Solanezumab

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 原来4000亿美金都不是终点。 礼来市值仍未刹车。 自去年5月以4000亿美元登鼎全球市值最高药企后，股价又一路攀升，来到了如今的9000亿余市值，达到当初人们想象“最高点”的两倍有余。 在2024 Q2季报背后，让人看到了一个可能登顶万亿市值的礼来。今年上半年，礼来营收200亿美元，同比增长31%，净利润52.1美元，增长68%。全年营收指引增加30亿美元。 “顶级pharma的体量，biotech的增长”。 投资人的信心主要还是来自礼来的降糖&减肥药替尔泊肽，以及刚刚获批上市的阿兹海默症（Alzheimer disease, AD）新药多奈单抗。 “第一，增长前景好，两个药的市场天花板都很高；第二，有竞争优势，碾压式的药物临床效果，对手难以逾越；第三，其他MNC正在遭遇专利到期、转型不顺等等瓶颈，礼来是最好的选择。”有业内人士如此分析礼来的高市值。 在业内人士“医药军火库”的印象里，礼来的肿瘤不强，自免不弱，持续领跑内分泌领域：从1923年得到诺奖药物胰岛素的授权，到2023年减重版替尔泊肽上市、市值登鼎全球第一，礼来刚好用了100年时间。 “产品力强、合规、佛系”是业界给礼来贴上的另外一些标签。在销售层面，礼来习惯以强大的产品力和学术能力做推广，比起其他药企动辄10%以上甚至到25%的销售增长要求，礼来的指标向来“不激进”。因为这样的惯性，甚至有的药企招礼来的销售时会多犹豫一下。 然而就是这么一个“适合养老”的MNC，拥有可能会是有史以来最畅销的药物，以及难得能有效治疗AD的新药，如今风头正劲。业内判断，替尔泊肽的销售曲线仍在陡峭上升，多奈单抗放量在即，礼来的市值挑战游戏还不会停下，最终将来到万亿美金的里程碑。 1 从胰岛素老钱到减肥药新贵 在胰岛素领域，礼来是当之无愧的全球第一家。1923年麦克劳德、班廷两位科学家凭借发现胰岛素而获得诺贝尔奖，同年礼来就获得了该药物的授权，开始了在降糖领域的征程。 此后，礼来与诺和诺德、赛诺菲一起，三家药企的竞争史也是胰岛素的出发简史。20年代的动物胰岛素、80年代的重组人胰岛素、90年代的胰岛素类似物，再到新世纪的甘精胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素等产品，几番轮回，胰岛素三巨头彼此碰撞。 当糖尿病治疗来到GLP-1时代，竞赛则主要变成了礼来与诺和诺德的对垒。2005年开始，礼来艾塞那肽、诺和诺德利拉鲁肽、礼来度拉糖肽、诺和诺德司美格鲁肽，两家药企几代产品迭代，你追我赶，单品销售额来到了30亿美元级别，竞赛依旧胶着。 新的分水岭发生在减重领域。 作为减肥药的诺和诺德的司美格鲁肽上市并开始红极一时，是在2021年。掺杂了审美、消费、文化等因素，这可能是人类药物历史上患者用药积极性最强的一类产品。好卖到什么程度？在国内，医药代表“躺平，很多客户很久没见过他们的人了”。 首个完整上市年销售额100亿美元，第二年翻倍，司美格鲁肽距离“药王”曾经只有一步之遥。 但司美格鲁肽的风头，又很快被礼来的替尔泊肽抢过。 2022年5月替尔泊肽上市，这是全球第一款GIP/GLP-1双靶点受体激动剂，已有实验数据显示其比起GLP-1司美格鲁肽有更好的减重效果。 尽管肥胖适应证在2023年11月才正式获批，但替尔泊肽2023年的销售额已超过50亿美元，远超司美格鲁肽在2018年作为降糖药上市之初的2.86亿美元。 2024年，替尔泊肽的销售数据继续以惊人的速度上升，上半年贡献营收66.58亿美元，是礼来上半年收入的33%。其中，减重版Zepound在2024 Q2收入已超过10亿美元，而这仅仅是其上市的第三个季度而已。 这种销售态势甚至令公司层面感到意外。礼来CEO David Ricks表示，公司甚至没有那么努力地去做推广。 至少在减重层面，替尔泊肽是踏着司美格鲁肽的势头快速攀升。虽然与司美格鲁肽130亿美元的上半年销售额相比还有些距离，但从收入增长趋势的来看，替尔泊肽正在步步逼近司美。 业内预计，从司美和替尔泊肽距离越来越近的销售增长曲线来看，二者可能将在今年第四季度交汇，替尔泊肽的单季度销售额即将超越司美格鲁肽。 凭借减重这个动力十足的适应证引擎，两年前排名还在十名往后的老钱礼来，以火箭般速度蹿升，以新贵的姿态站在了“全球第一”的聚光灯下。 2 高处的烦恼 司美格鲁肽毕竟占据市场先发优势。而礼来的新药临床效果上的实证还不足够，替尔泊肽能否超越司美格鲁肽，在产能供应上也是关键。 因为减重领域“超出意料”的需求，司美格鲁肽与替尔泊肽的供应紧缺、甚至对糖尿病患者造成挤出效应，曾是众所周知的瓶颈问题。在这点上替尔泊肽有先发优势：靠化学合成，而不是司美格鲁肽的发酵+固相合成，在产能扩大上更便捷。 尽管如此，礼来仍花了大力气在产能的扩大上。 今年5月，礼来宣布追加53亿美元用于美国印第安纳州黎巴嫩生产基地的建设，目标就是替尔泊肽的扩产。加上此前投入的37亿美元，共90亿美元的投资，构成了礼来史上最大的一笔投资。实际上不只是美国本土，礼来在德国等地的全球新产能建设都在紧张进行中。 目前，替尔泊肽在FDA的短缺目录中“供应受限”标签已被取消。但也有业界人士认为，替尔泊肽的产能问题解决得比想象的快，糖尿病领域的增长已趋于平缓，减肥适应证的天花板可能也将很快能看到。加上如今正在快速扩增的产能，替尔泊肽未来可能要面临的不再是供应问题，而是新的产能过剩的问题。 在“放量”这个问题上，礼来正为替尔泊肽进入美国医保Medicare做出努力，这无疑能提高替尔泊肽的支付能力、加速放量。但也同时意味着替尔泊肽有进入“美国版医保谈判”IRA计划而降价的可能，药物的销售生命曲线有了更多不确定性。 此外，从竞争格局来看，对手司美格鲁肽在中国的专利期即将在2026年到期，九源基因、丽珠集团等企业的生物类似药已经在申报上市，还有十余个国内的仿制药处于临床阶段。司美“大势即将过去”，价格战即将打响，替尔泊肽的对手将不再只有司美一个。 享受着biotech一般的增长，某种程度上也要承受biotech的风险。 7月下旬，罗氏、Viking等公司都公布了减肥药研发的新进展，引发礼来和诺和诺德“防守方”的市值变化，“礼来市值蒸发1200亿美元”的消息一度传遍业界。 但礼来在减肥药的研发上也并非没有新的进展，其不会将GLP1的未来全然押在替尔泊肽上。GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂瑞他鲁肽正在研发中，处在临床二期阶段，目前的实验结果显示比替尔泊肽有更好的临床效果。 在对手的穷追不舍下，减肥适应证的新红利还有许多不确定性，要维持如今已高筑起来的市场信心，礼来还需打造更深的护城河，为这个“全球第一”注入更多稳固的动力。AD就是一个新引擎。 3 阿兹海默：从绝望黑洞到新引擎 礼来市值在今年7月份突破9000亿美元，直接利好消息就是AD（阿兹海默）新药多奈单抗在FDA的获批。 业内人士认为，礼来手握百忧解这个传奇大单品，在神经内科本就有很好的研发基础，加上十年如一日的投入，能有多奈单抗这样的突破，并不奇怪。 多奈单抗可用于治疗早期阿兹海默症，而非只是缓解症状，获批意义非同小可。AD是一个广阔市场，全球5000万名存量患者，未来20年还会达到上亿水平。但此前AD领域一直被喻为“研发黑洞”，致病机理复杂、难以确认，没有真正能延缓或逆转疾病进程的药物出现。 根据美国药物生产与研发协会公布的数据，2000年到2017年，各大药企在AD领域累计投入的研发费用已超过6000亿美元，期间仅4款AD药物获批，失败的药物却超过300个，失败率高于99.6%。 在一众往AD领域里“打水漂”的MNC中，礼来算是当中锲而不舍的那一个。 从上世纪九十年代开始，礼来坚持“Aβ蛋白假说”，曾花十年时间将相应的药物Solanezumab做到临床三期却最终失败，而后换了一个早期的适应证再次启动临床，却再次失败，2016年当年陷落传被收购的低谷里。 但礼来对AD的布局并不是心血来潮，也不是只钻进一个牛角尖里，而是多线并行。 Solanezumab首次宣布失败的前一年2011年，多奈单抗进入了临床阶段，而后穿过同行管线失败的阴霾，过关斩将，在2023年宣告了临床三期数据： 与安慰剂相比，接受多奈单抗治疗的早期患者在18个月内认知与功能下降速度减缓了35%；在轻度认知功能障碍的患者中减缓幅度超过50%，且72%的患者使用多奈单抗一年左右可基本清除所有脑部的沉积斑块。 完成临床后，多奈单抗的评审也并不顺利。实际上早在2021年礼来就基于其二期数据寻求通过快速通道批准，但被FDA以患者样本量不足为由拒绝。而后，2023年，礼来基于三期数据再次提交多奈单抗的上市申请，却一再被推迟到2024年，FDA专门召开了专家会议讨论该药物的安全性和有效性。 历经了一波三折，今年6月，多奈单抗终于以11:0全票通过了FDA咨询委员会的评审。直到该药物上市前，礼来已在AD研发领域投入了超过80亿美元。 不过，在多奈单抗三期数据出炉的这一年，礼来的AD对手已捷足先登，卫材/渤健的AD新药仑卡奈单抗率先在FDA获批上市。2024 Q2是仑卡奈单抗上市的第四季度，单季度收入4300万美元，销售成长曲线走势见好。 而礼来的多奈单抗，比起卫材/渤健的AD新药，临床效果更好，且斑块清除到一定程度即可停药，有更大的市场潜力。 《中国阿尔茨海默病报告2024》显示，中国目前有AD患者近1700万例。业内人士判断，因为较低的诊断率，实际患者可能比这个数字更多，AD药在中国有广阔的市场。 不过也因为诊断率较低，加上非癌症的慢病病种患者教育向来难做，AD药在中国的推广将会是一个漫长的过程。“起步慢，但是量大，最终形成一个庞大的稳定市场，特别适合礼来的路数。”业内人士评价。 多奈单抗也并不是礼来在AD上投入的终点。靶点N3pG的下一代 Aβ单抗Remternetug正处在临床三期，礼来预计将在2025年完成临床。到时这款药物可能将成为多奈单抗的接棒者，继续巩固礼来在AD领域的地位。 4 尚未用尽全力 从收入比例来看，礼来可能是在中国投入最小的MNC之一，仅不到4%。业界认为，比起在中国入乡随俗地“卷”的其他MNC，礼来注重合规、不强调增长指标的做法显得有些格格不入，在中国区的销售增长速度有限，投入自然也不会很多。 曾在礼来就职过的员工回忆，2012年时礼来曾在张江建研发中心，一整栋楼“非常气派”，2017年这个研发中心却关闭了。 当时，礼来投入了30亿美元的AD药物Solanezumab研发再次失败，对手诺和诺德的王牌产品司美格鲁肽即将上市，礼来在某种程度上处在外忧内困之中。投入本就不多的中国，成了礼来拿来节省开支的选择。 礼来的胰岛素产品在中国区销售额排名第三至第四名，低于诺和诺德、赛诺菲，集采后甚至不如通化东宝。目前，替尔泊肽的糖尿病、肥胖适应证在中国均已获批，但供应仍紧缺，未来若解决供应问题，礼来收入的中国份额或将有所上升。 无论是降糖、降脂还是AD，对于拥有3亿老年人的中国来说，礼来的药物市场空间足够大。“销售的任务是能把不够好的药也卖好。以礼来的产品力，如果销售能再狠一点，可能成绩会不只是这样。”业界人士评价。 参考文献： [1]青栎. 礼来为何是医药第一股？[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/I_1CGwTxpr4qUqdF6X0U0Q.2024-07-15 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD) 一直是新药研发的世界级难题，20年来，各大顶尖药企都曾投入海量资源，却收获寥寥。 然而随着近2年Clarity-AD研究和Trailblazer-ALZ2研究接连成功，AD新药研发似乎触底反弹，又将迎来一波新的浪潮。 如今渤健/卫材的仑卡奈单抗（Lecanemab）已经在国内各大医院全面开始临床应用。礼来的Donanemab最近也获得FDA正式批准。据Global Data估计，到2030年，全球主要AD市场将达到137亿美元的规模，以上两款药物的销售额将分别高达35亿美元和20亿美元[1]。这必然会重新点燃业界对该领域的热情，吸引更多国内外资本加大投入。 1 大浪淘沙 Aβ级联假说认为淀粉样蛋白在患者脑中的异常沉积是AD发病过程中的核心事件，因此研究者一直试图通过干预Aβ蛋白的产生与聚集治疗疾病，这被称作靶向Aβ疾病修饰治疗（disease-modifying therapies，DMT）。Aβ抗体通过被动免疫的方式清除异常沉积的Aβ蛋白，就属于靶向Aβ DMT的其中一种，也是当下AD新药研发最热门的领域。粗略估计，迄今有9款Aβ抗体正在进行或已经完成Ⅲ期临床试验（表1）。 表1 Ⅲ期及之后的Aβ抗体（截止2024年8月） 最近几年Aβ抗体的研发曾经一度陷入困顿。罗氏Gantenerumab铩羽而归，礼来Solanezumab屡战屡败，渤健/卫材Aducanumab在争议中黯然退市。除此之外，还蒙受论文造假风波的负面影响。 然而随着Lecanemab和Donanemab接连成功，Aβ抗体研究柳暗花明，终于迎来了突破。它们虽然都属于Aβ单抗，但具体机制不尽相同。Lecanemab主要靶向可溶性Aβ原纤维，对其亲和力远高于Aβ单体和Aβ斑块，而Donanemab结合焦谷氨酸化Aβ，因此只针对斑块[2]。 两种药物的连续成功，似乎预示着减少各种形式存在的Aβ都能延缓疾病进展，这有力地支持了Aβ级联假说，证明了靶向Aβ的AD疾病修饰治疗是一条切实可行之路，给了后来者充足的信心。 2 月之暗面 虽然Aβ抗体的连续成功给了业界巨大的精神鼓舞，但同样不可忽视的是，在兴奋与热情之下，一直也存在不少质疑与隐忧。 在Clarity-AD研究结果刚刚公布后没过几天，Lancet就发表社论，指出该临床试验固然达到了主要终点，但接受仑卡奈单抗治疗18个月后，相较于安慰剂组，CDR-SB评分下降差异仅为0.45。（治疗组下降1.21，安慰剂组下降1.66）。对于18分的CDR-SB量表而言，这个临床意义显然十分有限 [3]。 安全性方面也值得关注。淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）是Aβ抗体最主要的不良反应。Aβ蛋白被清除时的炎性反应会增加脑血管壁的通透性，导致血管内的蛋白质、红细胞及其碎片外漏，在MRI上表现为脑水肿、微出血等多种形式。 Clarity-AD研究中，仑卡奈单抗治疗组的ARIA发生率为21.7%，虽然大多数均为轻度、无症状，但在898名患者中依然有5位出现了＞1cm的脑出血[4]，其中甚至有一位接受了阿替普酶溶栓的受试者因脑出血死亡，这提醒临床医生在使用Aβ抗体药物时，必须格外关注出血风险。鉴于这些争议，AD领域权威，同时也是渤健/卫材医学顾问的Jeffrey Cummings不得不很快写了一篇文章回应，规定了各种限制使用的情况，以减少用药风险[5]。 随着仑卡奈单抗一路高歌猛进，陆续在中美日韩获批，这些问题并没有得到根本性的解决。7月26日，欧洲药品管理局（EMA）突然宣布拒绝仑卡奈单抗的上市批准，这个决定看似预料之外却又在情理之中，EMA在官方通告中指出，该药延缓AD患者认知能力下降的获益并未抵消其带来的脑水肿/出血风险[6]。（图1） 图1 EMA拒绝仑卡奈单抗上市申请 欧洲现有690万AD患者，大致相当于国内的一半。被这个主要市场拒之门外，这毫无疑问是一个巨大的挫折，渤健/卫材当天表示对EMA的决定“极度失望（extremely disappointed）”，并将重新提交审查[7]。 另一方面，礼来Donanemab的FDA获批之路也颇为坎坷，虽然药效方面，Donanemab治疗组与安慰剂组的CDR-SB评分下降分别为1.72和2.42，延缓幅度似乎优于仑卡奈单抗，但其ARIA风险也明显更高，这可能与两种药物清除Aβ的不同机制有一定关联。在仑卡奈单抗已经被EMA拒绝的前提下，礼来恐怕需要在欧洲采取更谨慎的行动，比如提供更多后续真实世界研究的数据，以证明Donanemab获益超过风险。 3 方兴未艾 通过以上分析，我们不难发现，Aβ抗体虽然是近20年来唯一获得FDA批准的AD新药，但其本身并不完美。作为神经科医生和AD患者，如果符合相应条件可以尝试使用，但不应该抱有过高的预期，需要充分权衡有效性、安全风险和经济负担。 而作为医药研发者，无论渤健/卫材还是礼来，都在试图迭代下一代更优的药品，其他厂家也在奋力追赶。当前Aβ抗体研发有以下几个趋势: 01 更高效 Clartity-AD研究中，接受仑卡奈单抗治疗的受试者基线Aβ沉积平均为77.92 Centiloid，18个月后下降约59.12 Centiloid（76%），相同剂量下这个效果优于渤健/卫材上一代Aducanumab[8]。 而Trailblazer-ALZ2研究中，接受Donanemab治疗76周后，患者脑中平均Aβ下降高达87 Centiloid（84%），相比于礼来之前Solanezumab治疗后Aβ甚至增加，更是不可同日而语。 还不仅仅如此，礼来正在为下一代Aβ单抗Remternetug开展Trailrunner-ALZ1研究。根据已经公布I期数据，Remternetug的Aβ清除能力可以达到惊人的100 Centiloid[9]，毫无疑问会是接下来业界需要重点关注的药物。 除两位领跑者外，罗氏的Trontinemab目前也在Ⅲ期临床试验阶段。Trontinemab实质上就是使用Brain Shuttle技术改造的Gantenerumab，它能借助TfR1穿过血脑屏障，将脑暴露量提高4-18倍，这样用更小的剂量就能实现相似药效[10]。根据今年3月公布的最新数据，Trontinemab清除Aβ的速度遥遥领先（图2）。罗氏能否借此实现AD领域弯道超车也十分值得期待。 图2 几种Aβ抗体清除效率对比 02 更安全 ARIA是最主要的不良反应，未来的Aβ抗体研究一定会着力降低ARIA风险，提高安全性。研究发现ARIA的3大危险因素，分别为用药剂量，基线脑微出血数量和ApoE4基因携带[11]。严格筛选患者固然可以降低ARIA发生率，但也会让许多患者失去治疗的机会。 一种可能的方式是开发更高效药物，通过降低剂量和给药频率减少ARIA。另外还需要找到能使AD患者临床获益的合理Aβ降速和目标。还可以尝试直接对ARIA的发生进行干预，比如抑制神经炎症、保护血脑屏障。目前业界对于ARIA的发生和阻断机制研究还远远不够，这可能是之后值得探索的一个方向。 03 更方便 目前Aβ抗体的临床使用较为麻烦，患者需要定期前往医院，接受每2周1次约1小时的静脉输液。因此罗氏早在Gantenerumab时期就开发了皮下给药方式。礼来负责全球Aβ单抗开发的Dawn Brooks在接受采访时也透露包括皮下在内的多种给药方式是未来的研发目标[12]。根据Clinical Trials注册资料，以上几款药物Lecanemab、Remternetug、Trontinemab都在积极开发皮下注射剂型，如果未来普及将会大幅改善使用便利。 总而言之，当下Aβ抗体的突破只是一个开始，依然有许多棘手的问题尚待解决，因此最好不要过于乐观。它的意义在于为未来AD治疗打下了良好的基础，从临床科研到产业界，还有大量的工作需要完成。 我们很高兴看到有一批企业在这个领域深耕多年，百折不挠，持续投入，但愿它们最终能开花结果，收获回报。国际上热火朝天的同时，国内药企Aβ抗体研发也在逐步启动，因为尚在早期，这方面内容将会在之后介绍。衷心希望在明年AAIC上可以看到更多积极的研究结果。 参考文献：（上下滑动查看更多） [1]. Alzheimer’s disease market expected to reach $13.7bn across the 8MM by 2030. [2]. Cummings, J., et al., Anti-Amyloid Monoclonal Antibodies for the Treatment of Alzheimer's Disease. BioDrugs, 2024. 38(1): p. 5-22. [3]. The, L., Lecanemab for Alzheimer's disease: tempering hype and hope. Lancet, 2022. 400(10367): p. 1899. [4]. van Dyck, C.H., et al., Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med, 2023. 388(1): p. 9-21. [5]. Cummings, J., et al., Lecanemab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis, 2023. 10(3): p. 362-377. [6]. Refusal of the marketing authorisation for Leqembi (lecanemab). [7]. Update on Regulatory Review of Lecanemab for Early Alzheimer's Disease in the European Union. [8]. Budd, H.S., et al., Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis, 2022. 9(2): p. 197-210. [9]. Cummings, J., et al., Anti-Amyloid Monoclonal Antibodies for the Treatment of Alzheimer's Disease. BioDrugs, 2024. 38(1): p. 5-22. [10]. Grimm, H.P., et al., Delivery of the Brainshuttle™ amyloid-beta antibody fusion trontinemab to  non-human primate brain and projected efficacious dose regimens in humans. MAbs, 2023. 15(1): p. 2261509. [11]. Hampel, H., et al., Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA): radiological, biological and  clinical characteristics. Brain, 2023. 146(11): p. 4414-4424. [12]. Meet Eli Lilly's New Phase 3 Alzheimer's Drug, Remternetug. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。