The main purpose of this study is to investigate the safety and efficacy of the study drug solanezumab in participants with prodromal Alzheimer's disease (AD).

开始日期2016-06-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT02614131

/ Terminated临床1期

Single-Dose and Multiple-Dose, Dose-Escalation Study With LY2599666 to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Tolerability in Healthy Subjects and Patients With Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer's Disease and Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease

The main purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of the study drug known as LY2599666 in different groups of people - those who are healthy, those who have mild cognitive impairment due to Alzheimer's Disease (AD), and those with mild-to-moderate AD. The study will measure how much LY2599666 gets into the bloodstream and how long it takes the body to get rid of it. It will also evaluate how LY2599666 affects the body. The study has three parts. Part A will last about 2 months. Parts B and C will each last about 23 weeks. Participants may only enroll in one part.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与苏兰珠单抗相关的临床结果

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100 项与苏兰珠单抗相关的转化医学

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100 项与苏兰珠单抗相关的专利（医药）

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311

项与苏兰珠单抗相关的文献（医药）

2026-02-01·Neural Regeneration Research

Insights into the transcriptomic heterogeneity of brain endothelial cells in normal aging and Alzheimer’s disease

Article

作者: Hoi, Maggie Pui Man ; Lei, Chon Lok ; Yue, Qian ; Wan, Huaibin ; Zhang, Zaijun ; Li, Shang

Drug development for Alzheimer’s disease is extremely challenging, as demonstrated by the repeated failures of amyloid-β-targeted therapeutics and the controversies surrounding the amyloid-β cascade hypothesis. More recently, advances in the development of Lecanemab, an anti-amyloid-β monoclonal antibody, have shown positive results in reducing brain A burden and slowing cognitive decline in patients with early-stage Alzheimer’s disease in the Phase III clinical trial (Clarity Alzheimer’s disease). Despite these promising results, side effects such as amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) may limit its usage. ARIA can manifest as ARIA-E (cerebral edema or effusions) and ARIA-H (microhemorrhages or superficial siderosis) and is thought to be caused by increased vascular permeability due to inflammatory responses, leading to leakages of blood products and protein-rich fluid into brain parenchyma. Endothelial dysfunction is an early pathological feature of Alzheimer’s disease, and the blood–brain barrier becomes increasingly leaky as the disease progresses. In addition, APOE4, the strongest genetic risk factor for Alzheimer’s disease, is associated with higher vascular amyloid burden, increased ARIA incidence, and accelerated blood–brain barrier disruptions. These interconnected vascular abnormalities highlight the importance of vascular contributions to the pathophysiology of Alzheimer’s disease. Here, we will closely examine recent research evaluating the heterogeneity of brain endothelial cells in the microvasculature of different brain regions and their relationships with Alzheimer’s disease progression.

2025-11-01·NEUROSCIENCE

Anti-amyloid monoclonal antibody therapies in Alzheimer’s disease – a scoping review

Review

作者: Al Shibli, Aous N ; Pedersen, Shona ; Al-Maadhadi, Mazyona J M B ; Shaito, Abdullah ; Zolezzi, Monica ; Elamin, Shahd Abubaker

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder affecting millions worldwide, and with advancements in the medical field, Anti-amyloid monoclonal antibodies (AA mAbs) targeting amyloid-β have emerged as potential disease-modifying agents altering AD pathology. This scoping review mapped the characteristics, patterns, and gaps in clinical trials investigating the efficacy and safety of AA mAbs in AD treatments, with focus on cognitive, functional, biochemical, imaging, and safety outcomes. It highlighted patterns, gaps, and limitations of the existing literature. A systematic search of PubMed/MEDLINE, Embase, Scopus, and Web of Science was conducted for studies published since inception to February 2022, and eligible studies that investigated efficacy and safety outcomes of AA mAbs in treatment of AD were included. A majority of the included trials reported a combination of cognitive, functional, biochemical, and imaging outcomes. Across the sample, reductions in amyloid burden were frequently reported (10 trials), with a smaller subset of studies reporting significant cognitive and functional improvements (4 trials), primarily lecanemab and aducanumab in addition to one pooled analysis of solanezumab. ARIA-E and ARIA-H were frequently reported among the safety concerns, particularly in high-dose and APOE ε4 carrier populations. Notable limitations were observed in the reviewed literature including a disconnect between biomarker changes and consistent clinical benefits and, importantly, limited population diversity and patient-reported outcomes. This review highlights the need for rigorous, diverse, and patient-centered research. Addressing these gaps is critical in ensuring safe, effective, and equitable treatment for all patients living with Alzheimer's disease.

2025-09-01·JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE

The structural foundations of anti-amyloid-β immunotherapies: Unravelling antibody-antigen interactions in Alzheimer's disease treatment

Review

作者: Miles, Luke A ; Masters, Colin L

Background:

Anti-amyloid-β (Aβ) immunotherapies are emerging as treatments for Alzheimer's disease (AD).

Objective:

This review examines the structure-activity relationships of anti-Aβ therapeutics tested in phase 3 trials.

Methods:

We analyzed crystallographic data and molecular models to elucidate the Aβ binding mechanisms of donanemab, lecanemab, aducanumab, bapineuzumab, gantenerumab, solanezumab, and crenezumab.

Results:

Lecanemab recognizes minimally degraded Aβ missing 1–2 residues, avoiding common Aβ in circulation and further degraded material sequestered in plaques. Bapineuzumab buries the N-terminus of Aβ requiring Asp1 and is reactive with benign, common Aβ. Donanemab buries the truncated N-Glu3 terminus with strong contacts engaging the cyclized pyro-Glu3 modification. Gantenerumab shows lecanemab-like properties but also binds common Aβ. Aducanumab likely needs mAb-mAb cooperation to scavenge a spectrum of Aβ oligomers explaining higher doses. Solanezumab and crenezumab target a pre-amyloid epitope resulting in off-target engagement, including monomers and likely excluding Aβ-ApoE complexes.

Conclusions:

Preventing primary Aβ nucleation failed due to limitations imposed by the blood-brain barrier, intracellular aggregation routes, and the natural abundance of Aβ. Anti-Aβ monoclonal antibody therapies in clinical use capture Aβ at various stages of decay where post translational modifications have been used effectively as proxies for time spent in vivo. By targeting a relatively labile epitope of aging Aβ, lecanemab selects more biologically active species of Aβ avoiding both benign monomers and old fortified species. This focal point may account for the significant cognitive effects of lecanemab. The structure of aducanumab suggests a broadly neutralizing role has evolved for natural immunity to AD.

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项与苏兰珠单抗相关的新闻（医药）

2025-11-01

·柳叶方舟

Nature Medicine IF=58.7 | 从影像到多组学：MRI多器官时钟重塑衰老与疾病评估

引言在生物衰老和疾病评估的研究中，磁共振成像（MRI）为观察年龄相关的结构和功能变化提供了非侵入性窗口。近年来，一种新方法逐渐兴起：利用MRI数据构建多器官生物年龄时钟，以系统评估衰老和疾病风险。最近，《Nature Medicine》发表了一篇题为《MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment》的研究论文，介绍了七种基于MRI的多器官生物年龄差距指标，并整合多组学与遗传数据，揭示了器官特异性衰老机制及其与全身性疾病和死亡风险的关联。基本信息 • 文章标题：MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment • 期刊：Nature Medicine • 影响因子：58.7 • 发表时间：2025年10月16日 • 研究单位：哥伦比亚大学、国家老龄化研究所、宾夕法尼亚大学、墨尔本大学、帝国理工学院等 • 研究重点：开发七种基于MRI的多器官生物年龄时钟，整合血浆蛋白质组、代谢组和基因组数据，评估衰老过程、疾病风险及药物靶点识别 • 数据集：UK Biobank、Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)、A4 study、FinnGen、Psychiatric Genomics Consortium (PGC) • Github地址：https://github.com/anbai106/mlni • 论文地址：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03999-8 创新点总结 • 多器官MRI生物年龄时钟构建：首次系统开发了七个基于MRI的器官特异性生物年龄时钟，涵盖大脑、心脏、肝脏、脂肪、脾脏、肾脏和胰腺，扩展了现有衰老研究框架。 • 多组学整合与遗传解析：将MRIBAGs与大规模血浆蛋白质组、代谢组和基因组数据关联，识别53个遗传位点，揭示器官间衰老的共享与特异性机制。 • 药物靶点发现与临床预测能力：通过功能基因映射和贝叶斯共定位，优先锁定9个可药物基因；MRIBAGs能预测系统性疾病风险、全因死亡率及阿尔茨海默病药物试验中的认知衰退轨迹。 • 跨器官互连与多模态应用：遗传相关性与孟德尔随机化分析证实器官间协同衰老，模型具备跨人群和临床场景的泛化潜力。研究背景与意义随着人口老龄化加剧，理解各器官系统衰老差异及其对疾病风险的影响成为健康研究的关键挑战。现有生物年龄模型多局限于单一器官或单一组学数据，难以全面反映衰老复杂性。为此，本研究基于超过30万人的多组学数据，开发了七种基于磁共振成像的多器官生物年龄时钟（MRIBAGs），涵盖脑、心、肝等多个关键器官，构建出多器官、多层次的衰老评估框架。研究揭示了器官特异性与跨器官衰老的遗传基础，识别出多个潜在抗衰老药物靶点，并验证了MRIBAGs在预测全身性疾病、死亡风险和认知衰退方面的临床价值。该研究首次将基于MRI的衰老评估扩展至多器官系统，推动了衰老研究从“单器官”向“多系统”视角转变，不仅为个体化干预提供新靶点，也为疾病早期预警和抗衰老药物研发提供了重要工具，有望在精准医学与健康老龄化中发挥关键作用。研究内容与方法本研究旨在开发基于磁共振成像（MRI）的多器官生物年龄时钟（MRIBAGs），以评估器官特异性衰老和系统性疾病风险。研究利用来自MULTI Consortium的大规模多器官MRI数据、蛋白质组学、代谢组学和遗传学数据，通过人工智能和机器学习方法构建和验证了七个器官的MRIBAGs，并系统分析了其与多组学特征的关联、遗传基础及临床预测能力。以下是研究内容与方法的主要步骤和技术细节：数据来源与处理研究整合了来自UK Biobank、Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)和A4研究等多个队列的数据，共计313,645名参与者。多器官MRI数据涵盖脑、心、肝、脂肪、脾、肾和胰腺，其中脑MRI特征包括119个灰质体积，心脏MRI包含80个特征，腹部器官特征数量较少（如肝4个、肾3个）。遗传数据基于UK Biobank的欧洲血统参与者，经过严格质量控制，包括去除重复变异、性别不一致个体、低频率SNP和 Hardy-Weinberg 不平衡位点。蛋白质组学数据使用Olink平台测量2,923种血浆蛋白，代谢组学数据包括327种代谢物，均经过标准化和异常值剔除。MRIBAGs的推导与模型训练每个器官的MRIBAG通过AI/ML模型预测生物年龄，并与实际年龄计算差距（BAG）。模型包括LASSO回归、支持向量回归（SVR）、弹性网和神经网络。采用嵌套交叉验证程序，将健康对照（CN）参与者分为训练/验证/测试集和独立保持测试集（N=500），以评估模型泛化能力。人口定义的示意图和用于推导MRIBAG的工作流程。模型性能以平均绝对误差（MAE）和Pearson相关系数衡量，例如脑MRIBAG的MAE约为5年，相关系数范围0.23-0.77。应用年龄偏差校正方法减少系统误差，并使用特征重要性分析解释模型输出。模型性能与MAE相关系数衡量蛋白质组与代谢组关联分析（ProWAS和MetWAS） ProWAS分析将七个MRIBAGs与2,923种血浆蛋白关联，使用线性回归模型调整年龄、性别、BMI、检测批次等协变量。 MetWAS分析关联MRIBAGs与327种代谢物，同样控制多种混杂因素。显著性阈值经Bonferroni校正（ProWAS: P < 0.05/2923/7；MetWAS: P < 0.05/327/7），识别出器官特异性关联，如脾脏MRIBAG与VCAM1蛋白、肾脏MRIBAG与肌酐代谢物。结果通过火山图和富集分析可视化，并在BLSA数据中验证部分发现。遗传学分析对七个MRIBAGs进行全基因组关联分析（GWAS），使用线性混合模型（fastGWA）并调整人口学及器官特异性协变量。识别53个显著基因组位点（P < 5×10⁻⁸），通过FUMA平台注释基因座，并估计SNP-based遗传力（h²范围0.29-0.47）。分析遗传相关性，揭示MRIBAGs与多组学衰老时钟（如PhenoBAGs、ProtBAGs）及疾病终点的共享遗传结构。进行双向孟德尔随机化以推断因果关系，并使用PRS-CS方法构建多基因风险评分（PRS），评估其预测性能。可药物基因优先与功能验证通过位置映射、eQTL和染色质互作映射将GWAS信号关联至基因，再经贝叶斯共定位分析整合蛋白质组和代谢组数据，优先考虑62个候选基因。查询Drug Gene Interaction数据库（DGIdb），识别9个与现有药物互作的基因（如ALDH2与抗精神病药物），并分析其治疗潜力。临床预测与药物反应评估使用Cox比例风险模型评估MRIBAGs对53种疾病终点（如糖尿病、高血压）和全因死亡率的风险预测，调整年龄和性别。在A4临床试验中，基于脑MRIBAG将参与者分为加速/减速衰老组，分析solanezumab治疗下认知轨迹（PACC评分）的差异。生存分析和认知模型结果通过风险比（HR）和混合效应模型展示（下图），并进行了无疾病生存的敏感性分析。混合效应模型展示实验结果分析七个MRIBAGs的年龄预测模型性能评估七个年龄预测模型的性能上图展示了七个基于MRI的多器官生物年龄差（MRIBAGs）的年龄预测模型性能。通过最小绝对收缩和选择算子回归和支持向量回归两种机器学习模型，研究者评估了大脑、心脏、肝脏、脂肪组织、脾脏、肾脏和胰腺的年龄预测准确性。模型在训练集和留出测试集上均进行了验证，并计算了平均绝对误差和Pearson相关系数以衡量性能。模型在留出测试集中的平均绝对误差约为5年，表明模型具有中等预测精度。 Pearson相关系数范围在0.23至0.77之间，大脑MRIBAG的预测性能最高，而腹部器官的模型因特征共线性问题表现较差。年龄偏差校正后，模型在未见数据上的泛化能力得到改善，但腹部器官的影像特征仍需进一步优化。蛋白质组与代谢组与MRIBAGs的全关联分析蛋白质与代谢组的和MRIBAGs关联图像上图展示了七个MRIBAGs与2923种血浆蛋白质和327种代谢物的全关联分析结果。通过线性回归模型，研究者识别出与各器官衰老过程显著相关的生物分子，并分析了它们的效应大小和相关性。蛋白质组关联分析共发现603个显著关联，其中肾脏MRIBAG关联的蛋白质数量最多（301个），而心脏MRIBAG仅与REN蛋白相关。代谢组关联分析共发现758个显著关联，脾脏和脂肪组织的MRIBAG与代谢物的关联最为广泛。关键生物分子如VCAM1与脾脏MRIBAG、PLA2G1B与胰腺MRIBAG以及肌酐与肾脏和脂肪组织MRIBAG的关联，揭示了器官特异性衰老的分子机制。MRIBAGs的遗传架构与疾病关联七个MRIBAGs的遗传学相关图表上图通过全基因组关联研究、遗传相关性和孟德尔随机化分析，揭示了七个MRIBAGs的遗传基础及其与疾病终点的联系。研究者还计算了多基因风险评分以评估其预测能力。全基因组关联研究共识别53个基因组位点与MRIBAGs显著相关，其中大脑和脂肪组织的遗传力最高。遗传相关性分析显示，肾脏MRIBAG与肾脏表型生物年龄差、脾脏MRIBAG与肝脏代谢组生物年龄差存在显著相关性。孟德尔随机化分析支持高血压对心脏MRIBAG的潜在因果影响，以及阿尔茨海默病对肝脏MRIBAG的负向作用。多级遗传证据优先62个潜在药物重定位基因基因与MRIBAGs相关图表上图通过整合基因组定位、表达数量性状位点映射和染色质互作分析，筛选出与MRIBAGs相关的62个基因。这些基因进一步通过贝叶斯共定位分析与蛋白质组和代谢组衰老时钟关联，以验证其因果作用。共定位分析识别出40个MRIBAG与蛋白质组或代谢组衰老时钟共享的因果变异信号。 62个基因中，9个基因与现有药物有已知相互作用，涉及免疫抑制、抗精神病和抗糖尿病等多种治疗领域。例如，ALDH2基因与脾脏MRIBAG的关联通过多级遗传证据得到强化，并与15种药物有相互作用。九个潜在药物重定位基因的药物相互作用网络药物基因相关网络上图展示了通过药物基因相互作用数据库筛选出的九个基因与122种独特药物的关联网络。这些药物覆盖了多种临床适应症，包括神经退行性疾病、代谢紊乱和免疫系统衰老。 ALDH2基因与15种药物关联，包括抗精神病药物氯氮平、抗帕金森药物罗替戈汀和抗糖尿病药物溴隐亭。其他基因如CDKN2A和MAPK8与免疫抑制剂和抗肿瘤药物有广泛相互作用。药物适应症涵盖神经炎症、代谢调节和免疫衰老，提示这些基因可能作为多器官衰老治疗的靶点。MRIBAGs在疾病预测与药物反应分层中的临床效用七个MRIBAGs及其多基因风险评分和疾病发病率上图评估了七个MRIBAGs及其多基因风险评分在疾病发病率、全因死亡风险和阿尔茨海默病药物反应中的预测能力。通过生存分析和认知轨迹比较，研究者验证了其临床适用性。大脑、脂肪和胰腺的MRIBAGs能显著预测2型糖尿病的发病风险，风险比介于1.44至1.70之间。肝脏和脾脏的MRIBAGs与较低的全因死亡风险相关，提示这些器官的衰老状态可能反映生理储备功能。在solanezumab临床试验中，基于大脑MRIBAG分层的加速衰老组和延缓衰老组在240周时表现出显著认知差异，但药物干预未显著改变认知衰退轨迹。优势与局限优势 • 大规模多器官数据：研究基于MULTI Consortium整合的313,645名参与者数据，涵盖脑、心、肝、脾、脂肪、肾、胰七个器官的MRI影像，提供了前所未有的多系统衰老评估框架。 • 多组学整合深入：将七种MRIBAG与2,923种血浆蛋白、327种代谢物及全基因组变异关联，系统揭示蛋白质组、代谢组与器官衰老的分子联系，增强了对衰老机制的跨组学理解。 • 遗传证据丰富：通过GWAS识别53个显著遗传位点，并结合遗传相关性、孟德尔随机化分析，验证了器官间衰老的遗传共享性与特异性，为衰老的遗传基础提供新见解。 • 药物靶点挖掘潜力大：通过功能基因映射与贝叶斯共定位分析，优先锁定9个可药物基因（如ALDH2），关联122种现有药物，为抗衰老药物重定位提供重要线索。 • 临床预测价值显著：MRIBAG能显著预测糖尿病、高血压等疾病风险及全因死亡率，且在阿尔茨海默病药物试验中可区分认知下降轨迹，具备疾病分层与预后评估的临床潜力。 • 模型与数据开放共享：所有预训练AI模型、GWAS摘要统计与分析结果均在MEDICINE门户公开，支持学术界验证与拓展研究。局限 • 横断面数据限制：分析主要基于横断面数据，缺乏纵向追踪，难以刻画器官衰老的动态过程及其与健康结局的时序因果关系。 • 环境因素未纳入：未系统考察饮食、生活方式、环境污染等外部因素对器官衰老的影响，可能遗漏重要调控变量。 • 腹部器官特征开发不足：肝、脾、胰等腹部器官的MRI影像特征数量有限且共线性高，导致模型泛化能力下降，影响其在独立样本中的稳定性。 • 人群代表性有限：遗传分析主要基于欧洲血统个体，结果在其他族群中的适用性尚未验证，限制了模型的全球推广价值。 • 保护性关联解释复杂：肝、脾MRIBAG与死亡率呈负相关，但其生物学机制尚不明确，可能存在残留混杂或器官功能储备的复杂调控。 • 外部验证尚不充分：尽管使用BLSA和A4数据进行部分验证，但仍需在更多独立队列中测试模型稳健性与临床通用性。 • 药物疗效未明确：在solanezumab试验中，脑MRIBAG虽可分层认知轨迹，但未能明确归因于药物效应，提示其作为生物标志物的因果解释仍需谨慎。参考文献 1. The genetic architecture of multimodal human brain age Wen et al., 2024：该论文开发了基于多模态脑MRI的年龄预测模型，是本研究脑MRIBAG的基础框架。当前研究在此基础上扩展至其他六个器官，并采用一致的嵌套交叉验证流程重新训练模型，确保年龄预测的稳健性和可推广性。 2. Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease Oh et al., 2023：本文引入了血浆蛋白质组老化时钟，揭示了器官特异性老化特征。本研究通过蛋白质组全关联分析将MRIBAGs与2923种血浆蛋白关联，识别出如VCAM1、PLA2G1B等关键蛋白，深化了对多器官老化机制的理解。 3. Multi-organ metabolome biological age implicates cardiometabolic conditions and mortality risk Anagnostakis et al., 2025：该论文提出了多器官代谢组生物年龄时钟，并链接到心血管代谢疾病和死亡风险。本研究的代谢组全关联分析借鉴其方法，发现代谢物如 creatinine 和磷脂复合物与多个MRIBAGs显著相关，揭示了跨器官代谢老化的交互作用。 4. The genetic architecture of biological age in nine human organ systems Wen et al., 2024：本文系统构建了九大器官系统的表型生物年龄间隙，为多器官老化研究提供了遗传基础。本研究在此基础上引入MRI衍生特征，开发了七种MRIBAGs，并通过遗传相关性分析验证了器官间老化机制的共享与特异性。

信使RNA临床1期

2025-10-30

·学术小能手

抗衰老专题--老年健康 “第三大威胁”：阿尔兹海默病的困境与疗法探索

在老龄化日益加深的当下，有一种疾病正悄然吞噬着老年人的记忆与尊严，它就是阿尔兹海默病（AD）。作为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后威胁老年人生命的第三大疾病，阿尔兹海默病已成为严重的公共卫生问题。据保守估算，我国目前至少有 600 万 AD 患者，预计 2020 年已超过 1000 万，而全球范围内，预计 2050 年 AD 患者将达 1.35 亿。然而，面对如此庞大的患者群体，我们对这一疾病的认知和治疗仍面临诸多挑战。病因机制：迷雾重重，假说待验证阿尔兹海默病的病因迄今不明，其主要病理特征为脑内 β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑，以及 tau 蛋白异常磷酸化后聚集形成的神经纤维缠结。围绕其发病机制，学界提出了多种假说，但均处于理论探索阶段，尚未获得临床研究的成功验证。Aβ 沉积假说：该假说认为，Aβ 在脑内异常沉积是 AD 发病的核心环节，沉积形成的老年斑会破坏神经元功能，引发一系列病理反应。tau 蛋白过度磷酸化假说：tau 蛋白是神经元内重要的微管相关蛋白，正常情况下有助于维持微管稳定。当 tau 蛋白过度磷酸化时，会失去正常功能，聚集形成神经纤维缠结，导致神经元骨架破坏、功能丧失。炎症假说：长期炎性反应造成脑损伤被认为是 AD 发病的重要因素之一。AD 患者脑内存在局部炎性反应，多种炎症因子异常表达，可能加剧神经元损伤和疾病进展。神经损伤假说：突触功能失调及神经元死亡是 AD 的重要病理改变，该假说认为，这些神经损伤直接导致了患者认知功能下降等临床症状。基于这些假说开展的药物研发，都需承担巨额投资失败的风险，这也让阿尔兹海默病的治疗探索之路充满坎坷。疗法现状：多方尝试，挑战与希望并存目前已批准用于阿尔兹海默病治疗的药物，仅能减轻疾病症状，无法延缓疾病进展。科研人员从未停止探索的脚步，多种疗法纷纷登场，却各有局限。非甾体抗炎药（NSAIDs）：早期探索遇瓶颈流行病学调查显示，长期服用 NSAIDs 的老年患者发生 AD 和认知障碍的危险性明显降低，这让科研人员看到了 NSAIDs 治疗 AD 的潜在可能。布洛芬、萘普生、罗非昔布等多种 NSAIDs 被用于 AD 临床研究，体外试验和动物试验也证实，某些 NSAIDs 能减少 Aβ 生成。然而，后续临床试验却屡屡受挫。美国国立老年研究所资助的 AD 抗炎预防试验（ADAPT）结果显示，NSAIDs 对认知衰退等临床症状无任何改善，塞来考昔甚至导致严重心血管不良反应，萘普生还轻微加速认知衰退。另有研究发现，NSAIDs 可能加重重度 AD 患者病理损伤。不过，也有研究提示，在 AD 临床症状发生前 2-3 年，NSAIDs 预防给药可减少 AD 发病率。这意味着，NSAIDs 的应用或许需要把握 “早期” 这一关键节点，同时延长给药周期、增加随访频率，未来仍需更多研究探索其在 AD 早期干预中的价值。主动免疫治疗：新视角下的风险与改进主动免疫治疗通过注射疫苗，激发机体产生针对 Aβ 或 tau 蛋白的免疫反应，为 AD 治疗打开全新视角。在转基因模型小鼠中，注射疫苗主动免疫可降低脑组织内 Aβ 沉积，改善认知功能。2000 年，AN-1792 疫苗率先进入 Ⅰ 期临床试验，表现出良好的耐受性和抗 Aβ 反应。但在 Ⅱ 期临床试验中，约 6% 的受试者出现无菌性脑膜脑炎，试验被迫终止，这一不良反应与佐剂导致的自身免疫神经炎性反应相关。尽管早期尝试遇挫，科研人员并未放弃。理想的 AD 疫苗应不含有 T 细胞表位、保留 B 细胞表位，避免激活 Th1 型细胞。目前，多种新型疫苗被研发出来，如保留 N 端（B 细胞表位）而去除 C 端（T 细胞表位）的 Aβ 短肽疫苗、耦合病毒样颗粒的 Aβ 短肽疫苗等，这些疫苗安全性较好，部分已进入临床研究，为主动免疫治疗带来新希望。被动免疫治疗：精准靶向与不良反应的博弈被动免疫治疗通过直接注射针对 Aβ 或其他 AD 靶点的单克隆抗体发挥作用，可避免主动免疫可能出现的严重不良反应，且若出现不良反应能及时终止，优势显著。临床研究和动物试验表明，被动免疫治疗可减少 AD 模型小鼠的 Aβ 聚集，改善 AD 患者认知障碍。Bapineuzumab 是最早用于临床的抗 Aβ 人源单克隆抗体，但其 Ⅲ 期临床试验因未达到改善认知和行为的预期目标而提前终止。不过，也有好消息，如 Solanezumab 可改善轻度 AD 患者认知能力降低，特定剂量的 BIIB037 对轻度 AD 患者的记忆和行为改善有统计学意义，且能显著降低脑内 Aβ 斑块水平。值得注意的是，被动免疫治疗也存在不良反应风险，如针对 Aβ 氨基末端的抗体可能导致脑微出血。此外，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）作为被动免疫治疗的另一种方式，在小型临床试验中显示出改变 Aβ 水平、改善 AD 症状的潜力，但大型 Ⅲ 期试验未显示出减缓 AD 进展的效果，仅对 APOE4 基因携带者和中度 AD 患者有一定疗效，未来需更长期临床试验考察其对特定患者的治疗效果。其他靶点免疫治疗：开辟新赛道研究发现，仅清除 Aβ 不能阻止 AD 病程进展，而 tau 蛋白异常磷酸化形成的神经纤维缠结与 AD 临床表现关系更密切，以 tau 蛋白为靶点的免疫治疗成为重要研究方向。在动物试验中，以磷酸化 tau 蛋白片段主动免疫转基因小鼠，可改善动物运动功能，相关临床试验也已实施，但需警惕其可能引发的神经胶质增生、脑组织炎细胞浸润等不良反应。同时，抑制 Aβ 生成通路中的关键分子（如 BACE1）、针对 AD 最大基因风险因子 APOE4 的免疫治疗，也成为科研人员关注的热点，为 AD 治疗开辟了更多新赛道。展望：挑战虽大，未来可期阿尔兹海默病免疫治疗药物研发面临诸多挑战，除了发病机制不明导致的研发风险，还需应对巨额资金投入、临床开发时间长、患者入组慢及依从性差等问题。但随着老龄化问题加剧，AD 高发病率带来的巨大需求，让这一领域成为跨国制药公司的必争之地，罗氏、辉瑞、强生、礼来等知名企业纷纷投入大量资金研发。我国政府也推出多项政策，鼓励老年多发疾病治疗药物研究，国内药企可通过申请政府项目支持、与其他企业合作等方式，共同推动 AD 药物研发。虽然目前多数进入临床试验的 AD 免疫治疗药物因疗效或不良反应问题失败，但这些临床试验的终点，正是新治疗思路和策略的起点。随着对 AD 发病机制的深入了解，以及对动物试验和临床研究结果的仔细分析，阿尔兹海默病的免疫治疗必将迎来新的突破，为千万患者及其家庭带来希望。本文核心内容基于《阿尔茨海默病免疫治疗新进展及其药物研发展望》（于红梅、方宇著，发表于《中国药业》2016 年 10 月 5 日第 25 卷第 19 期，期刊分类号 R741.05；R971，文献标识码 A，文章编号 1006-4931 (2016) 19-0001-05）

临床结果

2025-10-25

·智园医学

50分的Nature子刊：哥伦比亚大学基于7大器官的磁共振成像时钟，解锁健康衰老与疾病评估新范式！

英文题目：《MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment》中文题目：《基于MRI的多器官时钟用于健康衰老和疾病评估》发表期刊：《Nature Medicine》作者/单位：哥伦比亚大学等发表时间：2025.10.16 一、文章脉络脑图二、研究背景从 “单一器官” 到 “多器官网络”，衰老研究的必然跨越。 1. 现有生物年龄时钟的局限影像时钟：此前 MRI-based 衰老时钟仅聚焦脑部（如 “脑龄”），用于神经衰老评估，但忽略了心、肝等外周器官的系统性衰老；多组学时钟：蛋白质组（如血浆蛋白时钟）、代谢组（如小分子代谢物时钟）、表观组（如 DNA 甲基化时钟）虽能捕捉不同维度衰老，但缺乏与器官结构功能的直接关联；临床缺口：缺乏能同时评估多器官衰老、且可转化为临床工具的 “全景式” 标志物。 2. 本文的核心科学问题如何通过无创 MRI 技术，系统构建多器官生物年龄时钟，揭示器官间衰老关联，并链接多组学、遗传与临床结局（疾病、死亡率），最终为衰老研究与疾病干预提供新工具？三、数据来源研究依托MULTI Consortium整合的全球五大核心数据集，确保样本规模与多样性，为结果可靠性提供坚实支撑：关键亮点：总分析样本量达313,645 人，涵盖欧洲血统为主的人群，同时整合影像、基因组、蛋白质组（2923 种血浆蛋白）、代谢组（327 种代谢物）及 525 种疾病终点，实现 “多维度、大规模、跨队列” 的数据整合。四、实验方案研究采用 “构建 - 关联 - 遗传解析 - 临床验证” 的四步研究框架，逻辑清晰且层层递进：步骤 1：7 个 MRIBAGs 的构建与性能验证 MRI 特征提取：针对 7 个器官，提取特异性 MRI 特征（如脑：119 个灰质体积区域；心：80 个心脏 MRI 指标；肝 / 脾 / 肾等：腹部 MRI 特征）； AI 模型训练：采用LASSO 回归与支持向量回归（SVR），通过 “嵌套交叉验证”（80% 训练 / 20% 验证，50 次重复）避免过拟合，选择最优模型；性能评估：在独立验证集（N=500）中测试，未校正前 Pearson 相关系数 r=0.23~0.77，平均绝对误差（MAE）≈5 年，校正年龄偏倚后性能进一步提升。步骤 2：多组学关联分析（ProWAS + MetWAS）蛋白质组关联（ProWAS）：将 7 个 MRIBAGs 与 2923 种血浆蛋白关联，校正年龄、性别、BMI 等 covariates，Bonferroni 校正后发现603 个显著关联（P<0.05/2923/7）；例：肾脏 MRIBAG 与 NPDC1（肾特异性蛋白）、脾脏 MRIBAG 与 VCAM1（免疫相关蛋白，β=-0.89，P=7.05×10⁻⁸¹）。代谢组关联（MetWAS）：关联 327 种血浆代谢物，发现758 个显著关联，涵盖小分子代谢物（如肌酐）与脂蛋白亚类（如 HDL 磷脂）；例：肾脏 MRIBAG 与肌酐（β=21.77，P=1.58×10⁻²⁸⁸），反映肾脏对肌酐代谢的核心作用。步骤 3：遗传结构解析 GWAS 分析：对欧洲血统人群（1.9 万～3.1 万人）进行 7 个 MRIBAGs 的全基因组关联研究，发现53 个显著基因座（P<5×10⁻⁸）；遗传力估算：通过 GCTA 计算 SNP-based 遗传力，范围 0.29~0.47（如心脏 MRIBAG 遗传力 0.41），提示遗传因素对器官衰老的重要影响；遗传相关性与孟德尔随机化：与 24 个多组学衰老时钟（如肾表型时钟、肝代谢时钟）存在 7 个显著遗传相关（如肾 MRIBAG 与肾 PhenoBAG r=0.23）；与 525 种疾病终点存在 6 个显著关联，如心脏 MRIBAG 与高血压（遗传相关 r=0.28），孟德尔随机化验证 “高血压→心脏衰老” 的潜在因果关系（OR=1.13，P=2.12×10⁻⁷）；可成药基因筛选：通过功能基因映射、贝叶斯共定位，从 62 个候选基因中筛选出9 个可成药基因（如 ALDH2、CDKN2A），链接 122 种已获批或在研药物。步骤 4：临床价值验证疾病预测：通过 Cox 比例风险模型，发现脑 / 脂肪 / 胰腺 MRIBAG 可显著预测 2 型糖尿病（HR=1.44~1.70），心脏 MRIBAG 预测高血压（HR=1.16）；死亡率预测：脑、脂肪 MRIBAG 为死亡风险标志物（HR>1），而肝、脾 MRIBAG 表现出 “保护作用”（HR<0.62），提示肝脾功能保留可能降低死亡风险；阿尔茨海默病药物分层：在 A4 试验中，脑 MRIBAG 可将患者分为 “衰老加速组” 与 “衰老减缓组”——240 周随访显示，“衰老减缓组” 认知功能（PACC 评分）显著优于 “加速组”，但药物（solanezumab）未显示额外获益，为未来临床试验分层提供依据。五、核心分析方法六、研究发现 1. 首次构建 7 个器官的 MRI 生物年龄时钟覆盖脑、心、肝、脂肪、脾、肾、胰腺，填补 “多器官 MRI 衰老时钟” 的研究空白，且性能稳定（MAE≈5 年），可作为无创评估多器官衰老的工具。 2. 揭示多器官衰老的 “网络关联” 器官特异性关联：肾脏 MRIBAG 与 301 种血浆蛋白关联（最多），提示肾脏衰老的系统性影响；脾脏 MRIBAG 与免疫代谢物（如 acetate）强关联，反映免疫器官衰老特征；跨器官关联：GDF15（应激细胞因子）同时关联脑、脂肪 MRIBAG，提示 “神经 - 代谢” 跨器官衰老轴；磷脂亚类（如 S_HDL_PL）关联脑、心、脾 MRIBAG，提示脂质代谢对多器官衰老的调控作用。 3. 解析多器官衰老的遗传基础 53 个显著基因座中，部分基因与器官功能直接相关（如 MAPT 与脑衰老、ALDH2 与脾衰老）；遗传力 0.29~0.47，提示器官衰老受遗传与环境共同调控，为精准抗衰提供遗传靶点。 4. 筛选 9 个可成药基因，助力抗衰药物研发 ALDH2：链接 15 种药物（如抗精神病药氯氮平、抗帕金森药罗替戈汀），可能通过调控脾免疫功能影响全身衰老； CDKN2A：关联雷帕霉素类似物依维莫司（已获批用于免疫抑制），此前研究显示其可延长模型生物寿命，本文为其抗衰应用提供新证据。 5. 验证 MRIBAGs 的临床转化价值可预测 2 型糖尿病、高血压等常见疾病，HR 值 1.16~1.70；脑 MRIBAG 可分层阿尔茨海默病药物试验人群，为 “精准临床研究” 提供工具；肝、脾 MRIBAG 的 “保护作用”（HR<1），为探索器官衰老的 “代偿机制” 提供新方向。七、创新点 1. 技术创新：MRI 与多组学的深度整合首次将无创 MRI 影像与血浆蛋白质组、代谢组关联，建立 “器官结构 - 分子功能 - 衰老表型” 的直接联系，避免传统多组学时钟 “缺乏器官定位” 的局限。 2. 方法创新：跨学科分析框架整合 AI 建模（影像特征提取）、遗传学（GWAS / 孟德尔随机化）、临床流行病学（生存分析），形成 “从基础研究到临床转化” 的闭环。 3. 临床创新：可直接转化的工具所有 MRIBAGs 的预训练模型与 GWAS 汇总统计数据已公开（https://labs-laboratory.com/medicine/），方便其他研究者使用；脑 MRIBAG 可直接用于阿尔茨海默病临床试验分层，降低试验成本并提高效率。八、研究意义与展望：从 “基础研究” 到 “健康管理” 的跨越 1. 科学意义拓展生物年龄时钟的 “多器官网络” 框架，揭示器官间衰老关联的分子与遗传机制；为 “系统性衰老” 研究提供新范式，推动衰老研究从 “单一维度” 走向 “全景式”。 2. 临床意义为疾病早筛提供无创工具：通过 MRIBAGs 提前识别心、肾等器官衰老加速人群，干预疾病风险；为抗衰药物研发提供靶点：9 个可成药基因与 122 种药物的关联，加速抗衰药物重定位与新药开发；优化临床试验设计：脑 MRIBAG 的分层作用，助力精准招募患者，提高药物试验成功率。关注智园公众号回复文献，免费获取原文PDF！免责声明：本文基于学术文献进行解读和分析，旨在分享科研进展，不构成任何医疗建议。文中所用图表数据来源于指定参考文献，图表示意仅为辅助理解。具体研究细节请参考原始文献。如果您有租用服务器的需要，请看下面！高性能服务器98元即可拿下！ ZhiYuanLife SCI，公众号：智园医学【国庆*中秋*钜惠！】服务器免费试用1个月！98元拿下88线程256内存1T存储，丝滑开启你的生信旅程！如果您有配置服务器/工作站的需要，请看下面！智犀生物医学专属工作站！ ZhiYuanLife SCI，公众号：智园医学【极致性价比】「智犀」系列生物医学专属工作站！[智算型]+[储存型]+[综合型]+一站式全方位定制化！如果您有线粒体研究的需要，请看下面！线粒体一站式研究服务！荔园生物，公众号：智园医学线粒体研究新篇章——高纯度线粒体提取与多组学整合解决方案，荔园生物助您备战国自然热点！荔园生物微信线粒体纯化 | 线粒体转录组学 | 线粒体蛋白组学 | 线粒体代谢组学 | seahorse检测 | 核质分区组学专业 | 诚信 | 高效智园医学微信大数据/生信 | MR | ML | DL | 多模态 | 工作站/云服务器 | 课题/基金/标书/专利专业 | 诚信 | 高效声明：本公司保留对上述推广内容与活动条款的解释权。详情请咨询我司相关人员。关于我们安徽智园生命医学研究有限公司（简称“智园医学”）是一家以医学人工智能（AIM）为核心，提供数据挖掘、医学研究等专业技术服务的整体解决方案提供商。内容涵盖多组学生信分析、公共数据挖掘、人工智能以及课题/基金/标书/专利等。公司的管理团队和运营团队拥有近十年的从业经验，拥有计算机/学交叉学科硕博士生数十名。智园医学专注于AIM，为医学研究提供前沿技术支持，助力临床医学向精准数字化健康发展。深圳荔园生物科技有限公司（简称“荔园生物”）成立于2017年，拥有高纯度的线粒体分离技术，以高纯度线粒体分离和高通量多组学建库测序分析为核心，打造科研界以及医学界专一线粒体多组学技术以及线粒体实验周边的全产业链品牌。荔园生物信奉“诚信为首，专业并行”为首要原则，以客户为中心，为科研与临床提供高效、精准的科研技术服务。

信使RNA临床结果

100 项与苏兰珠单抗相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10058	苏兰珠单抗	-	DB11756

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗忘	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2009-05-01
阿尔茨海默症	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2009-05-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04623242 (Pubmed)	临床2/3期	阿尔茨海默症	-	Solanezumab	選鹹選窪觸鹽餘窪願衊(糧範選艱壓廠築糧構艱) = 遞鑰壓廠選憲襯製襯襯網鏇壓憲齋齋顧窪窪襯 (壓襯遞鹹廠醖壓膚衊廠, 0.43)	-	2024-04-29
NCT02008357 (A4, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	阿尔茨海默症	1,169	Solanezumab	築築積顧窪獵選醖繭築(選廠淵簾窪願窪衊醖鏇) = 簾範窪醖廠鬱廠顧積齋艱餘遞衊築築艱範糧淵 (淵積築鏇窪範鏇範顧構 )	不佳	2023-09-21
				Placebo	築築積顧窪獵選醖繭築(選廠淵簾窪願窪衊醖鏇) = 醖範選範淵餘齋鹽憲鏇艱餘遞衊築築艱範糧淵 (淵積築鏇窪範鏇範顧構 )
NCT02760602 (ExpeditionPRO, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	26	Solanezumab (Solanezumab)	鬱製範襯夢積構糧壓願(壓廠膚襯製選築築鬱窪) = 製齋獵網選糧淵網願窪餘繭糧襯觸餘餘鏇鏇糧 (膚淵鏇鑰鹹蓋壓蓋夢選, 鹽夢構醖艱憲積窪糧觸 ~ 鏇糧憲壓糧餘鹽築襯齋) 更多	-	2018-07-24
				Placebo (Placebo)	鬱製範襯夢積構糧壓願(壓廠膚襯製選築築鬱窪) = 築夢鹹獵齋襯餘積選鏇餘繭糧襯觸餘餘鏇鏇糧 (膚淵鏇鑰鹹蓋壓蓋夢選, 餘選網窪鹹簾範鬱鑰衊 ~ 鬱繭鑰糧願壓廠夢壓願) 更多
NCT01127633 (EXPEDITION EXT, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	1,457	Placebo (Placebo)	廠鑰夢構醖築鹽繭糧獵 = 願糧製餘顧蓋簾簾淵鏇蓋選膚廠蓋鏇衊廠積餘 (繭願廠網蓋鹹築糧遞壓, 簾觸膚網積鹽齋獵顧膚 ~ 獵夢網醖鏇製蓋壓淵鏇) 更多	-	2018-05-03
				Solanezumab (Solanezumab)	廠鑰夢構醖築鹽繭糧獵 = 壓糧衊壓憲齋夢繭醖築蓋選膚廠蓋鏇衊廠積餘 (繭願廠網蓋鹹築糧遞壓, 構衊齋範範衊鑰製選鑰 ~ 網製餘積鹹夢遞鏇獵積) 更多
NCT01900665 (EXPEDITION3 \| EXPEDITION 3, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	2,129	Solanezumab (Solanezumab)	築簾鹹鏇鹽築築壓構製(廠衊夢壓築壓廠糧簾鏇) = 鑰淵獵選壓選積鑰顧淵蓋鏇製簾糧艱壓積觸鏇 (選餘齋襯鹹襯憲蓋壓蓋, 0.355) 更多	-	2018-03-14
				Placebo (Placebo)	築簾鹹鏇鹽築築壓構製(廠衊夢壓築壓廠糧簾鏇) = 衊網網齋壓觸遞繭衊鏇蓋鏇製簾糧艱壓積觸鏇 (選餘齋襯鹹襯憲蓋壓蓋, 0.356) 更多
NCT01900665 (EXPEDITION3, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症 \| 痴呆	2,129	Solanezumab	積襯積壓簾艱齋醖壓壓(選夢選壓範選壓鹽齋齋) = 範鏇壓壓積積鑰廠艱鑰艱鑰顧積構鹹築淵齋餘 (繭憲醖積鑰繭鏇顧鹹淵 ) 更多	不佳	2018-01-25
				Placebo	積襯積壓簾艱齋醖壓壓(選夢選壓範選壓鹽齋齋) = 糧構襯鬱顧醖鑰鬱築壓艱鑰顧積構鹹築淵齋餘 (繭憲醖積鑰繭鏇顧鹹淵 ) 更多
NCT00904683 \| NCT01900665 \| NCT00905372 (EXPEDITION3, AAIC2017)	临床3期	阿尔茨海默症 amyloid pathology	-	Solanezumab	憲範夢壓築構鹽顧蓋窪(憲構衊鹽簾積衊夢襯鬱) = 鏇餘積製築範醖夢襯構艱繭鏇築鑰憲艱壓願選 (遞餘繭鬱廠觸鏇遞獵獵 ) 更多	-	2017-07-01