Piperazine

近日，成都地奥制药集团有限公司在国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“能够克服EGFR耐药突变C797S和EGFR/ALK共突变的候选药物DA-0157的发现和临床前评价”的研究论文。该研究报道了一种新型小分子药物候选物DA-0157（DAJH-1050766），它能够有效克服非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）耐药突变C797S以及EGFR/间变性淋巴瘤激酶（ALK）共突变的挑战。这一成果不仅为解决当前EGFR耐药突变C797S这一临床难题提供了新的思路，也为针对EGFR/ALK共突变患者的治疗提供了潜在的新选择，有望为非小细胞肺癌患者带来新的希望。 图片来源：EJMC 01 Background 研究背景 EGFR突变及其治疗现状 EGFR基因突变在非小细胞肺癌患者中较为常见，主要发生在EGFR基因的18-21号外显子，其中19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变最为普遍。目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，根据其研发顺序和作用机制分为三代： 第一代：如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，是可逆抑制剂，但患者常因EGFR靶向突变（如T790M）而产生耐药性。 第二代：如阿法替尼和达可替尼，是不可逆抑制剂，通过与ATP结合位点的Cys797残基共价结合来克服第一代抑制剂的耐药性，但由于对野生型EGFR的选择性较差，导致毒性较大。 第三代：如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，是不可逆抑制剂，具有高选择性，能够有效抑制EGFR突变并保留野生型EGFR，从而减少潜在毒性问题。 然而，第三代EGFR-TKI在治疗9-14个月后，部分患者会出现新的耐药性，其中EGFR C797S突变是最常见的耐药突变之一，发生率超过20%，且目前尚无获批的EGFR抑制剂能够有效针对C797S突变。 ALK突变及其治疗现状 ALK基因突变（如EML4-ALK融合基因）是非小细胞肺癌中的另一种常见基因突变，能够导致ALK下游信号通路的异常激活，进而促进细胞周期调控、增殖和凋亡。目前已有多种ALK-TKI获批用于治疗EML4-ALK阳性非小细胞肺癌，如克唑替尼和布加替尼。然而，随着临床应用的推进，耐药性问题逐渐显现，需要持续研发新的治疗策略。此外，早期研究表明EGFR突变和ALK重排通常是互斥的，但随着下一代测序技术的发展，越来越多的患者被发现同时存在EGFR/ALK共突变。研究表明，EGFR激活是小分子ALK抑制剂耐药的补偿机制之一，但传统的两种抑制剂联合治疗会增加非靶向毒性的风险，且难以实现对目标的平衡和完全抑制。 图片来源：EJMC 02 Drug Design 药物设计与评价 ①靶向EGFRC797S和ALK的双重抑制剂的发现 作者基于布加替尼（Brigatinib）的结构设计了一种新型双重抑制剂DA-0157，旨在同时抑制EGFR C797S耐药突变和ALK活性。研究团队通过分子对接分析了Brigatinib与EGFRC797S和ALK的结合模式，发现其在两者活性口袋中均能形成良好相互作用，但存在优化空间。因此，他们决定保留Brigatinib的整体结构，仅对三个位置（R1、R2和R3）的取代基进行微调，选择了小的疏水性取代基（如-CH₃、-Br、-Cl和-F）进行优化。通过在这些位置引入不同的取代基，合成了7个化合物（18a-18g），并利用Ba/F3工程细胞系评估其抑制活性。结果显示，18d（即DA-0157）表现最佳，对EGFR Del19/T790M/C797S的抑制活性显著增强（IC₅₀ = 0.0069 μM），同时对ALK的活性保持良好（IC₅₀ = 0.0055 μM），且对野生型EGFR的活性较弱，具有较好的治疗窗口。因此，DA-0157被选为候选化合物，进一步进行了详细的体外和体内评估。。 图片来源：EJMC ②DA-0157与EGFRT790M/C797S和ALK的结合模式 为了深入理解DA-0157对EGFRT790M/C797S和ALK的高活性，研究团队采用了诱导拟合对接方法（induced fit docking）预测了DA-0157与这两种靶标的结合模式。结果显示，DA-0157能够很好地嵌入EGFRT790M/C797S和ALK的ATP结合口袋中，并与关键残基形成多种非共价相互作用。在与EGFRT790M/C797S的结合中，DA-0157的嘧啶环氮原子和相邻氨基与Met793的主链氨基和羰基形成两个氢键，DMPO的氧原子与Lys745的氨基形成氢键，哌啶上的质子化三级胺与Asp800形成静电相互作用，哌嗪上的质子化三级胺与Glu804形成静电相互作用。此外，DA-0157在R1、R2和R3位置的取代基（甲基和溴）与周围残基形成良好的范德华力相互作用。与Brigatinib相比，DA-0157与EGFR T790M/C797S的结合更加紧密，例如，DMPO与Lys745之间的距离从Brigatinib的4.5 Å缩短到2.9 Å，哌嗪与Glu804之间的距离从5.3 Å缩短到3.3 Å，哌啶与Asp800之间的距离从4.5 Å缩短到3.8 Å，这些更紧密的相互作用使得DA-0157对EGFR T790M/C797S的抑制活性更强。在与ALK的结合中，DA-0157的嘧啶环氮原子和一个氨基与Met1199的主链氨基和羰基形成氢键，哌嗪上的质子化三级胺与Glu1210形成静电相互作用。DA-0157在R1、R3位置的甲基和R2位置的溴与周围残基形成良好的范德华力相互作用。与Brigatinib相比，DA-0157与ALK的结合模式非常相似，没有明显的构象变化，仅哌嗪尾部暴露在溶剂区域，对结合亲和力影响不大。因此，DA-0157与ALK的结合亲和力与Brigatinib相当。 综上所述，DA-0157通过与EGFRT790M/C797S和ALK形成多种紧密的非共价相互作用，展现出对这两种靶标的高活性。特别是对EGFRT790M/C797S，DA-0157通过优化的取代基与关键残基形成更强的相互作用，从而显著增强了其抑制活性。而对于ALK，DA-0157保持了与Brigatinib相似的结合模式和亲和力。这些结合模式的研究为DA-0157作为双重抑制剂的进一步开发提供了重要的结构基础。 图片来源：EJMC 03 In vitro 体外评价 ①DA-0157对野生型和突变的mRNA抑制活性 研究团队首先评估了DA-0157对野生型EGFR及对奥希替尼耐药的EGFR突变体的激酶抑制活性。结果显示，DA-0157对所有测试的EGFR突变体（包括EGFRDel19/T790M/C797S、EGFR T790M/C797S/L858R等）的IC50值在0.10 nM到1.69 nM之间，表现出极高的抑制活性。而对野生型EGFR的IC50值为63.7 ± 42.1 nM，较突变体弱1到2个数量级，表明DA-0157具有较好的安全性窗口。接下来，研究团队评估了DA-0157对野生型ALK及其点突变和融合突变的抑制活性。结果显示，DA-0157对所有测试的ALK激酶（包括ALK WT、ALK C1156Y、ALK F1174L、ALK G1269A、ALK L1196M、ALK R1275Q、EML4-ALK和NPM1-ALK）的IC50值在0.77 nM到1.52 nM之间，表现出显著的抑制活性。 综上所述，DA-0157对多种EGFR突变体和ALK激酶均表现出极高的抑制活性，且对野生型EGFR的抑制活性较弱，具有较好的选择性和安全性。这些结果表明DA-0157在克服EGFR和ALK相关耐药突变方面具有很大的潜力。 图片来源：EJMC ②DA-0157在多种含有EGFRC797S突变和ALK重排的细胞系中的抗增殖活性 研究团队对DA-0157在多种含有EGFRC797S突变和ALK重排的细胞系中的抗增殖活性进行了评估，并与市售药物厄洛替尼、奥希替尼、克唑替尼和布加替尼进行了比较。结果显示，DA-0157在表达EGFRC797S突变的人肺癌细胞PC-9和NCI-H1975中表现出显著的抑制活性，而厄洛替尼和奥希替尼对EGFRC797S突变无抑制作用。此外，DA-0157对表达野生型EGFR的人皮肤鳞状细胞癌细胞A431的IC50约为0.9 μM，高于厄洛替尼和奥希替尼，表明其对野生型EGFR的选择性较好，潜在的副作用较小。在ALK重排方面，DA-0157在表达EML4-ALK融合的工程细胞系Ba/F3、NCI-H2228和NCI-H3122中表现出显著的抗肿瘤活性，并且对多种Ba/F3工程细胞系（包括EML4-ALK-L1196M和EML4-ALK-C1156Y突变）也表现出良好的抑制活性。在NCI-H2228细胞系中，DA-0157的抑制活性优于布加替尼，而在其他细胞系中，其抑制效果与布加替尼相当，显著优于克唑替尼。这些结果表明，DA-0157在克服EGFRC797S耐药突变和ALK重排方面具有显著的潜力，并且对野生型EGFR具有较好的选择性，有望成为一种新型的双重抑制剂。 图片来源：EJMC ③DA-0157的体外ADME特性 Caco-2细胞渗透性： 使用Caco-2细胞模型评估DA-0157的细胞膜渗透性。结果显示，DA-0157在10 μM浓度下的表观渗透系数（Papp）为13.2 × 10⁻⁶ cm/s（从AP到BL方向）和20.8 × 10⁻⁶ cm/s（从BL到AP方向），且其外排比（ER）为1.58，表明DA-0157具有良好的细胞膜渗透性，且不是P-糖蛋白（P-gp）外排转运体的底物。在加入P-gp抑制剂GF120918后，DA-0157的ER值为1.24，进一步证实其不是P-gp的底物。 血浆蛋白结合率： 采用平衡透析法评估DA-0157在人、食蟹猴、比格犬、SD大鼠和ICR小鼠血浆中的蛋白结合率。结果表明，DA-0157在所有五种物种的血浆中均表现出高蛋白结合率，结合率在85.9%到100.0%之间，且在0.5–50 μM浓度范围内表现出轻微的浓度依赖性。 代谢稳定性： 通过将DA-0157与五种物种（小鼠、SD大鼠、比格犬、食蟹猴和人）的血浆和肝细胞共孵育，评估其代谢稳定性。在血浆中，DA-0157的半衰期（t1/2）均超过120分钟，表现出良好的稳定性。 在肝细胞中，DA-0157的代谢速率适中，表明其在体内的代谢过程较为稳定。 CYP450酶抑制作用： 评估DA-0157对主要CYP450酶亚型（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的抑制作用。结果显示，DA-0157对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4（睾酮）均无显著抑制作用，但对CYP2D6表现出中等抑制作用（IC50 = 5.26 μM）。这表明DA-0157通过CYP450酶介导的药物相互作用（DDI）的风险较低。 DA-0157在体外ADME研究中表现出良好的细胞膜渗透性、高血浆蛋白结合率、稳定的代谢特性和较低的CYP450酶抑制作用。这些特性表明DA-0157具有良好的药代动力学特性和安全性，为其进一步的临床研究提供了有力支持。 图片来源：EJMC 04 In Vivo 体内活性评价 ①针对EGFRC797S突变的药效学研究 研究团队通过体内外实验评估了DA-0157对EGFR C797S突变的药效学特性。在体外实验中，DA-0157在Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S细胞系中表现出显著的抗增殖活性，其IC50值为0.0069 μM，显示出对耐药突变的高效抑制能力。此外，DA-0157对野生型EGFR的活性较弱，IC50值为0.83 μM，表明其具有较好的选择性和安全性。 在体内实验中，研究团队使用Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S细胞系构建的裸鼠皮下异种移植模型（CDX模型）来评估DA-0157的抗肿瘤效果。实验结果显示，DA-0157在30 mg/kg和45 mg/kg的剂量下均能显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别达到102.9%和109.3%，且在治疗期间未观察到明显的毒性反应。此外，通过Western blot实验检测DA-0157对肿瘤组织中p-EGFR蛋白表达的影响，结果表明DA-0157能显著降低p-EGFR蛋白的表达水平，进一步证实了其对EGFR信号通路的抑制作用。 图片来源：EJMC 此外，研究团队还评估了DA-0157在其他表达EGFR Del19/T790M/C797S的NSCLC细胞系（如NCI-H1975和PC-9）构建的皮下异种移植模型中的抗肿瘤效果。在NCI-H1975模型中，DA-0157在40 mg/kg和50 mg/kg剂量下的TGI分别为96.4%和96.9%；在PC-9模型中，TGI分别为103.8%和105.5%。这些结果进一步证实了DA-0157对EGFRC797S突变的高效抑制能力。 在患者来源的异种移植模型（PDX模型）中，DA-0157同样表现出显著的抗肿瘤效果。在LD1-0025-200717 EGFRDel19/T790M/C797S PDX模型中，DA-0157在40 mg/kg剂量下的TGI为98.3%，且与奥希替尼联合使用时，TGI进一步提高至113.7%。这表明DA-0157不仅能够有效抑制EGFR C797S突变，还具有与现有药物联合治疗的潜力。 图片来源：EJMC ②针对ALK重排的药效学研究 研究团队通过体内外实验评估了DA-0157对ALK重排及其耐药突变的药效学特性。在体外实验中，DA-0157在Ba/F3-EML4-ALK-L1196M细胞系中表现出显著的抗增殖活性，其IC50值为0.0055 μM，显示出对ALK耐药突变的高效抑制能力。此外，DA-0157对野生型ALK的活性较弱，IC50值为1.02 μM，表明其具有较好的选择性和安全性。 在体内实验中，研究团队使用Ba/F3-EML4-ALK-L1196M细胞系构建的裸鼠皮下异种移植模型（CDX模型）来评估DA-0157的抗肿瘤效果。实验结果显示，DA-0157在30 mg/kg和40 mg/kg的剂量下均能显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为132.4%和125.2%，且在治疗期间未观察到明显的毒性反应。此外，DA-0157在其他表达EML4-ALK的NSCLC细胞系（如NCI-H2228和NCI-H3122）构建的皮下异种移植模型中也表现出显著的抗肿瘤效果。在NCI-H2228模型中，DA-0157在40 mg/kg和50 mg/kg剂量下的TGI分别为124.8%和125.5%；在NCI-H3122模型中，TGI分别为105.3%和105.3%。这些结果进一步证实了DA-0157对ALK重排的高效抑制能力。 在患者来源的异种移植模型（PDX模型）中，DA-0157同样表现出显著的抗肿瘤效果。在LU2445 EML4-ALK PDX模型中，DA-0157在30 mg/kg和45 mg/kg剂量下的TGI分别为65.4%和78.4%，而市售药物克唑替尼未显示出显著的抗肿瘤效果（TGI为18.0%）。这表明DA-0157不仅能够有效抑制ALK重排，还具有克服ALK耐药突变的潜力。 图片来源：EJMC ③针对EGFR/ALK共突变的药效学研究 研究团队通过体内外实验评估了DA-0157对EGFR/ALK共突变的药效学特性。由于目前缺乏同时携带EGFR突变和ALK阳性的肿瘤细胞系和PDX模型，研究者选择了表达EGFR Del19/T790M/C797S的NCI-H1975细胞和表达EML4-ALK的NCI-H3122细胞，通过混合接种或分别接种到裸鼠两侧的方式，构建了共突变模型，以探索DA-0157对这两种肿瘤的抑制效果。在体内实验中，DA-0157在40 mg/kg剂量下对NCI-H1975（右侧）的TGI为89.5%（p < 0.001），对NCI-H3122（左侧）的TGI为113.9%（p < 0.001），显示出对两种肿瘤的显著抑制效果。此外，在混合接种的模型中，DA-0157在40 mg/kg剂量下对肿瘤的TGI为82.2%（p = 0.003），进一步证实了其对EGFR/ALK共突变的高效抑制能力。在这些实验中，接受DA-0157治疗的动物均表现出良好的耐受性，未观察到明显的体重下降或其他不良反应，进一步验证了DA-0157的安全性。 图片来源：EJMC ④化合物DA-0157对SD大鼠的单剂量和多剂量毒性试验 研究团队对DA-0157在SD大鼠中的单剂量和多剂量毒性进行了系统评估。在单剂量毒性测试中，DA-0157的最大耐受剂量（MTD）超过200 mg/kg，而布加替尼（Brigatinib）的MTD小于75 mg/kg。这表明DA-0157在SD大鼠中的单剂量毒性远低于布加替尼，显示出更好的安全性。 在多剂量毒性测试中，研究团队对DA-0157和布加替尼进行了为期7天的重复剂量毒性研究。结果显示，在20 mg/kg和25 mg/kg的剂量下，DA-0157对大鼠的肝肾功能、心肌酶、血清蛋白、血糖、血脂和电解质等生化指标的影响较小，表现出良好的安全性。相比之下，布加替尼在17.5 mg/kg的剂量下对大鼠的多个生化指标产生了显著的不良影响，进一步证实了DA-0157在重复剂量给药时的毒性较低，具有更好的安全性。 ⑤化合物DA-0157的药代动力学性质 SD大鼠中的药代动力学研究： DA-0157以10 mg/kg的剂量口服给药后，其最大血浆浓度（Cmax）为2250 ng/mL，显著高于布加替尼的1930 ng/mL，表明DA-0157具有更高的吸收效率。DA-0157的AUC为46442 h·ng/mL，也显著高于布加替尼的21638 h·ng/mL，反映了DA-0157在体内的整体暴露量更大。DA-0157的半衰期（t1/2）为12.6小时，较布加替尼的18.6小时短，但其Cmax和AUC的优势使其在药物暴露方面表现更优。 食蟹猴中的药代动力学研究： 在食蟹猴中，DA-0157通过静脉注射（IV）和口服给药（PO）的方式进行了药代动力学评估。静脉注射3 mg/kg剂量时，DA-0157的半衰期为12.2小时，AUC为9869 h·ng/mL。口服相同剂量时，DA-0157的达峰时间（Tmax）为3.67小时，AUC为6868 h·ng/mL，计算得到的口服生物利用度约为53.7%。 这些结果表明DA-0157在食蟹猴中具有良好的药代动力学特性和较高的口服生物利用度，适合口服给药。 DA-0157在SD大鼠和食蟹猴中的药代动力学研究显示，该化合物具有良好的吸收效率、较高的体内暴露量和适中的半衰期。特别是在食蟹猴中，DA-0157展现出较高的口服生物利用度（约53.7%），这为其临床应用中的口服给药提供了有力支持。这些药代动力学特性表明DA-0157具有成为有效治疗药物的潜力，为后续的临床研究奠定了坚实基础。 ⑥DA-0157的初步临床研究结果 DA-0157（DAJH-1050766）的I/II期临床研究是一项剂量递增、开放标签的研究，目前在中国进行，注册号为CTR20221031。研究的主要目标是评估DA-0157在携带EGFRC797S突变、ALK阳性以及EGFR/ALK共突变的晚期NSCLC患者中的安全性和疗效。 初步研究结果显示，在20 mg至250 mg的剂量范围内，DA-0157表现出良好的安全性和耐受性。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1-2级，表明DA-0157在该剂量范围内具有较高的安全性。此外，DA-0157还显示出令人鼓舞的疗效，尤其是在携带EGFR C797S突变和ALK阳性突变的患者中。 DA-0157的初步临床研究结果表明，该药物在晚期NSCLC患者中具有良好的安全性和耐受性，并且在克服EGFRC797S耐药突变和ALK重排方面显示出显著的疗效。这些初步结果为DA-0157的进一步临床开发提供了有力支持，后续的I期扩展研究和II期研究将为DA-0157的临床应用提供更全面的评估。 总结 本研究报道了一种新型小分子药物候选物DA-0157的发现和临床前评估。DA-0157是一种双重抑制剂，能够有效克服EGFR C797S耐药突变和EGFR/ALK共突变。通过研究Brigatinib的化学结构及其与EGFR和ALK的相互作用，并结合分子对接计算和实验验证，研究团队成功识别出DA-0157这一有潜力的化合物。DA-0157在体外和体内实验中均表现出对EGFR C797S突变、ALK融合突变以及EGFR/ALK共突变的显著抑制活性。此外，DA-0157还展现出良好的安全性和高生物利用度，其在食蟹猴中的口服生物利用度约为53.7%。这些特性为DA-0157克服EGFR C797S耐药突变提供了有力的科学依据，并为治疗携带EGFR和ALK双重突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了一种新的治疗途径。初步临床研究结果表明，DA-0157在20 mg至250 mg的剂量范围内具有良好的安全性和耐受性，并且显示出令人鼓舞的疗效。目前，DA-0157正在进行I期扩展研究和II期临床试验，以进一步评估其在携带EGFR C797S突变、ALK阳性以及EGFR/ALK共突变的晚期NSCLC患者中的应用潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

药物研发新趋势： 融合氮杂环的兴起 在现代药物研发的舞台上，融合氮杂环化合物正逐渐成为一颗耀眼的新星。随着科学技术的不断进步，药物的结构和性质也在快速演变。最近美国亚利桑那大学的一项研究对2013年至2023年间美国FDA批准的小分子药物进行了深入分析，揭示了融合氮杂环化合物在新药研发中的重要性。本文将为您系统总结这项研究的主要内容，带您走进药物化学的新视野。 研究背景 2013年至2023年间，FDA批准了321种新小分子药物，其中82%含有至少一个氮杂环，这一比例相较于过去几十年的59%有了惊人的增长。此外，每种药物的氮杂环数目也显著增加，大量药物含有两个(33%)、三个(23%)或四个(8%)氮杂环，并且有两个药物含六个氮杂环的结构。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 下图是美国FDA批准的独特新小分子药物集中出现的前35个氮杂环，排名前五位的是吡啶，哌啶，吡咯烷，哌嗪和嘧啶。与从FDA成立到2012年12月的前25种氮杂环化合物进行比较，揭示了一些显著变化。在前五种最常见的氮杂环化合物中，吡啶已经取代了哌啶，成为第一位，后者降至第二位；吡咯烷已经从第五位跃升至与哌啶并列的第二位；哌嗪从第三位降至第四位；而嘧啶则是一个新面孔，跻身第五位，较之前的第十位大幅上升。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 融合氮杂环 对2013年到2023年间美国FDA批准的小分子药物中的氮杂环结构分析表明，一个关键的新的显著增长趋势是使用不同类型的融合氮杂环，其中大多数在早期的研究中是不存在的，这一趋势主要受到新批准的抗癌药物的推动。 融合氮杂环的优势 融合氮杂环化合物因其在药物中的多功能性和结构多样性而备受青睐。这些化合物不仅增强了药物的效力和选择性，还提高了药物的生物利用度和稳定性。在新批准的药物中，融合氮杂环的出现频率和多样性都有显著提升，尤其是在抗癌领域。 融合氮杂环的应用实例 在这项研究中，多个新药的成功案例展示了融合氮杂环化合物的巨大潜力。以下是融合氮杂环在最近十年FDA批准药物中的具体应用： 01 吡咯并嘧啶 共有六种新的吡咯并嘧啶类药物获得批准，所有这些药物都是激酶抑制剂，其中三种用于治疗癌症。Abrocitinib（2022年1月批准）和Baricitinib（2018年5月批准）分别包含张力性环丁烷和氮杂环丁烷环作为其结构的一部分，其中Abrocitinib用于治疗湿疹，Baricitinib用于治疗类风湿性关节炎。Ritlecitinib（2023年6月批准），其结构中含有活性丙烯酰胺取代基和4-取代的吡咯并嘧啶，与Abrocitinib和Baricitinib类似，用于治疗斑秃（脱发）。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 02 吡唑并嘧啶 五种新的含有吡唑并嘧啶的药物已经获得批准，它们都是用于治疗癌症的激酶抑制剂。值得注意的是，这些吡唑并嘧啶中有三种是吡唑并[3,4-d]嘧啶，另外两种是异构体吡唑并[1,5-a]嘧啶。其中Larotrectinib是用于治疗实体肿瘤的一种首创新药，它具有两个手性吡咯烷取代基，而快速批准用于治疗非小细胞肺癌药物Repotrectinib最引人注目的地方是其吡唑并嘧啶结构被包含在一个手性大环酰胺中。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 03 吡咯并吡啶 吡咯并吡啶是另一种新兴的融合氮杂环类化合物，已有五种新的成员获得批准，其中四种属于吡咯并[2,3-b]吡啶，还有一种是HIV/AIDS药物Fostemsavir（2020年7月批准），属于吡咯并[2,3-c]吡啶类。该类别的两种药物，即抗癌药物Venetoclax（2016年4月批准），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和急性髓性白血病（AML））以及肽类药物Zilucoplan（2023年10月批准），用于治疗重症肌无力。最后，激酶抑制剂Pexidartinib（2019年8月批准）和Pemigatinib（2020年4月批准）分别用于治疗腱鞘巨细胞肿瘤（TGCT）和胆管癌。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 04 吲唑 吲唑是另一种新兴的融合氮杂环，有五个成员被批准，包括Belumosudil，Lenacapavir，Zavegepant，Entrectinib和Niraparib。Entrectinib (2019年8月批准)是一种含吡唑的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌，而Niraparib(2017年3月批准)以聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)为靶点，并被用于治疗卵巢癌。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 05 吡唑并吡啶 在此期间，已有三种含吡唑并吡啶的药物获得批准，包括Riociguat和它的去甲基含氟衍生物Vericiguat。Selpercatinib(2020年5月批准)是一种新的富含氮杂环的激酶抑制剂，用于治疗RET基因突变的癌症患者。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 未来展望 随着新药的不断涌现，我们可以预见，融合氮杂环化合物将在未来的药物治疗中扮演更加重要的角色。这些复杂的化学结构不仅为患者带来了新的希望，也为药物化学家提供了新的挑战和机遇。随着对融合氮杂环的深入研究，我们有望开发出更有效、更安全的药物，以应对各种复杂的疾病挑战。 乐研密切跟踪新药研发的最近进展，目前已开发出众多结构新颖的融合氮杂环分子砌块，部分产品展示如下： 参考文献 Marshall, C. M.; et al. An Update on the Nitrogen Heterocycle Compositions and Properties of U.S. FDA-Approved Pharmaceuticals (2013–2023). J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655