综述阅读：药物化学中的 “最小双环”：我们目前进展如何？（1）综述阅读：药物化学中的 “最小双环”：我们目前进展如何？（2）3.3 双环 [1.1.1] 戊烷（3）3.3.1 合成方法与商业可得性
在本综述讨论的所有结构中，双环 [1.1.1] 戊烷（常缩写为 BCP）在砌块库和专利应用中最为广泛。其合成方法极为丰富，已单独成为多篇优秀综述的主题，近十年相关研究尤为集中。以下简要汇总几种机理独特且极具应用价值的功能化双环 [1.1.1] 戊烷砌块合成方法，大致可分为三类：（1）双环 [1.1.0] 丁烷的修饰；（2）丙二烯的反应；（3）双环 [1.1.1] 戊烷核心的直接修饰及其他新兴方法。
桥取代双环 [1.1.1] 戊烷可通过双环 [1.1.0] 丁烷与多种亲电卡宾的反应组装，包括二氯卡宾（:CCl₂）、二氟卡宾（:CF₂）、二溴卡宾（:CBr₂）、氟溴卡宾（:CFBr）、氟氯卡宾（:CFCl）、苯基氰基卡宾（:C (Ph) CN）（Scheme 8A）。2025 年，研究人员还报道了双环 [1.1.0] 丁烷与重氮化合物反应生成双环 [1.1.1] 戊烷的方法（Scheme 8B）。
丙二烯中心 C-C 键的反应可分为自由基反应和亲核试剂反应两大类。丙二烯的自由基转化包括与二酮的反应（Scheme 8C）、与硫醇的反应（Scheme 8D）、与烯烃的加成（Scheme 8E）、与醛 / 酮的反应（Scheme 8F）、与碘代烷烃的反应（Scheme 8G）、与羧酸的反应（Scheme 8H）、与 α,β- 不饱和羰基化合物的反应（Scheme 8I）、与叠氮化物的反应（Scheme 8J）、与膦的反应（Scheme 8K）等；亲核试剂参与的反应包括与醇 / 酚的反应（Scheme 8L）、与胺的反应（Scheme 8M）、与羧酸的反应（Scheme 8N）等。
双环 [1.1.1] 戊烷核心的直接修饰可靶向桥头位置，实例包括羟邻苯二甲酰亚胺的转化（Scheme 8O）、桥头 C-H 键的直接硼化（Scheme 8P），以及其他多种高效反应。
近五年，研究人员开发了多种桥取代双环戊烷的新型合成方法，可制备罕见的 2 - 位取代砌块，包括桥取代丙二烯的转化（Scheme 8Q）、硼化环丁酮的分子内环化（Scheme 8R）、2 - 氮杂双环 [2.1.1] 己烷的脱氮反应（Scheme 8S）、溴代双环戊烷的还原偶联（Scheme 8T）、酶促桥羟基化（Scheme 8U），以及其他多种桥修饰反应。
Enamine Ltd. 的库存数据库目前包含 795 种双环 [1.1.1] 戊烷砌块，其中 1,3 - 二取代结构最为普遍（620 种，Figure 7A），其次是 1 - 取代衍生物（102 种，Figure 7A）。这一分布反映了市场对线性双环 [1.1.1] 戊烷连接体和小型脂肪族封闭基团的需求，Figure 7B 展示了部分代表性砌块。近年来，多个研究团队开发了桥碳原子取代的双环 [1.1.1] 戊烷合成路线，表明 2 - 位取代双环 [1.1.1] 戊烷的合成可得性日益提升。尤其值得关注的是 2,2 - 二氟取代双环 [1.1.1] 戊烷（53+7 种，Figure 7A），这类化合物保留了双环 [1.1.1] 戊烷核心的结构完整性和线性特征，同时分子体积更接近苯环（Chart 4），因此作为芳香族结构的优良生物等排体，应用价值显著提升。3.3.2 结构信息3.3.2.1 小分子结构
自 20 世纪 60 年代以来，已测定超过 300 种双环 [1.1.1] 戊烷（3）的晶体结构（Figure 8A）。近年发表的晶体结构多为 C1 - 取代（Figure 8B）和 C1,C3 - 取代分子（Figure 8C），取代基连接原子种类多样；此外，也有其他取代模式的有趣结构报道，包括桥原子卤代的衍生物（Figure 8D）。
现有结构数据表明，双环 [1.1.1] 戊烷骨架具有高度刚性，C1 和 C3 桥头原子间的距离相对较短（1.8-1.9 Å，Figure 8E），短于环丁烷中相应距离（约 2.1 Å）。连接官能团间的距离是主要变量，这一距离取决于相邻原子的范德华半径（Figure 8C、D）。研究表明，1,3 - 二取代双环 [1.1.1] 戊烷因核心片段的晶间相互作用少于桥头连接的官能团，会发生旋转平均化。即使经过卤代修饰，双环 [1.1.1] 戊烷核心的几何结构仍基本保持不变，仅分子体积随卤代程度增加而增大（Figure 8D、E）。3.3.2.2 芳香环的饱和生物等排体
2012 年，辉瑞公司团队将研究性阿尔茨海默病药物阿瓦卡司他中的对位苯撑片段替换为 1,3 - 二取代双环 [1.1.1] 戊烷，并测定了母药及其类似物的晶体结构（Figure 9A）。两种结构的叠合显示三个关键特征：（1）保留线性几何构型；（2）连接片段间的距离从 5.8 Å 缩短至 4.9 Å；（3）连接的恶二唑环旋转角改变约 20°。尽管旋转角的变化可能是晶体结构假象，但前两个特征是双环 [1.1.1] 戊烷骨架的标志性优势，也使其自该研究后，在众多工作中被用作对位芳香族体系的生物等排类似物。由于在距离、体积和整体拓扑结构上与平面苯环存在差异（双环 [1.1.1] 戊烷为高度三维的饱和骨架），通常被视为对位取代苯的非经典等排体。需注意的是，部分研究指出，这种替换可能会消除重要的 π-π 堆积相互作用，若该相互作用参与靶点结合，可能导致亲和力下降。
2021 年，Baran 团队提出 1,2 - 二取代双环 [1.1.1] 戊烷可作为间位和邻位取代苯的饱和生物等排体（Figure 9B）。将 FDA 批准的抗癌药物阿西替尼中的邻位苯撑片段替换后，晶体结构分析发现最显著的扭曲是双环 [1.1.1] 戊烷骨架偏离了母药的近平面结构，这一非平面性可通过（O=）-C-C-S 扭转角体现（达 65°），远高于母药中的 0-8° 扭转角。邻位类结构对芳香族平面性的偏离尤为敏感，因为这会同时扩大相邻基团间的距离，并扭曲相邻硫原子和酰胺部分的价角。药物与所提出生物等排体间的几何不匹配，可能是该化合物在生化分析中活性下降 250 倍的原因。该团队在托伐普坦类似物的晶体结构中，也观察到 58° 的扭转角，体现了类似的非平面性。3.3.2.3 蛋白质结合结构
除小分子晶体学数据外，蛋白质数据库（截至 2025 年 11 月）中还存在 11 种含双环 [1.1.1] 戊烷配体的蛋白质结合结构。其中 10 种通过 X 射线晶体学测定，1 种（PDB 条目：9d9e）通过冷冻电子显微镜测定。
对这些结构的详细分析显示，双环 [1.1.1] 戊烷与蛋白质内部的相互作用较为不规则（Figure 10）。仅有三种情况观察到该片段与蛋白质残基存在一定配位作用：（1）与人端粒酶 - 2 中的 His1031、Phe1035、Ile1059 残基（Figure 10C）；（2）与人吲哚胺 2,3 - 双加氧酶 1 中的 Tyr126、Val170、Phe214、Ala264、His346 残基（Figure 10D）；（3）与人醛糖还原酶中的 Trp20 残基（Figure 10I）。这三种情况表明，片段 3 可能对芳香族残基具有一定亲和力，但仍需更深入的生化研究验证这类相互作用的能量大小。在其他部分结构中，观察到双环 [1.1.1] 戊烷与缬氨酸（Figure 10E、G）、脯氨酸（Figure 10F）、异亮氨酸（Figure 10G）残基存在松散接触；其余情况下，未观察到该片段与蛋白质内部的明显相互作用，这可能与其紧凑尺寸和 1 - 取代 / 1,3 - 取代骨架的旋转自由度有关。双环 [1.1.1] 戊烷骨架最显著的结构贡献，可能是将相邻官能团（最常见为酰胺基）排列在相互作用残基附近，支持氢键及其他类型接触的稳定形成（Figure 10A、B、C、G、H）。3.3.3 药用化学应用
双环 [1.1.1] 戊烷在药用化学领域堪称 “成功典范”。2010 年代前，该分子结构仅在专利中零星出现；2012 年左右起，其应用呈显著增长趋势（Scheme 9A）；如今已成为常规结构单元，多个含该片段的药物候选物已进入临床试验阶段。
双环 [1.1.1] 戊烷进入药用化学家视野始于 20 世纪 90 年代：普强公司的研究人员受百时美施贵宝此前开发的环丙沙星类似物 BMY-40062 启发，将叔丁基替换为双环 [1.1.1] 戊基，设计出抗生素 U-87947E（Scheme 9B）。与环丙沙星相比，该抗生素对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌的活性更高，且对环丙沙星耐药的金黄色葡萄球菌也具有活性。
20 世纪 90 年代后期，Pellicciari 等人设计了基于双环 [1.1.1] 戊烷的谷氨酸类似物（Scheme 9C）。受（S）-（4 - 羧苯基）甘氨酸及其衍生物对谷氨酸受体的活性启发，他们设计了含双环 [1.1.1] 戊烷连接体的类似物（S）-（+）-CBPG。尽管双环 [1.1.1] 戊烷连接体比原结构短 0.8 Å，但该化合物对某类谷氨酸受体表现出选择性，而这类受体此前被证实对（S）-（4 - 羧苯基）甘氨酸最为敏感。这一案例首次从概念上验证了双环 [1.1.1] 戊烷作为对位取代苯生物等排体的应用价值。
2006 年，本综述作者团队也为该领域发展做出贡献：为解决肽合成中苯基甘氨酸的差向异构化问题，将对位苯撑连接体替换为 1,3 - 二取代双环 [1.1.1] 戊烷（Scheme 9D）。研究发现，对三氟甲基苯基甘氨酸在常规 Fmoc 肽合成过程中会完全外消旋化，而双环 [1.1.1] 戊烷连接体可彻底解决这一问题，得到对映体纯肽，后续可用于 ¹⁹F NMR 结构分析。
2012 年，该领域迎来重大突破：辉瑞公司团队将 γ- 分泌酶抑制剂 BMS-708163（阿瓦卡司他）中的对位芳香族部分替换为双环 [1.1.1] 戊烷（Scheme 9E）。γ- 分泌酶抑制剂可阻止淀粉样肽形成，延缓阿尔茨海默病进展。除几何结构相似性有助于维持预期活性外（Figure 9A），该替换还显著改善了多个关键药代动力学参数，尤其是溶解度提升了数个数量级。这一效果被归因于双环 [1.1.1] 戊烷的三维结构及缺乏 π-π 堆积作用（π-π 堆积会促进结晶，导致溶解度下降）。该类似物在大鼠体内表现出可接受的药代动力学特征，且能降低小鼠体内的淀粉样蛋白形成。尽管辉瑞的这项关键研究未产生临床候选物，但它将骨架 3 引入大型制药企业的研究视野，成为后续专利应用（Scheme 9A）和多个临床候选物发现（Chart 8）的里程碑。此后相关研究数量激增，以下仅列举部分代表性工作：
2017 年，葛兰素史克公司团队将脂蛋白相关磷脂酶 A2 抑制剂达普拉迪布（一种用于治疗炎症和动脉粥样硬化的研究性药物）中的对位苯撑片段替换为双环 [1.1.1] 戊烷（Scheme 9F）。该类似物的活性与母药接近，活性略有下降被归因于双环 [1.1.1] 戊烷的紧凑尺寸，使其无法紧密填充结合口袋。值得注意的是，该类似物的药代动力学特征显著改善，包括溶解度和渗透性提升，并首次报道了含双环 [1.1.1] 戊烷配体与蛋白质的晶体结构（Figure 10A）。同年，Adsool 等人将双环 [1.1.1] 戊烷用于白藜芦醇（一种广泛应用于多种药用场景的天然产物）中对位苯撑片段的替换（Scheme 9G）。该类似物对多种测试细胞系的抑制活性与白藜芦醇相当，同时溶解度和代谢稳定性显著提升。
从概念上看，双环 [1.1.1] 戊烷体系最常被用作苯环（通常是对位取代苯）或叔丁基的生物等排体。在这两种应用场景中，该片段的尺寸均小于母本苯基 / 叔丁基，使其能适配酶活性口袋，从而基本维持原有活性。例如，Carreira 团队在 endothelin 受体拮抗剂波生坦的研究中，比较了叔丁基的多种等排体，发现双环 [1.1.1] 戊烷取代基在活性和分子体积相似性方面表现最佳。
已有多种含双环 [1.1.1] 戊烷骨架的结构进入不同阶段的临床试验（Chart 8），包括 Zemprocitinib（III 期）、Tilpisertib（II 期）、Telisotuzumab Adizutecan（抗体 - 药物偶联物，II 期）、Asaretoclax（I/II 期）、ZN-c5（I/II 期）、Evetifator（I 期）。随着含该骨架的生物活性分子不断成功开发，预计未来将有更多相关结构进入临床试验。3.3.4 未来展望
双环 [1.1.1] 戊烷目前正革新药用化学领域，预计很快将成为药物研发中的标准组成部分。然而，当前应用仍局限于 1 - 单取代和 1,3 - 二取代结构，未来有望探索其他取代模式。尤其具有潜力的是桥头位置含氟原子的双环 [1.1.1] 戊烷衍生物，这类化合物的分子体积更接近苯环，能更好地适配结合口袋（Chart 4）。现有研究中，1,2 - 二取代双环 [1.1.1] 戊烷用于间位和邻位芳香族生物等排替换的案例，在药代动力学方面取得了良好结果（如溶解度和肝脏稳定性提升），但伴随的几何扭曲和平面性丧失，有时会导致原有生物活性显著下降。尽管如此，1,2 - 二取代双环 [1.1.1] 戊烷仍可能在药物结构优化中具有应用价值，只是这类应用可能超出生物等排体的概念范畴。
从基础研究角度，我们鼓励物理化学家和生物化学家探索疑似存在但尚未证实的双环 [1.1.1] 戊烷 - 芳香族基序（在晶体结构中已观察到相关迹象）。双环 [1.1.1] 戊烷等排体被置于原本为芳香环设计的位置，周围可能残留芳香族侧链（作为原芳香族骨架的遗迹），也可能存在脂肪族 C-H 键与芳香族蛋白质残基之间的真实相互作用，这类相互作用可能有助于提升蛋白质 - 配体亲和力。若为后者，通过在核心骨架 3 中引入合适的电子修饰取代基，调节其电子结构，有望为结合能的调控开辟新途径。
