HRS-4729

2024年对恒瑞医药而言，是收获与突破并存的一年：新增2款创新药获批上市、达成两笔共4个产品对外授权交易…… 更令人振奋的是，恒瑞在去年12月官宣了赴港上市计划，并在不久前向港交所递交了上市申请，有望实现“A+H”两地上市，以更强劲的势头冲刺全球市场。 可见，恒瑞医药正站在新的起点上，以乘风破浪之势走上了“星光大道”。 01 创新药收入占比过半 恒瑞医药创新研发接连结出硕果，2024年共有2款创新药获批上市，分别为：富马酸泰吉利定、夫那奇珠单抗。如果加上近日获批上市的PCSK9单抗瑞卡西单抗（SHR-1209），目前恒瑞已有18款创新药在国内获批上市。 值得一提的是，2024年上半年恒瑞创新药收入同比增长33%至66.12亿元（含税，不含对外许可收入），占总营收比重达到48.6%。如果加上已确认为收入的默克1.6亿欧元对外许可首付款，其创新药收入占比已超过50%，表明恒瑞已成功从仿制药企蜕变成创新药企。 回看2024年新增获批的2款创新药，均具备一定的看点。 富马酸泰吉利定是偏向性的MOR激动剂，可以选择性地激活G蛋白偶联通路，而对于β-arrestin-2通路仅有很弱的激活作用，这使其具有中枢镇痛效果的同时，可减轻胃肠道不良反应和减少呼吸抑制不良反应的发生率。 作为中国首个自研的1类阿片类镇痛创新药，目前富马酸泰吉利定已获批用于治疗腹部手术后中重度疼痛，且已被纳入国家医保目录，另外针对骨科手术后中至重度疼痛也已申报上市，有望在2025年Q1获批。 夫那奇珠单抗是中国首个获批的本土自主研发重组IL-17A单抗，目前已获批用于治疗成人中重度斑块状银屑病，将打破同类进口药物的长期垄断局面。 此外，夫那奇珠单抗用于成人活动性强直性脊柱炎已处于上市审评阶段，预计2025年Q2获批，其他适应症还有儿童及青少年中重度慢性斑块状银屑病（Ⅲ期）、银屑病关节炎（Ⅲ期）等，逐步进入商业化收获期。 同类产品中，诺华的司库奇尤单抗目前已在中美日、欧盟等全球市场获批多个适应症，2023年、2024年前三季度全球销售额分别高达近50亿美元、45.45亿美元，市场预计其2024年在中国的销售额有望突破50亿元大关。这也给IL-17A单抗领域带来了巨大的想象空间。 毕竟，自免药物市场空间巨大，是“重磅炸弹药物”的集中营。夫那奇珠单抗作为恒瑞在自免领域上市的首个创新药，具备斩获广泛自免适应症的潜质，再叠加恒瑞强有力的销售铁军加持，未来也有望在整个市场分一杯羹。 02 志在千里 除新药获批数量保持稳定外，恒瑞医药在出海方面也是收获满满：2024年完成了两笔共4款产品的对外授权合作，潜在总交易金额超过70亿美元，并有3款首仿药在美国获批上市（截至去年10月）。 尽管2024年达成对外BD交易的数量不及2023年，但潜在交易总额大幅提升，其中在5月通过NewCo模式达成了超60亿美元的合作（其中首付款和近期里程碑总计1.1亿美元），还取得合作伙伴美国Hercules公司19.9%的股权，合作管线为GLP-1产品组合（HRS-7535、HRS9531、HRS-4729）。 另一笔海外授权交易是在去年12月达成，恒瑞将SHR-4849（DLL3 ADC）在除大中华区以外的全球权益授权给美国IDEAYA Biosciences公司，潜在交易总额超过10亿美元，其中首付款7500万美元、研发里程碑款+销售里程碑款累计不超过9.7亿美元。 值得一提的是，随着口服GLP-1频繁达成BD交易，为恒瑞医药HRS-7535带去了更大的想象空间。 例如，2023年11月，阿斯利康以超18亿美元潜在总额从诚益生物引进了ECC5004（AZD5004），Ⅰ期研究显示该药治疗4周减重5.8%；2024年12月，默沙东以超20亿美元引进了翰森制药HS-10535；今年1月，先为达生物将包括每周一次口服GLP-1受体激动剂XW004（Ⅱ期临床）在内的GLP-1产品组合以超24亿美元授权给Verdiva Bio公司。 目前，恒瑞医药HRS-7535正在开发多项适应症，包括2型糖尿病（III期临床）、糖尿病肾病（II期）、超重或肥胖（II期），I期研究显示出连续给药4周后体重下降4.38kg的明显减重效果。截至目前，全球还没有口服小分子GLP-1RA获批上市。 另一款已处于III期临床的减重管线GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531也颇具看点，II期研究结果显示6mg最高减重16.8%，另外还在开展2型糖尿病、伴心衰的肥胖的II期试验。 除GLP-1药物外，ADC管线再度出海，也是恒瑞医药在2024年的一大突破。 最新达成BD交易的SHR-4849（DLL3 ADC），是恒瑞在ADC领域第2款授权出海的管线。此前，已在2023年10月将SHR-A1904（Claudin 18.2 ADC）和口服PARP1小分子抑制剂HRS-1167，以潜在总额14亿欧元授权给了德国默克。 Claudin 18.2 ADC方面，全球还没有产品获批上市，而SHR-A1904正在国内开展联合阿得贝利单抗（PD-L1）和化疗用于实体瘤的III期试验，进度处于领先地位，并已展现出显著疗效：根据Ⅰ期研究显示，针对Claudin18.2阳性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别达到55.6%、88.9%。 除胃癌外，SHR-A1904还在开展治疗胰腺癌的I期临床试验。未来该药若能继续读出积极的临床数据，再加上恒瑞销售铁军的加持，一旦上市，SHR-A1904无疑会是恒瑞强有力的新增长点。 具有明显的旁观者效应的SHR-4849，正在开发针对晚期实体瘤的Ⅰ期试验，初步研究结果显示治疗小细胞肺癌患者的总应答率（ORR）约73%。目前，全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。 03 ADC出海未完待续？ 2024年10月，恒瑞医药副总经理张连山在接受媒体采访时表示，“海外战略上我们有所调整，现在每个产品都愿意寻求合作。” 在ADC领域，恒瑞还有多款管线具备出海的潜力，包括SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）。 尽管SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）属于竞争热门的HER2 ADC领域，但恒瑞针对该药开展了超过20项临床试验，覆盖广泛的适应症，其中已有6项申请被国家药监局纳入突破性治疗，多项适应症的进度还处于行业领先地位。 SHR-A1811申报上市的首个适应症（二线治疗HER2突变NSCLC），进度居全球第2，仅次于阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗（DS-8201）；HER2阳性结直肠癌（Ⅲ期临床）的进度处第1；HER2低表达复发或转移性乳腺癌（III期），进度处第2；HER2阳性不可切除或转移性胆道癌（II期），进度处第2；HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（III期），进度处第3。 SHR-A1921布局的适应症也具备差异化优势，相比已上市TROP2 ADC主要获批三阴性乳腺癌，该药治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，在2024年5月被CDE纳入突破性治疗。 目前，全球还没有TROP2 ADC获批用于卵巢癌，而SHR-A1921是首个在卵巢上皮癌适应症上进入III期临床的TROP2 ADC，并展示出显著疗效：治疗铂耐药卵巢癌的ORR为42.3%，DCR为100%，mDoR为9.9个月，mPFS为7.9个月，中位OS未达到，6个月OS率为91.9%。 SHR-A2102在同类产品中也处于相对靠前的梯队，针对HR+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌均已处于II期临床，治疗尿路上皮癌已处于I/II期临床。截至目前，Nectin-4 ADC赛道，全球仅有辉瑞/安斯泰来的维恩妥尤单抗获批上市，迈威生物9MW2821正在开展治疗尿路上皮癌和宫颈癌的III期临床。 除ADC管线出海的故事尚未落幕外，最受市场关注的还是恒瑞医药在去年12月官宣了赴港上市的计划，这也是其全球化战略的关键一步。 04 结语 过去的2024年，是收获与突破并存的一年。而在新的一年，恒瑞医药也是捷报频传，为2025年开了个好头。 1月6日，向港交所递交了上市申请；1月9日，SHR4640片（Ruzinurad）在国内申报上市，用于原发性痛风伴高尿酸血症的长期治疗，成为国产首个申报上市的URAT1抑制剂；1月10日，瑞卡西单抗获批上市，成为恒瑞在心血管疾病领域上市的首个1类创新药，也是全球首个超长效PCSK9单抗。 展望未来，恒瑞医药还能带来哪些惊喜呢？我们共同期待。 参考资料 1.恒瑞医药的财报、公告、官微 2.诚通证券、申万宏源、中邮证券研报

毫无疑问，这是GLP-1的时代。 近期，在不到一个月的时间内，三笔GLP-1交易相继达成，涉及金额超44亿美元。先是默沙东引进翰森制药的小分子GLP-1RA HS-10535，紧接着箕星药业从闻泰医药引进口服小分子GLP-1RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益，近日海外Biotech公司Verdiva Bio引进了先为达生物每周一次口服伊诺格鲁肽的权益。 在这些交易中，一个显著的趋势引人注目——GLP-1药物的口服剂型成为药企竞相争夺的焦点。无论是新兴的生物科技公司，还是老牌制药巨头，都纷纷将研发资源向口服GLP-1药物倾斜，一场围绕口服剂型的激烈竞争已然拉开序幕。 1 优势尽显 目前主流的GLP-1药物以注射剂为主，注射类药物在使用过程中受到时间、地点等诸多条件的限制，导致用药依从性较差。而口服剂型用药更加方便，极大地提高了患者的依从性。 从生产成本来看，大分子多肽药物的生产过程比较复杂，需要借助生物发酵技术、复杂的蛋白质纯化工艺以及严苛的冷链运输和储存条件，从原料的筛选、发酵条件的优化、蛋白质的提取和精制，以及成品的包装和运输，每一个环节都需要付出高昂的成本代价。 诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。为了解决GLP-1药物的供应问题，诺和诺德不惜重金收购生产工厂同时自建场地来提高造血能力。2024年2月，诺和诺德以165亿美元的价格收购CDMO巨头Catalent，作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。礼来的替尔泊肽自上市两年以来，一直在FDA的短缺药品清单上，尤其减肥适应症获批后更是供不应求，直到2024年12月FDA才证实礼来替尔泊肽的短缺问题得以解决。 反观小分子GLP-1药物，其可以通过化学合成的方法大规模制备，生产工艺成熟，成本相对较低，能够大幅提高药企的产能供应能力。这一巨大的成本优势使得小分子GLP-1药物在市场竞争中拥有了强大的“价格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1药物治疗，进而对整个GLP-1药物市场格局产生深远的影响，重塑市场的竞争态势。 从临床数据来看，多家药企的临床研究数据为口服GLP-1药物的有效性提供了坚实支撑。 目前仅有一款口服GLP-1RA获批，为诺和诺德的司美格鲁肽片。2024年1月司美格鲁肽片剂在中国上市用于治疗糖尿病。诺和诺德借助“SNAC吸收促进剂”创新技术制备而成的司美格鲁肽片剂将司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍。口服司美格鲁肽也展示了良好的减重效果。OASIS 1研究结果显示，每天口服50mg司美格鲁肽可使超重或肥胖患者体重大幅度下降，治疗68周后，患者体重平均下降15.1%，实现减重≥5%的患者比例高达85%。 礼来公司小分子GLP-1RA Orforglipron在2期临床试验中，针对肥胖患者的第26周主要终点评估中，Orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%～12.6%，安慰剂组仅为2.0%。用药36周后所有剂量的受试者体重持续下降，减重范围为9.4%～14.7%，而安慰剂组仅减少2.3%。Orforglipron的降糖效果同样显著，经过26周的治疗后，45mg组的患者糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达到2.1%。 2 共性难题 尽管如此，小分子GLP-1药物的研发并非坦途，安全性问题一直是共性难题。 2024年，辉瑞放弃决定放弃GLP-1小分子Lotiglipron的继续开发，核心原因在于其安全性问题遭遇了巨大的挑战。这款药物在2期临床试验中，受试者出现了转氨酶升高的现象，这一关键指标的异常波动，无疑是对肝脏安全的严重警示。紧接着在2024年12月，另一款GLP-1小分子Danuglipron的2b期临床试验结果公布，尽管该药物在减重方面达到了主要终点，然而高达73%的患者出现恶心、47%的患者呕吐、25%的患者腹泻，与安慰剂组相比，治疗组超50%的停药比例更是令人咋舌。Danuglipron在安全性与耐受性上的巨大缺陷，也使得辉瑞不得不调整研发策略，也让同行深刻认识到安全性问题的严峻性。 与多肽类GLP-1药物相比，小分子药物通常是人工从头设计合成的，并非内源性物质，小分子在人体复杂环境中的代谢过程、与各类受体的相互作用难以精准预测，这就使得小分子GLP-1药物更容易产生安全性问题。以肝脏毒性为例，部分小分子GLP-1药物可能干扰肝脏正常的代谢通路，影响肝细胞的功能。而在胃肠道方面，由于小分子结构的特殊性，可能过度刺激胃肠道受体，引发恶心、呕吐、腹泻等不良反应，严重影响患者的用药依从性。这些不确定性都构成了其安全性障碍。 面对小分子GLP-1药物的安全性困境，业界也在寻找破局之道。例如设计以GLP-1为核心的多靶点药物，胃抑制肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（FGF21R）等靶点是与GLP-1联合的主要靶点。与单一的GLP-1RA相比，多靶点药物能实现更高的治疗潜力，在葡萄糖控制及减重方面效果更显著。 Viking Therapeutics的VK-2735和翰森制药的HS-20094均是GLP-1R/GIPR双靶点激动剂。VK-2735片剂的临床1期数据显示，治疗28天后（剂量高达100毫克），VK2735治疗组受试者平均体重从基线开始呈剂量依赖性下降，降幅高达8.2%。同时，口服VK2735还表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，观察到的大多数(99%)治疗出现的不良事件为轻度或中度，大多数(90%)报告为轻度。目前该口服片剂已经启动针对肥胖症的临床2期研究。 另外，有些企业也在尝试利用人工智能赋能GLP-1小分子药物，借助计算机辅助药物设计，优化分子结构，尽可能降低脱靶效应，减少对非目标器官的潜在损害。MDR-001项目就是代表之一，该品种是由德睿智药借助AI平台制造的化药口服GLP-1RA小分子，已进入针对肥胖症的临床2b期研究。 3 巨头逐鹿 在口服小分子GLP-1药物这一充满潜力的领域，一场激烈的研发竞赛已然拉开帷幕。根据公开数据，截至目前，全球进入临床阶段用于减重适应症的小分子GLP-1药物达十多款，阿斯利康、礼来等巨头纷纷入局。 礼来作为GLP-1赛道的领军者之一，其小分子GLP-1药物Orforglipron一马当先，目前已处于临床3期研究阶段。这款药物可与GLP-1R受体的多个区域位置结合，这一特殊结合带来潜在更佳的腺苷酸环化酶激活效果，并带来后续生理化作用。目前，Orforglipron多个3期临床已启动，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1小分子药物。 罗氏在2023年12月豪掷31亿美元收购Carmot Therapeutics，强势切入GLP-1赛道。旗下的口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996在1期临床试验数据显示，治疗四周后，CT-996治疗组的体重显著降低7.3%，而安慰剂组体重减轻仅1.2%。药代动力学研究有力支撑了其每日口服一次的给药方案，且安全性与耐受性良好，未出现意外风险信号。 在经历了GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide等产品的研发波折后，一方面阿斯利康转而集中资源开发同机制药物AZD9550，另一方面通过与诚益生物达成合作，引入口服GLP-1R激动剂ECC5004来探索该GLP-1药物在心血管领域的治疗潜力。阿斯利康支付1.85亿美元预付款，18.25亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。根据阿斯利康公布的AZD5004在患有2型糖尿病的肥胖患者中进行的1期临床试验的最新结果显示，患者是否伴随食物服用AZD5004均不会影响它的药代动力学特征。接受剂量为50mg的AZD5004治疗的患者中，4周后患者体重与基线相比降低5.8%。同时，患者的空腹血糖等指标也有所下降。这款每日一次的在研GLP-1小分子药物有望借助阿斯利康强大的研发与商业化能力，实现快速突破。 图片来源：德邦证券 纵观全球小分子GLP-1药物赛道，大多数布局来自国内药企。恒瑞医药的HRS-7535处于3期临床，华东医药的口服减肥药HDM1002片、信立泰的SAL0112处于临床2期，海思科、一品红等处于临床1期。 歌礼制药布局的ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体激动剂，美国1期临床试验顶线数据预计将于2025年第一季度公布。 MDR-001是德睿智药利用自研AI制药平台辅助设计的一款口服小分GLP-1RA管线。MDR-001既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏。目前正在开展2b期临床试验。受试者在服用MDR-001片12周后，MDR-001组平均体重下降了9.0%（安慰剂2.1%）。同时，MDR-001展现出良好的安全性、耐受性，未发生严重不良事件。 近年来，多个国产GLP-1小分子口服药通过授权出海，加入全球战局。 2025年1月10日，先为达生物授予Verdiva在大中华区和韩国以外的全球范围内开发、生产和商业化包括每周一次口服GLP-1受体激动剂口服伊诺格鲁肽在内产品组合的独家权利。 2024年12月23日，箕星药业宣布从闻泰医药引进口服小分子GLP-1 RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益。据公开资料，CX11在减重方面展现出非常显著的疗效，且安全性与耐受性表现良好，完全具备成为同类最佳口服小分子GLP-1RA的潜力。目前，在中国已启动针对肥胖症和超重患者的注册性3期临床研究。 2024年12月18日，默沙东与翰森制药宣布，双方已就在研的临床前口服小分子GLP-1RA HS-10535达成全球独家许可协议，翰森制药将获得1.12亿美元的首付款，最高19亿美元的里程碑付款，及特许权使用费。 2024年5月，恒瑞医药在通过NewCo的方式，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535（口服小分子GLP-1RA）、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。HRS-7535片正在开展针对肥胖症的临床3期临床研究。 4 结语 近年来，GLP-1药物市场呈现出爆发式增长态势。据专业机构预测，到2030年，全球GLP-1药物市场规模有望突破千亿美元大关，成为医药领域最具潜力的“黄金赛道”之一。 口服GLP-1药物研发领域既充满无限机遇，也面临着诸多挑战。随着全球肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率的持续攀升，人们对高效、便捷治疗药物的需求愈发迫切，这为口服GLP-1药物提供了广阔的市场空间。随着更多药企投身口服GLP-1药物的研发，这一细分市场的份额有望进一步扩大。 参考资料 1、各公司官网 2、德邦研究所 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦