Papaverine Hydrochloride

没有最卷，只有更卷。 撰文| Kathy “十批集采已在路上”这句话，行业里喊了近半年，这次是真的要启程了。 第十批国采报量目录在业内传的沸沸扬扬之际，山西省药械集中竞价采购网的一则《关于报送第十批国家组织药品集中采购品种需求量的通知》的公告，拨开了蒙在十批集采名单上的面纱。 62个品种，263个品规，采购规模有望超过500亿元，十批国采不鸣则已一鸣惊人，直接创下了历年国采规模之最。 明日（10月18日）第十批国采将正式启动报量，各医疗机构的填报时间截至10月28日24：00。接下来，各省将在11月1日前完采购需求量审核工作，最终报送至联合采购办公室。 值得注意的是，根据山西省药械集中竞价采购网公告，若医疗机构的报量低于其历史采购量80%时，将被要作出说明；此外，对有量不报、报而不采、采而不足的医疗机构，进行公开问询，并组织专项现场飞检；并且，十批集采将开启同通用名、同给药途径的不同剂型合并采购。 从过往九批十轮的经验来看，报量目录中的品种、品规还会与最终的采购目录之间存在个别差异，但整体出入不大。有业内人士推测，以此时间表，今年的十批国采开标约莫在12月中下旬，成为药企们一项重要的年终考核。 卷王生死战 原本一年两次的国采，在10月才姗姗来迟。 如今距离第九批国采已经过去了11个月之久，未纳入国采且满足5家及以上竞争条件的多达203个品种。 “池子”大了，企业心里反而没底。这批会采多少品种？过评门槛是几家？谁入了联采办的“眼”？在持续数月的“猜测”后，如今终于有了答案。 从报量目录来看，过评企业最少也达到了7家。 前六批国采的门槛是原研+仿制≥3，第七批门槛提升至4家，八批和九批则进一步升高为5家。如今，十批国采的门槛再“大跨一步”。 竞争格局上，62个品种中，符合申报资格企业数达10家及以上的超过30个。其中磷酸西格列汀、间苯三酚注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液、阿司匹林肠溶片都已形成超20家竞争的格局。更为夸张的是，磷酸西格列汀与间苯三酚注射液，已经是超30家竞争格局了。 “卷王之王”当属用于改善2型糖尿病患者的血糖控制药物磷酸西格列汀。截至目前已有31家本土药企的仿制药通过一致性评价。 2009年，默沙东的西格列汀原研药在国内获批，并于2017年进入国家医保目录，借力医保快速放量，2020年时突破10亿元。有数据显示，2023年，西格列汀在国内公立医院的销售额为26.56亿元，其中原研企业默沙东占据了绝对的市场，市场份额高达99.65%，达到26.47亿元。正大天晴的磷酸西格列汀片在2020年2月首仿获批上市，由于绕开了原研药的专利保护，开发了不同的晶型，已经和原研同台竞争，只是正大天晴目前仅抢占了0.31%的市场份额。 其他布局磷酸西格列汀片仿制药的企业，包括东阳光、石药、扬子江、东化通宝、甘李药业、齐鲁等，因专利限制，虽然已经获批并通过一致性评价，但暂未上市销售。默沙东的磷酸西格列汀原研药在国内的化合物专利CN1290848C已于2022年7月4日到期，但其晶型专利CN100430397C，即保护磷酸结晶单水合物的专利有效期至2024年6月18日。随着今年6月西格列汀晶体专利到期，加之十批集采，仿制药对原研已经发起了“总攻”。 在动辄十几、二十余家竞争的格局里，7+1或8+0竟然成了本轮集采的“舒适区”。 盐酸多柔比星脂质体注射液在62个品种中“脱颖而出”，原因有三。 其一，盐酸多柔比星脂质体注射液是本次集采市场规模最大的品种，超40亿元。 其二，盐酸多柔比星脂质体注射液也是十批集采中，唯一入选的高端制剂。 其三，竞争格局是十批集采中最温和的品种之一，仅8家。石药、齐鲁、复旦张江生物、常州金远、浙江智达、圣兆药物、常州吾合生物以及印度仿制药企瑞迪博士。纵使最终集采规则要求“8进7”，按集采平均降幅50%计算，中选企业也能分得2亿元左右的市场。对于光脚企业来说，这是个好机会。 整体来看，米内网数据显示，62个品种263个品规2023年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院终端的销售规模合计接近550亿元。其中既有20余个超10亿大品种，也有销售额不足1亿的“青苗”。 从治疗领域看，此次国采报量品种涵盖13个治疗大类，涉及品种最多的主要属于消化系统及代谢药、心脑血管系统药物。注射剂再次成为了国采的“主角”，占比接近60%。 龙头也会 “累” 从企业纳入品种情况看，齐鲁制药、科伦药业、成都倍特药业、复星医药、石家庄四药、扬子江药业、石药集团、远大健康、华润医药、正大制药的过评品种排名前十。 其中齐鲁以22个品种领跑，也是唯一入围超过20个品种的企业，包括11个注射剂、9个口服常释剂型及2个缓释控释剂型。 科伦则以19个品种紧随其后，纳入本轮集采的品种包括了12个注射剂型、6个口服常释剂型与1个缓释控释剂型；成都倍特药业与复星医药则同为18个品种。 值得注意的是，今年9月24日，科伦药业公告，变更募资用途决议获董事会与临时股东大会通过。其中，已分别投入1.88亿元的创新制剂生产线及配套建设项目，和已投入528.92万元的NDDS（新型药物输送系统）及抗肿瘤制剂产业化建设项目不再推进，剩余的近15亿元募集资金整体转回基本盘输液产线建设。 对此，科伦表示，近两年来，药品改革政策持续推进，国家和地方集中带量采购的常态化对整个药品市场的竞争格局和市场分配产生了重大影响，同质化竞争问题凸显。同时随着众多新靶点的发现以及生物药技术的飞速发展，原布局的部分肿瘤仿制药管线、改良型创新药管线已不能很好的匹配未来临床的需求。 这也被业内看作是科伦“逃离内卷”，重新“拥抱”基本盘大输液的重要决策。 的确，输液业务一直是科伦药业的基本盘。据科伦2023年年报，输液业务实现销售收入101.09亿元，同比增长6.96%；销量43.78亿瓶/袋，同比增长10.60%。其中，密闭式输液量占比提升4.25 %，营业收入和利润同比增加。另据银河证券统计，以2023年销售收入和销量计算，科伦是行业绝对龙头，市场份额达40%，而华润双鹤、石四药等多家位于第二梯队选手，加起来也只能拿到约40%的市场。 截至九批国家集采，科伦已累计47个品种（67个品规）中选。 在受基础输液带量价格采购影响，科伦的部分输液产品终端价格调整，也导致了整体销售收入出现下滑。不过在今年8月的投资者关系活动记录中，科伦表示，虽存量品种受国家和地方集采影响的下行空间有限，基本可以保持净利率的可持续提升。 仿制药集采带来的业绩承压早已不是新鲜事，逐渐走出集采“阴影”的不在少数。如制药一哥恒瑞，即使到目前，仿制药集采对其销售仍然造成一定程度的压力。据恒瑞半年报，2024年3月开始执行的第九批国家集采涉及产品注射用醋酸卡泊芬净报告期内销售额同比减少2.79亿元；地方集采涉及的产品中，碘佛醇注射液、吸入用七氟烷及盐酸罂粟碱注射液报告期内销售额同比减少2.76亿元。 国内市场的仿制药成本驱动模式已经形成，领先者已将目光瞄至海外的不少。数日前恒瑞宣布其注射用紫杉醇（白蛋白结合型）简略新药申请（ANDA，即美国仿制药申请）已获得批准。恒瑞也成为首家在美国获得该品种仿制药批准的厂家。 2024年至今，恒瑞已在美国获批上市3款首仿药，包括注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、他克莫司缓释胶囊、布比卡因脂质体注射液。其中，布比卡因脂质体注射液是该品种全球范围内获批上市的首仿药。 未来，国产仿制药也离不开国际化的语境。据沙利文数据，2019年至2023年, 全球仿制药及生物类似药的市场规模以1.4%的复合增长率从4367亿美元扩大至4620亿美元, 并且还将延续这种增长的趋势，预计2026年和2030 年将分别达到5355和6000亿美元。从全球仿制药行业发展的经验来看, 严格的质量和成本控制、高技术壁垒的仿制药布局、首仿药的开发能力等等，都是仿制药在国际市场的核心竞争优势。 还有机会吗 药品集中带量采购是中国医改中浓墨重彩的一笔。 自2018年12月的“4+7”药品集采试点后，国家医保局至今已组织开展九批十轮国家药品集采，共纳入374种药品，平均降价超50%。按集采前价格计算，占公立医疗机构采购金额的1/3的药品已纳入集采范围。 今年5月20日，国家医保局发布《国家医疗保障局办公室关于加强区域协同做好2024年医药集中采购提质扩面的通知》再次强调，到2024年底，各省份至少完成1批药品集采，实现国家和省级集采（含参与联盟采购）药品数累计达到500个以上。 已经持续多年、走向常态化的集采过程中，集采规则也在逐步完善，监管部门也在查缺补漏。 在去年的九批集采文件中，曾针对围标、串标行为提出：采取适当措施鼓励企业在投标前举报串通合谋等违规行为。 今年8月20日，国家医保局公告了对6家企业在第七批国家集采品种盐酸溴己新注射液投标中串通申报、协商报价等违规行为做出处罚。国家医保局取消了成都欣捷、仁合益康、广州一品红、石家庄四药4家盐酸溴己新注射液原中选企业的中选资格；将上述4家企业及上海旭东海普、江西亿友2家非中选企业列入“违规名单”。 想必在监管的高压之下，十批国采乃至后续的更多批次，对于围标串标等行为的处罚依然严格。 今年以来，围绕仿制药一致性评价变成“一次性评价”的讨论同样不绝于耳。 一位本土药企负责人曾告诉E药经理人，在通过一致性评价、进入集采之后，更改包装、改换辅料等方式来压降成本、提高利润并不是秘密。不过他也同样表示，虽然为降低成本进行变更，但企业同样是会进行变更验证实验，保证质量和疗效。 全国政协常委、经济委员会副主任，中国国际经济交流中心理事长毕井泉曾发文表示，我国提高仿制药标准和开展一致性评价时间还很短。为了坚定对国产仿制药的信心，确保仿制药与原研药质量疗效一致，切实防止把一致性评价变成“一次性评价”。 其中，应加强对企业生产过程的监督。毕井泉认为，保证药品批次之间的稳定性，确保每批次药品的质量和疗效，关键在于企业质量保证体系和GMP规范的严格执行。要监督生产企业落实保证药品质量的主体责任，严格按照批准的工艺、处（配）方、原辅料标准生产，严禁偷工减料，严禁随意更换原料辅料。严格执行药品生产GMP规范，及时如实记录生产过程的所有数据，确保所有数据真实、完整、可靠，用数据的完整性保障产品质量的可靠性。要加强药品生产企业的现场检查和监督抽检。 前述药企负责人则认为，目前国内的质量监管往往是“点位式”，如上市时进行的一致性评价，在FDA则推行“区间式”，药监部门对企业的生产质量监督是阶段性的、长时间的。 同时，毕井泉还强调要引入警告信制度，对于生物等效性试验达不到与原研药生物等效要求的，对于生产过程中严重违反GMP规范、数据不可靠、可能造成药物污染的，要通过公开警告的方式，责成企业停止生产销售，进行认真整改，聘请符合资质的第三方验收后向监管部门申请恢复生产销售，让GMP规范成为不可触碰的高压线。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

在全球化的今天，药物供应链的稳定性对公共卫生至关重要。然而，这一链条面临着多种挑战，导致药品短缺问题时有发生。 为解决这一问题，合成生物学通过重新设计和构建微生物的遗传物质，提供了一种高效、可持续的药物生产方法。这种方法能够简化生产流程，减少生产步骤，从而提高生产效率和产品质量。 合成生物学技术同样可以推动原料药产业的创新，使得一些以前难以合成或成本过高的药物成分得以经济有效地生产。比如，利用合成生物学技术改造微生物，使其能够生产特定的药物成分，从而提高全球基本药物的可及性，解决药物短缺问题。 在解决药物供应短缺问题上，美国公司Antheia很具有代表性，这是一家利用合成生物学技术来生产药物成分的公司，其目标是改变基本药物供应链，以消除药物短缺的问题。Antheia的合成生物学制造平台能够在酵母细胞中重建复杂的生物合成路径，并将发酵规模化扩展到商业水平。这种方法可以实现关键药物成分的按需、敏捷和弹性生物制造，取代无法支持现代医疗需求的传统合成方法。 全球超过20亿人 无法获得基础药物 当前的药品生产方式，往往导致人们无法公平地获得基本药物。世界卫生组织估计，全世界有超过 20 亿人无法获得基本药物。 药品供应链的短缺问题可能由多种因素引起，包括生产中断、原料药供应不足、市场需求的急剧变化、价格因素、政策和法规变化，以及自然灾害和地缘政治等不可预测的因素。 受到原材料供应不稳定、价格上涨、生产过程中的环境和安全问题的影响，原料药供应不足常常是导致成品药短缺的主要原因。除此之外，工厂设备老化、技术落后或生产线升级改造导致的生产中断，季节性流行疾病导致的市场需求急剧变化，一些基本药物价格低廉导致企业缺乏生产动力等，都同样会影响药品的供应。 为了应对这些挑战，各国政府和制药企业都在采取措施提高药品供应链的稳定性和韧性。提高监测和及时响应的灵敏度，通过建立多源信息采集平台和协同监测机制，实现原料药和制剂在注册、生产、采购、价格等方面的信息联通共享，是提高供应链稳定性的重要手段。 其中，合成生物学的应用有助于解决药物短缺问题，因为它能够快速响应市场需求，通过生物发酵的方式大量生产药物成分，同时降低成本，提高原料药的可获得性。 Antheia便是这一领域的领头羊，Antheia 成立于 2015 年，由斯坦福大学 Smolke 实验室创立，其理念是酵母可以通过编程高效生产复杂的药物成分。他们希望致力于利用合成生物学，建立更有效的解决方案，以可持续和负责任的方式生产药品，并推动世界各地更加公平的健康结果。 Antheia的联合创始人兼首席执行官Christina Smolke博士是斯坦福大学的生物工程教授，她通过拼接起23个不同的来自植物、哺乳动物、细菌和酵母的基因，合成了阿片类化合物，并因此成为Nature 2015年度“十大值得关注人物”。 迄今为止，Antheia已经从 Viking Global、Sherpalo Ventures 和亿万富翁 Eric Schmidt 的投资公司 Hillspire 等投资者手中筹集了超过 1.41 亿美元资金。而Antheia在2021年完成了B轮融资，筹集了7300万美元，用于将公司的首批药用化合物推向市场、扩大其产品管道以及提升生产规模供全球市场。 设计酵母中最复杂的生物合成途径，聚焦KSM与API生产短缺问题 通过合成生物学技术，Antheia希望以更高效、更灵活、更可持续的方式，生产生物合成的基本药物关键起始材料 （Key Starting Material，KSM）和活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）。 KSM关键起始材料是指在原料药合成过程中，第一个引入活性药物成分最终结构的重要结构片段的化合物。KSM是原料药合成的起点，通常是一个相对复杂的有机分子，它在合成过程中会通过一系列的化学反应转化为API。 合成生物学技术可以用于生产KSM，通过基因编辑和生物发酵的方法，以求更加高效和可持续地生产这些关键起始物料。据Antheia介绍，如今，40% 的 KSM 和 API 都来自大自然。种植用于药物的农作物是一个缓慢、低效且充满风险的过程，使医药供应链变得脆弱，并经常导致关键和基本药物短缺。 为此，Antheia建立了传统方法的革命性替代方案，并打造了聚焦KSM和API的全链条生产体系。 首先，Antheia的平台能够通过发酵方式制造一些最复杂的小分子药物。利用全细胞工程方法，Antheia团队在酵母细胞中重建了前所未有的复杂度和长度的生物合成途径，大大扩展了可通过发酵生产的化合物种类。利用这些经过工程改造的酵母细胞，Antheia可将糖转化为复杂的分子。 接下来，便是Antheia的微生物工厂工程装配线，通过收集自然界中各种生物的基因组信息，Antheia可以应用先进的生物信息学工具来搜索、分析和识别编码酶的基因，这些酶可催化有价值且复杂的天然产物的生产。然后，Antheia用生产复杂、高效药用小分子的蓝图对酵母的 DNA 进行编码。这样，公司就达到了在酵母中设计分子工厂装配线的目的，并精确控制酶如何协同作用以构建生物合成途径。  在构建这些工程微生物后，Antheia致力于完善发酵及下游加工。通过采用高通量工作流程，公司能够每月对数万种菌株设计进行小规模定量性能表征，并开发发酵和下游化学工艺来生产和纯化目标分子。 不过，对于合成生物学企业来说，规模化生产才是最重要的瓶颈。使研发适应产业规模，是Antheia的终极目标。据介绍，在筛选菌株和开发工艺的同时，公司开始确定全面生产能力并扩大到商业规模。虽然许多菌株在实验室规模下表现良好，但将这些相同的工艺过渡到中试规模（高达 500 升）并最终过渡到工业规模（>100000 升）非常复杂，需要深入整合研发、制造、工艺工程、供应链、质量保证、质量控制和监管事务。Antheia的工艺及其多次迭代，为过渡到中试和全面生产提供了最佳路径。 而为了让这些简化的工作流程为产品转向工业制造铺平了清晰的道路。Antheia开发了先进的分析和建模工具，来优化、简化和系统化技术平台的发现和设计流程。凭借通过研发流程积累的大量内部数据集，公司利用数据驱动的方法显著改进了生物制造平台。 在这样的平台技术支持下，Antheia能够优化总体成本与生产效率，还能够大幅缩短生产时间，实现按需、快速响应生产。 目前，Antheia的产品线已经完全符合美国FDA和世界卫生组织的基本药物清单，其技术为改善全球基本药物可及性的努力提供支持。公司的产品线涵盖多种治疗领域，包括神经学、呼吸系统、抗感染药物和肿瘤学。 约5天内生产116立方米蒂巴因，Antheia已完成首次规模商业化生产 经过8年的发展，2023年8月，Antheia宣布完成首次商业化规模生产。 Antheia的首个商业规模发酵产品是蒂巴因（thebaine），这是羟考酮、丁丙诺啡、纳络酮、纳布啡、羟吗啡酮和埃托啡等止痛和戒毒药物的关键成分。在合成生物学领域，蒂巴因可以通过基因改造的微生物如酵母进行生物合成，这为生产提供了一种替代传统提取方法的途径。 根据新闻信息， Antheia 利用高度工程化微生物（具有 25-30 个复杂异源生物合成步骤及 20 多种酶）来生产植物来源的药物活性成分，提高此类药物制造的规模和效率。公司在大约五天内生产出116000升蒂巴因，并达到了可盈利水平的发酵产品浓度，这一成就标志着公司在合成生物学领域的商业化突破。 "我们首次全规模发酵生产标志着规模化制造复杂性小分子药物的技术成就，以及商业化突破的重要进展。 凭借 Antheia的技术，客户可以获得对其药物生产供应链的更好地控制性和可预见度，"Antheia首席执行官兼联合创始人Christina Smolke博士曾说道，"看到我们的商业进步与改变药品供应链、实现更公平获得药物的使命相结合，这着实令人兴奋。" 根据公司官网公布的研发目标，除了蒂巴因（thebaine）外，他们的产品还包括东罂粟碱（oripavine）和东莨菪碱（scopolamine），这些都是用于生产小分子药物的关键起始原料（KSM）或活性药物成分（API）。其产品管线则包括由东罂粟碱可制得可待因、氢可酮和纳洛酮等止痛和戒毒药物；由东莨菪碱可制得抗恶心和抗痉挛药物。 目前，Antheia 管线覆盖的治疗领域包括神经病学、呼吸系统、抗感染药物、肿瘤学、胃肠道、内分泌学和血液学。而在未来，随着重要的商业化突破已经达成，Antheia将在这两年向市场推出首批产品，利用合成生物学实现其改变医药行业供应问题的承诺。  *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台