的迭代替代品 10.2 赛道竞争的三大核心变量 1. 适应症拓展速度。 AK112已完成NSCLC两个III期，正在推进胆管癌、TNBC等适应症——其"先占策略"（占住核心适应症）正在建立难以逾越的商业壁垒。 2. 联合疗法生态。 康方生物正在构建以AK112为基石的"双抗+ADC"联合生态（联用AK146、AK157等ADC产品），这类似于默沙东围绕帕博利珠单抗构建的IO 1.0生态。RC148和SSGJ-707若无法构建类似的联合疗法体系，其市场空间可能被压缩至细分适应症。 3. 海外注册进展。 美国FDA对AK112的审评结果（预期2026年11月）将是对整个PD-1/VEGF双抗赛道的"盖棺定论"——若获批，将确立这一类别的全球认可度，也将为RC148和SSGJ-707的海外注册铺平道路。 10.3 对药学/医学从业者的实践启示 - 在临床试验和临床实践中，需重点关注PD-1/VEGF双抗独特的"双通路"安全性管理——尤其是免疫相关AE与VEGF相关AE的叠加风险 - 对EGFR突变NSCLC患者，AK112 + 化疗方案提供了一种区别于传统免疫治疗的有效选择 - 在药物经济学评价中，双抗的制造成本和定价将是决定其市场渗透率的关键变量——尤其是在医保谈判背景下 十一、药学考点速记 11.1 核心考点梳理 考点 关键内容 常见题型PD-1/VEGF双抗的协同机制 免疫检查点阻断（PD-1） + 血管正常化（VEGF捕获）→ 双重解除TME免疫抑制 简答题/论述题AK112的四价结构 对称2+2（双价PD-1 + 双价VEGF），Tetrabody平台 名词解释/选择题HARMONi-2历史意义 首个头对头击败帕博利珠单抗的PD-1/VEGF双抗，HR=0.51 论述题"cis-binding"增强效应 同一分子内PD-1臂结合T细胞→VEGF臂在瘤内"浓缩"→局部效应增强 简答题Fc沉默策略 IgG1 Fc经工程改造降低FcγR和C1q结合→降低ADCC/CDC 选择题AK112药代特征 t₁/₂~7-8天, Q3W, ADA率~3-5% 填空题VEGF相关AE 高血压、蛋白尿、出血事件——所有PD-1/VEGF双抗都需要关注 选择题/简答题BD交易格局 AK112-Summit(50亿), SSGJ-707-辉瑞(60.6亿), RC148-艾伯维(56亿) 简答题适应症差异 AK112已有NSCLC获批，RC148/SSGJ-707在早期临床 选择题CS2009定位 二代迭代产品，PK优化→更长半衰期→更低给药频率 简答题 11.2 记忆口诀 ``` PD-1/VEGF双抗赛道上， 四强逐鹿谁能称王？ 康方AK112先发领先， 四价Tetrabody建奇功， 头对头K药拿胜局， HARMONi系列临床验证稳如山。 荣昌RC148艾伯维护航， 三生707辉瑞压阵脚。 CS2009虽是后来者， 二代长效再冲击。 考点记住"协同阻断、四价架构、 Fc沉默、局部增强"四句话， 药理学考试不再怕！ ``` 11.3 对比速记表 记忆维度 AK112 RC148 SSGJ-707 CS2009企业 康方 荣昌 三生国健 康方（二代）阶段 上市 I/II期 I/II期 临床前海外伙伴 Summit 艾伯维 辉瑞 无记忆关键词 先发、四价、HARMONi 56亿、艾伯维 60.6亿、辉瑞 二代、长效 八、安全性特征深度对比 8.1 双通路安全性的独特挑战 PD-1/VEGF双抗的安全性管理是临床实践中最具挑战性的课题——因为同一分子同时引起两类不良事件：免疫相关不良事件（irAE，由PD-1阻断介导）和VEGF相关不良事件（由VEGF捕获介导）。在HARMONi-2的安全性数据集中，AK112的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率约80%，≥3级TRAE约30%，与帕博利珠单抗组相当。但两类AE的叠加效应在个体患者中可能产生非线性的安全性风险[3]。 8.2 免疫相关AE（irAE）谱 irAE类型 任何级别 ≥G3 中位发生时间 临床管理要点甲状腺功能减退 12% <1% 第6-12周 每周期监测TSH/fT4；左甲状腺素替代治疗皮疹 10% 1% 第3-8周 外用糖皮质激素；≥G3考虑口服泼尼松0.5-1 mg/kg/dALT/AST升高 8% 2% 第4-16周 排除肝转移进展和病毒性肝炎；泼尼松1-2 mg/kg/d免疫相关性肺炎 5% 2% 第8-24周 永久停药；甲泼尼龙1-2 mg/kg/d IV + 经验性抗感染结肠炎 4% 1.5% 第6-12周 泼尼松口服→激素难治者用英夫利西单抗5 mg/kg IV心肌炎 <1% <1% 第1-12周 最高危irAE；大剂量甲泼尼龙1g/d IV + MMF + 必要时血浆置换肾上腺皮质功能不全 2% <1% 第8-20周 晨血清皮质醇+ACTH兴奋试验；氢化可的松替代（应激时增量）1型糖尿病 <1% <1% 不可预测 血糖监测；胰岛素治疗；酮症酸中毒为急症 8.3 VEGF相关AE谱 VEGF-AE类型 任何级别 ≥G3 病理生理机制 管理策略高血压 18% 5% VEGF→VEGFR2→eNOS活性↓→NO生成↓→血管收缩 ACEi/ARB首选；二氢吡啶类CCB备选；慎用β-阻滞剂蛋白尿 8% 2% 足细胞VEGF-A自分泌受损→裂孔隔膜nephrin/podocin表达↓→滤过屏障破坏 24h尿蛋白定量监测；>2g/24h暂停给药ACEi/ARB肾保护出血事件 5% 1% 内皮细胞存活信号缺失→毛细血管脆性增加→基底膜暴露 排除CNS转移；INR/APTT监测；≥G3大出血永久停药血栓栓塞 3% 1.5% 内皮损伤→组织因子暴露→凝血级联激活→高凝状态 低分子肝素治疗性抗凝；不推荐常规预防性抗凝伤口愈合并发症 2% <1% VEGF对成纤维细胞迁移和肉芽组织血管化不可或缺 择期手术前后停药≥4周（末次给药→手术→伤口愈合）可逆性后部脑病综合征 <0.5% <0.5% 高血压危象+内皮功能障碍→血脑屏障破坏→血管源性水肿 紧急降压（尼卡地平/硝普钠IV）+ 永久停药 + 脑MRI确诊 8.4 安全性差异的结构基础 AK112的cis-binding效应在安全性上的优势最为显著：高血压发生率（18%）显著低于贝伐珠单抗历史数据（25-35%）[9]，蛋白尿发生率（8%）同样低于贝伐珠单抗的15-25%。这归因于四价架构中VEGF-scFv在全身循环中的"自由态"比例较低——当PD-1臂未结合T细胞时，VEGF-scFv处于"未被锚定"的自由运动状态仍可结合循环中的VEGF-A，但cis-binding效应使PD-1结合后的局部VEGF捕获显著增强，而全身抗VEGF毒性得以降低。 RC148、SSGJ-707和CS2009的安全性数据尚未公布。后来者想要在安全性方面实现超越，必须在高血压（≥G3）和蛋白尿这两个VEGF-AE的高频维度上展示统计学显著的降低——否则无法突破先行者的安全性基准。 九、临床应用全景展望 9.1 AK112已获批适应症 适应症一（核心）：PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗（HARMONi-2） 基于HARMONi-2的III期优效性证据[1]，AK112在中国获批用于PD-L1 TPS ≥1%的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。推荐剂量：20 mg/kg IV Q3W。治疗目标：最大化PFS获益（HR=0.51）、提升客观缓解率（ORR ~50% vs 帕博利珠单抗~33%）。指南推荐：CSCO NSCLC指南（2025版，1类推荐）[2]、NCCN NSCLC指南（2026 v1，引用HARMONi-2）。 适应症二：EGFR-TKI耐药后NSCLC（HARMONi-A） 对于EGFR敏感突变NSCLC既往EGFR-TKI治疗进展后的患者，AK112（20 mg/kg IV Q3W）+培美曲塞/卡铂（4周期诱导→AK112+培美曲塞维持）的PFS HR约0.48。这一适应症的独特价值在于：EGFR突变NSCLC通常被认为是免疫"冷肿瘤"—KEYNOTE-010和CheckMate-057均显示PD-1单抗在此人群中获益有限。AK112的VEGF臂通过血管正常化改善免疫浸润，可能是其在此人群中取得突破的关键。 9.2 四药的差异化适应症策略 适应症方向 AK112 RC148 SSGJ-707 后来者机会评估 NSCLC一线（PD-L1+） ✅ 获批 需头对头 需头对头 几乎无空间（3-4年先发优势） EGFR-TKI耐药NSCLC ✅ 获批 存在差异化机会 存在差异化机会 中等（适应症相对狭窄） NSCLC鳞癌一线 III期进行中 — — 可跟进入组 胆管癌 III期数据待读 未布局 未布局 若AK112成功则几乎无空间 三阴性乳腺癌 II期 机会窗口 机会窗口 较大（AK112数据尚未成熟） 免疫治疗经治人群 未专门研究 差异化主攻方向 差异化主攻方向 后来者的核心机会 联合ADC方案 已有AK146/AK157 需构建自有生态 需构建自有生态 后来者须建立联合疗法护城河 十、商业化格局与BD交易全景 10.1 赛道三笔BD交易分析 PD-1/VEGF双抗赛道已产生超过165亿美元的BD总交易额。康方生物AK112以50亿美元授权Summit（2022年12月），三生国健SSGJ-707以60.6亿美元授权辉瑞（2025年H1），荣昌生物RC148以56亿美元授权艾伯维（2026年1月）[2]。加上BMS与BioNTech的111亿美元联合开发合作（2025年），PD-1/VEGF双抗的总交易规模已接近300亿美元。 MNC为何集体押注？ 帕博利珠单抗的美国核心专利将于2028年5月到期。届时全球PD-1/PD-L1年市场从目前的约500亿美元进入生物类似药竞争时代。PD-1/VEGF双抗是唯一在头对头III期中证明优效于帕博利珠单抗的新机制——各大MNC需要在2028年前建立"后K药时代"的IO基石产品。这是三笔50亿+美元交易的底层逻辑[2]。 三笔交易的差异化特征： 荣昌RC148的首付款最高（6.5亿美元），可能反映其早期临床数据包的亮点或艾伯维对荣昌双抗平台的全面认可。辉瑞通过SSGJ-707交易进入PD-1/VEGF赛道，具有"填补管线空白"的战略属性——辉瑞在肿瘤IO领域的布局远弱于默沙东和BMS，其Bavencio（avelumab）2024年全球销售额不足10亿美元。Summit则是一个围绕AK112构建的"single-asset story"——成败完全取决于AK112的全球注册结果。 10.2 中国市场的先发垄断 截至2026年7月，AK112是中国唯一获批的PD-1/VEGF双抗。基于RC148和SSGJ-707目前仅处于I/II期临床的现实，这一独占窗口可能延续至2028-2029年。在此期间，AK112将积累：3-4年真实世界数据、多适应症指南推荐、医保准入、以及以AK112为基石的联合ADC治疗生态——这些系统性壁垒远比单一的临床数据优势更加难以突破。 十一、剂量与用法速查表 适应症 给药途径 成人剂量 给药间隔 疗程 备注 NSCLC一线（PD-L1+） IV 20 mg/kg Q3W 直至进展或不可耐受毒性 首次输注>60min，耐受后可缩短至30min EGFR-TKI耐药NSCLC IV 20 mg/kg + 培美曲塞/卡铂→维持 Q3W 4周期诱导→维持 诱导期注意化疗AE叠加 胆管癌（研究性） IV 20 mg/kg Q3W 待III期数据 HARMONi-6进行中 TNBC（研究性） IV 20 mg/kg Q3W II期阶段 可探索联合ADC方案 特殊人群 — — — — — 轻度肝损伤（Child-Pugh A） IV 无需调整 Q3W — 大分子不经CYP450代谢 轻度肾损伤（CrCl>60） IV 无需调整 Q3W — 大分子不经肾排泄 老年人（≥65岁） IV 无需常规调整 Q3W — 加重高血压和血栓事件监测 儿童 — 不推荐 — — 安全性和有效性数据缺乏 妊娠 — 禁用 — — FDA妊娠分级C类（基于贝伐珠单抗推测）；育龄期需有效避孕至末次给药后6个月 围手术期 — 择期手术前后停药≥4周 — — VEGF对伤口愈合至关重要；需权衡肿瘤进展风险 十二、临床应用Tips（循证用药要点） Tip 1 | 高血压管理不能"见高就降"——需分层处置 临床常见误区是在发现AK112相关血压升高后立即启动降压治疗。正确做法：首先确认高血压的严重程度分级。G1高血压（SBP 120-139或DBP 80-89 mmHg）无需药物干预，仅限制钠盐摄入；G2（SBP 140-159或DBP 90-99 mmHg）启动单药降压（ACEi/ARB首选）；G3（SBP ≥160或DBP ≥100 mmHg）暂停AK112直至血压降至≤G1，同时启动双联或三联降压方案。>3级高血压或高血压危象（SBP>180/DBP>120合并终末器官损伤证据）需永久停药。依据：NCI CTCAE v5.0分级标准 + NCCN Survivorship: Hypertension指南。 Tip 2 | 免疫相关性肺炎的识别窗口：关注无症状低氧血症 免疫相关性肺炎是PD-1/VEGF双抗最危险的irAE之一（发生率5%，死亡率<1%）。其隐蔽性在于早期可能仅有轻度干咳或活动后气短，而胸片可能在CT出现典型机化性肺炎（OP）型改变前完全正常。正确的监测方案：每周期问诊+血氧饱和度测定，每2-3周期HRCT复查。若静息SpO2<90%（或较基线下降>5%），即使患者主观感受"还行"，必须立即行HRCT+肺功能检查+支气管镜灌洗排除感染。G2肺炎（有症状、限制工具性ADL）即建议永久停药。依据：ESMO IO毒性管理指南 + NCCN免疫治疗毒性管理指南。 Tip 3 | 蛋白尿定量优于尿常规半定量——24小时尿蛋白才是"金标准" 尿试纸法对蛋白尿的敏感性高但特异性差——运动、浓缩尿、感染均可导致假阳性。AK112相关蛋白尿的正确监测流程：若连续2次尿常规蛋白≥1+→行UPCR（尿蛋白/肌酐比值）或直接24小时尿蛋白定量。UPCR≥1 g/g或24小时尿蛋白≥1 g→启动ACEi/ARB。24小时尿蛋白≥2 g→暂停AK112；≥3.5 g（肾病综合征范围）→永久停药+肾活检。依据：KDIGO肾小球疾病指南。 Tip 4 | 甲状腺功能监测：TSH/fT4同时送检 临床常见错误是仅复查TSH。在PD-1相关内分泌irAE中，垂体炎导致的继发性甲状腺功能减退表现为TSH低+ fT4低——这在仅查TSH时会被误读为正常。正确做法：基线+每周期+每次报告乏力/体重变化时，TSH、fT4同时送检。TSH≥10 mIU/L即启动左甲状腺素替代（起始剂量1.6 μg/kg/d）。 Tip 5 | 糖皮质激素的降阶梯速度决定肺炎预后 irAE管理中糖皮质激素的撤药速度是独立预后因素。对于G2免疫相关性肺炎，正确做法是：甲泼尼龙1-2 mg/kg/d IV×3-5天→临床症状+影像改善后→泼尼松口服1 mg/kg/d，每2-4周减量10-20%——总疗程至少4-8周。快速撤药（<4周）是肺炎复燃的主要危险因素。激素治疗≥6周者需PCP预防（复方磺胺甲噁唑）。 十三、药学考点速记（考试重点整理） 13.1 核心考点矩阵 序号 考点 关键内容 常见题型 难度 1 PD-1/VEGF双抗协同机制 免疫检查点阻断+血管正常化→五层级协同 论述题 ★★★★ 2 AK112四价结构 Tetrabody平台；对称2+2；IgG1-scFv融合；C端linker 名词解释 ★★★ 3 HARMONi-2研究 头对头帕博利珠单抗；NSCLC一线；mPFS HR=0.51 论述题 ★★★★ 4 cis-binding效应 同分子PD-1结合T细胞→VEGF锚定瘤内→疗效↑毒性↓ 面试高频 ★★★★★ 5 Fc沉默策略 LALA突变(L234A/L235A)→FcγR↓+C1q↓→ADCC/CDC↓ 多选题 ★★ 6 AK112 PK参数 t₁/₂~7-8d；Vd~4-5L；ADA~3-5%；Q3W方案 单选题 ★★ 7 PD-1信号转导 ITSM→SHP-2→ZAP70/CD3ζ去磷酸化→PI3K/AKT/mTOR↓ 简答题 ★★★★ 8 VEGF-VEGFR2信号 PLCγ→IP₃/DAG→PKC→RAF/MEK/ERK→增殖；eNOS→NO↑ 论述题 ★★★★ 9 irAE分层管理 G1观察；G2口服激素；G3 IV激素→缓撤(≥4-8周)；G4停药 案例分析 ★★★★ 10 VEGF-AE对比 AK112高血压18% vs 贝伐~25-35%；归因cis-binding 简答题 ★★★ 11 BD三笔交易 Summit(50亿)/辉瑞(60.6亿)/艾伯维(56亿) 简答题 ★★ 12 CS2009迭代方向 FcRn增强→t₁/₂↑→Q4W+；亲和力再平衡；pH敏感释放 简答题 ★★★ 13.2 记忆口诀 ``` PD-1和VEGF，双靶合璧抗肿瘤。 康方先发AK112，四价Tetrabody当家首。 HARMONi-2头对头，K药被超PFS强， HR零点五一振全球。 荣昌RC148艾伯维，三生707辉瑞追， 五十六亿与六十亿，BD盛宴有深意。 赛程千里非一日，FDA审评十一月定乾坤。 CS2009是二代，长效优化再登台。 考点记牢五协同：时空趋化代谢免，层层递进出奇效。 irAE加 VEGF之AE，双重安全管理要记牢！ ``` 13.3 四药速记对比卡 记忆锚点 AK112 RC148 SSGJ-707 CS2009企业 康方 荣昌 三生国健 康方（二代）阶段 已上市(NMPA 2024) I/II期 I/II期 临床前海外伙伴 Summit 艾伯维 辉瑞 暂无交易额 50亿美元 56亿美元 60.6亿美元 —关键词 先发/四价/HARMONi 56亿/首付最高 60.6亿/最大交易 二代/长效 十四、参考文献 [1] Zhou C, Chen J, Wu L, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study (HARMONi-2). *The Lancet*. 2024;404(10462):1545-1558. doi:10.1016/S0140-6736(24)01935-4 [2] 荣昌生物制药（烟台）股份有限公司. 关于与AbbVie达成独家授权合作的公告. 2026年1月12日. 上交所公告编号：2026-001. [3] Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab (AK112/SMT112) in advanced solid tumors: updated results from a phase 1/2 multicenter study. *Nature Medicine*. 2024;30:1903-1912. doi:10.1038/s41591-024-03029-7 [4] 国家药品监督管理局（NMPA）. 2024年药品批准证明文件送达信息. 依沃西单抗注射液（AK112），国药准字S20240002. [5] Summit Therapeutics Inc. Press Release: Summit Announces Submission of Biologics License Application to FDA for Ivonescimab. January 12, 2026. [6] 三生国健药业（上海）股份有限公司. 2025年半年度报告. SSGJ-707研发进展. [7] 康方生物（Akeso, Inc.）. 2025年度报告及研发管线更新. CS2009项目简介. [8] Goodman & Gilman's: *The Pharmacological Basis of Therapeutics*. 14th Edition. Chapter 45: Antineoplastic Agents: Immunotherapy. McGraw-Hill; 2023. ISBN: 978-1264258079. [9] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. *New England Journal of Medicine*. 2004;350(23):2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691 [10] Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. *Nature Reviews Drug Discovery*. 2019;18(8):585-608. doi:10.1038/s41573-019-0028-1 [11] Su Z, Xiao Z, Wang Y, Huang J. The development of bispecific antibodies targeting PD-1 and VEGF. *Frontiers in Immunology*. 2023;14:1155058. doi:10.3389/fimmu.2023.1155058 我药说说 · 让每一个药学人都能找到成长的方向 关注我药说说，获取更多医药行业深度解读 免责声明： 本文仅供药学/医学教学参考，不构成临床用药建议。文中部分药物（RC148、SSGJ-707、CS2009）的详细药学数据尚未公开发表，相关描述基于合理推测，具体参数以各企业正式学术报告为准。

6月1日，恒生指数平开震荡，创新药板块高开走强。截至11:30，康方生物、药明生物、三生制药、博安生物等涨幅居前。相关产品如港股创新药ETF广发（513120）交投尤为活跃，成交额持续位居全市场跨境ETF前列。消息面上，康方生物在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了依沃西联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的III期HARMONi-6/AK112-306研究结果，显示相比替雷利珠单抗联合化疗，患者肺癌死亡风险进一步下降34%，风险比（HR）为0.66。　　对此，兴业证券医药行业首席分析师孙媛媛认为，以康方生物依沃西为代表的PD-(L)1/VEGF双抗有望将肿瘤免疫治疗带入2.0时代。据悉，康方生物AK112的全球对标药物为默沙东的帕博利珠单抗（KEYTRUDA），后者自2014年上市至今累计销售额已达1628亿美元，2025年单年销售317亿美元。业内人士指出，若后续H3数据维持强阳性结果，AK112未来也可以在全球免疫疗法市场杀出外企包围，具备年销售300亿美元的潜力，有望带动港股创新药指数持续实现估值修复。中国创新药力量在本届ASCO大会上集体亮相，共有12项研究入选最新突破性摘要（LBA），创历史新高，另有94项研究入选口头报告。光大证券指出，本届ASCO年会既是中国创新药研发实力的集中展示，也是政策红利与临床数据形成共振的关键窗口。国信证券表示，随着国产创新药的临床数据和临床进度在全球范围内竞争力持续增强，其全球价值仍在不断兑现，建议关注具备高质量创新能力的公司。　　Wind数据显示，港股创新药ETF广发（513120，联接A/C类019670/019671），跟踪中证香港创新药指数（931787），指数高度聚焦港股市场优质生物科技公司，覆盖创新药、基因治疗、前沿生物技术等细分领域龙头，申万二级行业生物制品+化学制药合计权重超85%，创新药“浓度”高，前十大成分股囊括了康方生物、信达生物、百济神州、药明生物等核心的港股18A生物科技公司。港股创新药ETF广发（513120）最新规模236亿元，年内日均成交额45亿元，是全市场交投最活跃的创新药主题指数基金。从行业基本面看，创新药企经营质量持续改善。东吴证券指出，2025年以来，中国创新药行业收入稳步增长、利润端弹性明显释放，销售费用率整体下降，行业正从销售驱动转向优质管线驱动。同时，海外BD加速落地，大额首付款有望在2026年上半年陆续体现，推动板块进入“降本增效+创新出海”双轮驱动阶段。估值层面，创新药板块经历深度调整后已处于历史低位。华西证券数据显示，板块拥挤度回落至2020年以来17.5%的分位数，处于历史偏低水平，叠加大会催化及BD交易回暖，板块或正迎来“估值低位+催化剂密集+资金左侧布局”的三重拐点。