胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)属于G蛋白偶联受体B簇中胰高血糖素受体亚家族,它的典型特征是具有一个七次跨膜的核心域和一个相对比较大的胞外域。人的GLP-1R基因位于第6号染色体上,编码463个氨基酸,含N端胞外区、七次跨膜螺旋和第8螺旋结构。该受体具有130个氨基酸长的细胞外结构域(ECD),负责与GLP-1的C末端螺旋部分相互作用,而跨膜结构域(TMD)则与配体的N末端紧密结合。胰腺内的GLP-1R主要表达在胰岛β细胞中,除胰岛外,GLP-1R还广泛表达于胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织器官中。顾名思义,GLP-1R的主要作用是和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1)结合,调节血糖。
1. GLP-1R分布
GLP-1R在体内的分布具有显著的组织特异性,主要表达在:
胰腺:β细胞(促进胰岛素分泌)和α细胞(抑制胰高血糖素分泌)
大脑:下丘脑(调控食欲)、外侧隔核(LS,2024年研究证实其在厌食和减重中的关键作用)
胃肠道与中枢神经:L细胞(肠-脑轴调控);延缓胃排空,增加饱腹感,从而减少食物摄入,实现体重管理。大脑中GLP-1R密度最高的区域是孤束核,该区域与饱腹感和厌恶情绪调节密切相关。
心脏、肾脏和肝脏等组织。
图: GLP-1R的生理功能
2. 生理功能与信号通路:GLP-1R通过多种信号通路参与代谢调控
葡萄糖依赖性胰岛素分泌(GIP)机制:
在血糖升高时,激活Gsα蛋白,刺激腺苷酸环化酶,增加细胞内cAMP水平,进而促进胰岛素分泌,在血糖正常或降低时,信号通路活性减弱,避免过度刺激胰岛素分泌导致低血糖。
长期大量供应各种多肽固相合成树脂:如2-CTC树脂,wang树脂,Rink 酰胺 AM树脂,Sieber 树脂等,同时供应各种多肽、重组蛋白、抗体纯化填料,层析设备,DAC柱及制备色谱装置。联系:15771973009(微信同)。
食欲调节功能:
通过作用于下丘脑摄食中枢,特别是2024年朱英杰团队发现的外侧隔核(LS)区域的GLP-1R阳性神经元,显著降低食欲。2025年《Nature Medicine》研究显示,司美格鲁肽治疗可使肥胖患者血清中600余种代谢相关蛋白表达改变,包括脂联素升高和炎症因子CRP降低
心血管保护作用:
通过改善心脏能量代谢、减少心肌纤维化和降低心肌缺血风险,保护心血管功能,2025年世界卫生组织首次发布关于新型减肥药物的使用指南,特别强调了GLP-1R激动剂在心血管疾病患者中的安全使用
延缓胃排空功能:
刺激胃窦部释放生长抑素和P物质,延缓胃排空,延长食物在胃中的停留时间,增强饱腹感
3. 药物开发进展
GLP-1R是目前代谢疾病治疗中最成熟的靶点之一,已有多款药物获批上市并形成庞大市场,司美格鲁肽(Semaglutide)诺和诺德开发,2025年销售额达361亿美元,替尔泊肽(Tirzepatide)礼来开发,2025年销售额365亿美元,利拉鲁肽(Liraglutide)诺和诺德开发,首个进入市场的基于GLP-1的抗肥胖药物。同时据公开资料显示,目前全球有超过200款GLP-1R相关药物已进入临床阶段,另一份2023年6月的数据显示,仅在中国,进入临床阶段的GLP-1类新药项目就达到了112个,其中GLP-1R是绝对的TOP1靶点。
GLP-1R是目前最主流的布局,包括了已上市的司美格鲁肽、利拉鲁肽等药物的后续改进版本以及众多仿制药和创新药。同时为追求更优的疗效和安全性,业界正积极开发同时作用于GLP-1R与其他靶点(如GIPR、GCGR、FGF21R)的双靶点或三靶点激动剂。例如,礼来的Retatrutide(GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂)和Orforglipron(口服小分子GLP-1R激动剂)均已进入关键的III期临床试验。
4. 未来研究方向
靶点扩展与多靶点协同:
从单一GLP-1R向GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点升级,如礼来Retatrutide已进入III期临床,其II期数据显示48周后12mg剂量组平均体重降幅达24.2%
与FGF21R或AMYR联用,开发四联或五联激动剂,如民为生物MWN103(四激动剂)处于I期临床阶段
递送技术突破:
口服剂型创新:GLP-1R靶点药物的口服剂型创新是当前代谢疾病治疗领域最活跃的研发方向之一,主要围绕多肽类口服制剂和小分子口服制剂两大技术路径展开,旨在克服传统注射给药的依从性难题,提升患者体验。
诺和诺德的口服索马鲁肽(Rybelsus)为代表,其通过添加吸收增强剂SNAC,帮助多肽类药物在胃部被吸收,已成为首个获批的口服GLP-1RA药物,其核心技术是采用了SNAC(N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠)作为吸收促进剂。SNAC能在胃局部提高pH值,抑制胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解,同时促进其单体化并增强胃黏膜渗透性,从而实现口服吸收。该药物已在中国及全球多地获批用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。
礼来Orforglipron作为首个成功完成III期研究的口服小分子GLP-1R激动剂,40周HbA1c下降1.48%,体重减轻7.6%,胃肠道不良事件发生率低于10%,Biolexis Therapeutics的在研药物(BLX-7006),同样是口服小分子,已公布Ⅰ期数据,准备进入Ⅱ期试验;辉瑞(Pfizer)的Danuglipron (PF-06882961)口服小分子GLP-1RA,在I期临床中显示出显著的空腹血糖、HbA1c和体重下降;齐鲁锐格的RGT-075口服小分子GLP-1RA,已于2025年在美国启动针对肥胖症治疗的2b期研究,并公布了2a期初步结果;恒瑞医药的HRS-7535是恒瑞医药自主研发的口服小分子GLP-1RA,目前已推进至III期临床试验阶段,是其GLP-1管线中的重要组成部分;翰森制药的HS-10535是翰森制药已将这款口服小分子GLP-1RA的全球独家许可权授予默沙东,交易金额高达数十亿美元,标志着国际巨头对中国创新药的认可;歌礼制药的ASC30是歌礼制药开发的ASC30是一款创新的小分子GLP-1药物,其独特之处在于既可每月一次皮下注射,也可每日一次口服,目前正处于美国I期临床试验阶段,同时有多款多靶点口服制剂在临床开发中。
长效化发展:
GLP-1R靶点药物的长效化是当前研发的核心方向之一,旨在通过延长药物半衰期、降低给药频率来提升患者依从性。该领域取得了多项标志性进展,主要体现在超长效单靶点激动剂和多靶点激动剂两个层面。GLP-1R靶点药物的长效化已从最初的“每周一次”注射,发展到追求“每两周一次”甚至更长的给药间隔。依苏帕格鲁肽α凭借其超长半衰期成为单靶点长效化的标杆。而未来的发展趋势则聚焦于多靶点激动剂,如HDM1005、玛仕度肽、DR10624和HRS-4729等,它们通过协同激活GLP-1R与GIPR、GCGR等受体,在实现长效给药的同时,有望为患者带来更全面、更强大的代谢改善效果。
超长效单靶点GLP-1R激动剂通过分子结构优化(如融合Fc片段、脂化等)显著延长半衰期,实现每周一次甚至每两周一次给药。如司美格鲁肽 (Semaglutide)是诺和诺德开发,是目前全球最成功的GLP-1RA之一。其半衰期约为168小时(7天),已获批用于2型糖尿病和肥胖症的治疗,每周皮下注射一次。其口服制剂(Rybelsus)也已上市,但注射剂型是长效化的代表。
依苏帕格鲁肽α (Yisupaglutide α)是银诺医药自主研发,是我国首个拥有自主知识产权的人源超长效GLP-1RA。其半衰期长达204小时(约8.5天),是目前全球已上市GLP-1药物中最长的,优于司美格鲁肽(168小时)、替尔泊肽(120小时)和度拉糖肽(112小时)。该药已于2025年2月在中国获批上市,适用于成人2型糖尿病,具备每两周给药一次的潜力,并在临床研究中展现出强效降糖、显著减重(非糖尿病人群4周减重达6.2%)及多器官保护作用。
替尔泊肽 (Tirzepatide)是礼来开发,是全球首个获批的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂,但其长效性也属于单次给药维持一周的范畴。半衰期约为120小时(5天),每周注射一次,在降糖和减重方面均表现出色。 度拉糖肽 (Dulaglutide)是礼来开发,半衰期约为112小时(4.7天),每周注射一次,是较早上市的长效GLP-1RA。
多靶点激动剂在延长作用时间的同时,通过激活多个受体(如GIPR、GCGR)实现更优的代谢调控,是当前研发的主流趋势。 如HDM1005 (Eli Lilly / 华东医药)是一种GLP-1R/GIPR双靶点长效激动剂。华东医药已获得其在中国的开发权,并于2024年12月获得FDA批准在美国开展I期临床试验,适应症包括射血分数保留的心力衰竭合并肥胖。该药物旨在结合GLP-1和GIP的双重代谢益处,实现长效控制。 玛仕度肽 (Mazdutide, IBI362)是信达生物与礼来共同开发,是一种GLP-1R/GCGR双重激动剂该药物在降糖、减重及改善血脂、血压等多重代谢指标方面展现出综合获益。 DR10624 (华东医药)是全球首个进入临床开发阶段的GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂。作为一种长效融合蛋白,它旨在通过同时激活三个靶点,实现更强大的降糖、减重和改善脂肪肝等效果。该药物已于2023年在新西兰和中国启动I期临床试验。 HRS-4729 是恒瑞医药自主研发的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂,于2024年12月获得国家药监局批准进入临床试验。这标志着国内企业在三靶点长效药物研发上进入前沿梯队。 HY3003 是翰宇药业与碳云智肽合作开发的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂,目前已完成临床前最优候选化合物筛选,正进入原料药中试放大阶段,并同步推进周制剂、月制剂及口服制剂的开发,展现了在长效化上的全面布局。
适应症拓展:
神经系统疾病:2025年ADA科学年会数据显示,利拉鲁肽治疗1年使海马体萎缩速度减缓50%,认知评分改善18%,提示GLP-1R激动剂在阿尔茨海默症领域具有潜在价值。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA):替尔泊肽(SURMOUNT-OS)III期临床试验显示,可使阻塞性睡眠呼吸暂停患者每小时呼吸暂停低通气次数减少27次,效果是安慰剂的5倍。
心衰:中国复旦大学附属中山医院葛均波教授团队于2026年2月发表在国际权威期刊《欧洲心脏杂志》的研究首次证明,激活GLP-1受体可独立于体重和血糖降低心力衰竭风险约50%。这一发现揭示了GLP-1药物可能通过改善心肌能量代谢、保护血管功能和抑制炎症等直接途径保护心脏,为拓展其在更广泛心衰患者群体中的应用提供了关键理论依据。
物质成瘾:美国Epic Research于2024年2月发布的一项研究发现,服用GLP-1类药物的糖尿病患者,其患抑郁症的风险显著低于未服用此类药物的人群。GLP-1类药物在物质成瘾(如酒精、尼古丁)的干预方面已进入创新探索阶段,初步研究提示其抗炎特性可能对关节炎有潜在益处,GLP-1药物能显著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件风险,其保护作用超越了血糖控制本身。
肝功能:玛仕度肽(Mazdutide)作为全球首个获批的GCG/GLP-1双受体激动剂,在临床研究(GLORY-1)中显示,对于基线存在肝脏脂肪沉积的患者,治疗48周后肝脏脂肪含量平均降低80.2%。其机制涉及调节脂滴代谢蛋白(如PLIN2)和线粒体能量代谢通路,直接改善肝细胞脂质代谢稳态。玛仕度肽在动物模型中显示出降低血清尿酸、改善肾功能指标和减轻肾脏病理损伤的效应。其肾脏保护机制可能与抑制ASK1-JNK/p38信号通路激活、上调SLC7A11和GPX4等蛋白表达有关,从而增强细胞对抗铁死亡的能力,为防治尿酸性肾病提供了新路径。
精准医疗:
GLP-1R靶点药物的研发已从单一的降糖药物,演变为覆盖肥胖、心血管保护、代谢性脂肪肝乃至神经退行性疾病等多领域的“代谢调节平台药物”,其精准医疗进展主要体现在多靶点协同激动剂、口服制剂突破、个体化用药策略及新适应症拓展四个方面。
参考资料:
1.Blad CC, Tang C, Offermanns S. G protein-coupled receptors for energy metabolites as new therapeutic targets. Nature Reviews Drug Discovery, 2012, 11 : 603–619.
2.Pabreja K, Mohd MA, Koole C, et al. Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP-1R activation. British Journal of Pharmacology, 2014, 171 : 1114–1128. DOI:10.1111/bph.12313
4.Brubaker PL, Drucker DJ. Structure-function of the glucagon receptor family of G protein-coupled receptors: the glucagon, GIP, GLP-1, and GLP-2 receptors. Receptors & Channels, 2011, 8 : 179–188.
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