Milrebrutinib

BTK是BCR(B-Cell Receptor，B细胞表面抗原受体)通路的关键激酶，在B细胞抗原受体受体（BCR）的信号传导中起关键作用，而BCR信号通路对于淋巴瘤中恶性B细胞的增殖和存活至关重要。目前已发现BTK 在各种B细胞恶性肿瘤中调节着细胞增殖、存活和迁移等生命活动，BTK靶点已成为最具潜力的涉及B细胞和巨噬细胞活化的靶点之一。 自从第一个BTK抑制剂伊布替尼于2013年上市以来，BTK抑制剂在血液瘤中得到了广泛应用，在该领域取得了较大成功，其疗效和安全性都得到了充分的论证，总体销售额已经达到上百亿美元。 据公开资料显示，2022年全球BTK抑制剂市场规模为115亿美元，并以接近30%的增速逐年增长；据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元，中国BTK抑制剂的市场规模将从2022年的43亿元人民币增长至2030年的225亿元，年复合增长率达到33%。明朗和广阔的市场吸引了不少药企入局。 图.全球及中国BTK抑制剂市场规模 来源：Frost & Sullivan，交银国际 业界习惯将BTK划分为3代产品： 1）一代BTKi为共价抑制剂：伊布替尼2013年被FDA批准上市，目前已获批MCL、CLL、WM、MZL、cGVHD共5项适应症； 2）二代BTKi同样为共价抑制剂，相较于一代产品提升了BTK的选择性因此有更好的疗效和安全性，如阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼； 3）三代BTKi为非共价抑制剂，可治疗对前2代BTKi耐药的C481突变。2023年礼来的吡托布替尼（Loxo-305）的3L MCL和3L CLL适应症获FDA加速批准。 表1.已上市BTK抑制剂药物情况 来源：根据公开资料整理 全球市场来看，伊布替尼凭借先发优势和获批适应症最多，2021年达到销售峰值97.8亿美元，2022年源于竞争加剧销售额开始下滑至83.5亿美元（-14.6%）。 而阿卡替尼，泽布替尼销售额高速增长，2022年阿卡替尼全球销售额达20.6亿美元（+66.2%），泽布替尼实现全球销售5.7亿美元（+159%），2023年1月泽布海外获批2L CLL/SLL适应症，带动2023前三季度全球销售额达8.7亿美元。 国内市场来看，国产药品泽布替尼、奥布替尼二代BTK抑制剂凭借疗效、安全性、价格优势，公立医院市占率不断提升，且纳入医保巨额提升销售放量。以奥布替尼为例，2022年奥布替尼进入医保后，国内城市公立医院市占率从2021年2.8%提升至6.5%，截至2023上半年，市占率达12.1%。 图左. 全球BTK靶点研发阶段概况 图右. 中国BTK靶点研发阶段概况 来源：医药魔方 2024年4月23日，赛诺菲宣布BTK 抑制剂Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，并计划于今年年底前向FDA递 Rilzabrutinib的上市申请。 如若Rilzabrutinib顺利获批，将成为全球第7款上市的BTK抑制剂，与已获批的BTK抑制剂的适应症不同，赛诺菲的Rilzabrutinib以ITP作为首发适应症，将是全球首款获批ITP适应症的BTK抑制剂。 目前BTK抑制剂的研发方向主要为非共价BTK抑制剂，适应症也从血液瘤拓展到自免领域拓展，药物类型从小分子延伸到PROTACs类。 在非共价BTK抑制剂研究领域，基于非共价的优势，目前全球的非共价（可逆）BTK抑制剂赛道也聚集了诸多企业，已有多款药物进入临床试验阶段，如LOXO-305、MK-1026、BN102（AS-1763）、HMPL-760。 在适应症方面，BTK抑制剂已被证明治疗自身免疫疾病和炎症临床有效，包括原发免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）等，当前BTK抑制剂在自免领域的研发正如火如荼地进行。 据华创证券统计，目前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，适应症聚焦在多发性硬化症（MS）、自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病。除诺华的Remibrutinib，赛诺菲的另一款BTK抑制剂Tolebrutinib瞄准了MS，目前也在临床Ⅲ期；渤健针对MS的BIB091，艾伯维针对系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的Elsubrutinib都已进入临床Ⅱ期。 在药物类型方面，目前国内外已有多家企业开发的BTK-PROTAC进入临床阶段。NX-2127由Nurix Therapeutic开发，是first-in-class的口服BTK降解剂，目前在开展针对B细胞恶性肿瘤临床试验Ⅰ期。 此外，国外还有Baylor College of Medicine开发的RC-1；Yale University的MT-802也是BTK-PROTAC产品；国内有海思科自主开发的HSK29116、百济神州开发的BGB-16673等产品。整体来说，全球针对BTK-PROTACs的临床实验尚在早期阶段，但若能成功上市，有效解决BTK患者的耐药难题， PROTACs或将成为BTK抑制剂的焦点。   References   参考资料 1.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1774822688581233271&wfr=spider&for=pc 2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1798716367638420557&wfr=spider&for=pc 3.平安证券 -始于创新、强于执行力，血液瘤及自免领域管线双开花20240321 4.https://news.yaozh.com/archive/42009 5.https://xueqiu.com/6410972106/288071404?_ugc_source=ugcbaiducard

新闻事件近日，制药巨头赛诺菲发布消息称，美国食品药品监督管理局（FDA）已将tolebrutinib（SAR442168）用于多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）的3期临床研究部分暂停。因此暂停了该试验的患者入组，在美国参加试验少于60天的参与者应暂停研究药物。在试验中完成至少60天的美国参与者应继续治疗。FDA的这一行动是基于在3期研究中发现的少量药物性肝损伤病例，这些病例与tolebrutinib接触有关。但这个问题并没有被证实。尽管赛诺菲表示将在美国以外的地区继续给患者用药，但这并没有阻止FDA对该制药巨头采取部分限制措施。2017年11月，赛诺菲曾与Principia合作开发该药物。为了获得完全的控制权，2020年8月赛诺菲以36.8亿美元的价格收购了该公司，获得了3款在研的BTK抑制剂。多年来，赛诺菲作为一家规模如此之大的公司，一直在努力整合其产品管线。首席执行官Paul Hudson在掌舵赛诺菲后不久，就认定tolebrutinib是他最喜欢的药物。这不是赛诺菲收购Principia之后遭遇的第一次挫折。赛诺菲收购Principia还获得了第二款在研的BTK抑制剂Rilzabrutinib，用于治疗天胞疮（一种罕见的自身免疫性皮肤病）、免疫性血小板减少症。2021年9月，Rilzabrutinib开展的全球首个BTK抑制剂对比安慰剂治疗中重度天胞疮的3期试验（PEGASUS研究）宣告失败，未达到其主要终点和关键次要终点。01赛诺菲对此的官方表态赛诺菲表示，据报道，大多数药物性肝损伤的病例都有相关病史，这可能使他们更易发生这种并发症。但停药后，表明肝损伤的升高的实验室阈值出现被逆转的情况。早些时候，赛诺菲与FDA就这些不良事件病例进行了对话，于2022年5月修订了BTK抑制剂3期临床试验的方案，更新了监测频率，并修订了入组标准，以排除既往存在的肝功能障碍的危险因素。临床项目的登记将继续按照修订的试验方案进行，并在美国以外的国家加强安全监测。赛诺菲正在与世界各地的独立数据监测委员会成员和调查人员密切合作，以评估安全措施的有效性。Tolebrutinib的3期项目于2019年启动以来一直在招募患者，目前已经有2000多名患者正在接受tolebrutinib治疗，治疗时间长达3年。赛诺菲仍然对tolebrutinib作为多发性硬化症患者潜在的变革性口服治疗方案的未来充满信心。图片来源于：赛诺菲官网02关于tolebrutinib的试验Tolebrutinib是一款具有高透脑活性的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，能够达到靶向B淋巴细胞和小胶质细胞所需的CSF浓度。2021年9月，tolebrutinib的最新2b期研究结果发表在《柳叶刀-神经病学》上，数据显示tolebrutinib可使MS患者新发钆增强病变数量呈剂量依赖性减少，其中60mg剂量组疗效最优，同时药物的总体安全性良好。图片来源：《Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial》在2022年2月举行的美洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ACTRIMS）论坛上，赛诺菲公布的一项2b期临床试验（NCT03889639）的长期安全性延长数据。据数据显示，多发性硬化症患者在接受60mg剂量药物治疗后显示出较低的年复发率且安全性良好。72周以上的治疗与新的钆增强病变的减少相关。最常见的不良事件（AE）报道是头痛（12.8%）、COVID-19（12.8%）、鼻咽炎（10.4%）、上呼吸道感染（8.0%）和关节痛（5.6%）。未观察到与治疗紧急的AEs或严重的AEs的剂量依赖关系，也未记录到新的安全信号。目前，FDA已经部分暂停了赛诺菲tolebrutinib的三期临床试验，其BTK抑制剂正在评估用于治疗多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）。暂停的依据是,在正在进行的临床试验中，接受该研究药物的患者中报告的药物性肝损伤病例，其中有5例：复发性MS（RMS）中的GEMINI 1和2；PERSEUS在原发性进展型MS（PPMS）中的应用；非复发性继发进展型MS (nrSPMS）中的HERCULES；URSA在全身性重症肌无力（MG）中的应用。因此，新入组的研究被暂停，任何在研究中少于60天治疗的参与者都被要求暂停使用该研究药物。03关于多发性硬化症（MS）多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。简单来说，就是自身免疫异常攻击自身神经系统。据了解，多发性硬化不是先天性疾病，没有明确指征证明它是遗传病，其发病原因和发病机制至今尚未完全明确。近几年研究表明，可能与自身免疫、遗传倾向、环境因素、病毒感染等多种因素相关。多发性硬化多发于青壮年人群，女性更多见，男女患病比率为1:1.5至1:2。在我国，它的主要发病年龄在15至50岁，患者人数有4万至5万人。常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。据了解，多发性硬化病情经常在不知不觉中不断复发和加重，造成不可逆转、不可补救的损害。它最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。目前公认MS临床分型：复发缓解型MS（RRMS）；继发进展型MS（SPMS）；原发进展型MS（PPMS）；进展复发型MS（PRMS）。 自1993年FDA批准首个MS药物Betaferon（INFβ-1b）以来，FDA已经批准十多款MS药物，如 INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗等注射剂，以及口服制剂如特立氟胺、芬戈莫徳、Zeposia、富马酸二甲酯、Ponvory等。多发性硬化症有越来越多的治疗选择，包括一些较新的药物。在众多正在开发的新一代BTK抑制剂中，还有一类引人注目的是有望克服血脑屏障的候选产品。有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。赛诺菲的tolebrutinib正在与罗氏（Roche）的fenebrutinib、德国默克（Merck KGaA）的evobrutinib和渤健（Biogen）的奥布替尼展开竞争，以证明这种也被广泛用于血液肿瘤的BTK抑制剂的不同类型药物的有效。04BTK抑制剂的行业动态BTK是B细胞抗原受（BCR）信号的关键成分，主要参与B淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导与放大，其正常表达对B细胞的成熟、存活、分化、凋亡及迁移等生物学行为至关重要，其异常活化通常会引起B细胞恶性肿瘤或自身免疫性疾病的发生和发展。从临床有效性和安全性解决角度看BTK抑制剂：一是更高的选择性，减少脱靶毒性，潜在副作用就越小，降低患者不耐受发生率二是减少耐药突变，对靶点产生完全持久的抑制；三是更好的吸收性，提高生物利用度，降低剂量进一步减少毒性，从而增大治疗窗口；四是克服血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞功能的潜力，有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。目前，全球范围内共批准5款BTK抑制剂上市，分别为艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib，以及诺诚健华的奥布替尼。其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼已经在中国获批上市。治疗的相关疾病主要包括B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病。图片来源：中康FIC Intelligengce数据库，中康产业研究中心整理尽管全球已有5款BTK抑制剂获批上市，且这些药物在治疗B细胞血液癌症方面已经展示出优异的疗效，但它们仍有一定局限性。因为这些BTK抑制剂大多采用共价抑制的机制，它们通过与BTK上的靶点共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。当患者的肿瘤产生耐药性突变之后（如BTK C481突变），它们就无法与BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制。新一代非共价结合的BTK抑制剂是一种可逆的BTK抑制剂，它与BTK结合不依赖与C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因而有望有效克服上一代产品中出现的耐药现象。例如，礼来（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology开发的Pirtobrutinib （LOXO-305），就是一款非共价BTK抑制剂，该候选药旨在克服对共价BTK抑制剂产生的耐药性。它对BTK C481突变体具有抑制活性，其非共价抑制机制让它在BTK周转率高的情况下，仍然可以抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套细胞淋巴瘤患者中开展3期随机试验。由ArQule公司开发MK-1026（ARQ 531）也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体。因此，MK-1026有潜力克服肿瘤对已有BTK抑制剂产生的耐药性。2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule公司，从而获得了包括MK-1026在内的多款产品。目前这款BTK抑制剂已在中国获批临床，在全球处于2期临床开发阶段。在中国，烨辉医药（BioNova Pharmaceuticals Limited）已于2020年3月与Carna Biosciences达成合作协议，BioNova获得了在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化BN102的独家权利。BN102是一种新型的下一代非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型和C481S突变型BTK具有高选择性、口服生物利用度高、非共价结合等特点，预期有潜在更好的疗效和更少的脱靶毒性。BioNova于2022年1月向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的BN102（IND）申请，于2022年3月15日获得IND批准。此外，其它可逆型BTK抑制剂如BMS-986142、PRN1008、ONO-4059等药物的研发均在临床开展中。05总结援引空之客的评论：作为赛诺菲这样的巨头，相信对有关BTK机理和开发的研究成果早已掘地三尺，自信满满一掷千金，如今似已陷入尴尬之地。这又一次证实，即使是大药企真金白银投票的判断，依然有可能出现失误。正如在此前接受NeurologyLive采访时，该研究的首席研究员医学博士Jiwon Oh说：“tolebrutinib是已经实际上显示出中枢神经系统（CNS）渗透的证据的BTK抑制剂之一。这是一个很大的优势。对于进展型多发性硬化症，我们只有很少的治疗方法显示出疗效。如果有一种分子可以在多发性硬化症的各个领域显示出效果，这将是非常有用的。”由于目前尚未有能治愈MS的疗法出现，药物多以控制病情进展为主要目标。Tolebrutinib是首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物。面对MS治疗的高度未满足的医疗需求，即便tolebrutinib试验出现了一些安全问题，这一药物的研发可能仍将继续推进。从同类更优BTK产品的研发进度来看，预计近几年会有新一代同类更优BTK上市快速抢占市场份额。我们相信BTK抑制剂的未来仍然有较大的发展空间，药时代将持续关注！参考资料：Breaking: FDA sidelines Paul Hudson’s $3.7B MS drug after establishing link to liver damage – Endpoints News (endpts.com)FDA Pauses Tolebrutinib Trials in MS, Myasthenia Gravis Over Liver Injuries (neurologylive.com)赛诺菲官网《全球已获批5款 新一代BTK抑制剂差异化如何体现？》《【药海听涛】Sanofi或二度折戟BTK》其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读寻找「制药界董宇辉」！为中国创新代言，为优秀公司带货！——药时代直播招聘啦！“大糖盛世”下我国糖尿病市场的机遇与挑战半年收官！NMPA「官宣」批准上市9款创新药、疫苗勃林格殷格翰生物制药完成“智能工厂”一期工程 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