AS-1763

BTK全称Bruton’s tyrosine kinase，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，其命名起源于美国一位名叫Ogdon Bruton的儿科医生。1952年该医生发现了X－连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。1993年该病相关基因被发现并命名为BTK。BTK是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，表达于多数的造血细胞，如B细胞、肥大细胞、巨核细胞等，但不在T细胞、NK细胞及浆细胞中表达。BTK最主要的受体是B细胞抗原受体（BCR），在B细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用，被认为是前景广阔的血液肿瘤和免疫疾病的靶点。BTK抑制剂能够阻断异常活化的BCR通路，从而导致B细胞生长受抑和细胞死亡，被广泛用于治疗涉及多种B细胞和/或巨噬细胞活化的疾病。BTK抑制剂开发的曲折之路时间回到21世纪初，基因测序公司Celera创造性地提出了共价不可逆BTK抑制剂的思路，并成功合成多种活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后来的ibrutinib），并证实PCI-32765对自身免疫病有极好的效果。后因资金与战略问题，Celera转型做诊断试剂，将新药研发项目出售给Pharmacyclics。经过Pharmacyclics后续力排万难、坚持不懈地研发；终于2013年，伊布替尼成功在美国获批，成为全球首款获批的BTK抑制剂。至此，BTK抑制剂开启“造富之路”。截至目前，Imbruvica在美国获得11项批准，适应症涉及5种B细胞血液癌症以及慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。2015年，艾伯维以210亿美元的高价收购Pharmacyclics，与强生共同继续伊布替尼的研究工作。目前，伊布替尼在美国的销售由艾伯维负责（强生和AbbVie共享收益），美国之外市场由强生负责。且伊布替尼上市后随着获批范围和适应症的扩大销售额一路攀升，2021年达到97.77亿美元。数据来源：企业财报、博药整理随着伊布替尼亮眼的销售数据，BTK抑制剂研发的无限潜力与市场前景。各大制药企业或研发机构争相加入，扎根于BTK抑制剂的研发。5款BTK抑制剂已上市伊布替尼百亿市场格局或将生变截至目前，全球监管机构已批准5款BTK抑制剂（其中2款国产、3款进口）。这5款BTK抑制剂均通过共价结合的方式与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆结合，达到抑制BTK酶活性的目的。不过值得注意的是除伊布替尼，另外4款均属于第二代BTK抑制剂。与第一代相比，第二代BTK抑制剂对BTK的抑制效果更好，选择性更强，脱靶效应发生的几率更小，副作用也相对较少。全球已批准的BTK抑制剂资料来源：药智数据、博药整理从适应症看，5款BTK抑制剂多被批准用于治疗MCL、CLL/SLL、WM等血液肿瘤，仅伊布替尼被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。此外，Calquence还被开发用于治疗COVID-19感染伴随过度免疫应答（细胞因子风暴）重症患者。从销售额看，伊布替尼遥遥领先，销售额已突破90亿美元。阿卡替尼次之，2021年销售额达12.38亿美元。两款国产BTK抑制剂中泽布替尼表现最好，2022年前三季度销售额达3.89亿美元，而奥布替尼为0.57亿美元。不过，尽管奥布替尼目前销售额不高，但为国产第2个BTK抑制剂，诺诚健华第一款商业化产品；其治疗CLL的总缓解率（ORR）远高于其他BTK抑制剂，完全缓解率(CR)同样突出。自上市以来，2021年，奥布替尼年收入为2.41亿元；2022年上半年，该药收入为2.17亿元。另，奥布替尼还在国内递交了治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）的上市申请，有望成为国内首个治疗复发/难治性 MZL 的 BTK 抑制剂。此外，奥布替尼还有望治疗多发性硬化，目前已进入2期临床。渤健更是以总额 9.4 亿美元获得奥布替尼多发性硬化症的全球权益和自免适应症的海外授权。从疗效看，近期泽布替尼Vs伊布替尼治疗既往经治的复发或难治性（R/R）CLL/SLL的全球3期头对头试验ALPINE在一项终期分析中取得优效结果：比较发现，泽布替尼显著延长了无进展生存期（PFS），且总体耐受性良好。值得注意的是，泽布替尼是一款完全由百济神州科学家自主开发的小分子BTK抑制剂，同时也是首款获FDA批准的中国本土抗癌新药，及中国首个自主创新BTK抑制剂。目前泽布替尼已在全球超过55个市场获批多项适应症，仍在进一步临床开发，以求在全球范围内取得更多上市批准。2021年，阿卡替尼Vs伊布替尼针对先前接受过治疗的高危CLL成人患者的 3期试验ELEVATE-RR取得阳性结果：Calquence与依鲁替尼相比在PFS方面具有非劣效性，达到试验的主要终点。值得一提的是，现有BTK抑制剂虽然在治疗BTK依赖性B细胞恶性肿瘤方面有较好的疗效，但长期使用会产生C481突变（半胱氨酸残基被丝氨酸残基取代）从而导致耐药，出现疗效减弱。而非共价BTK抑制剂不与C481产生共价结合，C481突变不会导致其活性降低，可克服人体对共价BTK抑制剂的耐药性，是下一代BTK抑制剂的研发方向，目前已有多款进入临床试验阶段，如LOXO-305、MK-1026、BN102（AS-1763）、HMPL-760。掘金BTK抑制剂市场国内外药企积极布局局公开数据整理统计，目前全球还有超20款BTK抑制剂在研（详见下表），其中多款进入3期临床。且在研BTK抑制剂除了小分子化药，还包括多款BTK靶向蛋白降解剂，如NX-2127、HSK29116和HSK29116。国内在研BTK抑制剂资料来源：企业公告等公开资料、博药整理另，在BTK抑制剂前景潜力驱动下，各大企业争相布局，就相关项目进行多项BD合作： 2019年1月，礼来80亿美元Loxo Oncology，将LOXO-305等多款产品纳入囊中； 2019年12月，默沙东27亿美元收购ArQule，将包括MK-1026在内的多款产品纳入囊中； 2020年3月，烨辉医药与Carna Biosciences达成协议，获得该药在大中华区进行临床开发和商业化的独家授权； 2020年8月，赛诺菲34亿美元收购Principia Biopharma，获得后者的PRN473和Rilzabrutinib等；2021年7月，渤健与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权利，交易总额达9.375亿美元； 2021年9月信诺维、中国抗体与Everest Medicines（云顶新耀）达成全球独家合作协议，将XNW1011全球范围肾脏疾病领域开发和商业化的权力授权给云顶新耀。总结BTK抑制剂是目前国内外药企积极布局的热门方向，且市场规模不断扩大，2021年已经突破100亿美元大关。据弗若斯特沙利文分析报告，随着肿瘤患者人数的增加以及适应症的不断扩大，2025年全球BTK市场规模有望达到200亿美元，2030年有望达到261亿美元。目前BTK抑制剂的研发除了非共价BTK抑制剂，还出现了BTK靶向蛋白降解剂，期待未来BTK抑制剂可以在血液肿瘤和自身免疫疾病领域大展身手。注：全文数据皆手动收集整理， 如有疏漏，欢迎留言指正。资料来源：企业公告、企业财报等公开资料免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。

2022年8月25日，强生公司宣布， IMBRUVICA （Ibrutinib）新增儿科适应症获FDA批准，用于治疗一岁及以上慢性移植物抗宿主病 （cGVHD） 的儿科患者，这些患者此前均已接受过一次或多次以失败告终的系统治疗。这是FDA首款也是目前唯一一款批准用于严重危及儿科患者生命的cGVHD的药品。2017年，Ibrutinib被批准用于治疗一种或多种全身系统治疗失败的成人cGVHD。来源：强生官网根据强生官网披露，新适应症的获批是基于I/II期iMAGINE研究的结果，该研究显示，在中位年龄13岁（1~19岁）（n=47）且复发/难治性（R/R）中度至重度cGVHD的患者中，到第25周的总体反应率为60%（置信区间[CI]95%；44-74）。安全性与Ibrutinib的既定特征一致，儿科患者中观察到的不良事件（AE）与在中度至重度cGVHD成年患者中观察到的不良事件（AE）一致。 关于iMAGINE研究iMAGINE是一项开放标签、多中心、单臂临床试验（NCT03790332），用于治疗NIH共识标准定义的1岁至22岁以下的中度或重度cGVHD的儿科和年轻成人患者。主要终点包括药代动力学（PK）和安全性；次要终点包括：基于2014年NIH标准下的客观缓解率（ORR）（完全缓解[CR]/部分缓解[PR]）、总生存期（OS）和反应持续时间（DOR）。该研究实际纳入了47名患者，这些患者均已接受过一次或多次失败的全身系统治疗。12岁及以上患者接受Ibrutinib 420 mg口服，1岁至12岁以下患者接受Ibrutinib 240 mg/m2口服，每日1次。Ibrutinib的疗效是基于经过25周的Ibrutinib治疗后的ORR来判定。来源：药渡数据库 关于IbrutinibIbrutinib是一款每日只需口服一次的不可逆BTK抑制剂，由强生和艾伯维联合开发和商业化。目前强生为了提高儿童患者的用药依从性，Ibrutinib新开发设计了混悬剂，使用更加便捷。Ibrutinib立体结构Ibrutinib可以与BTK C481（Cysteine481）位点发生不可逆结合而发挥作用。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）蛋白是正常和异常B细胞增殖所必须的一种蛋白。Ibrutinib主要是通过抑制BTK激酶来抑制BCR信号通路，从而抑制恶性增殖的B细胞（包括特定的癌细胞）的生长和转移。通过阻断BTK，Ibrutinib可能有助于将异常增殖的B细胞移出其滋养环境并抑制其增殖。来源：参考来源2根据药渡数据库统计，截至目前，与Ibrutinib相关的临床试验共300+项，其中III期研究38项，IV期研究3项。来源：药渡数据库Ibrutinib在申请阶段就获得FDA授予的突破性疗法、优先审评、加速批准和孤儿药资格认定，备受瞩目。2013年11月13日，Ibrutinib首次获FDA批准上市，适应症为套细胞淋巴瘤；2017年8月24日首次在中国获批上市，适应症为慢性淋巴细胞白血病。截至目前，Ibrutinib已在100多个国家获批上市，全球超过250,000名患者使用Ibrutinib治疗疾病，有超过11年的临床使用经验验证其疗效和安全性。已获批的适应症如下图所示。来源：药渡数据库  关于慢性移植物抗宿主病慢性移植物抗宿主病是一种危及生命的并发症，在干细胞或骨髓移植后，当新移植的供体细胞攻击移植受者的身体时，可能会发生这种情况。症状可能包括皮疹、口腔溃疡、眼睛干涩、肝脏炎症、皮肤和关节瘢痕组织的发展以及对肺部的损害。在接受异体移植的儿童中，52-65%将发展为cGVHD。  关于BTK布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员。它是B细胞抗原受体（BCR）信号通路中的关键蛋白分子，也在巨噬细胞Fc受体（FcγR）信号通路中发挥作用。尤其是在B细胞的激活、增殖、生存和分化中，BTK扮演着重要的角色。当机体发生免疫应答时，B细胞通过活化BTK而激活，从而调控B细胞的生长和增殖。此外，BTK激酶还可以通过激活ARID家族转录因子，从而调控免疫球蛋白的表达等。来源：参考来源3BTK在不同类型恶性肿瘤中广泛表达 ， 抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应，是血液肿瘤和免疫疾病治疗中前景广阔的靶点。针对该靶点开发的BTK抑制剂一直都在“紧锣密鼓”的进行中。  BTK抑制剂竞争格局根据药渡数据库统计，除了Ibrutinib，目前全球还有4款BTK抑制剂已经获批上市，分别是阿斯利康的Acalabrutinib、百济神州的Zanubrutinib、小野制药的Tirabrutinib、诺诚健华的Orelabrutinib。来源：药渡数据库  AcalabrutinibAcalabrutinib是阿斯利康原研的一款高度选择性、不可逆的小分子BTK抑制剂。Acalabrutinib及其活性代谢物ACP-5862均与BTK活性位点的半胱氨酸残基（Cys481）形成共价键，从而抑制BTK的酶活性。其结果，抑制Acalabrutinib下游信号蛋白CD86和CD69，BTK的介导的激活，最终抑制恶性B细胞增殖和存活。Acalabrutinib在上市前即获得EMA授予孤儿药资格，上市后接连获得EMA和FDA授予快速审评、突破性疗法认定。2017年10月31日，Acalabrutinib获FDA批准上市，用于治疗已接受至少一种先前治疗的成年Mantle细胞淋巴瘤（MCL）患者。2020年11月5日，Acalabrutinib获EMA批准上市，适应症为慢性淋巴细胞白血病。2021年1月22日，Acalabrutinib获PMDA批准上市，适应症为淋巴细胞性白血病。2022年8月3日，Acalabrutinib获FDA批准上市，适应症为慢性淋巴细胞白血病。根据药渡数据库统计，Acalabrutinib仍在全球开展针对多项适应症的临床研究。目前，Acalabrutinib针对移植物抗宿主病的临床研究正处于II期阶段，有望成为继Ibrutinib之后的治疗该病的第二款BTK抑制剂。来源：药渡数据库 ZanubrutinibZanubrutinib是一款由百济神州自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，Zanubrutinib的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学，Zanubrutinib能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。 2019年11月14日，Zanubrutinib获FDA批准，用于套细胞淋巴瘤患者的治疗，这是首个获FDA批准的中国国产抗肿瘤创新药。截至目前，泽布替尼已在中国获批三项适应症，涵盖套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）。放眼全球，Zanubrutinib除了在美国、中国获批上市之外，Zanubrutinib还在欧盟和英国、加拿大、澳大利亚和其他国际市场的50个国家和地区获得20多项批准。根据药渡数据库统计，Zanubrutinib已经开展了广泛的全球临床开发项目，目前已在全球28个市场中开展了35项试验，总入组受试者超过3,900人。目前，Zanubrutinib在全球范围内还有40多项药政申报正在审评中。来源：药渡数据库 TirabrutinibTirabrutinib是由小野制药开发的一种高度选择性的口服BTK抑制剂，在日本已开发用于治疗B细胞肿瘤和自身免疫性疾病的患者。2020年3月26日，Tirabrutinib在日本获批上市，用于治疗复发或难治的原发性中枢神经系统淋巴瘤（ PCNSL）。2017年6月1日，Tirabrutinib被美国授予孤儿药资格，用于慢性淋巴细胞白血病患者的治疗。2014年12月，ONO向Gilead许可了tirabrutinib的使用权，以允许在世界上所有国家/地区（除日本、韩国、中国台湾、中国和东盟国家/地区）开发产品并将其商品化的权利。根据药渡数据库统计，Tirabrutinib针对华氏巨球蛋白血症、弥漫性大B-淋巴细胞瘤的上市许可分别于2020年8月21日、2022年2月22日在日本、中国台湾地区获批上市。目前针对其他血液系统领域的其他适应症处于I/II期临床阶段。来源：药渡数据库 OrelabrutinibOrelabrutinib是诺诚健华自主研发的一种口服BTK抑制剂，与BTK不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。Orelabrutinib的骨架中心为一单环，而非稠环。Orelabrutinib的高选择性源自于这一独特的结构，这将导致更少的可能导致治疗中止的非靶向副作用。2020年12月25日，Orelabrutinib在中国获批用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 的两项适应症。来源：药渡数据库  Orelabrutinib还在积极拓展其在肿瘤及自身免疫领域的其他适应症，包括边缘区淋巴瘤（MZL）、中枢系统淋巴瘤（CNSL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及多发性硬化症等。此外，已有临床数据证明，Orelabrutinib可以透过血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有多发性硬化（MS）亚型的疾病进展提供有益的临床价值。来源：诺诚健华官网 已上市的5款BTK抑制剂通过与BTK上的靶点共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。当患者的肿瘤产生耐药性突变之后（如BTK C481突变），它们就无法与BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制。耐药性突变催生出新一代可逆BTK抑制剂，它与BTK结合不依赖C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因而有望有效克服已上市BTK抑制剂出现的耐药现象。根据药渡数据库统计，针对解决耐药现象的新一代BTK抑制剂已经有多家企业布局。礼来制药的Pirtobrutinib，这是一款非共价BTK抑制剂，其对BTK C481突变体具有抑制活性。目前Pirtobrutinib的最高研发状态为III期临床试验。MK-1026也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体目前这款BTK抑制剂已在中国获批临床，全球最高研发阶段处于II期临床研究阶段。聚焦国内企业，烨辉医药已于2020年3月与Carna达成协议，成为新一代非共价结合可逆的BTK抑制剂BN102大中华区的独家授权企业。BN102是新一代的、强效的、严格筛选的非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型BTK和C481S突变型BTK均表现出了较强的抑制作用且有更好的选择性。BN102的最高研发状态为国内II期临床。参考来源强生公司官网、公告Ibrutinib inhibition of Bruton protein-tyrosine kinase (BTK) in the treatment of B cell neoplasmsdoi:10.1016/j.drudis.2014.03.021药渡数据库