Milrebrutinib

12月23日，阿斯利康BTK抑制剂「Acalabrutinib胶囊」在国内递交的第二个上市申请获CDE受理。 来源：CDE官网 Acalabrutinib（阿卡替尼，商品名Calquence）是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。与传统BTK抑制剂相比，Acalabrutinib提高了BTK的靶点选择性，更精准靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用，具有良好的耐受性和更好的治疗潜力，降低临床上不良反应的发生率。 2017年10月，Acalabrutinib被FDA加速批准用于治疗既往已接受至少一种疗法的复发性或难治性成人套细胞淋巴瘤（MCL）。2019年11月，该药又被FDA批准用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）。 Acalabrutinib最初由Acerta Pharma研发，2016年阿斯利康通过收购Acerta Pharma获得该药。Acalabrutinib也不负众望，上市后销售额一路攀升，2021年进入10亿美元行列。 在国内，Acalabrutinib共登记4项临床试验，适应症涉及MCL、CLL和非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。据阿斯利康2022Q3财报，笔者推测此次申报的适应症为CLL。若顺利，Acalabrutinib有望成为国内批准的第四款BTK抑制剂。 Acalabrutinib在国内的临床试验登记情况 资料来源：CDE官网 国内BTK抑制剂市场三足鼎立 （2款国产+1款进口） BTK（布鲁顿型酪氨酸激酶）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，主要负责B细胞内外信号的传导与放大，当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过活化BTK而激活，进而调控B细胞的生长、发育、分化和增殖。BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切，BTK抑制剂被开发用于治疗血液肿瘤以及自身免疫性疾病，如多发性硬化。 目前国内已经批准3款BTK抑制剂，即强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼。 伊布替尼 伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂）是全球批准的首款BTK抑制剂，由强生/艾伯维（Pharmacyclics）共同开发，目前已在国内获批多各适应症：（1）单药治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL、MCL（2017/08）。（2）一线治疗CLL/SLL（2018/07）。（3）单药治疗既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）（2018/11）。（4）今年5月，该药又在国内申报新适应症，相关受理号为：JXHS2200052。 泽布替尼 泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：百悦泽）是百济神州自主开发的一款旨在最大化BTK占有率、最小化脱靶效应的小分子抑制剂，2020年6月被NMPA批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，以及既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL。2021年6月，该药又被批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人WM。此外，今年1月，泽布替尼又在国内申报新适应症，推测申报的适应症为：接受过至少一次抗 CD20 治疗的复发或难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）。 奥布替尼 奥布替尼（Orelabrutinib，商品名：宜诺凯 ）作为诺诚健华自主研发的新型、强效BTK抑制剂，2020年12月被NMPA批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，以及既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL。此外，该药还递交了2项新适应症上市申请，即复发/难治性MZL（受理号为CXHS2200044 ）和复发/难治性WM（受理号为CXHS2200016）。 这几款BTK抑制剂市场表现都很不错。据公司财报，2021年伊布替尼全球销售为96.83亿美元，泽布替尼和奥布替尼的销售额分别为14亿元和2.41亿元。预计未来随着新适应症的增加，以及获批范围的拓展，销售额还将持续增长。 泽布替尼*国药之光* 头对头研究完胜BTK抑制剂领头羊伊布替尼 泽布替尼是我国史上首个在美获批的本土研发抗癌新药，最早于2019年11月被FDA批准用于治疗经治一次的MCL，而且其二线治疗复发性或难治性边缘区淋巴瘤(R/R MZL)的新药申请也于2021年9月在美国获得首次批准。近期，泽布替尼再次赚足眼球，其对比伊布替尼治疗难治复发性CLL的III期试验ALPINE的最终分析结果成功发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），成为中国本土药企研发创新药首个发表于NEJM的大型国际多中心临床试验结果。 ALPINE研究是一项非盲开放、随机对照、国际多中心III期临床试验，2018年开始招募患者，共入组来自中国、美国、欧洲、英国、澳大利亚、新西兰等15个国家的652例复发或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。研究中患者按照1:1比例随机分配接受泽布替尼或伊布替尼治疗，至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究主要终点为经研究者评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续缓解时间、总生存期（OS）以及不良事件（AE）发生率。 2021年6月在第26届欧洲血液学协会年会（EHA）的公布的初步结果公显示：与伊布替尼相比，泽布替尼具有ORR优效性（78.3% vs. 62.5%，P=0.0006，中期分析中预先设定的α值为0.0099），更高的12个月PFS率（94.9% vs. 84.0%，HR 0.4，95%CI 0.23-0.69，P=0.0007）和OS率（97.0% vs. 92.7%），泽布替尼能够显著降低达60%的疾病进展或死亡风险。在携带有del11q和del17p的患者中，也可以看到泽布替尼在ORR的显著优势。 近期公布的最终分析结果显示：平均随访时间为29个月，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗组的PFS达到优效性评判（HR 0.65，95% CI 0.49~0.86，P=0.002），24个月的PFS率达到78.4%（vs. 伊布替尼65.9%）。此外，泽布替尼组的ORR率（83.5% vs 74.2%）和PR率（89.9% vs 82.5%）更高。而且，泽布替尼的PFS优势还体现在高危因素的各个亚组，涉及年龄、治疗线数、疾病分期和IGHV突变状态，尤其在伴有del（17p）和TP53突变的高危亚组（HR 0.53，95% CI，0.31~0.88）。 此外，安全性方面，泽布替尼组患者任意级别的房颤、房扑发生率以及导致的治疗中断或死亡率都低于伊布替尼，ALPINE研究652例患者中6例因心脏事件死亡，全部集中在伊布替尼治疗组。 总体来看，泽布替尼较伊布替尼疗效更好，显著延长了患者的生存期，而且有效率也明显提高，不良反应也更小。值得一提的是，2023年第一版的美国NCCN指南已将伊布替尼在一线和二线慢淋治疗推荐由“优先推荐”变成了“其他推荐”，泽布替尼则提升到一类优先推荐，而这将对泽布替尼的销量也产生一定影响。据悉，截至2022年Q3，泽布替尼的全球销售额已逾25亿元，其中在美销售额为17.55亿元，在中国的销售额为7.25亿元。 在研BTK抑制剂注重差异化布局 30+进入临床/获批临床此外，目前国内超30款在研BTK抑制剂进入临床或申报临床。5款进入III期临床的BTK抑制剂均为进口，适应症主要围绕自身免疫学疾病，其中礼来的吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）针对BTK抑制剂常见的C481S突变，2019年礼来以80亿美元收购 Loxo Oncology 揽获这款药物。2021年12月，礼来向FDA滚动递交Pirtobrutinib（LOXO-305）治疗套细胞淋巴瘤的新药上市申请。 除了Pirtobrutinib，国内还有几款BTK C481S抑制剂，如默沙东Nemtabrutinib、海博为药业的HBW-3220、烨辉医药的BN102、和黄医药的HMPL-760。 国内在研BTK抑制剂 而且，在研BTK抑制剂的药物类型除了化药，还出现了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），如百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116。PROTAC技术利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，进而通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。这使PROTAC可靶向传统的不可成药靶点，并有效克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。 总结 BTK抑制剂前景十分广阔。据弗若斯特沙利文分析预计，2025年全球BTK抑制剂市场规模有望达到200亿美元，而我国BTK抑制剂的市场规模预计将达到26亿美元。整体来看，目前国内BTK抑制剂竞争并不十分激烈，但布局该靶点的企业却非常多，随着BTK抑制剂获批数量的增加，该领域势必将展开激烈的竞争。不过，企业也非常有先见之明，注重差异化布局。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

BTK全称Bruton’s tyrosine kinase，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，其命名起源于美国一位名叫Ogdon Bruton的儿科医生。1952年该医生发现了X－连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。1993年该病相关基因被发现并命名为BTK。BTK是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，表达于多数的造血细胞，如B细胞、肥大细胞、巨核细胞等，但不在T细胞、NK细胞及浆细胞中表达。BTK最主要的受体是B细胞抗原受体（BCR），在B细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用，被认为是前景广阔的血液肿瘤和免疫疾病的靶点。BTK抑制剂能够阻断异常活化的BCR通路，从而导致B细胞生长受抑和细胞死亡，被广泛用于治疗涉及多种B细胞和/或巨噬细胞活化的疾病。BTK抑制剂开发的曲折之路时间回到21世纪初，基因测序公司Celera创造性地提出了共价不可逆BTK抑制剂的思路，并成功合成多种活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后来的ibrutinib），并证实PCI-32765对自身免疫病有极好的效果。后因资金与战略问题，Celera转型做诊断试剂，将新药研发项目出售给Pharmacyclics。经过Pharmacyclics后续力排万难、坚持不懈地研发；终于2013年，伊布替尼成功在美国获批，成为全球首款获批的BTK抑制剂。至此，BTK抑制剂开启“造富之路”。截至目前，Imbruvica在美国获得11项批准，适应症涉及5种B细胞血液癌症以及慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。2015年，艾伯维以210亿美元的高价收购Pharmacyclics，与强生共同继续伊布替尼的研究工作。目前，伊布替尼在美国的销售由艾伯维负责（强生和AbbVie共享收益），美国之外市场由强生负责。且伊布替尼上市后随着获批范围和适应症的扩大销售额一路攀升，2021年达到97.77亿美元。数据来源：企业财报、博药整理随着伊布替尼亮眼的销售数据，BTK抑制剂研发的无限潜力与市场前景。各大制药企业或研发机构争相加入，扎根于BTK抑制剂的研发。5款BTK抑制剂已上市伊布替尼百亿市场格局或将生变截至目前，全球监管机构已批准5款BTK抑制剂（其中2款国产、3款进口）。这5款BTK抑制剂均通过共价结合的方式与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆结合，达到抑制BTK酶活性的目的。不过值得注意的是除伊布替尼，另外4款均属于第二代BTK抑制剂。与第一代相比，第二代BTK抑制剂对BTK的抑制效果更好，选择性更强，脱靶效应发生的几率更小，副作用也相对较少。全球已批准的BTK抑制剂资料来源：药智数据、博药整理从适应症看，5款BTK抑制剂多被批准用于治疗MCL、CLL/SLL、WM等血液肿瘤，仅伊布替尼被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。此外，Calquence还被开发用于治疗COVID-19感染伴随过度免疫应答（细胞因子风暴）重症患者。从销售额看，伊布替尼遥遥领先，销售额已突破90亿美元。阿卡替尼次之，2021年销售额达12.38亿美元。两款国产BTK抑制剂中泽布替尼表现最好，2022年前三季度销售额达3.89亿美元，而奥布替尼为0.57亿美元。不过，尽管奥布替尼目前销售额不高，但为国产第2个BTK抑制剂，诺诚健华第一款商业化产品；其治疗CLL的总缓解率（ORR）远高于其他BTK抑制剂，完全缓解率(CR)同样突出。自上市以来，2021年，奥布替尼年收入为2.41亿元；2022年上半年，该药收入为2.17亿元。另，奥布替尼还在国内递交了治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）的上市申请，有望成为国内首个治疗复发/难治性 MZL 的 BTK 抑制剂。此外，奥布替尼还有望治疗多发性硬化，目前已进入2期临床。渤健更是以总额 9.4 亿美元获得奥布替尼多发性硬化症的全球权益和自免适应症的海外授权。从疗效看，近期泽布替尼Vs伊布替尼治疗既往经治的复发或难治性（R/R）CLL/SLL的全球3期头对头试验ALPINE在一项终期分析中取得优效结果：比较发现，泽布替尼显著延长了无进展生存期（PFS），且总体耐受性良好。值得注意的是，泽布替尼是一款完全由百济神州科学家自主开发的小分子BTK抑制剂，同时也是首款获FDA批准的中国本土抗癌新药，及中国首个自主创新BTK抑制剂。目前泽布替尼已在全球超过55个市场获批多项适应症，仍在进一步临床开发，以求在全球范围内取得更多上市批准。2021年，阿卡替尼Vs伊布替尼针对先前接受过治疗的高危CLL成人患者的 3期试验ELEVATE-RR取得阳性结果：Calquence与依鲁替尼相比在PFS方面具有非劣效性，达到试验的主要终点。值得一提的是，现有BTK抑制剂虽然在治疗BTK依赖性B细胞恶性肿瘤方面有较好的疗效，但长期使用会产生C481突变（半胱氨酸残基被丝氨酸残基取代）从而导致耐药，出现疗效减弱。而非共价BTK抑制剂不与C481产生共价结合，C481突变不会导致其活性降低，可克服人体对共价BTK抑制剂的耐药性，是下一代BTK抑制剂的研发方向，目前已有多款进入临床试验阶段，如LOXO-305、MK-1026、BN102（AS-1763）、HMPL-760。掘金BTK抑制剂市场国内外药企积极布局局公开数据整理统计，目前全球还有超20款BTK抑制剂在研（详见下表），其中多款进入3期临床。且在研BTK抑制剂除了小分子化药，还包括多款BTK靶向蛋白降解剂，如NX-2127、HSK29116和HSK29116。国内在研BTK抑制剂资料来源：企业公告等公开资料、博药整理另，在BTK抑制剂前景潜力驱动下，各大企业争相布局，就相关项目进行多项BD合作： 2019年1月，礼来80亿美元Loxo Oncology，将LOXO-305等多款产品纳入囊中； 2019年12月，默沙东27亿美元收购ArQule，将包括MK-1026在内的多款产品纳入囊中； 2020年3月，烨辉医药与Carna Biosciences达成协议，获得该药在大中华区进行临床开发和商业化的独家授权； 2020年8月，赛诺菲34亿美元收购Principia Biopharma，获得后者的PRN473和Rilzabrutinib等；2021年7月，渤健与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权利，交易总额达9.375亿美元； 2021年9月信诺维、中国抗体与Everest Medicines（云顶新耀）达成全球独家合作协议，将XNW1011全球范围肾脏疾病领域开发和商业化的权力授权给云顶新耀。总结BTK抑制剂是目前国内外药企积极布局的热门方向，且市场规模不断扩大，2021年已经突破100亿美元大关。据弗若斯特沙利文分析报告，随着肿瘤患者人数的增加以及适应症的不断扩大，2025年全球BTK市场规模有望达到200亿美元，2030年有望达到261亿美元。目前BTK抑制剂的研发除了非共价BTK抑制剂，还出现了BTK靶向蛋白降解剂，期待未来BTK抑制剂可以在血液肿瘤和自身免疫疾病领域大展身手。注：全文数据皆手动收集整理， 如有疏漏，欢迎留言指正。资料来源：企业公告、企业财报等公开资料免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。