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更新于：2025-12-04

Didemnin B

更新于：2025-12-04

概要

概要

基本信息

药物类型

合成多肽

别名

NorD、NSC 325319、NSC-325319

靶点-

作用方式

抑制剂

作用机制

DNA合成抑制剂、蛋白质生物合成抑制剂

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病神经系统疾病+ [2]

在研适应症-

非在研适应症

脑癌黑色素瘤非霍奇金淋巴瘤

原研机构

Pfizer Inc.

在研机构-

非在研机构

Pfizer Inc.

权益机构-

最高研发阶段终止临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

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结构/序列

分子式C57H89N7O15

InChIKeyKYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N

CAS号77327-05-0

Sequence Code 525126324

关联

100 项与 Didemnin B 相关的临床结果

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100 项与 Didemnin B 相关的转化医学

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100 项与 Didemnin B 相关的专利（医药）

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180

项与 Didemnin B 相关的文献（医药）

2024-10-18·ACS Chemical Biology

Exploring the Biosynthetic Potential of Tistrella Species for Producing Didemnin Antitumor Agents

Article

作者: Zou, Xiaolin ; Lin, Yang ; Shi, Wenguang ; Zheng, Min ; Tang, Xiaoyu ; Liang, Mengdi ; Zhang, Haili ; Huang, Shipeng

Didemnins are a class of cyclic depsipeptides derived from sea tunicates that exhibit potent anticancer, antiviral, and immunosuppressive properties. Although certain Tistrella species can produce didemnins, their complete biosynthetic potential remains largely unexplored. In this study, we utilize feature-based molecular networking to analyze the metabolomics of Tistrella mobilis and Tistrella bauzanensis, focusing on the production of didemnin natural products. In addition to didemnin B, we identify nordidemnin B and [hysp²]didemnin B, as well as several minor didemnin analogs. Heterologous expression of the didemnin biosynthetic gene cluster in a Streptomyces host results in the production of only didemnin B and nordidemnin B in limited quantities. Isotope-labeling studies reveal that the substrate promiscuity of the adenylation domains during biosynthesis leads to the accumulation of nordidemnin B and [hysp²]didemnin B. Additionally, precursor-directed biosynthesis is applied to generate eight novel didemnin derivatives by supplementing the culture with structurally related amino acids. Furthermore, we increased the titers of nordidemnin B and [hysp²]didemnin B by supplementing the fermentation medium with l-valine and l-isoleucine, respectively. Finally, both compounds undergo side-chain oxidation to enhance their biological activity, with their anticancer properties found to be as potent as plitidepsin.

2024-03-18·Angewandte Chemie (International ed. in English)

A Semisynthesis Platform for the Efficient Production and Exploration of Didemnin‐Based Drugs

Article

作者: Dou, Jie ; Shi, Wenguang ; Li, Xuyang ; Luo, Xiaozhou ; Lai, Qiliang ; Shao, Zongze ; Hui, Zhen ; Lin, Yang ; Sui, Minghao ; Ge, Yun ; Shen, Jie ; Cai, Mingwei ; Tang, Xiaoyu ; Huang, Shipeng ; Zhang, Haili

Abstract:

Plitidepsin (or dehydrodidemnin B), an approved anticancer drug, belongs to the didemnin family of cyclic depsipeptides, which are found in limited quantities in marine tunicate extracts. Herein, we introduce a new approach that integrates microbial and chemical synthesis to generate plitidepsin and its analogues. We screened a Tistrella strain library to identify a potent didemnin B producer, and then introduced a second copy of the didemnin biosynthetic gene cluster into its genome, resulting in a didemnin B titer of approximately 75 mg/L. Next, we developed two straightforward chemical strategies to convert didemnin B into plitidepsin, one of which involved a one‐step synthetic route giving over 90 % overall yield. Furthermore, we synthesized 13 new didemnin derivatives and three didemnin probes, enabling research into structure–activity relationships and interactions between didemnin and proteins. Our study highlights the synergistic potential of biosynthesis and chemical synthesis in overcoming the challenge of producing complex natural products sustainably and at scale.

2024-03-01·The Journal of biological chemistry

Elongation factor 1A1 regulates metabolic substrate preference in mammalian cells

Article

作者: Hatam Tehrani, Helia ; Cumming, Robert C ; Borrelli, Matthew J ; Twumasi-Ankrah, Jessica S ; Betts, Dean H ; Kozlov, Alexandra M ; Maini, Siddhant ; Wilson, Rachel B ; Sawyez, Cynthia G ; Shepherd, Trevor G ; Borradaile, Nica M ; Chen, Yun Jin

Eukaryotic elongation factor 1A1 (EEF1A1) is canonically involved in protein synthesis but also has noncanonical functions in diverse cellular processes. Previously, we identified EEF1A1 as a mediator of lipotoxicity and demonstrated that chemical inhibition of EEF1A1 activity reduced mouse liver lipid accumulation. These findings suggested a link between EEF1A1 and metabolism. Therefore, we investigated its role in regulating metabolic substrate preference. EEF1A1-deficient Chinese hamster ovary (2E2) cells displayed reduced media lactate accumulation. These effects were also observed with EEF1A1 knockdown in human hepatocyte-like HepG2 cells and in WT Chinese hamster ovary and HepG2 cells treated with selective EEF1A inhibitors, didemnin B, or plitidepsin. Extracellular flux analyses revealed decreased glycolytic ATP production and increased mitochondrial-to-glycolytic ATP production ratio in 2E2 cells, suggesting a more oxidative metabolic phenotype. Correspondingly, fatty acid oxidation was increased in 2E2 cells. Both 2E2 cells and HepG2 cells treated with didemnin B exhibited increased neutral lipid content, which may be required to support elevated oxidative metabolism. RNA-seq revealed a >90-fold downregulation of a rate-limiting glycolytic enzyme, hexokinase 2, which we confirmed through immunoblotting and enzyme activity assays. Pathway enrichment analysis identified downregulations in TNFA signaling via NFKB and MYC targets. Correspondingly, nuclear abundances of RELB and MYC were reduced in 2E2 cells. Thus, EEF1A1 deficiency may perturb glycolysis by limiting NFKB- and MYC-mediated gene expression, leading to decreased hexokinase expression and activity. This is the first evidence of a role for a translation elongation factor, EEF1A1, in regulating metabolic substrate utilization in mammalian cells.

项与 Didemnin B 相关的新闻（医药）

2025-11-05

·KnowS医学AI工具

从靶向新药的临床突破到预测性生物标志物的应用

KnowS 引言风湿免疫性疾病是一类以自身免疫和炎症为特征的复杂疾病，对全球患者的生活质量和预期寿命构成重大挑战。近年来，随着对疾病发病机制理解的不断深入和生物技术的飞速发展，该领域的诊断和治疗策略取得了显著进步。本综述旨在系统性地总结和评述2025年度风湿免疫领域的关键研究成果，这些成果均来源于2025发表的一系列高质量临床试验和观察性研究。精准化治疗新纪元：类风湿关节炎的策略优化与风险管理 2025年的研究进展突显了类风湿关节炎（RA）治疗正朝着更高效、更具个体化的方向发展。其中，Janus激酶（JAK）抑制剂的临床应用和机制探索尤为引人注目。一项针对传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）应答不佳的中重度活动性RA患者的III期随机临床试验显示，选择性JAK1抑制剂ivarmacitinib在24周时，4mg和8mg剂量组的美国风湿病学会20%改善标准（ACR20）应答率（分别为70.4%和75.1%）显著高于安慰剂组（40.4%；p<0.0001），且疗效可持续至52周，安全性与其他JAK抑制剂相似 [28]。另一项针对JAK1/2抑制剂巴瑞替尼的研究发现，该药物能有效降低RA患者血浆中性粒细胞活化标志物（如钙卫蛋白和中性粒细胞胞外诱捕网），且基线时的中性粒细胞活化评分可预测治疗应答，为个体化治疗提供了新的生物标志物 [34]。此外，一项单臂实验医学研究发现，托法普尼治疗6个月后，RA患者的下肢肌肉体积显著增加（平均增加242 cm³，95% CI 44-441，p=0.017），这可能解释了其伴随的血清肌酐升高现象，提示了JAK抑制剂对肌肉代谢的潜在影响 [4]。在生物制剂领域，新型抗体药物偶联物（ADC）ABBV-154在一项IIb期随机对照试验中显示出潜力。对于既往至少一种生物或靶向合成DMARDs应答不佳的RA患者，ABBV-154在12周时达到了ACR50的主要终点（各剂量组为25.5%-44.4% vs 安慰剂组6.3%；p<0.001），尽管其临床开发已终止，但为未来ADC药物的设计提供了宝贵经验 [15]。对于TNF抑制剂，一项创新的III期随机对照试验发现，基线时与疾病相关的功能性磁共振成像（fMRI）中枢神经系统（CNS）疼痛激活程度可以预测患者对certolizumab pegol的临床应答。高激活组在12周时达到低疾病活动度的比例（57%）显著高于安慰剂组（26%；p=0.0017），提示CNS的疾病表征可能是未来治疗选择的重要依据 [13]。治疗策略的优化同样是研究热点。一项开放标签随机试验探讨了疫苗接种时机，结果表明，在早期RA患者中，在开始甲氨蝶呤治疗前1个月接种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13），相比于同步进行，能显著改善患者的免疫应答，且不影响1年内的疾病控制 [11]。NORD-STAR试验的一项非随机亚组分析比较了两种传统治疗方案，发现甲氨蝶呤/柳氮磺吡啶/羟氯喹三联疗法联合关节内糖皮质激素注射，与甲氨蝶呤联合口服泼尼松龙相比，在临床结局、不良事件和糖皮质激素累积剂量方面表现更优，但影像学进展稍差 [25]。此外，对RA相关并发症和风险分层的研究也取得了重要进展。一项由EULAR/ACR联合专家委员会基于10个关节痛队列数据制定的风险分层标准，能够有效预测有关节痛的“风险期”个体在1年内进展为临床炎症性关节炎（IA）或RA的风险。该标准包含6个临床和血清学变量，对IA进展的AUC为0.80，加入MRI检测的亚临床炎症后，对RA进展的AUC高达0.93，为预防性试验的患者筛选提供了有力工具 [18]。另一项研究发现，在早期RA患者中，11%的患者通过高分辨率CT（HRCT）检测出间质性肺疾病（ILD），且中高疾病活动度（aOR 7.00）和年龄≥60岁（aOR 3.87）是其独立危险因素，强调了在早期RA中筛查ILD的重要性 [5]。最后，一项利用深度学习的研究发现，根据关节受累的位置和数量可将RA分为四种临床亚型（足部为主、血清阳性少关节、血清阴性手部和多关节炎），这些亚型在缓解率和甲氨蝶呤治疗失败率上存在显著差异，为RA的异质性提供了新的见解 [3]. 靶点新突破：银屑病关节炎治疗的多元化与高效化银屑病关节炎（PsA）的治疗在2025年迎来了靶向药物的丰硕成果，多项随机对照试验证实了新药在改善关节、皮肤及其他多维度症状方面的卓越疗效。针对IL-17通路的抑制剂持续显示出强大潜力。Sonelokimab，一种可同时高亲和力结合IL-17A和IL-17F的纳米抗体，在一项II期随机对照试验中，其60mg和120mg剂量组在第12周的ACR50应答率（分别为46.3%和46.5%）显著优于安慰剂组（20.0%；p<0.05），并在ACR20和银屑病面积及严重程度指数（PASI）90等关键次要终点上也表现出色 [7]。同样，小分子蛋白治疗药物izokibep，一种IL-17A抑制剂，在其II期研究中，80mg剂量组在第16周的ACR50应答率（52%）显著高于安慰剂组（13%；p=0.0006），且疗效持续至46周 [17]。已上市的司库奇尤单抗（secukinumab）也探索了新的给药途径，一项III期研究证实，静脉注射司库奇尤单抗在第16周的ACR50应答率（31.4%）显著优于安慰剂（6.3%；p<0.0001），为患者提供了新的治疗选择 [35]。 IL-23抑制剂同样取得了重要进展。Guselkumab，一种选择性IL-23p19亚基抑制剂，在APEX IIIb期随机对照试验中，不仅在24周时显著改善了活动性PsA患者的ACR20应答率（Q8W组68.3% vs 安慰剂组47.0%；p<0.001），更重要的是，显著抑制了影像学结构性损伤的进展（vdH-S总分变化：0.54 vs 1.35；p<0.001），这对于预防长期残疾至关重要 [8]。此外，酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂也成为PsA治疗的新兴力量。口服、高选择性TYK2变构抑制剂zasocitinib(TAK-279)在一项IIb期随机对照试验中，其30mg和15mg剂量组在12周时的ACR20应答率（分别为54.2%和53.3%）显著高于安慰剂组（29.2%；p=0.002），并在ACR50、PASI 75和最小疾病活动度（MDA）等多个核心领域显示出疗效 [12]。系统性自身免疫病：聚焦器官保护与探索细胞疗法针对系统性红斑狼疮（SLE）和系统性硬化症（SSc）等复杂疾病，2025年的研究重点在于评估新型疗法对长期器官损伤的预防效果，并探索前沿的细胞疗法。在SLE治疗领域，一项重要的研究通过将TULIP临床试验中接受anifrolumab治疗的患者与来自多伦多大学狼疮诊所的真实世界对照组进行比较，发现anifrolumab联合标准治疗能显著减少器官损伤的累积。经过208周的随访，anifrolumab组的系统性狼疮国际合作诊所/美国风湿病学会损伤指数（SDI）评分的平均变化比真实世界标准治疗组低0.416分（p<0.001），并且发生SDI评分增加的风险降低了59.9%（HR 0.401；p=0.005）[30]。这一发现强调了靶向I型干扰素通路在预防SLE长期并发症中的重要价值。对于活动性狼疮肾炎，一项期刊俱乐部文章总结指出，在标准治疗基础上加用奥妥珠单抗（obinutuzumab），可在76周时提高患者的完全肾脏缓解率 [16]。此外，细胞疗法也展现了初步希望，一项I期、开放标签、剂量递增研究评估了单次静脉输注异基因脐带源间充质基质细胞（MSC）治疗重度SLE的安全性。结果显示，在2×10⁶或4×10⁶细胞/kg的剂量下，治疗具有良好的安全性，未发生与治疗相关的严重不良事件，为后续的疗效验证铺平了道路 [32]。在SSc领域，生物标志物的研究取得了进展。一项回顾性队列研究发现，基于血清中6种趋化因子（CCL2, CCL8, CCL19, CXCL9, CXCL10, CXCL11）计算的I型干扰素（IFN）评分，可作为弥漫性皮肤型SSc（dcSSc）的疾病活动度生物标志物。IFN-high的患者基线疾病更严重，肺功能更差，且在12个月内预后更差，5年累积死亡率也更高（24.9% vs 8.6%），提示IFN评分有助于识别高风险患者 [26]。此外，一项针对SSc患者妊娠结局的前瞻性研究为临床管理提供了重要数据。研究发现，尽管活产率高达91.4%，但SSc患者妊娠期间发生不良妊娠结局（如先兆子痫、胎儿生长受限）和严重产后出血的风险显著高于普通人群。近40%的患者在产后期间出现疾病恶化，尤其是在弥漫性皮肤型和有皮肤血管受累史的患者中 [1]。优化儿童风湿病管理：从早期干预到并发症防控儿童风湿病的治疗目标是尽早控制炎症，实现临床缓解，以保障患儿的正常生长发育。2025年的研究聚焦于优化青少年特发性关节炎（JIA）的治疗策略和监测斯蒂尔病（Still's disease）的严重并发症。一项针对多关节型JIA（pJIA）共识治疗方案的三年随访研究（STOP-JIA）揭示了早期联合使用生物制剂的重要性。结果显示，与传统的“阶梯式”治疗（SU）相比，“早期联合”治疗（EC）方案在实现药物治疗下临床缓解（59.9% vs 40.6%；p=0.012）以及在临床非活动性疾病状态下度过的时间比例（38% vs 30%；p=0.04）方面均表现更优。潜类别轨迹模型分析进一步发现，在基线后的前两个月内启动生物制剂治疗与疾病的快速改善和持续缓解显著相关 [21]。 JAK抑制剂在JIA治疗中的价值也得到了进一步证实。一项III期随机、双盲、安慰剂对照的撤药试验的事后分析显示，托法普尼不仅能有效控制JIA的疾病活动，还能显著改善患者报告结局（PROs），包括残疾、疼痛和总体健康状况，表明其对提升患儿生活质量具有潜在益处 [2]. 另一项对巴瑞替尼JUVE-BASIS III期试验的血清样本进行的事后分析，首次揭示了巴瑞替尼治疗JIA的生物标志物变化。研究发现，与巨噬细胞活化（如CCL7, CCL18, IL-6）和基质重塑（如MMP-3）相关的多种血清生物标志物在治疗12周后发生显著变化，且这些变化与临床应答密切相关，为监测疗效和理解药物作用机制提供了新线索 [9]。然而，即使在IL-1靶向治疗时代，斯蒂尔病（包括全身型JIA）的严重并发症——巨噬细胞活化综合征（MAS）——仍然是一个严峻挑战。一项荷兰全国性队列研究显示，尽管一线使用anakinra治疗新发sJIA-SD的应答率很高，但在疾病的前两年内，MAS的发生率（18%）并未降低，与历史上的糖皮质激素治疗队列相当。研究同时证实，2016年EULAR/ACR/PRINTO的MAS分类标准在接受IL-1靶向治疗的患者中仍然适用，这对于早期识别和诊断这一危及生命的并发症至关重要 [19]。拓宽视野：风湿病学跨领域研究与临床实践革新 2025年的风湿病学研究不仅在核心疾病领域取得了突破，还在多个交叉学科和临床实践模式上展现了创新。在痛风管理方面，一项基于英国大型初级保健数据库的回顾性新用户队列研究发现，在启动降尿酸治疗时，使用秋水仙碱进行痛风发作预防，与不进行预防的患者相比，心血管事件风险显著降低。在180天内，秋水仙碱预防组的心血管事件发生率低于无预防组（加权风险比 0.82，95% CI 0.69-0.94），为使用秋水仙碱预防提供了额外的循证依据，尤其是在心血管风险较高的患者中 [31]。对于巨细胞动脉炎（GCA），一项多中心前瞻性研究证实了超声在预测疾病复发中的重要作用。研究采用OMERACT GCA超声评分（OGUS）量化血管壁异常，发现诊断时较高的OGUS评分与12个月内复发风险增加相关（OGUS每增加1分，IRR为1.85）。更重要的是，治疗前3周内OGUS评分恢复正常（<1）的患者，其后续复发风险显著降低（IRR 0.44），提示早期超声监测可用于风险分层和指导治疗决策 [27]。在骨关节炎（OA）领域，代谢性疾病的治疗药物显示出跨界潜力。一项期刊俱乐部文章总结的试验结果表明，在肥胖合并膝骨关节炎的成人中，在饮食和运动咨询的基础上加用每周一次的司美格鲁肽（semaglutide），在68周后不仅能减轻体重，还能显著减轻膝关节疼痛 [29]。然而，细胞疗法在膝OA中的应用遭遇挫折，ADIPOA2 IIb期随机临床试验结果显示，单次关节内注射自体脂肪来源的间充质基质细胞（ADSC），无论是低剂量还是高剂量，与安慰剂相比，在改善疼痛和功能方面均未显示出显著差异 [10]。此外，远程医疗在风湿病领域的应用价值也受到了严格审视。一项非劣效性随机对照试验比较了远程与线下风湿科随访的患者满意度，结果显示，远程医疗的患者满意度未能达到非劣于线下就诊的标准（高满意度比例：77.0% vs 90.1%）。同时，远程医疗组的免疫抑制剂毒性监测率也更低，提示在推广远程医疗时需关注其局限性，并优化流程以确保医疗质量和安全 [22]。最后，对自身免疫病风险因素的探索也带来了新发现。一项基于韩国全国性医疗数据库的大型回顾性队列研究显示，在2型糖尿病患者中，使用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂与使用磺脲类药物相比，发生自身免疫性风湿病的风险降低了11%（HR 0.89，95% CI 0.81-0.98），提示SGLT-2抑制剂可能具有潜在的免疫调节作用 [6]。总结与展望 2025年的风湿免疫学研究在治疗理念和个体化策略上取得了显著突破。治疗目标正从单纯的症状控制转向预防器官损伤和结构破坏，如anifrolumab在系统性红斑狼疮和guselkumab在银屑病关节炎中的应用所示。同时，高选择性JAK抑制剂和多靶点生物制剂的成功进一步拓宽了治疗选择。在个体化诊疗方面，基于功能性磁共振、血清生物标志物和超声影像的风险分层工具显示出巨大潜力，而EULAR/ACR关节痛风险分层标准则为实现类风湿关节炎的预防性干预奠定了基础。然而，挑战依然存在。例如，先进的靶向疗法未能降低全身型JIA中巨噬细胞活化综合征的发生率，而细胞疗法在骨关节炎中的应用也遭遇挫折，凸显了从基础到临床转化的复杂性。展望未来，研究重点将继续聚焦于精准医疗，包括验证和开发多组学标志物以指导治疗选择，并探索基于不同病理通路的联合或序贯疗法。同时，优化新兴医疗模式和理解自身免疫与其他系统性因素的关联也是未来的重要方向。参考文献 [1] Murarasu A, Beaudeau L, Le Guern V, et al. 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临床结果抗体药物偶联物临床3期疫苗临床2期

2025-10-30

·搜狐新闻

多肽药物的研究进展

摘要：功能肽目前已经越来越广泛地应用于临床诊断和治疗中。本文分7个大类介绍了多肽类药物的主要研究内容、现状和发展方向, 并简要介绍了多肽药物的非注射给药途径的研究成果。多肽类药物的主要特点是用量小、生物活性强。通过生物表达和化学合成方法制备出的多肽类药物将在疫苗、抗菌、抗肿瘤、诊断用药等领域发挥出积极而重要的作用。关键词：功能肽多肽药物诊断试剂近几十年来, 肽在人体中的作用已引起科学界的高度重视。大量研究结果表明, 蛋白质摄入后, 并不完全水解成氨基酸, 而是大部分以肽的形式吸收, 同时发现, 多肽被吸收的速度比同组成的氨基酸要快。多肽涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域, 可被广泛地应用于医疗、卫生、保健、食品、、化妆品等方面。多肽类药物的主要特点是用量小, 生物活性强, 对癌症、自身免疫性疾病、记忆力减退、精神失常、高血压和某些心血管及代谢等疾病有显著的疗效和广泛的应用前途。随着医学及生化技术的发展, 多肽类药物将成为21世纪重要的诊断、监测、预防和治疗药。因此, 开展多肽药物的研究具有重要意义。 1 多肽类药物的研究主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽及其它药用小肽等7大类。1.1 多肽疫苗20世纪人们发明了疫苗, 疫苗的出现有效地降低了人类传染病的发病率和死亡率。但传统疫苗是减毒或灭活病原体, 存在一定的毒副作用。随着分子生物学和免疫学研究的快速发展, DNA疫苗、基因工程疫苗、抗体疫苗等一些新形式的疫苗不断出现。20世纪 80年代Strohmaier等 [1] 发现口蹄疫病毒 (FMDV) 的146～154及200～213氨基酸肽段含有免疫性位点, 从而找到了一种新型的疫苗, 即肽疫苗。合成肽疫苗 [2] (synthetic peptidevaccine) 就是用化学合成抗原表位氨基酸序列法制备而成的具有保护性作用的类似天然抗原决定簇的多肽疫苗, 这种疫苗不含核酸, 是最为理想的安全新型疫苗, 也是目前研制预防和控制感染性疾病和恶性肿瘤的新型疫苗的主要方向之一。多抗原肽 (multiple antigen peptide, MAP) 是将病原微生物蛋白表面的多种T细胞或B细胞表位的氨基酸连接于树枝状的多聚赖氨酸骨架上而形成的一种具有独特三维空间结构的大分子疫苗。这种分子中含较多的抗原表位肽, 不需载体蛋白就能对机体诱导出较高的免疫应答。这种设计方法使疫苗的一个分子中能够包含多种特异性的表位, 能够很好地模拟表位构象, 可诱导更好的保护力 [3] 。多抗原肽疫苗已经用于人免疫缺陷综合症病毒 (HIV) 、口蹄疫 (FMDV) 和疟原虫等多种病原的保护性抗原分析和疫苗的分子设计。美国科学家Bittll等按照O型口蹄疫病毒VP1的核苷酸序列合成了7种寡肽, 将这些寡肽和钥孔血蓝蛋白 (KLH) 偶联, 然后混合于弗氏完全佐剂中, 制备成合成肽疫苗, 能够产生足够的抗体, 保护牛和猪不发病。该疫苗有B细胞表位 (VP1环) 和T细胞表位结合制备而成 [4] , 目前已经有将口蹄疫的O、A、C型口蹄疫病毒的保护性抗原决定簇偶联在同一载体上, 研制成功多价合成肽疫苗;Patarroyo等 [5] 研制的复合多价45肽疫苗SPf66, 是第一个成功的抗疟疾合成肽疫苗。脂肽疫苗 (lipopeptide vaccines) 是最近10多年来才开发出的一种多肽疫苗, 它是将具有佐剂活性的脂质分子共价连接于抗原多肽链而制备成的。这种疫苗不需其它佐剂就能诱导机体产生广泛的免疫应答, 而且没有佐剂的副作用, 是一种很有应用前景的疫苗设计方法 [6～8] 。例如, 用脂肽P3C (lipopeptide tripalmitoyl-S-glyceryl cysteine, P3C) 核心作为内源性佐剂, 将蛋白的T细胞表位和B细胞表位与水溶性的脂肽P3C通过肟键连接制成四分枝的聚肟疫苗 (polyoxime vaccine) , 在没有任何外源性佐剂的情况下即具有良好的免疫原性 [9] 。1.2 抗肿瘤多肽目前对肿瘤患者常见的化疗和放疗手段往往导致严重的副作用, 因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是目前的热点之一, 而新型的多肽药物恰恰具备了这些特点。小分子多肽广泛存在于自然界, 并可通过人工方法合成, 由于其具有相对分子质量 (Mr) 小、活性高、毒性低的特点, 在肿瘤的临床治疗上有重要的价值。肽类药物的资源数量巨大, 利用提取、化学合成、噬菌体展示技术和蛋白酶降解可得到各种不同的肽 [10] 。如: 易杨华等 [11] 从棕色扁海绵 (PhakelliafuscaThiele) 的乙醇提取物中获得1个新的Phakellistatins类环肽化合物, 为1个环状七肽 (Pro1-Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr) , 该化合物具有抗肿瘤活性, 其潜在的应用前景正在评价之中, 这是首次从产于我国海域的Phakellia属海绵动物中分离获得此类化合物, 对这些活性成分的研究为今后药用资源的开发和新药研究奠定了基础; 1981年Rinehart等 [12] 首次从海鞘Trididemnum solidum中分出并测定了环肽Didemnins A, B和C的结构, 证实了它们具有抗肿瘤、抗病毒的活性, 其中Didemnin B的活性最强, 既能抑制蛋白质的合成, 也能抑制DNA、RNA的合成, 对黑色素瘤Bl6细胞周期作用的研究表明, 它可杀伤各种周期细胞, 尤其是对G1至S期细胞敏感。人们又以合成、半合成或从其他海鞘中分离等多种方式得到了许多Didemnin的同系物。对多达42种Didemnin类化合物进行的结构与功能的对比研究表明, 天然环肽核为其生物活性所必需, 而对侧链的化学修饰则会明显地影响其活性强弱。如第二代Didemnin——脱氢Didemnin B的体内外抗肿瘤活性比Didemnin强许多, 目前脱氢Didemnin B已进入临床研究; Kathleen等 [13] 人工合成了与ANUP的N端同源的2个多肽, A序列为: ELKCYTCKEPMTSASCRTIT, B序列为: py-roELKCYTCKEPMTSASCRTIT, 裸鼠实验表明, 它们对人宫颈癌细胞Hela的抑制率达到70%, 鸡胚胎尿绒毛膜试验 (chickchorioallantoic membrane assay, CAM) 结果表明, 这2个多肽都具有抑制血管生成的作用。1.3 多肽导向药物在肿瘤的药物治疗过程中, 化学药物在体内扩散后, 不仅作用于肿瘤, 还作用于健康的组织和器官, 因而在杀伤肿瘤的同时, 也给机体带来了很大的副作用, 最终影响对肿瘤的治疗效果。而利用特异性作用于肿瘤组织或器官的结合分子能解决这个问题, 从而改善抗癌药物的传递系统, 也只有提高药物导向的特异性, 才能实现治疗的针对性和安全性 [14] 。传统的导向治疗是以单克隆抗体为导向载体的, 目前仍然存在着没法克服的缺陷。而利用噬菌体展示技术构建的随机肽库可用于确定靶细胞的特异性结合肽, 即通过确定表达在不同肿瘤细胞和组织器官上特异性分子的结合肽, 并以此结合肽为载体与药物相联, 这样可以有效地提高定向传递治疗药物的能力。噬菌体随机肽库技术是从20世纪80年代开始发展起来的一种新兴的分子生物学技术, 是将大量随机合成的肽段与噬菌体外壳蛋白融合表达并展示于噬菌体表面, 这种由表面表达有各种外源肽段的噬菌体就构成了随机肽库。用特定的靶分子通过亲和淘洗, 能够高效、快速、简便地从噬菌体随机肽库中筛选到与特定靶分子结合的噬菌体肽, 大大简化了蛋白质表达的筛选和鉴定。其中筛选肿瘤特异性结合肽, 与药物偶联后用于肿瘤导向治疗是一项重要内容。例如, Thom-sen-Friedenreich抗原 (简称T抗原) 是暴露在大多数原发性癌细胞表面的一种糖抗原, 属肿瘤相关抗原, 它们与肿瘤细胞的聚合和转移直接相关。1997年Peletskaya等 [15] 利用表面融合有T抗原的糖蛋白对2个噬菌体随机肽库 (15肽) 进行了亲和筛选, 并筛选到许多能与糖基识别位点结合的多肽, 而且这些多肽都有1个共同的富含芳香族氨基酸的基序 (W-Y-A-W/F-S-P) 。用化学合成方法合成了其中4个多肽, 发现这4个合成多肽都与结合在牛血清白蛋白上的T抗原有高度的特异性和亲和性, 其中2个多肽P30和P10能够在体外抑制黑色素瘤细胞的聚合。又如人肿瘤相关抗原TAG72是一种上皮细胞的粘蛋白, 常与人多种肿瘤相关, 可被单抗B72·3所识别。Gui等 [16, 17] 用纯化的TAG72抗原对随机肽库 (6肽和10肽) 进行筛选, 最后筛选到多个具结合活性的噬菌体肽克隆, 而且它们与TAG72抗原上的识别位点不同于该抗原与单抗B72·3的位点。进一步发现了其中有1个10肽HYVSIELPDH和1个6肽ARTLRF与TAG72抗原结合活性最强, 且能优先结合表达有TAG72抗原的结肠癌组织, 具有潜在的开发价值。另外Kupsch等 [18] 利用细胞ELISA和荧光标记的方法, 从噬菌体肽库中成功地筛选到2个肽B3和B4, 这2个肽段能够特异性地与黑色素瘤细胞结合, 而不与人外周血单个核细胞结合, 经免疫组化鉴定与正常组织无交叉反应, 而在肿瘤细胞上高水平表达有与B3和B4特异性结合的分子, 这使肿瘤导向治疗成为可能。同样Poul等 [19] 用乳腺癌细胞从噬菌体肽库中经过3轮淘洗, 得到了3个能够特异性地与SKBR3以及其他肿瘤细胞结合、而不与正常细胞结合的噬菌体肽。经过分析发现, 其中2个噬菌体肽 (F5和C1 ) 是与ErbB2结合, 另1个噬菌体肽 (H7 ) 是与转铁蛋白的受体结合, 而且F5和H7都能经内吞作用进入肿瘤细胞, F5能诱导通过ErbB2受体的下游信号传导; H7可抑制转铁蛋白与其受体的结合从而抑制细胞的生长。这些结果表明, 通过噬菌体肽库能够筛选到通过肿瘤细胞内化从而进入细胞内部的肽。这为肿瘤导向治疗以及抗肿瘤药物的研究提供了基础。1.4 细胞因子模拟肽具有刺激造血生物学活性的细胞因子通过参与机体造血网络的调控, 在造血细胞的增殖、分化、成熟及程序性死亡过程中发挥着至关重要的作用。除了在维持机体造血功能方面具有无可替代的作用外, 细胞因子临床应用已取得令人瞩目的效果。然而, 在应用细胞因子的过程中, 一个不容忽视的重大问题就是毒副作用以及现有的给药方式, 这无疑限制了许多细胞因子生物学效应的充分发挥。为此, 近年来国际上有些学者对红细胞生成素 (EPO) 和血小板生成素 (TPO) 等细胞因子的模拟肽类/非肽类小分子进行了深入研究, 以寻求理想、高效、安全、更佳的给药途径和临床适应证更广的新型药物 [20] 。如Cwirla等 [21] 发现利用噬菌体表面展示技术已筛选出的短肽序列与TPO亦不存在同源性, 其核心序列分别为:VRDQLXXXL, TLREWL及GCXLXXWXXGXC [22] 。但模拟TPO活性的短肽片段表现出与天然TPO相似的生物学效应。在体外研究中, 短肽表现出与受体具有很高的亲和力, 并刺激具有hTPOR的Ba/F3细胞系增殖。进一步用PEG修饰或化学偶联短肽形成短肽二聚体后, 其比活力能显著提高, 如在刺激Ba/F3 hTPOR细胞系增殖和CFU-Meg增加实验中, 0.1～6 nmol/L浓度的AF13948和rhTPO具有相当活性;在促进巨核细胞扩增和成熟中也发挥重要作用;同时该短肽诱导的信号转导途径亦与TPO相同, 都通过JAK2/STAT5磷酸化完成 [23] 。不仅如此, 短肽在体内刺激造血过程中亦产生显著效应。小鼠在接受该短肽250 μg/kg剂量注射后, 骨髓、肾脏中的巨核细胞明显增多, 其增加率达80%, 有效地刺激了血小板生成。此外, 人们对另一种经过PEG修饰的短肽GW395058 (GW) 功能也进行了比较透彻的研究, 如其在体外能刺激具有TPO受体的Ba/F3细胞系增殖, 并在CFU-MK实验中具有与rhTPO相同的集落形成活性 [24] 。在小鼠体内则具有较长的血浆半衰期, 且发挥刺激效应, 促进巨核细胞增加, 加速照射后的血小板恢复。在大动物体内也获得同样效应, 如经卡铂抑制造血机能的比格犬, 在接受肌内或皮下注射GW后, 血小板的恢复明显加快。更为重要的是研究中并未发现该短肽具有临床和造血系统的药物相关的毒性反应, 提示其在降低化疗造成的血小板减少和治疗血小板减少症方面具有一定的临床应用潜力 [25] 。此外, 用GW免疫BALB/c小鼠和兔后, 动物体内血小板数在上升3～4倍时, 并未检测到类似临床使用TPO所遇到的机体内产生TPO中和抗体的问题, 由此证明该短肽对动物不产生免疫损害, GW作为抗原被免疫监视系统识别的可能性极低, 这为临床实验安全性提供了可靠依据, 即短肽诱生的抗体与内源性TPO不会发生免疫应答 [26, 27] 。1.5 抗菌性活性肽抗菌活性肽是由瑞典科学家 Boman 于 1972 年首先发现, 1980年 Hultlmark 等分离纯化的, 分子质量约为 4 ku 的碱性多肽。现在发现抗菌肽广泛分布于细菌、昆虫、植物、两栖动物、哺乳动物中 ( 包括人) , 具有广谱杀菌、抑病毒、抑杀肿瘤细胞等活性, 还能加速免疫和伤口的愈合过程 [28] 。罗刚等 [29] 从猪白细胞中分离防御素, 用RT-PCR 方法获得 β-防御素基因, 经IPTG 诱导后以融合蛋白形式表达。谢维等 [30] 根据已知家蚕CMIV 的氨基酸序列, 选用大肠杆菌偏爱的密码子, 首次合成了家蚕抗菌肽 CMIV 基因, 并将其克隆到含金黄色葡萄球菌 A 蛋白与 IgG 亲和结构域 ZZ 的融合表达载体中, 得到 PEZZ318.CM4 质粒, 以此质粒转化大肠杆菌 HB101, 得到 ZZ- CM4 融合蛋白的表达, CNBr 切割裂解后, 重组 CM4 有较强的抗菌活性并对肿瘤细胞 U937 和 K562 有抑杀作用。温刘发等 [31] 通过在 50 L 发酵罐培养中间试验, 在优化发酵条件后, 用甲醇诱导启动醇氧化酶启动子而成功表达抗菌肽基因并分泌抗菌肽到菌体外, 培养液中抗菌肽的杀菌活力达 5 000 IU/mL。进一步改进培养基配方, 发酵生产周期可缩短到24 h。杀菌活力达5 600 IU/mL。吕国才等 [32] 对 α- 防御素抑制HepG2 215 细胞 HBV 表达进行研究, 得出结论是α-防御索在体外能有效地抑制 HBV 表达, 提示它在抗乙型肝炎病毒中有较大的应用前景。1.6 诊断用多肽多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原检测病毒、细胞、支原体、螺旋体等微生物和囊虫、锥虫等寄生虫的抗体, 多肽抗原比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强, 且易于制备, 其检测抗体的假阴性率和本底反应都很低, 易于临床应用。现在用多肽抗原装配的抗体检测试剂包括:甲、乙、丙、庚肝病毒、艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及类风湿等。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白内分析筛选获得, 有些是从肽库内筛选的全新小肽 [33] 。心力衰竭是很多心血管系统疾病的最终转归, 近年来很多研究结果发现心力衰竭患者血浆心脏利钠肽类激素 (cardiac natriuretic hormone, CNH) [34, 35] 浓度与超声心动图的很多参数又有很好的相关性, 且能较好的反映心脏功能状态, 因而被认为是一种有效的心功能评价手段。1.7 其它药用小肽小肽药物除在上述几大方面已取得较大进展外, 在其它很多领域也取得一些进展。比如Stiernberg等 [36] 发现一个合成肽 (TP508) 肽能促进伤口血管的再生, 加速皮肤深度伤口的愈合。Pfister等 [37] 发现一个小肽 (RTR) 能防止碱损伤角膜内炎症细胞的侵润, 抑制炎症反应。Carron等 [38] 证实其筛选的2个合成肽能抑制破骨细胞对骨质的重吸收。 2 多肽药物给药途径的研究蛋白质多肽类药物相对于一般的西药来说稳定性较差, 其稳定性易受温度、pH值等的影响, 在体内易降解, 半衰期短。这些特殊性使得该类药物的主要临床应用剂型为注射剂, 但是注射剂, 尤其是对于胰岛素等需频繁给药的药物来说, 不仅患者的依从性差, 并且副作用也大。因此, 相对于注射制剂, 蛋白质多肽类药物的口服、经呼吸道以及经皮肤或黏膜给药制剂更具优越性 [39, 40] 。2.1 口服给药途径胃肠道对蛋白质多肽类药物的低吸收及其中的酶对药物的降解是口服给药面临的两个最大障碍。因此, 寻找合适的吸收位点, 避免胃肠道的酶降解作用以及肝脏的首过效应是解决问题的关键。除对药物的结构进行化学修饰, 加入吸收促进剂、酶抑制剂等方法外, 脂质体、微囊、微球、纳米粒、乳剂等微粒给药系统也可有效地促进药物经胃肠道吸收入血液循环, 提高蛋白质多肽类药物口服的生物利用度。2.2 呼吸道给药途径制备蛋白质多肽类药物鼻腔制剂的关键在于克服鼻腔纤毛的清除作用、鼻黏膜中3种氨肽酶 (氨基肽酶N、氨基肽酶A、氨基肽酶B) 对肽类药物的降解作用以及选择何种剂型以使药物在鼻腔内合理的分布。促进蛋白质多肽类药物鼻黏膜吸收的方法包括:应用吸收促进剂、酶抑制剂、对肽类药物进行化学修饰或制成前体药物, 以及使用大分子载体以促进药物的吸收。肺泡吸收面积很大, 血液循环丰富, 其上皮细胞的通透性很高, 肽类水解酶的活性也很低, 而且还能避免肝脏的首过效应, 这些都有益于多肽类药物的吸收。目前粉雾剂是肺部给药的主要剂型。2.3 经皮给药途径蛋白质多肽类药物经皮给药必须克服皮肤角质层牢固的屏障作用, 对药物成分进行处理、修饰或瞬间提高皮肤渗透性以及各种绕过或清除最外层皮肤的方法都可促进药物进入皮肤。目前应用较多的一种技术为离子导入技术 [41] 。即借助电流控制离子化药物释放速度和释放时间, 并促进药物进入皮肤。电流电压、皮肤阻抗、离子强度等因素都可影响药物离子电导入, 而将离子导入技术与电致孔、超声导入技术以及化学促渗剂相结合则能较好地解决以上问题。 3 展望随着生物技术和遗传工程领域的迅速发展, 人们可以在短期内合成更多的多肽药物, 因此多肽药物在不久的将来可能取代越来越多的现存药物。我国政府对多肽药物和诊断试剂也非常重视, “十五”期间已将多肽药物和诊断试剂列为了生物医药研究的重点方向之一, “十一五”期间将继续加大此方面研究的投入。相信在未来几年里将会有大量的多肽药物和试剂进入临床试验。免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除。返回搜狐，查看更多

疫苗诊断试剂

2025-10-28

·罕见病新进展

全球罕见病格局2025：定义、诊断、治疗与社会困境的多维透视

近期，一篇叙述性综述文章重磅发布，对罕见病领域的核心议题进行了系统梳理与深入探讨。作者依据严格的筛选标准，从392,129篇文献中甄选出与主题高度相关的代表性论文进行分析与引用。此外，文章还参考了多项国际权威资源，包括Global Genes – Allies in Rare Disease、American Academy of Pediatrics（美国儿科学会）、Rapsody Online以及European Union Rare Disease Patients Solidarity Project（欧盟罕见病患者团结项目），以期构建出一幅全面、立体的全球罕见病研究图景。目前，全球范围内尚无统一、具体且公认的罕见病定义，不同国家或地区根据自身情况制定了不同的判定标准。例如：世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病率不超过1/2000的疾病（The Lancet Global Health，2024）；欧盟（EU）的标准与之相似，但为少于5/10000；美国则采用患者总数的标准，而非发病率，即全国患者人数少于20万（约等于1/1500人）。无论采用何种定义，据估计，目前已识别出的罕见病接近10000种，影响着约全球人口的6%，即约4亿人（数据截至2025年2月28日）。从全球角度来看，“罕见”一词已不再准确。因此，持续探索并开发创新疗法（哪怕成本高昂）仍具有重要意义，以期消除或至少减少“罕见且无治”疾病的数量。从病因学角度来看，约80%的罕见病具有遗传学起源，但部分疾病的具体致病基因仍未被明确（数据截至2025年2月28日）。这意味着，大多数罕见病的致病基因变异或更广泛的遗传缺陷（如染色体非整倍体、大段缺失、易位等）已知。然而，单基因病的分子机制往往极其复杂：单个基因的功能障碍或单一蛋白的缺陷，会引发一系列复杂的生化反应紊乱及细胞层面的连锁反应。事实上，目前超过95%的罕见病仍无特异性治疗方法。由于遗传因素，大多数罕见病在儿童期即出现症状。此外，约70%的罕见病涉及神经系统退行性病变，而神经退行性疾病目前已是全球第七大死亡原因。罕见病相关挑战极其复杂，需要系统性、多维度的应对策略，以改善患者及照护者的生活质量。本文将从以下几个角度对问题进行综述与讨论：患者与家属层面 —— 罕见病患者（尤其是儿童）及其父母/照护者所面临的日常困境；诊断层面 —— 医师在实现快速、准确诊断时的挑战，这往往是保障患者生活质量的关键；治疗与药物开发层面 —— 从研究病理机制、寻找药物分子靶点，到研发潜在疗法及将药物推向市场的全过程中，科学家与企业面临的科研、经济与政策障碍。患者面临的挑战罕见病患者所面临的困难远多于常见疾病患者。其根本原因在于罕见病往往涉及复杂的分子机制及多层次的细胞与系统性改变，因此临床症状通常较为严重，并随时间逐渐恶化。许多患者每年都会出现症状加重，部分病例甚至需要全天候照护。以粘多糖贮积症（MPS）为例，粘多糖贮积症是一类遗传性代谢病，由编码糖胺聚糖（GAG）降解相关酶的基因缺陷引起，导致这些物质在细胞内异常堆积。粘多糖贮积症患者症状复杂多样，包括：骨骼畸形、智力障碍、呼吸困难、睡眠障碍。随着病情进展，症状逐渐加重，并出现新的并发症，进一步影响日常生活。长期以来，人们认为粘多糖贮积症的唯一发病机制是GAG在溶酶体内的堆积。然而后续研究表明，细胞功能下降也是关键因素。研究指出，粘多糖贮积症的致病机制不仅仅是GAG堆积，更可能源于细胞内关键分子过程效率降低。与粘多糖贮积症不同的是，亨廷顿舞蹈症患者症状通常在较晚期出现，但与其他罕见病相同，病情最终会使患者失去独立生活能力，并逐渐被排除在职业与社会生活之外。另外一个例子是脊髓小脑共济失调症（SCA），该病表现极为多样，可在幼儿或成人期发病。最新研究发现，该病的一种致病机制可能与FGF14基因突变有关。任何疾病的治疗研发都依赖于诊断与分子生物学技术的进步。例如，测序技术使研究者得以识别不同疾病亚型，或为长期未确诊的患者找到确切诊断依据。罕见病儿童与青少年常因频繁就医、住院及健康限制而难以适应传统教育体系，进而出现辍学或社交隔离。他们难以与同龄人建立长期友谊，也容易失去学习动力。罕见病患者常感到在社会与情感层面上的孤立。由于公众对罕见病缺乏了解与共情，患者的困境常被忽视。罕见病患者的生活方式与健康人群差异显著，使他们难以维系社会关系，进一步加剧孤独感与心理负担。在有家庭成员患罕见病的家庭中成长的孩子，也常常面临各种心理与情感困境。一方面，患病儿童的兄弟姐妹可能感到被忽视，因为父母的关注几乎全部集中在患病的孩子身上。这种长期的不平衡会导致被冷落、缺乏情感支持的感觉。另一方面，他们又可能承受来自家庭或社会的隐性压力，被迫“懂事”“乖巧”或“体贴”，往往以压抑自己真实情绪和需求为代价。他们可能会因为父母的注意力分配而产生嫉妒，甚至觉得自己“不重要”。罕见病，尤其是伴有外显症状的疾病，常导致患者被污名化。例如，一些导致身体畸形的疾病，会让患者在社交场合中遭遇回避、嘲笑或歧视性对待。若疾病影响行为表现（如神经系统疾病），患者则可能被同龄人、同事，甚至家人排斥。成年罕见病患者在求职与就业维持上面临诸多困难。疾病限制了职业选择，有时还需频繁请假或治疗，令雇主不愿录用。同时，来自同事的误解或缺乏支持，会使他们感到被孤立，引发自尊心下降与被拒绝恐惧。获得能够做出准确诊断的专科医生是患者面临的重大挑战。由于罕见病种类繁多、研究耗时且昂贵，许多患者长期处于未确诊状态。即便确诊后，问题仍未结束——患者往往开始漫长的“寻医之路”，寻找最佳治疗方案，却可能因为缺乏特效药、治疗费用高昂或疗法无法获得而止步。产前检测是另一种可行方式，但常规筛查无法发现所有突变，只能识别常见类型。若没有家族史或明确携带者信息，准父母通常不会主动接受此类检测。疾病最显著且最沉重的后果，是患者的身心双重痛苦。除了身体疼痛外，心理折磨更为深远。许多患者在意识清晰的情况下，明知自身无法获得有效治疗，这种无助感常导致心理状态急剧恶化甚至抑郁。研究显示，罕见病患者及照护者每天都在承受焦虑、压力、愤怒与挫败感，不仅因病症本身，也因为疾病对学习、工作、人际关系和家庭生活造成的影响。数据显示，36%的患者和19%的照护者曾出现自杀念头。由于罕见病患者数量有限，很多人难以找到经历相似的人。缺乏支持团体使得情感与实际帮助匮乏，也让经验分享与信息交流更加困难。尽管如此，全球及本地仍存在许多专门支持罕见病患者的组织与基金会，为患者提供经济援助、心理支持、医疗资源及日常照护（如购物、取药、清洁等）。此外，许多机构还定期举办患者与家属可参加的学术及科普会议，成为他们获取可靠信息的重要渠道。互联网也在其中发挥了关键作用——患者及家属可通过在线社群或官方认证网站获取疾病知识、治疗信息与互助支持。2008年起，全球发起了“罕见病日（Rare Disease Day）”倡议。此活动逐渐发展为国际性盛会，目前已有超过100个国家参与。正式日期定为2月29日——因为它是日历中最“罕见”的一天；在无闰年的年份，则于2月28日举行。在罕见病领域，医生所面临的挑战同样巨大而复杂。许多患者在求医过程中报告，确诊困难是主要问题之一，其根源在于医生对罕见病缺乏系统性知识与诊疗经验。即使部分患者最终获得正确诊断并开始治疗，他们仍需承受持续的焦虑与压力，其中一个重要原因是——难以获得处方药物。有时，医疗服务提供者并未充分重视患者的症状与担忧，甚至将其视为一种“医学奇观”而非亟需干预的健康问题。社会大众对罕见病的不了解，也是导致患者长期心理压力的重要来源。许多患者及家属不得不不断向他人解释疾病的性质与影响，这种“重复教育”过程本身就极具精神消耗。对儿童患者而言，社会误解更可能带来社交排斥。同龄人可能因为不了解疾病而远离患儿，甚至误以为他们“懒惰”或“不合群”。在这种情况下，家长与教师的及时反应至关重要——他们应具备足够的疾病认知与心理支持技能，才能防止患儿在校园中被孤立。因此，教师与照护者的罕见病教育培训显得尤为必要。另一个现实障碍是地理距离与资源集中。罕见病患者往往分布分散，而具备专业诊疗能力或承担临床试验的中心通常集中于极少数城市或国家。这种地理不平衡使得患者必须承担高昂的差旅与住宿费用。此外，患者自身健康状况、家庭与工作压力等因素，也可能使他们无法前往远端医疗中心就诊。即便某种疾病已有有效治疗药物，患者仍可能因药物仅在特定医院可得，而被迫频繁跨地区就医。这不仅给患者带来负担，也对其照护者造成经济与心理上的双重压力。家长/家庭/照护者面临的挑战孩子患病对任何家庭而言都是巨大的打击，而当确诊为罕见病、且往往无有效治疗手段时，这种打击更会被无限放大。在这种情况下，大多数父母会主动寻找可能挽救孩子生命的治疗方案。然而，即便某些疾病已有相应疗法，这些治疗往往价格极其昂贵，而家庭经济能力有限。更复杂的是，患儿通常需要长期甚至终身用药，频繁的复诊与康复治疗迫使父母不得不减少工作时间或彻底放弃有偿职业。这直接导致家庭收入下降，使得长期治疗的经济压力愈发沉重。正因如此，研究者提出，罕见病患者与家长同样需要系统化、综合性的照护支持体系。另一个严峻问题是：同一家族的年幼兄弟姐妹可能患有相同罕见病。在这种情况下，父母应尽早进行基因筛查与诊断。若能在症状出现前介入治疗，有机会延缓甚至阻止疾病发作。即便目前尚无治愈方法，早期干预与全程照护也能显著提升患者与家庭的生活质量。英国研究发现，罕见病患儿家长的心理健康普遍下降，长期焦虑与担忧孩子的健康状况使他们处于高度应激状态。同时，家长往往难以获得关于疾病本身及治疗方案的充分信息，这进一步凸显了早期诊断与持续治疗（即便是对症或姑息治疗）的重要性。社会对罕见病的认知不足，往往滋生误解与刻板印象。公众缺乏对疾病特性的了解，使患者及其家庭常被区别对待，感受到被排斥与孤立的压力。因此，提升公众教育是减少污名化、帮助患者家庭融入社会的关键。患者组织与公益团体在其中扮演着重要角色。他们不仅提供经济、心理与社会支持，还在倡导政策与促进社会理解方面发挥着不可替代的作用。许多家庭（尤其是母亲）不得不承担全职照护者角色，投入大量时间与精力。患者需要定期复诊、康复与专科治疗，这使父母的职业与个人生活受到严重影响。多数情况下，母亲被迫放弃工作，造成收入损失与经济负担叠加。长期的高压与疲惫让父母难以在照护与自我生活之间取得平衡。伴侣关系因此受到冲击，矛盾与情感疏离增加，甚至可能导致婚姻破裂。经济困难、情绪崩溃与持续的时间匮乏让他们无力经营关系，逐渐陷入孤独与社会脱节。此外，在许多国家，社会保障体系尚未充分覆盖罕见病人群。医疗、心理与社会支持服务不足，使患者感到被忽视或无法获得合适的照护。尤其在欠发达地区，专科医疗资源稀缺，进一步加剧了治疗机会的不平等。医生面临的挑战诊断罕见病的首要难题是：正确提出疾病假设；找到合适的检测中心；以及具备诊断与治疗能力的医生。若医疗机构缺乏该病种的专门经验，正确诊断的几率将大幅降低。这主要是因为罕见病数量庞大——至少数千种，任何医生都难以全面掌握。西班牙与秘鲁的研究显示，医生对罕见病的认知普遍不足。同时，许多医生也担忧未来医学教育体系中罕见病教学的缺失。另一方面，挪威与西班牙的调查表明，医生在公共卫生资金分配上，更倾向于优先资助常见病。这种现象在逻辑上似乎合理——因为常见病影响人口更多——但也引出了一个伦理问题：“是否意味着常见病就比罕见病更重要、更值得被治疗？” 罕见病治疗患者人数少、单例成本高，而常见病则患者众多、单例成本低。这种结构性矛盾使得罕见病在卫生资源配置中处于劣势。部分医生对罕见病缺乏关注，也源于对其社会与经济影响认识不足。诊断工具未能针对不同年龄或病程阶段进行优化，也造成漏诊与误诊。例如，在克拉贝病（Krabbe disease）中，首发症状多在婴儿期出现，若医生仅依赖标准检测，往往无法早期识别，导致延误病情。当前，多组学（multi-omics）与人工智能驱动的分析正在拓展罕见病诊断边界。这些技术可提升基因病识别率，尤其是在资源匮乏地区。早期诊断有助于及时干预，并识别轻型或非典型病例。通过结合基因型-表型（genotype-phenotype）研究成果，医生可以更有效地评估疾病严重程度并实现个体化治疗。科学研究者面临的挑战研究罕见病的科学家面临着重重困难。遗憾的是，科学研究与资金密切相关，而为罕见病研究争取经费的过程往往极其艰难，且伴随高比例的拒绝。在当前经济形势下，科研资助机构普遍缩减研究经费总额，这使得获得资助的概率进一步降低。即便研究项目符合资助范围，评审者往往仍会优先考虑那些被认为“影响更大”的课题——例如样本量更大、涉及更多细胞系、动物或患者、且聚焦常见疾病的研究。罕见病药物研发是一项耗时漫长且极为昂贵的过程。研究通常从细胞实验（in vitro）起步，只有当这一阶段取得积极结果后，才能进入动物实验，进一步验证潜在药物在整体生物体中的作用。只有完成这类长期、复杂、昂贵的前期研究后，才能进入后续的临床试验阶段。然而，每一个环节都存在独特的限制：细胞系资源稀缺：大多数罕见病影响儿童。患儿家属在确诊过程中已耗费巨大精力寻找专科医生、争取治疗机会，同时面临经济、社会和心理等多重压力。因此，他们几乎不可能再想到要将生物样本（如细胞系）存入生物银行，以供科学家购买并用于研究。动物实验限制：此阶段同样需要大量时间、专业知识与资金投入。研究者必须获得多项审批，包括动物实验伦理委员会的正式许可。申请人需具备动物实验经验，而找到愿意支持罕见病研究并具备足够资金的机构，本身就是一项巨大挑战。科学家常与各类患者基金会和协会合作，尝试为潜在药物研发筹措经费。尽管多数国家设有科研资助体系，但资助偏向常见疾病——因为其社会关注度高、受益人群多。这使得罕见病研究的立项与经费竞争极其艰难。令人欣慰的是，近年出现了越来越多专门支持罕见病研究的项目与机构，如：ERDERA（欧洲罕见病研究联盟）、NORD（美国国家罕见病组织）、这些机构专注于罕见病研究，因此研究者获得资助的几率更高。此外，“N = 1 Collaborative”是一个独特的国际组织，它将患者、家庭、科学家、医生、康复治疗师、基金会及其他相关方联合在一起，致力于为罕见病患者创造更好的未来。该组织的核心使命是——为每一位患者提供个体化治疗方案，根据疾病发展阶段与个体需求动态调整治疗策略。近年来，创新性的基因编辑技术为罕见病治疗带来了革命性的希望。CRISPR/Cas9技术使科学家能够直接编辑患者基因。该方法于2023年首次在英国获批临床应用，用于治疗镰状细胞贫血与地中海贫血。另一项前景广阔的突破是反义寡核苷酸疗法（ASO）。ASO是一类短链核苷酸，可调控基因表达，在多种遗传病治疗中展现出潜力。总的来说，罕见病科研是一条漫长、昂贵却极具意义的道路。它考验的不仅是科学家的专业能力，更是他们的毅力与信念。在有限的资源与庞大的疾病谱之间，科研者的每一次坚持，都可能为一个家庭带来改变命运的希望。临床试验一种新药能够真正走到患者面前，其研发过程往往在临床试验启动之前很久就已开始。首要阶段是细胞模型研究，用于评估潜在药物对细胞功能、细胞存活及安全性的影响；随后进入第二阶段，即动物实验，用以研究药物在完整生物体中的作用。只有当这些实验均获得积极结果后，才能正式开展涉及患者的临床试验。制药企业在资金分配上往往优先考虑市场规模更大的药物研发——即针对常见病的药物，而非罕见病。这种策略的目标是利润最大化。但结果是，罕见病患者在治疗可及性方面受到极大限制，甚至完全无法获得有效药物。然而，这并非出于企业的“冷漠”，而是经济现实的约束。所谓的“孤儿药（Orphan Drug）”，其研发成本与常见病药物几乎相同，但潜在购买者极少。因此，孤儿药价格昂贵的根本原因，并非生产成本高，而是市场规模太小，无法分摊研发支出。这使得孤儿药研发在经济上对企业而言风险极高。一种潜在的解决方案是：研发可同时作用于多种疾病的药物。然而，这种策略并非在所有疾病上可行，因此亟需探索更多创新路径来解决这一结构性问题。临床试验是患者通往希望的桥梁，但严格的入组标准往往使大量患者被排除在外，从而失去治疗机会。为确保患者安全及验证药物疗效，各国监管机构引入了多项限制与标准。这些措施虽然在科学与伦理层面必不可少，但也导致制药公司因投入产出比过低而放弃孤儿药研究。为鼓励企业开发罕见病治疗药物，美国于1983年颁布了《孤儿药法案》（Orphan Drug Act），该法案为企业提供：自药物上市起7年市场独占权；税收减免；注册及审评费用豁免。这些政策极大地激发了药企投入罕见病研发的积极性。数据显示，自法案实施以来，已有超过400种罕见病药物获批上市，而在法案出台前，仅有约10种。治疗费用开发罕见病药物的制药公司在药品上市后，通常享有市场独占权，这使其能够在几乎没有竞争的情况下自主定价。对于患者而言，如果想接受治疗，往往没有替代方案，也缺乏议价空间。事实上，患者支付的药价不仅包含药物生产成本，还必须覆盖整个研发与上市流程的费用，包括从最早的细胞实验（in vitro）到临床试验的所有环节。这正是罕见病治疗费用极为高昂的根本原因。从具体疾病来看：囊性纤维化（Cystic fibrosis）——年治疗费用约30万美元；戈谢病（Gaucher disease）——约40万美元/年；阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）——约50万美元/年。据估算，一种新药从研发到上市的直接成本约为14亿美元；若计入资本化成本，总费用可高达26亿美元。另一项研究则给出更低的估值——约7.57亿美元（资本化后）即可将一种抗癌药推向市场。综合多项分析，注册用于罕见病治疗的药物价格平均比常见病药物高约8倍。当然，价格也取决于该疾病是否已有多种可用药物。例如肾细胞癌（RCC）和囊性纤维化目前已有多款药物获批，因此药价相对略低。药价差异还可能与各国药品审批及定价政策有关。总体而言，孤儿药价格极其高昂，个人几乎无力承担。在这种情况下，患者通常只能依赖：医保报销——但由于罕见病治疗费用高昂，相关保险政策往往覆盖有限或执行困难；政府补助——不同国家间差异巨大，甚至同一国家内政策也经常调整。社会支持与援助正如前文所述，许多罕见病具有进展性特征，会逐步限制甚至最终剥夺患者独立生活的能力。患者家庭往往缺乏足够的医学知识和照护技能，这不仅影响照顾质量，甚至可能造成进一步伤害。因此，罕见病患者及家庭亟需来自多层面的专业支持体系。在理想的照护体系中：医生需为患者制定个体化治疗方案，确保治疗安全与有效；康复治疗师（物理治疗师）应接受针对不同疾病类型的专业训练，以便进行科学康复指导；心理学家则需判断患者何时、如何介入心理干预，以防止长期心理创伤。研究表明，除身体症状外，许多罕见病患者还存在严重的心理困扰——包括误诊或长期未确诊带来的焦虑、社会孤立、慢性疼痛，以及被误解或忽视所引发的抑郁。在美国，已建立被称为“医疗之家（Medical Homes）”的护理体系，旨在为罕见病患者及其家庭提供基础医疗服务、健康教育与情感支持。欧盟则推出了“罕见病患者团结项目（RAPSODY, Rare Disease Patient Solidarity Project）”，该项目旨在改善患者对医疗、信息与社会资源的获取，为罕见病及慢性病群体（包括糖尿病患者）提供持续支持。尽管已有上述举措，但在多数国家，针对罕见病患者及其家属的社会援助体系仍极度欠发达。然而，这类援助对于：维持患者基本生活质量；帮助家庭照护者避免社会孤立与情绪耗竭；都具有至关重要的作用。结语本文综述了罕见病所带来的主要挑战。这些挑战不仅包括患者因严重症状而面临的身体与心理困境，还涵盖了父母/照护者、医生及科研人员在治疗、诊断与研究过程中遇到的复杂问题。此外，文章还指出了与罕见病密切相关的关键议题：临床试验设计的特殊性与局限性；治疗费用的极度高昂；社会支持体系的必要性与不足。这些内容共同构成了一个多维的图景，揭示出罕见病问题的系统复杂性，以及为了让患者与家庭维持基本可接受的生活质量所需的全方位照护体系。从宏观层面看，罕见病已不再是“小众问题”，全球约有4亿人受到罕见病影响。这不仅是医学与社会的挑战，更是一个巨大的经济议题——因为患者及其照护者往往无法正常工作，造成显著的经济损失。目前，约95%的罕见病尚无有效治疗。如果不在治疗研发思路上进行革新，这一现状短期内难以改变。要真正推动进步，除了资金支持，更需要战略层面的创新与跨界合作，打通临床照护—科研—产业创新之间的壁垒。面对这些系统性难题，欧盟发起了“罕见病患者团结项目”（Rare Disease Patients Solidarity Project）。该项目聚焦以下目标：提升诊断与治疗的可及性；促进罕见病知识传播与公众教育；支持并资助科学研究；推动现代诊断技术与创新疗法（包括药物及特膳产品）的使用；加强医生培训与社会认知；统筹研究资金，协调多国资源，共同开发新型诊疗方法。 End *版权声明：版权属罕见病新进展所有，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：罕见病新进展”。责任编辑｜木子李排版编辑｜扎依尔欢迎评论区留言 👇👇

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非霍奇金淋巴瘤	临床2期	-	Pfizer Inc.	-