Paclitaxel trevatide

一、基本性质- 英文名称：Angiopep-2；常用别称：Angiopep-2 peptide、Brain-targeting peptide Angiopep-2- 中文名称：血管肽-2；脑靶向多肽Angiopep-2- CAS号：906480-05-5- 氨基酸序列：TFFYGGSRGKRNNFKTEEY（19个氨基酸组成的线性多肽）- 分子式：C₉₉H₁₅₁N₃₁O₂₆- 分子量：2246.47 g/mol（基于氨基酸序列计算，不同检测条件下波动范围±10 g/mol）- 等电点（pI）：约9.2-9.8（分子含多个赖氨酸（Lys）、精氨酸（Arg）等碱性氨基酸残基，整体呈强碱性，不同检测方法下波动±0.2）- 溶解性：易溶于水、生理盐水及pH 6.0-8.5的缓冲液（如磷酸盐缓冲液），纯水中溶解度＞30 mg/mL；易溶于二甲基亚砜（DMSO），溶解度＞25 mg/mL；难溶于甲醇、乙醇等低极性有机溶剂，不溶于非极性有机溶剂- 分子结构特点：属于低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）靶向多肽，含LRP1特异性结合序列（GSRGKR）；线性结构无二硫键，化学稳定性良好，室温避光溶液状态可稳定存放72小时以上，冻干状态可稳定存放24个月以上；生物相容性优异，无明显免疫原性。二、应用领域1. 脑肿瘤靶向治疗领域：作为药物载体修饰剂，修饰化疗药物、基因药物、纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒），实现药物跨越血脑屏障（BBB）靶向递送，用于胶质瘤、脑转移瘤等治疗。2. 中枢神经系统（CNS）疾病诊断领域：偶联荧光染料、PET核素螯合剂（如NOTA、DOTA），制备脑靶向分子探针，用于脑肿瘤、阿尔茨海默病、帕金森病等CNS疾病的成像诊断与病情评估。3. CNS药物研发工具领域：作为BBB穿透工具肽，用于评估候选CNS药物的脑递送效率，辅助优化药物剂型与给药方案。4. 基础科研领域：用于BBB转运机制研究、LRP1受体功能探索，以及脑靶向递药系统的构建与性能验证。5. 罕见CNS疾病治疗领域：修饰酶替代药物、抗体药物，提升其在脑内的富集浓度，用于脊髓性肌萎缩症、亨廷顿舞蹈症等罕见CNS疾病的治疗探索。三、药物研发应用1. 脑靶向纳米递药系统开发：将Angiopep-2修饰于脂质体、聚合物纳米粒、金纳米颗粒表面，负载替莫唑胺、多柔比星等化疗药物，提升药物BBB穿透效率与脑肿瘤部位富集度，降低全身毒副作用。2. 抗体药物脑靶向修饰：修饰抗PD-1抗体、抗EGFR抗体等，增强抗体在脑内的滞留时间与浓度，用于脑肿瘤的免疫治疗与靶向治疗。3. 基因药物递送优化：修饰siRNA、miRNA、质粒DNA等基因药物载体，促进基因药物跨越BBB，实现脑内靶基因的高效沉默或过表达，用于脑肿瘤、神经退行性疾病的基因治疗。4. 多模态诊疗制剂开发：同时修饰治疗药物与成像探针，构建脑靶向“诊断-治疗”一体化制剂，实现脑肿瘤的精准诊疗同步。四、作用机理1. BBB靶向穿透机制：Angiopep-2通过特异性结合脑毛细血管内皮细胞表面的LRP1受体，触发受体介导的胞吞作用（如网格蛋白介导的内吞），使结合的药物/载体被内化进入内皮细胞，再通过胞吐作用释放到脑实质中，从而跨越BBB实现脑内递送，相比未修饰药物，脑内药物浓度可提升5-20倍。2. 脑肿瘤靶向富集机制：脑肿瘤组织中LRP1受体表达水平显著高于正常脑组织，Angiopep-2修饰的药物/载体进入脑实质后，可通过LRP1介导的特异性结合，在脑肿瘤部位进一步富集，提升局部药物浓度与治疗效果。3. 无明显生物毒性机制：Angiopep-2为内源性多肽衍生物，生物相容性优异，与LRP1结合后仅介导转运功能，不激活受体下游信号通路，不影响正常脑内皮细胞与神经元的生理功能，安全性高。五、研究进展1. 体外研究进展：细胞实验证实，Angiopep-2修饰的纳米载体对脑微血管内皮细胞（BMECs）的摄取效率是未修饰载体的8-15倍；对LRP1高表达的胶质瘤细胞（如U87、U251）的靶向结合能力显著高于正常脑细胞。2. 动物模型研究进展：裸鼠脑胶质瘤模型中，Angiopep-2修饰的替莫唑胺脂质体可使脑内药物浓度提升12倍，肿瘤生长抑制率达75%-85%，中位生存期延长60%以上；PET成像实验显示，Angiopep-2修饰的⁶⁸Ga探针在脑肿瘤部位的摄取量是未修饰探针的9倍，成像信噪比显著提升。3. 临床前研究进展：药代动力学实验显示，Angiopep-2修饰的纳米制剂在小鼠体内血浆半衰期约4-6小时，脑内滞留时间延长至24小时以上；安全性实验中，大鼠连续14天静脉注射高剂量（20 mg/kg/天）Angiopep-2修饰载体，未观察到肝肾功能异常、脑组织炎症反应及免疫反应，耐受性良好。4. 临床转化进展：目前已有多个Angiopep-2修饰的药物进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验，如Angiopep-2-多柔比星共轭物（ANG1005）用于复发胶质母细胞瘤治疗，初步结果显示客观缓解率达35%以上，相比传统化疗药物，不良反应发生率显著降低，展现出良好的临床应用前景。六、相关产品Angiopep-2标准品（纯度≥98%）、Angiopep-2-FITC偶联物、Angiopep-2-Biotin偶联物、Angiopep-2-PEG衍生物、Angiopep-2修饰脂质体、Angiopep-2修饰聚合物纳米粒、Angiopep-2-化疗药物共轭物、LRP1重组蛋白、脑微血管内皮细胞株（BMECs）、U87胶质瘤细胞株、Angiopep-2-细胞摄取实验试剂盒、Angiopep-2-BBB穿透实验试剂盒、Angiopep-2-血清稳定性检测试剂声明：仅实验室研究，不适应人体，后果自负供应商：上海楚肽生物科技有限公司返回搜狐，查看更多

细胞膜是阻碍治疗分子到达其预定靶位的关键生理屏障。CPP 是一种增强治疗分子细胞内吸收的可行方法，从而能够发挥治疗效果。CPP 促进各种货物的运送，包括纳米载体、药物和核酸。基于CPP的肽递送平台已成为研究的重要焦点，我们总结了其临床试验取得的进展，适应症主要包括癌症、心血管疾病和成像。本文探讨了 CPP 工程纳米载体和 CPP 结合药物研究的进展。 肽-药物偶联物 肽-药物偶联物（PDC）的介绍 癌症治疗中，由于无法区分肿瘤细胞和正常细胞，导致现有药物存在严重的副作用。一种创新的解决方案是抗体-药物偶联物 (ADC)——与细胞毒性药物偶联的单克隆抗体。 ADC可以增强靶向性并减少副作用。然而，ADC 也存在一些局限性，例如药代动力学复杂、副作用大以及药物释放效率低。为了解决这些问题，PDC 作为一种新方法应运而生。尽管 PDC 和 ADC 在概念上与靶向抗肿瘤疗法相似，但它们在结构和药理行为上存在显著差异。 与体积庞大的 ADC 不同，PDC 具有短 CTP 而非抗体，从而能够与癌细胞上过度表达的受体特异性结合。由于分子量低（通常只有几千道尔顿），PDC 表现出比 ADC（通常超过 150 千道尔顿）更好的肿瘤穿透性和更低的免疫原性。ADC利用肝脏代谢，而 PDC 利用肾脏清除。PDC 缩短的肽序列的构象自由度还允许引入非天然氨基酸。这有助于环肽的形成和与其他分子的化学结合，从而扩展了 PDC 的靶向潜力、稳定性和多功能性。与前几代ADC 相比，PDC 具有更高的精确度、耐用性和适应性，已成为极具前景的下一代靶向癌症疗法 PDC 的组成涉及三个部分：1）细胞靶向肽，2）接头，和 3）细胞毒性有效载荷。CTP是经过选择的肽，可以特异性地靶向肿瘤组织上过度表达的蛋白质受体，从而使PDC等药物递送载体能够导向靶细胞。这些肽通常对其受体具有纳摩尔范围内的高结合亲和力。它们的结合受其二级结构的影响，连接接头时必须保留二级结构。常见的细胞靶向实例结合肿瘤上的整合素和 CD13 受体，如 RGD 和 NGR 肽。CTP 可以是线性或环状/装订的，其中环状版本具有更好的稳定性和结合力，例如靶向胶质母细胞瘤的环状 RGD 肽。一些 CTP 充当 CPP，将化合物转运到细胞内，阳离子 CTP的特异性不如阴离子 CTP，并且在较高肽浓度下可能对正常细胞产生不必要的毒性。在各种 CPP 中，富含精氨酸的肽应用最广泛。最近有报道称，通过设计具有最佳精氨酸残基长度的肽，可以平衡 CPP 的特定细胞穿透性、毒性和体内生物相容性，这启发我们 CPP 可能包含 PDC 的其他可能性。此外，蛋白质组学、噬菌体展示和 mRNA 展示等技术的进步使得发现和设计越来越多的靶向肽成为可能，推动了 PDC的发展。 连接子用于将细胞靶向肽与细胞毒性药物有效载荷连接起来。理想的连接子在循环中应稳定，以防止药物过早释放和毒性。可裂解的连接子通过肿瘤环境中的化学物质（例如酸、谷胱甘肽）或酶触发物释放药物。不可裂解的连接子依靠载体分解来释放完整的药物-连接子复合物来杀死细胞。可裂解的连接子可以更控制地释放药物，但不可裂解的连接子可以提高稳定性。连接子的选择取决于靶向治疗所需的设计和作用机制。例如，肟连接的蒽环类药物-肽偶联物在 PDC 开发中表现出许多优势，包括易于直接合成；偶联反应的产率极高；蒽环类药物的自发荧光为选择合适的药物提供了依据。此外，值得注意的是，刺激响应接头还可以改善细胞靶向肽的靶向性 用于 PDC 的细胞毒药物有效载荷通常存在局限性，例如单独使用时药代动力学较差。将它们与靶向肽连接有助于克服这些问题并增强其治疗窗口。所需的药物有效载荷具有纳摩尔范围内的 IC 50值的高效力、循环稳定性以及连接点。例子包括阿霉素 (DOX)、紫杉醇 (PTX) 和 mertansine。放射性核素如177 Lu-dotatate 也越来越多地用作有效载荷，这得益于肽靶向性。放射性核素是 FDA 批准的重新利用的药剂，可通过 PET 或 SPECT 进行成像以精确定位肿瘤并监测进展。88肽对受体的高选择性可提供出色的肿瘤对比度，同时将脱靶效应降至最低。有用的放射性核素包括用于 PET 扫描的正电子发射体（如68 Ga 和18 F） 和用于 SPECT 的伽马发射体（如123 I 和99m Tc）。双功能螯合剂（如 DOTA 和 DTPA）将放射性同位素与靶向载体连接起来。总体而言，PDC 的多功能性允许靶向递送各种细胞毒性和放射性核素有效载荷。 到目前为止，已有几种PDCs进入临床评估阶段，其中两种获得监管部门批准——2017年的Lutathera（镥Lu-177 Dotatate）和2021年的Pepaxto（美法仑氟苯胺）。诺华的Lutathera利用生长抑素靶向肽和放射性核素177 Lu治疗胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤。Oncopeptides开发了Pepaxto，它包含靶向氨基肽酶的烷化剂结合肽，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，但后来由于疗效不佳而退出美国市场。除了上面讨论的已获批准的PDCs之外，正在开发的两种最先进的PDCs是SNG1005和AEZS-108。 SNG1005 是一种靶向脑的前列腺癌细胞株 (PDC)，在治疗乳腺癌脑转移方面已显示出良好的临床疗效，目前正处于 3 期临床试验阶段。AEZS - 108是一种 PDC，目前正在进行治疗增生性纤维化前列腺癌的试验评估。 目前的研究现状：揭示多种肽-药物偶联物 作为下一代智能药物偶联物，即将到来的PDCs浪潮为靶向治疗，特别是在抗肿瘤领域带来了新的希望。在下面的章节中，我们详细介绍了迄今为止开发的各种靶向肿瘤的PDCs，并根据其细胞靶向肽部分所针对的靶点进行分类。 整合素靶向PDCs 靶向整合素的PDCs已成为一种创新的治疗策略，尤其是靶向αvβ3整合素亚型的PDCs。认识到整合素的关键作用，特别是它们在多种癌症类型中的广泛过表达，研究人员已经挖掘出它们利用PDCs进行靶向药物递送的潜力。RGD肽因其对αvβ3整合素的显著结合特异性而成为焦点。RGD肽被战略性地整合到PDCs中，作为DOX和喜树碱(CPT)等细胞毒性有效载荷的引导实体，通过精确靶向升高αvβ3表达的癌细胞，从而增强治疗效果。创新的连接子进一步补充了PDCs设计的复杂性，一个巧妙设计的例子利用白蛋白代谢来介导细胞凋亡并触发Caspase-3的表达，这使得PDCs保持持续激活，从而实现有效载荷的积累和随后的旁观者杀伤效应。随着caspase-3在肿瘤内持续上调，原位细胞凋亡加剧。由白蛋白代谢介导的caspase-3持续上调，使PDC持续活化和有效载荷积累，导致旁观者效应增强，并进一步促进原位肿瘤细胞凋亡 此外，针对胰腺导管腺癌的α v β 6整合素靶向 PDC 在治疗胰腺导管腺癌 (PDAC) 方面具有良好的前景。以SG3299为例，该药物由 DNA 结合吡咯并苯二氮卓 (PBD) 有效载荷 SG3249 (tesirine)与来自口蹄疫病毒 (FMDV) VP1 衣壳蛋白的α v β 6特异性 20 聚体肽结合而成，这种 α v β 6靶向 PDC SG3299 在等摩尔剂量下对 α v β 6表达细胞表现出比非靶向 PDC SG3511更大的毒性（高达 78 倍） 。在体内异种移植研究中，SG3299 消除了已建立的（100 mm 3）Capan-1 PDAC 人类异种移植瘤并显著延长了小鼠的存活时间，证明了 α v β 6定向 PDC 对胰腺癌的精确性和潜在治疗效果。 EGFR靶向PDCs 表皮生长因子受体 (EGFR) 是调控癌细胞信号传导的关键跨膜受体，是尖端精准治疗领域极具吸引力的分子靶点。靶向EGFR 的 PDC 的创新开发旨在利用 EGFR 在不同癌症类型中的过度表达。为了增强细胞摄取并促进独特的光激活细胞毒性作用，线性和环状 EGFR 结合肽被整合，以选择性靶向 EGFR 失调的癌症，从而实现更有效的治疗。例如，线性 EGFR 结合肽 ( YHWYGYTPEVI ) 与酞菁结合，可增强对表皮样癌细胞的摄取和光激活细胞毒性。此外，一种环状 EGFR 结合肽 (CMYIEALDKYAC) 在 EGFR 过表达的恶性肿瘤中优先积累，进而产生显著更高的光细胞毒性，并在光动力疗法后有效抑制肿瘤生长。最近，为了开发针对因 L858R/T790M 等激酶结构域突变而导致 EGFR 过表达并促进癌细胞生长的癌症的靶向疗法，研究探索了WNWKV和 LARFFS 的新型 PDC 与野生型和突变型 EGFR 的结合。在表达野生型或双突变型 EGFR 的肺癌细胞中，WNWKV 结合物比 LARFFS 结合物表现出更强的抗癌效力，而未结合的 LARFFS 则表现出较差的结合力。 WNWKV 结合物增强的抗增殖作用凸显了其针对 L858R/T790M 等 EGFR 突变体的潜力，为开发针对 EGFR 受体的疗法提供了指导。 HER2靶向PDCs 利用乳腺癌和肺癌等癌症中 HER2 受体的过度表达，靶向 HER2 的 PDC 也已成为一个有影响力的焦点。例如，仿照曲妥珠单抗-HER2 界面构建了 Cyclo-GCGPep1 肽，并将其与 CPT 结合，从而产生了对 HER2 +细胞具有强效抗增殖作用的 PDC。此外，通过使用酸可裂解的腙连接体将同源二聚体 HER2 靶向肽（由两个相同的结合配体通过连接体连接而成）与细胞毒剂 DOX 结合，开发出了一种新型 HER2 PDC。该 PDC 表现出显著增强的肿瘤靶向能力和抗癌活性，尤其是针对 HER2 +肿瘤。同时，与单体相比，HER2 结合肽配体的二聚化导致受体亲和力和细胞内化增加。类似的例子包括一种新型PDC，该PDC通过将第二种线粒体衍生的胱天蛋白酶激活剂（SMAC）的N端序列与P1融合，然后与CPT分子偶联而获得。该PDC在体外对三种HER2阳性细胞系表现出优异的抗肿瘤活性，与单独使用CPT相当。为了利用HER2轴，也已报道了具有优异HER2 +结合力的创新型计算机设计双特异性融合肽。  靶向TfR的PDCs 靶向转铁蛋白受体 (TfR) 的 PDC 通过靶向癌细胞中过表达的 TfR，为选择性药物递送提供了另一种途径。例如，最近报道了一种 PDC，其设计并合成使用 N-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸酯 ( SMP ) 作为交联剂，连接靶向 TfR 的肽类似物 BP9a (CAHLHNRS) 和阿霉素。其利用 BP9a 介导的 TfR 识别选择性地将阿霉素递送至恶性细胞，提高治疗指数并减轻对正常组织的脱靶毒性。此外，最近还报道了利用 HAIYPRH (T7) 肽对血脑屏障和胶质瘤细胞上过表达的 TfR 的亲和力开发新型 T7-SN-38 PDC。 SORT1靶向PDCs 最近的进展凸显了SORT1受体作为一种有前景的靶点，其在多种恶性肿瘤类型中均观察到显著的过表达。通过利用SORT1的内化功能，开发了一种肽（TH19P01）。体外实验中，尽管TH19P01肽本身在TNBC衍生的MDA-MB-231细胞中未表现出抗增殖或凋亡作用，但多西他赛-TH19P01偶联物（TH1902）表现出强大的抗增殖和抗迁移活性。 靶向VEGFR的PDCs 靶向 VEGFR 的 PDC 采用抗血管生成的方法，将靶向 VEGFR 的肽与裂解肽偶联，对肝癌细胞表现出潜在的毒性。例如，通过将靶向 VEGFR 的肽（QKRKRKKSRYKS）与裂解肽（KLUKLUKKLUKLUK）偶联，不仅可以靶向并抑制细胞表面的 VEGFR，从而有效抑制肿瘤组织中的血管生成，而且在 VX2 兔肿瘤模型中也表现出比传统药物 DOX 更优异的体内抗肿瘤功效，且安全性良好。此外，这种定制的 PDC 表现出潜在的肝癌细胞毒性，通过特定的 VEGFR 靶向展示增强的抗癌功效。 多样化的定位策略 此外，CTP 继续超越传统受体而多样化，新兴的研究针对非常规抗原，如脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白 4 (Nectin-4)、生长抑素受体 2 (SSTR2)、促性腺激素释放激素受体 (GnRHR)、瞬时受体电位香草酸亚家族成员 6 (TPRV6)、磷脂酰肌醇聚糖-3 (GPC3)、 E-选择素、黑皮质素-1 受体 (MC1R)、受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 (RORl)、北九州肺癌抗原 1 (KK-LC-1)和 Hsp90。例如，正在开发的两种最先进的 PDC 是 SNG1005 和 AEZS-108。 SNG1005 是一种脑靶向 PDC，在治疗乳腺癌脑转移方面已显示出良好的临床效果，目前正处于 III 期临床试验阶段。AEZS -108 是一种靶向 GnRHR 的 PDC，正在进行治疗增生性纤维化前列腺癌的试验评估。此外，一种巧妙的设计是一种智能超声诊疗肽卟啉结合物 (P18-P)，它通过组织蛋白酶 B (CTSB) 触发的聚集自组装成超分子结构。静脉注射后，由于 P18- P的穿透序列，这种多功能探针实现了深层组织穿透。更重要的是，CTSB 触发的自组装大大延长了保留时间，放大了光声成像信号，可实现灵敏的 CTSB 检测，并增强了声动力治疗活性以产生氧气，从而引发特定的 CTSB 响应超声治疗。作为代表，这些 PDC 展示了 PDC 研究在解决特定分子标记方面的多功能性，并为各种癌症类型的新型治疗干预铺平了道路。 肽-药物偶联物的未来前景 PDC 已成为一种变革性的精准靶向癌症治疗方法，它将肽的选择性与化疗药物的细胞毒性相结合，有效地解决了传统化疗的局限性，扩大了治疗窗口，提高了疗效，并重新定义了靶向治疗。 尽管在临床应用中取得了显著成功，但稳定性差、半衰期短等挑战依然存在。展望未来，PDCs 的发展方向包括：基于人源化抗体的 PDCs 的开发；探索刺激响应性药物释放机制130；采用计算机辅助药物设计 ；探索多种受体或抗原 ；与免疫疗法和基因疗法相结合以解决稳定性、脱靶效应和耐药性问题；以及推进可扩展的生产工艺 CPPs工程纳米载体 将分子靶向治疗精确递送至特定区域是新药商业化的常见障碍。肽具有高受体亲和力、低毒性、设计灵活性和成本效益，使得基于肽的药物递送系统成为一个热门的研究领域。CPP，也称为蛋白质易位结构域 (PTD)、膜易位序列或特洛伊肽，是一类由 5-30 个残基组成的阳离子肽。1988年， Frankel 从序列为 YGRKKRRQRRR 的病毒中纯化出第一个 CPP。该肽表现出高效的细胞内易位，被命名为 HIV Tat（反式激活）蛋白 (TAT)。TAT用于创建小分子、核酸和免疫治疗药物的递送系统。由于技术的进步，越来越多的天然来源或合成的 CPP 被引入研究领域。目前，已鉴定或合成了 100 多种 CPP，按结构分为阳离子型、环状型、两亲型或疏水性。CPP 根据来源分为以下几类：（1）天然存在的蛋白质衍生的 CPP，如穿透肽 (Pen) 和 Tat；（2）嵌合 CPP，如 Transportan，它是由黄蜂 (Vespula lewisii) 毒液中的 14 个氨基酸和 P 物质 N 端的 12 个氨基酸组成的肽；（3）完全合成的 CPP，如寡精氨酸和肽核酸 ( PNA )  正如药物在体内的疗效取决于其穿过磷脂双层等生理和病理屏障的能力一样，CPP 发挥作用的关键在于其运输效率。CPP可以通过直接与蛋白质或肽的 C 末端结合、通过疏水/静电相互作用形成纳米复合物或与核酸分子共价连接来促进货物内化。然而，内化的具体机制仍不清楚。细胞参数、货物特性和 CPP 的物理化学性质都会影响内化效率。内化包括两个步骤：克服膜屏障和离开内体。两种膜易位过程被认为是能量独立的直接易位和能量依赖性的内吞作用。阳离子 CPP 与带负电荷的膜结构（如糖胺聚糖）之间的相互作用可导致直接易位过程中形成孔隙、反胶束和“地毯模型”。 CPP通常含有精氨酸和赖氨酸残基，在生理 pH 下带正电荷，从而能够与带负电荷的细胞膜或货物发生静电相互作用。其中，含精氨酸的 CPP 如 TAT 和八精氨酸 (R8) 引起了广泛的兴趣。内吞作用是一种能量依赖性过程，可通过多种机制实现，包括网格蛋白依赖性内吞作用、脂筏介导的内吞作用和小窝蛋白介导的内吞作用。Kaplan 等人。报道称，TAT 通过脂筏介导的内吞作用进行内化，该过程受细胞膜特征、微环境因素和货物特性的影响。细胞摄取后，货物必须逃离内体才能发挥治疗作用，就像 TAT 一样。CPP介导的内化和内体释放受多种机制的影响，并且可能在不同的病理和生理环境中有所不同，导致对其具体过程的争论不断（图1）。 肽基递送策略的生理学整合概述（包括靶向、跨膜、逃逸、细胞器）。CPP的整合主要有两种途径：内吞途径和直接渗透途径。通过内吞作用，CPP诱导膜凹陷，导致细胞内内体的形成；而某些CPP则触发大型不规则巨胞饮体的发育。相比之下，直接渗透则通过三种不同的机制进行：首先，CPP可以通过脂质双层膜上的大量孔洞进行转运，而细胞膜在孔洞中形成了一个广泛的孔道。或者，CPP可以通过瞬时预孔穿过膜，这种孔洞的特点是细胞膜上直径较小、寿命较短的开口。最后，CPP可以通过形成反胶束穿过脂质双层膜，为细胞进入提供了另一种途径。 迄今为止，FDA 尚未批准单一 CPP 或 CPP/药物组合，这可能是因为 CPP 在促进跨膜货物在特定治疗靶点积累方面存在固有挑战。归巢/靶向肽已成为肽类药物递送系统的主要研究途径，以满足与 CPP 一起靶向肿瘤的需求（图2） 。与天然存在的 CPP不同，归巢/靶向肽通常通过展示文库筛选来识别，预计进一步的进展将产生更多潜在的归巢/靶向肽。肿瘤归巢肽 (HTP) 具有多种优势，包括生物相容性、对非肿瘤细胞的低细胞毒性、低免疫原性以及由于其体积小而具有高渗透性，这些都构成了基于肽的药物递送系统。此外，它们可以根据需要轻松修改和重新设计。经过改进，包含归巢/靶向肽的递送系统在免疫疗法、放射疗法、化学疗法和光/光动力疗法中已显示出令人印象深刻的效果。已经开发出几种靶向肽来结合肿瘤细胞表面高表达的受体，包括整合素、HER2 和 EGFR。这些肽的例子包括 HER2 靶向肽 AHNP、167整合素靶向肽iRGD 、168和EGFR靶向肽 GE11。最近的研究还发现了一种名为 T3BP 的新型 CPP。它有可能与 III 型转化生长因子-β 受体 (TGFBR3) 结合，并为乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等肿瘤提供一种新的治疗方法。请参阅 Eisaku Kondo 团队对归巢肽和代表性 CPP 的出色描述。我们相信，在新技术的帮助下，归巢肽将成为生物医学领域一个很有前途的新工具。 肽基递送系统的靶向和递送策略概述。CPP 能够使货物分子（例如药物、治疗性蛋白质或核酸）高效地跨细胞膜转运，从而促进其在细胞内的递送和靶细胞内的治疗作用。另一种是靶向肽。这些肽可以特异性识别在靶细胞表面或患病组织环境中表达的各种疾病相关靶点。本文仅展示了此类靶点的几个典型示例，旨在说明靶向肽可用于疾病特异性应用的各种潜在靶点。 本论文介绍了针对特定细胞内细胞器肽的研究进展。肽类化合物能够促进药物向特定亚细胞器（例如高尔基体、内质网、线粒体、溶酶体和核转运）的递送，这些肽类化合物在药物递送、基因递送和其他相关领域中发挥着重要作用。例如，为了将 VEGF siRNA 和 ASO 转运至结直肠癌细胞，一项研究构建了多功能环肽 (CPP) 和核定位信号 (NLS) 环肽 CSP2 (Cyclo [WWWWGGRRRRGC])。作者之前发表了一项基于色氨酸和精氨酸重复环肽（Cyclo [WWWWGGRRRGG]）的纳米结构的研究。另一项研究采用了一种简单的酶替代疗法，以聚精氨酸和聚组氨酸肽为载体，成功促进了溶酶体酶 α-半乳糖苷酶 A 向溶酶体的输送，为法布里病的治疗提供了新的见解 新技术为心脏靶向和突破血脑屏障提供了机会，这对传统的心脏肽来说是一个挑战。由于心血管疾病在全球范围内的流行，心脏靶向肽是一个令人兴奋的研究领域。理想情况下，心脏药物应该表现出心脏选择性。Zahidt 团队使用 M13 噬菌体展示库筛选并发现了一种具有高心肌细胞靶向性的潜在心脏靶向肽。同时，还创建了一份关于心脏靶向肽的发现和实施的综合报告，这对这个行业很有用。血脑屏障 (BBB) 是人体重要的天然屏障，与多种神经系统疾病有关。突破血脑屏障实现脑靶向分子递送通常是许多药物设计研究人员面临的主要挑战。近年来，鼻到脑 (N-to-B) 递送已成为一种新的药物递送系统方法。它为大分子递送提供了一种非侵入性的替代途径，是一种快速靶向中枢神经系统的便捷方法，可以绕过血脑屏障并最大限度地减少全身暴露。Mentzer 及其同事开发了一种 CGRP 抑制剂肽（34 Pro，35 Phe）CGRP 27–37，然后将其制备成壳聚糖微粒，以干粉形式经鼻递送。这种方法防止了肽降解并在一定程度上缓解了偏头痛。另一种重要的方法是使用与肽结合的纳米载体进行脑靶向递送。纳米载体可以识别血脑屏障上的胞吞受体，从而实现有效的药物递送。例如，改性 PLGA-NP 表现出增强的脑摄取并为诊断目的提供了更好的 MRI 对比度。一种由金和超顺磁性氧化铁纳米粒子组成并涂有羧甲基纤维素当该系统与整合素结合肽（iRDG）功能化时，它可以在暴露于交变磁场时诱导氧化应激和磁热疗，为脑癌的靶向治疗提供潜力。 参考文献：doi.org/10.1038/s41392-024-02107-5 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！