Rheumatic Diseases

引言 在全球范围内，肥胖已成为一场严重的公共卫生危机。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球有超过6亿成年人被认定为肥胖，这一数字在过去几十年里持续增长。肥胖不仅影响外观和自尊，还与多种慢性疾病密切相关，包括心血管疾病、糖尿病以及骨关节炎（osteoarthritis）。关节炎作为肥胖的常见并发症，导致了许多人的生活质量显著下降。关节的疼痛和僵硬使患者难以进行日常活动，限制了他们的独立性和社交生活。 最新的临床试验显示，司美格鲁肽（semaglutide），不仅可以帮助减轻体重，还能够显著缓解与肥胖相关的膝关节炎疼痛，提升患者的日常活动能力。这项研究在11个国家进行，标志着抗肥胖药物在治疗关节炎方面的重要进展，并为许多患者带来了新的希望。（10月30日 N Engl J Med “Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis”） 骨关节炎是一种退行性关节疾病，通常表现为关节疼痛、肿胀和活动受限。膝关节是最常受影响的部位，尤其是在肥胖患者中。肥胖带来的过度机械压力和慢性炎症反应使得关节的软骨磨损加剧，从而导致疼痛和功能受限。根据研究，肥胖患者面临着更高的关节炎风险，约有30%的肥胖者在其一生中会发展为骨关节炎，而这一比例在肥胖程度较高的患者中更为显著。 不仅如此，关节炎的疼痛和活动受限还会对患者的心理健康产生负面影响。许多患者因无法参与社交活动而感到孤独和抑郁，甚至影响到他们的工作和生活质量。这种心理负担常常会加重身体症状，使得患者陷入一种无法自拔的恶性循环：关节炎导致活动减少，活动减少又加重了肥胖，从而进一步加剧了关节炎的症状。 此外，骨关节炎的管理通常需要长期的药物治疗和生活方式干预，这对许多患者来说是一个沉重的经济负担。根据统计，骨关节炎的治疗费用在每年数千美元到数万美元不等，这使得很多患者难以承受。为了改善这种状况，寻找有效的治疗方案显得尤为重要。 该研究涵盖了约400名参与者，分布在五大洲。参与者被随机分配接受每周一次的司美格鲁肽注射或安慰剂注射，所有参与者还接受了健康饮食和运动的辅导。试验开始时，参与者的体重指数（BMI）均在肥胖范围内，疼痛评分在100分的量表上平均为71分，说明其疼痛水平较高，步行等基本活动均感到不适。 经过68周的治疗，司美格鲁肽组的参与者体重平均减少了15%，而安慰剂组仅减少了5%。在疼痛评分方面，司美格鲁肽组的平均降幅为42分，显著高于安慰剂组的28分。此外，司美格鲁肽组的参与者在日常生活功能方面的改善也更为显著，特别是在爬楼梯、行走及其他身体活动上，表现出更好的能力。 司美格鲁肽的疗效可能源于多个机制： 减轻体重：体重的减少直接降低了膝关节的负担，从而减轻疼痛。 抗炎作用：司美格鲁肽作为一种GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist），不仅能够调节血糖，还具有抗炎特性，可能通过抑制炎症因子的释放来减轻关节炎症状。 促进运动：疼痛的缓解使患者能够更积极地参与身体活动，这种积极的生活方式有助于维持体重和改善整体健康。 尽管司美格鲁肽在短期内显示出了良好的疗效，但其长期使用的安全性和有效性仍需进一步研究。Bliddal医生提到：“患者是否需要长期依赖司美格鲁肽来管理疼痛？”因为一旦停止用药，体重可能会反弹，且药物费用较高，可能会对患者的经济状况造成负担。 因此，专家建议，虽然抗肥胖药物能在一定程度上改善关节炎症状，但患者应结合生活方式的改变，以实现最佳效果。如： 健康饮食：采用低卡路里、高纤维的饮食，减少糖分和脂肪的摄入，有助于减轻体重和改善整体健康。 规律运动：低冲击的运动（如游泳、骑自行车）可以增强肌肉力量，改善关节功能，减少疼痛。 心理支持：参与小组治疗或心理辅导，可以帮助患者应对因疾病带来的情绪困扰。 该研究具有重要的临床意义。首先，司美格鲁肽的有效性为那些因肥胖而导致膝关节疼痛的患者提供了一种新的治疗选择，这可能会改变传统上对骨关节炎治疗的认知。其次，研究结果强调了肥胖和关节炎之间的复杂关系，揭示了体重管理在骨关节炎治疗中的重要性。通过有效减重，患者不仅能减轻关节压力，还能改善生活质量。此外，这项研究可能推动医疗机构重新评估抗肥胖药物的适应症，拓宽其在慢性病管理中的应用范围。 司美格鲁肽的研究为肥胖与关节炎之间的关系提供了新的认识，也为临床治疗提供了新的希望。这项研究不仅显示了抗肥胖药物在减轻关节炎疼痛方面的潜力，还强调了结合生活方式干预的重要性。未来的研究或将进一步探讨药物的长期效果及其与生活方式改变的最佳结合策略，以帮助更多患者改善生活质量。 参考文献 Bliddal H, Bays H, Czernichow S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med. 2024;391(17):1573-1583. doi:10.1056/NEJMoa2403664 https://www.nature.com/articles/d41586-024-03512-0 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2024会后报告 资讯 2024 年 10 月 28 日，Monte Rosa Therapeutics宣布了一项全球独家开发和与诺华公司签订商业化许可协议，以推进 VAV1 MGD，包括 MRT-6160。MRT-6160 目前正在进行针对免疫介导疾病的 1 期单次递增剂量 (SAD)/多次递增剂量 (MAD) 健康志愿者研究。根据协议条款，诺华将获得 MRT-6160 和其他 VAV1 MGD 的开发、制造和商业化的全球独家权利，并将负责从 2 期临床研究开始的所有临床开发和商业化。Monte Rosa 仍负责完成正在进行的 MRT-6160 1 期临床研究。 MRT-6160 是一种有效的、高选择性的、口服生物可利用的研究性 VAV1 降解剂，VAV1 是 T 细胞和 B 细胞受体下游的关键信号蛋白。临床前研究表明，VAV1 深度降解，导致与免疫介导病症相关的细胞因子显著减少，而对其他蛋白质没有可检测到的影响。MRT-6160 在多种免疫介导疾病的临床前模型中显示出有希望的活性。 根据协议条款，诺华同意向 Monte Rosa 预付 1.5 亿美元。从第二阶段研究开始，Monte Rosa 有资格获得高达 21 亿美元的开发、监管和销售里程碑，以及美国以外净销售额的分级特许权使用费。Monte Rosa 将共同资助任何 3 期临床开发，并将分享与 MRT-6160 在美国制造和商业化相关的任何利润和损失。 目前MRT-6160的I期SAD/MAD研究正在进行中，临床数据预计于2025年第1季度获得。 关于VAV1分子胶的相关背景信息本公众号早有介绍【研发前沿|分子胶的理性设计(2)——CDK2分子胶与Monte Rosa的野望】、【分子胶的理性设计(3)：Monte Rosa教你如何“调教”CRBN】，今年的分子胶行业总结报告中，也对此简要介绍过。不过一直未曾对此做过详尽报道，这里做个总结与补充。 关于VAV1的生物学背景 早在今年8月，Monte Rosa在Trends in Immunology上发文报道了VAV1的相关生物学背景（DOI: 10.1016/j.it.2024.06.004），表明转录因子VAV 1作为一种“undruggable”蛋白，是原代人CD4+和CD8+T细胞中T细胞受体（TCR）活化和细胞因子产生的关键正调节剂;数据表明VAV1的丧失/抑制调节自身免疫和炎症;以及来自T和T/B细胞介导的关节炎和结肠炎疾病模型的有希望的临床前数据，显示通过蛋白质降解的选择性VAV1靶向的有效性。 VAV 1在抗原受体信号转导中扮演着关键角色 VAV 1的核心鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）依赖性功能 VAV1 是经多次验证的T细胞和B细胞受体下游的关键支架蛋白和信号分子。VAV1敲除能阻断T细胞介导的B细胞活性(IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-2, TNF, sIgG)。 VAV1分子胶的商业价值 近年来靶向治疗的出现为自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的治疗带来了突破，例如像炎症性肠病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎和银屑病等，但仍存在着许多未满足的临床需求。目前，针对自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的治疗策略主要包括生物制剂和口服小分子药物，然而，治疗失败、药物耐受性差、对糖皮质激素依赖以及缺乏针对某些疾病的靶向治疗等问题仍未得到解决。 现有的治疗方案，例如生物制剂，在治疗某些疾病方面疗效显著，但它们通常为注射剂，且存在免疫原性等问题。而口服小分子药物尽管易于给药，但由于其靶点通常位于细胞内，限制了其作用范围。此外，现有的靶向治疗药物往往仅能抑制单一蛋白或信号通路，疗效并不理想。因此，研发更多针对自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的新型药物，尤其是那些能够靶向多个重要信号通路，并具有安全性和有效性的药物，依然是未来研究的重要方向。 相比于上述疗法存在的缺陷，VAV1分子胶的优势主要体现在以下几个方面： 靶向性强: VAV1 主要表达在造血细胞中，包括 T 细胞和 B 细胞，因此针对 VAV1 的分子胶可以更有效地抑制免疫反应，减少对其他器官和组织的损伤。 多重作用机制: VAV1 作为一种双功能蛋白，同时具有 GEF 活性和支架蛋白功能。VAV1 分子胶通过降解 VAV1 蛋白，可以同时抑制其 GEF 活性和支架蛋白功能，从而阻断 T 细胞和 B 细胞的多种重要信号通路，更全面地抑制免疫反应。 有效性高: 已有研究表明，VAV1 分子胶在多种自身免疫性疾病动物模型中展现出良好的治疗效果，例如在关节炎和结肠炎模型中，VAV1 分子胶能够显著减轻炎症反应，改善组织损伤。 总之，VAV1 分子胶作为一种新型的靶向治疗药物，具有靶向性强、多重作用机制和有效性高三大优势，有望成为治疗自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的新希望。 Monte Rosa也在文章中列出了现有自免疗法的相关机制与药物发展态势，VAV1分子胶具有独特的机制，具有广泛的潜在应用潜力，可通过安全的口服治疗解决多种自身免疫性疾病。 实验研究也表明了VAV1分子胶对于T细胞介导的B细胞活化具有更选择性且更为高效的阻断活性。 至于VAV1体内药效： MRT-6160改善T细胞转移诱导的结肠炎优于标准疗法。 MRT-6160减少溃疡性结肠炎T细胞转移模型中炎症介导的结肠损伤和细胞因子产生 MRT-6160抑制风湿性关节炎疾病模型中的疾病进展、关节炎症和自身抗体产生，同样优于标准疗法 MRT-6160在T细胞介导的多发性硬化自身免疫疾病模型中引发剂量依赖性活性 Monte Rosa因此对这个项目具有很高的期望，认为其是多种自身免疫性疾病的口服替代疗法，有望对目前千亿美元的自免药物市场带来强有力的冲击。 MRT-6160长啥样 到了最关键的环节，Monte Rosa的VAV1分子胶MRT-6160的具体结构长啥样？ 其实结合公开Poster信息与专利（WO2024151547A1），很容易便能猜到。 首先是MRT-6160的降解活性：DC50 = 7 nM，Dmax = 97%。 专利中是什么情况呢？这里偷懒借用之前报告中的内容，显而易见了，通过活性数据，简单的SAR分析，以及成药性判断，Cpd.185，极大概率便是MRT-6160的具体结构。 后话 此前也提到过，VAV1是与GSPT1的G-loop表面高度相似性的靶点。VAV1分子胶的发现依赖于Monte Rosa的QUEEN平台，基于AI+结构生物学所开发的，是真正的AIDD药物。 更惊人的是大善人在GitHub上对这个项目做了开源，感兴趣的可以拿来跑一下，助力发现新的VAV1分子胶。 第一次关注VAV1分子胶始于去年7月份，长久以来看好的项目终于通过诺华的这笔交易得到了初步证实，还是很让人欣慰的。期待将来的临床结果进一步证实这一点。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

2024年10月30日，礼来公布Q3财报，因营收与利润均未达预期，公司下调了全年调整后利润预期。 财报显示，礼来Q3营收114.4亿美元，低于市场预期的121.1亿美元；净利润为9.7亿美元，摊薄到每股为1.18美元，远低于市场预期的每股1.47美元。礼来无奈将今年的营收预期从460亿美元下调至466亿美元，而礼来今年曾两次上调销售额预期。 受此消息影响，礼来股价早盘大跌逾10%，盘后收跌6.28%。截止日前，礼来仍是全球市值最高的纯药企，自2023年以4000亿美元问鼎以来，市值一路飙升近9000亿美元，超过了中国A股所有生物医药上市公司市值总和。 本次营收利润双双下滑，其主要原因便来源于替尔泊肽的销售不佳。替尔泊肽是礼来最重磅产品之一，分为降糖版Mounjaro与减重版Zepbound两款。 第三季度，Mounjaro销售收入31.1亿美元，相较去年同期实现翻倍增长；Zepbound销售收入12.6亿美元，低于此前分析师预期的17亿美元。礼来将其归因于产能受限，并宣布持续拓展产量。 虽然低于市场预期，但不可忽视的是替尔泊肽放量迅速，上市仅一年销售额便达50亿美元，今年前三季度销售额更是已达110亿美元，正式踏入“超级重磅炸弹”之列。不少业内人士将其与诺和诺德的司美格鲁肽相比较，认为两者将逐出未来新药王，司美格鲁肽今年上半年销售额为130亿美元。 此外，礼来在本季度财报中还停掉了三条管线。包括口服小分子IL-17a抑制剂DC-806；PD-1激动剂抗体Peresolimab以及一款用于心血管疾病的APOC3 siRNA。 其中，DC-806是2023年礼来溢价40% ，总计24亿美元收购DICE Therapeutics所得。当时，礼来还获得了另一款Fast-follow, 改善活性与药代的DC-853，本次礼来移除DC-806，全力支持DC-853。 至于Peresolimab，是目前全球进展最快的PD-1激动剂抗体。2023年，礼来公布其用于治疗难治性类风湿关节炎（RA）的2a期临床试验结果阳性。此次突然宣布移除也并不使人意外，默沙东、BMS、吉利德等MNC都曾通过收并购的方式获得过PD-1激动剂抗体，但结果大多是杳无音信，或终止开发。 回到礼来今年Q3财报，不知替尔泊肽的销售放缓，会对GLP-1领域的投资及研发热度产生何种影响？ 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 礼来公布「重磅自免药物」长期数据，对战强生、艾伯维！ 诺华向你发送一条新消息：聚梦成就非凡，一起启程创想！ 保二冲一，ROCK2抑制剂为何能连续冲击cGVHD治疗前线？ 点击查看更多精彩！