Pemedolac

近期，在重启临床一年后，安进宣布放弃唯一一款BCMA药物--AMG701开发，给出的原因是“出于公司战略考虑”。安进表示，目前AMG701已停产，公司开发的重点将放在一款PSMA/CD3药物上。清空BCMABCMA是多发性骨髓瘤(MM)最重要的靶点之一，基于BCMA的CAR-T疗法、ADC已有突破。2020年8月5日，葛兰素史克的BCMA-ADCBlenrep获FDA加速批准上市，作为首款BCMA靶向药。2021年3月26日，2022年2月28日，FDA相继批准了两款BCMA-CAR-T。基于BCMA的多种作用机制免疫疗法BCMA双抗代表性组合BCMA/CD3也吸引了众多药企加入，辉瑞，再生元，强生，艾伯维等大药厂都已布局。最早BCMA/CD3双抗在MM的治疗潜力因安进的BCMA/CD3双抗--AMG 420的优异疗效而受到关注。2018年安进报告的Ⅰ期临床数据，AMG 420的客观缓解率达到70%（7/10），更为鼓舞人心的是，在此7例有反应的患者中，其中5例患者是在AMG 400 µg/d剂量时达到严格的完全缓解（sCR），疗效可称优秀。但临床推进中，严重的安全性问题凸显。2019年ASCO年会上公布的临床数据显示，2名接受AMG 420治疗的患者出现外周多发性神经病变，1名患者出现3级细胞因子释放综合征（CRS）。随之，安进以半衰期较短及CRS问题为由停止了对AMG 420的临床开发，而把目光重点开始放在了AMG 420的升级版AMG 701的开发上。与AMG 420相比，AMG 701被引入Fc片段，延长了其半衰期。（百济拥有中国权益，国内已获批临床）。不过，CRS风险同样对AMG 701的临床开发造成了阻碍。2021年2月初，安进宣布暂时终止AMG 701的临床研究。虽然具体终止的原因没有公开，有业内人士猜测可能是CRS问题。在ASH 2020年会上报告的Ⅰ期剂量递增临床数据显示，AMG 701治疗后出现了一例3级CRS。除了BCMA两款双抗之外，安进的一款BCMA-ADC候选药物AMG 224（Ⅰ期）早先也已停止了开发，安进管线中已无任何BCMA候选药物。BITE的锅 ？安进拥有双抗数量上全球TOP3，但近几年在双抗领域栽了不少跟头。除了AMG 420，AMG 224，AMG 701外，安进的四款BITE双抗：AMG 673（CD33/CD3）、AMG 596（EGFRIII/CD3）、AMG 427（(FLT3/CD3)、AMG 160（CD3/PSMA）等也都停止了临床开发，这些似乎指向了安进的BITE平台技术（安进原BiTE产品线中仅剩AMG 330）。BiTE是一种sc-Fv融合蛋白，最早由Micromet开发，2012年安进以11.6亿美元收购获得该技术开发权。BiTE由两种独特抗原特异性的scFv组成，一种靶向特定的肿瘤抗原，另一种靶向T细胞上的CD3。这种双抗结构设计旨在将T细胞置于目标细胞的可及范围内，从而允许T细胞注入毒素并触发癌细胞死亡。基于该技术，安进开发了大量的BiTE双抗产品线。并在2014年成功把第一款BiTE双抗药物Blincyto（CD19/CD3）推向了市场。但BiTE一直以来有一个被诟病的最大缺陷--就是半衰期太短，给药很不方便，Blincyto的半衰期仅为2.44个小时，需要长时间的静脉输注。而在Blincyto之后，安进在BiTE的开发上都没有再取得实质性的突破。注：Blincyto本身也没摆脱安全性隐患，FDA在其说明书中亦附带了一项黑框警告，即Blincyto存在CRS和神经性毒性的不良事件。后来，针对半衰期短的问题，安进在BiTE基础上，构建了HLE BiTE(half-lifeextended）技术，通过引入Fc片段来提升BiTE双抗分子量，同时借助FcRn的循环作用延长药物的半衰期。不过，似乎还是没有摆脱原BiTE的影响，安全性成为CD3双抗开发挥之不去的障碍。小编总结BCMA/CD3双抗开发之路，目前只有强生取得了突破。安进之外，新基，辉瑞均在安全性方面栽了跟头。双抗成功开发对技术平台的依赖性极强，安进接连舍进去数款CD3双抗，是否足以令其重新审视BiTE平台技术？参考出处：1.https://endpts.com/amgen-sweeps-last-bcma-bite-standing-out-of-pipeline/2.原创 | 杀鸡焉用宰牛刀， BiTE挑战CAR-T/美中药源3.安进二代双抗技术平台：HLE-BiTE /佰傲云测试