The main purpose of this study is to investigate the safety and efficacy of the study drug solanezumab in participants with prodromal Alzheimer's disease (AD).

开始日期2016-06-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT02614131

/ Terminated临床1期

Single-Dose and Multiple-Dose, Dose-Escalation Study With LY2599666 to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Tolerability in Healthy Subjects and Patients With Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer's Disease and Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease

The main purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of the study drug known as LY2599666 in different groups of people - those who are healthy, those who have mild cognitive impairment due to Alzheimer's Disease (AD), and those with mild-to-moderate AD. The study will measure how much LY2599666 gets into the bloodstream and how long it takes the body to get rid of it. It will also evaluate how LY2599666 affects the body. The study has three parts. Part A will last about 2 months. Parts B and C will each last about 23 weeks. Participants may only enroll in one part.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与苏兰珠单抗相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与苏兰珠单抗相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与苏兰珠单抗相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

310

项与苏兰珠单抗相关的文献（医药）

2026-02-01·Neural Regeneration Research

Insights into the transcriptomic heterogeneity of brain endothelial cells in normal aging and Alzheimer’s disease

Article

作者: Hoi, Maggie Pui Man ; Lei, Chon Lok ; Yue, Qian ; Wan, Huaibin ; Zhang, Zaijun ; Li, Shang

Drug development for Alzheimer’s disease is extremely challenging, as demonstrated by the repeated failures of amyloid-β-targeted therapeutics and the controversies surrounding the amyloid-β cascade hypothesis. More recently, advances in the development of Lecanemab, an anti-amyloid-β monoclonal antibody, have shown positive results in reducing brain A burden and slowing cognitive decline in patients with early-stage Alzheimer’s disease in the Phase III clinical trial (Clarity Alzheimer’s disease). Despite these promising results, side effects such as amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) may limit its usage. ARIA can manifest as ARIA-E (cerebral edema or effusions) and ARIA-H (microhemorrhages or superficial siderosis) and is thought to be caused by increased vascular permeability due to inflammatory responses, leading to leakages of blood products and protein-rich fluid into brain parenchyma. Endothelial dysfunction is an early pathological feature of Alzheimer’s disease, and the blood–brain barrier becomes increasingly leaky as the disease progresses. In addition, APOE4, the strongest genetic risk factor for Alzheimer’s disease, is associated with higher vascular amyloid burden, increased ARIA incidence, and accelerated blood–brain barrier disruptions. These interconnected vascular abnormalities highlight the importance of vascular contributions to the pathophysiology of Alzheimer’s disease. Here, we will closely examine recent research evaluating the heterogeneity of brain endothelial cells in the microvasculature of different brain regions and their relationships with Alzheimer’s disease progression.

2025-11-01·NEUROSCIENCE

Anti-amyloid monoclonal antibody therapies in Alzheimer’s disease – a scoping review

Review

作者: Al Shibli, Aous N ; Pedersen, Shona ; Al-Maadhadi, Mazyona J M B ; Shaito, Abdullah ; Elamin, Shahd Abubaker ; Zolezzi, Monica

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder affecting millions worldwide, and with advancements in the medical field, Anti-amyloid monoclonal antibodies (AA mAbs) targeting amyloid-β have emerged as potential disease-modifying agents altering AD pathology. This scoping review mapped the characteristics, patterns, and gaps in clinical trials investigating the efficacy and safety of AA mAbs in AD treatments, with focus on cognitive, functional, biochemical, imaging, and safety outcomes. It highlighted patterns, gaps, and limitations of the existing literature. A systematic search of PubMed/MEDLINE, Embase, Scopus, and Web of Science was conducted for studies published since inception to February 2022, and eligible studies that investigated efficacy and safety outcomes of AA mAbs in treatment of AD were included. A majority of the included trials reported a combination of cognitive, functional, biochemical, and imaging outcomes. Across the sample, reductions in amyloid burden were frequently reported (10 trials), with a smaller subset of studies reporting significant cognitive and functional improvements (4 trials), primarily lecanemab and aducanumab in addition to one pooled analysis of solanezumab. ARIA-E and ARIA-H were frequently reported among the safety concerns, particularly in high-dose and APOE ε4 carrier populations. Notable limitations were observed in the reviewed literature including a disconnect between biomarker changes and consistent clinical benefits and, importantly, limited population diversity and patient-reported outcomes. This review highlights the need for rigorous, diverse, and patient-centered research. Addressing these gaps is critical in ensuring safe, effective, and equitable treatment for all patients living with Alzheimer's disease.

2025-09-01·JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE

The structural foundations of anti-amyloid-β immunotherapies: Unravelling antibody-antigen interactions in Alzheimer's disease treatment

Review

作者: Miles, Luke A ; Masters, Colin L

Background:

Anti-amyloid-β (Aβ) immunotherapies are emerging as treatments for Alzheimer's disease (AD).

Objective:

This review examines the structure-activity relationships of anti-Aβ therapeutics tested in phase 3 trials.

Methods:

We analyzed crystallographic data and molecular models to elucidate the Aβ binding mechanisms of donanemab, lecanemab, aducanumab, bapineuzumab, gantenerumab, solanezumab, and crenezumab.

Results:

Lecanemab recognizes minimally degraded Aβ missing 1–2 residues, avoiding common Aβ in circulation and further degraded material sequestered in plaques. Bapineuzumab buries the N-terminus of Aβ requiring Asp1 and is reactive with benign, common Aβ. Donanemab buries the truncated N-Glu3 terminus with strong contacts engaging the cyclized pyro-Glu3 modification. Gantenerumab shows lecanemab-like properties but also binds common Aβ. Aducanumab likely needs mAb-mAb cooperation to scavenge a spectrum of Aβ oligomers explaining higher doses. Solanezumab and crenezumab target a pre-amyloid epitope resulting in off-target engagement, including monomers and likely excluding Aβ-ApoE complexes.

Conclusions:

Preventing primary Aβ nucleation failed due to limitations imposed by the blood-brain barrier, intracellular aggregation routes, and the natural abundance of Aβ. Anti-Aβ monoclonal antibody therapies in clinical use capture Aβ at various stages of decay where post translational modifications have been used effectively as proxies for time spent in vivo. By targeting a relatively labile epitope of aging Aβ, lecanemab selects more biologically active species of Aβ avoiding both benign monomers and old fortified species. This focal point may account for the significant cognitive effects of lecanemab. The structure of aducanumab suggests a broadly neutralizing role has evolved for natural immunity to AD.

180

项与苏兰珠单抗相关的新闻（医药）

2025-11-06

·中华老年医学杂志

中华医学会成立110周年专栏 | 阿尔茨海默病研究进展：从早期诊断到精准干预

·中华医学会成立110周年专栏· 本文刊于：中华老年医学杂志，2025，44（9）：1231-1239 作者：黄琳崔亮潘锋丰李沁洁褚鹤龄郭起浩上海交通大学医学院附属第六人民医院老年病科，上海 200233 通信作者：郭起浩，Email：qhguo@sjtu.edu.cn 【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）作为一种常见的老年认知障碍疾病，给全球公共卫生系统带来了沉重负担。最新国际诊断标准强调应从生物学角度定义AD，并将其视为连续的病理生理变化过程。本文以“早期诊断-精准干预”为主线，系统阐述了AD在诊断标准、生物标志物、新药研发以及中国本土化AD队列等方面的研究现状，并对AD未来的研究方向和临床应用前景进行了深入展望。【关键词】阿尔茨海默病；生物标志物；靶向治疗老年认知障碍包括痴呆与轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）。痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心，导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退的综合征，阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是最常见的痴呆类型。MCI患者具有客观的记忆或认知损害，但其日常生活能力并未受到明显影响，尚未达到痴呆的标准，是介于正常衰老和痴呆之间的一种临床状态。由于AD的发病率随着全球人口老龄化的加剧而逐年上升，给家庭和社会带来了巨大的经济和心理负担。因此，探索AD的早期诊断方法和精准干预策略具有重要的科学意义和临床价值。一、早期诊断（一）AD生物学诊断标准 2024年美国阿尔茨海默协会工作组（Alzheimer′s Association Workgroup）修订版（简称AA诊断标准）延续了2011年、2012年及2018年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer′s Association，NIA-AA）指南的经典核心观点［1］：首先，强调应从生物学角度定义AD，而不是仅仅依靠临床症状；其次，AD是连续的病理生理变化过程，最初在无症状个体的脑内出现AD特异性病理改变，随着病理改变的不断加重，逐渐引发临床症状并进展为痴呆。对于AD患者，应当强调通过特异性生物标志物确诊疾病，基于特异性生物标志物精准定义AD。血液标志物的标准化、国产化与普及化，将为AD患者的早筛、早诊、早治带来革命性影响。同期，AD国际工作组（International Working Group，IWG）提出临床-生物学结构（clinical-biological construct）［2］，强调临床表现以及治疗后的临床改善对诊断AD的重要性，以避免AD诊断扩大化与误诊。（二）脑脊液和血液生物标志物脑脊液因其独特的解剖位置，能够准确反映大脑内的生物学变化和病理改变。随着血液超敏检测技术的不断进步，血液生物标志物的检测在其简便、易实施、可重复采样等优势前提下，有望成为AD早期诊断、疾病分期以及治疗效果评估的重要工具。AD相关脑脊液和血液生物标志物分类见图1。AD相关体液生物标志物随病程进展的演变时序见图2。（三）影像学技术 1.脑磁共振成像（MRI） MRI广泛应用于AD的早期诊断和分类研究。2024年AA提出的修订版AD诊断框架指出［1］，MRI检测的神经变性并非AD特异性表现，因此现阶段未被纳入AD生物学诊断的1类核心生物标志物。尽管如此，神经退变仍是AD发病机制的重要步骤，利用MRI评估神经退变情况，将有助于疾病的辅助诊断和病情评估。结构MRI可以检测AD患者的脑体积缩小和皮质萎缩，尤其是内侧颞叶/海马等记忆相关区域［3］。其中，海马/皮质萎缩的模式有助于早期鉴别诊断和跟踪疾病进展。然而，结构MRI难以直接反映AD病理状态，尚需结合其他成像技术共同对疾病进行预测和分类。注：AD，阿尔茨海默病；Aβ，β淀粉样蛋白。静息态功能MRI发现，功能连接可以在显著的神经变性之前检测到早期认知功能改变［4］。其中，默认模式网络（default mode network，DMN）是最常见的大脑记忆网络，由楔前叶、后扣带回、压后皮层、顶叶、内侧前额叶和内侧颞叶等组成，在AD和MCI患者中常出现功能受损［5］。此外，突显网络和边缘网络在AD痴呆和MCI患者中同样发生改变。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可以识别个体脑白质的纤维轨迹和损伤模式。通过计算得到的弥散张量参数，如部分各向异性分数、平均扩散率等可以反映白质微结构的改变，有效识别AD和MCI患者；而基于DTI的沿血管周围间隙的扩散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）的指标，可以通过间接评估类淋巴系统的功能来提高AD早期诊断的敏感性［6］。相较于单模态MRI数据，利用多模态影像组学可以提高AD诊断的精确度与鲁棒性。近年来，研究者们尝试利用人工智能算法对认知障碍进行早期诊断和分类，通过融合多模态影像数据以提高诊断的精确度。文献报道，用于AD诊断和分类的深度学习模型的常见神经网络类型包括卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）、图形神经网络（graphical neural networks，GNN）、自动编码器（autoencoders）和递归神经网络（recurrent neural networks，RNN）等［7］。然而，大多数相关研究仅在提出概念而非实际应用阶段，对于上述方法在真实世界的应用仍需进一步研究。 2.正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET） PET被用于AD的精准诊断、疗效评估和疾病进展监测。随着靶向治疗临床应用的逐步开展，PET在AD诊疗中的应用价值日益凸显。 β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积是AD的核心病理特征之一。早期发现Aβ沉积但认知正常的个体，在随访中更可能发展为MCI和痴呆。PET成像能够识别并可视化脑内Aβ沉积，帮助实现早期诊断及病理负荷评估，是AD病理学诊断最重要的无创性检测手段。由于Aβ沉积可在临床症状出现前15～20年开始，Aβ-PET成像在临床前期和前驱期AD的筛查和诊断中尤为重要。需要注意的是，尽管Aβ-PET成像常用于区分AD与其他类型的认知障碍，为鉴别诊断提供病理性支持。但由于部分非AD认知障碍患者也可能出现Aβ沉积，因此其阴性结果的鉴别价值更大［8］。 AD临床前期是指无认知障碍客观依据，但存在Aβ病理负担（Aβ+），可能伴随轻度神经退行性改变（如tau蛋白沉积或脑代谢异常）。在此阶段，推荐对有明确遗传风险（如家族性AD突变携带者）或高危因素（如APOE ε4/ε4基因型）的个体，以及存在主观认知下降或轻微认知功能下降的风险人群进行Aβ-PET筛查。AD前驱期通常指MCI阶段，在此阶段进行Aβ-PET检查的意义在于区分“AD型MCI”与其他类型MCI（如额颞叶变性、血管性痴呆），明确诊断以指导后续针对性治疗，并监测疾病进展。家族性AD患者，如携带早老素-1（presenilin 1，PSEN1）/早老素-2（presenilin 2，PSEN2）/淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）等基因突变者，30～40岁即可出现脑内Aβ沉积，显著早于散发性AD患者。其脑内Aβ的负荷随年龄增长呈指数级上升，且常伴随tau蛋白共沉积。这些患者脑内Aβ沉积多始于楔前叶、后扣带回等DMN区域，与散发性AD相似，但进展更快。DIAN研究［9］显示，AD突变基因携带者在症状出现前20年即可通过Aβ-PET检测到Aβ沉积。因此，对家族性AD突变携带者进行Aβ-PET筛查可提前启动抗Aβ靶向治疗，并可能延缓发病。而散发性AD的Aβ沉积多在60岁以上出现，部分高危人群（如APOE ε4/ε4基因型）可能在50～60岁出现，其Aβ沉积速度和分布差异较大。患者常伴随血管性病变（如微梗死、白质疏松）或其他神经退行性病变（如路易体沉积）。基于阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer′s disease neuroimaging initiative，ADNI）数据库的研究发现，约30%的无症状老年个体（Aβ+）在5年内发展为MCI或AD，而Aβ-PET可预测这一风险［10］。对散发性AD高风险人群（如APOE ε4/ε4、糖尿病和高血压患者），建议在60岁以上进行Aβ-PET筛查，有助于预测MCI/AD转化风险。［11C］Pittsburgh Compound B（PiB）是最早被开发的淀粉样蛋白示踪剂，具有高亲和力和特异性，主要用于研究［11］。作为碳-11标记的示踪剂，［11C］PiB半衰期仅为20 min，限制了其在临床中的使用。［18F］Florbetapir（Amyvid）、［18F］Flutemetamol（Vizamyl）、［18F］Florbetaben（Neuraceq）示踪剂由氟-18标记，其较长的半衰期（约110 min）更适合临床使用，因此广泛应用于临床机构和医学影像中心［12］。 Tau蛋白的异常磷酸化和聚集是AD的另一核心病理特征，与神经退行性改变和临床症状的严重程度密切相关。通过追踪tau蛋白在大脑中的积累情况，可用于鉴别AD与其他类型的认知障碍、评估病程以及判断干预效果。Tau-PET显示tau蛋白沉积通常从内侧颞叶开始，逐步扩展至外侧颞叶、顶叶及额叶等广泛皮层区域，反映了AD的病理进展规律。近年来，tau-PET示踪剂发展迅速。［18F］Flortaucipir（Tauvid）是首个获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的tau-PET示踪剂，用于检测AD患者神经纤维缠结的分布和负荷［13］。该示踪剂具有高选择性，能够有效结合AD相关的tau蛋白，但对非AD相关tau病变（如皮质基底变性、进行性核上性麻痹）的结合力较低，限制了其在其他tau病变中的应用。其他tau示踪剂，如［11C］PBB3、［18F］MK-6240、［18F］RO-948和［18F］PI-2620、［18F］APN-1607（［18F］PM-PBB3）、［18F］JNJ-64326067，各有特色与优缺点。此外，代谢成像、多巴胺能系统成像、神经炎症成像、突触功能成像不仅有助于AD的早期诊断，也有助于AD发生机制的探索。二、精准干预 AD的靶向治疗不同于传统对症治疗，更侧重于在分子和细胞层面纠正病因，从而改善认知功能或延缓疾病进展。其中，靶向Aβ的抗体疗法作为首个因果治疗手段，被视为AD疾病修饰治疗（disease modification therapy，DMT）时代的开端，尽管其疗效和安全性仍存争议，但其临床引入具有重要意义［14］。（一）Aβ靶向药物仑卡奈单抗（Lecanemab）是一种人源化IgG1单克隆抗体，可靶向识别出Aβ结合成斑块前的寡聚体和原纤维的独特结构，阻止纤维斑块的形成，从而显著降低AD患者脑内Aβ负荷。2023年7月，美国FDA完全批准其用于治疗AD源性的轻度认知障碍和轻度痴呆，标志着在AD基础病理治疗方面的重要进展［15］。仑卡奈单抗的推荐剂量为10 mg/kg，每两周静脉输注一次，需持续使用以维持疗效。研究表明，与安慰剂组相比，仑卡奈单抗使患者的临床痴呆评级-总评分（clinical dementia rating scale-sum of boxes，CDR-SB）平均减少0.45分（P＜0.001），并在AD评估量表-14项认知子量表（Alzheimer′s disease assessment scale-cognitive subscale 14-item version，ADAS-cog14）、AD复合评分（Alzheimer′s disease composite score，ADCOMS）和AD协作研究-轻度认知障碍日常生活活动评分（Alzheimer′s disease cooperative study-mild cognitive impairment activities of daily living inventory，ADCS-MCI-ADL）方面均表现出更好地改善作用。此外，该药在维持患者健康相关生活质量及减轻照护者负担方面也展现益处。与安慰剂组相比，仑卡奈单抗组的欧洲生活质量5维度（EuroQol 5-dimension 5-level questionnaire，EQ-5D-5L）和AD生活质量评分（quality of life in Alzheimer′s disease scale，QOL-AD）的下降幅度分别减少了49%和56%，而Zarit照护者负担访谈评分（Zarit caregiver burden interview，ZBI）的增幅减少了38%。这些结果表明，仑卡奈单抗在维持患者生活质量和减轻照护者负担方面具有显著益处［16］。仑卡奈单抗的药物不良反应相对较轻，主要包括输液相关反应，如发热、寒战、头痛等，大多为轻至中度，且在减慢输液速度或给予对症处理后可缓解。但是，26.4%的参与者出现输注相关反应，12.6%发生与淀粉样蛋白相关的影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）［17］。 ARIA是Aβ靶向治疗最主要的不良反应，通常包括两种MRI信号异常，即ARIA-水肿/渗出（ARIA-E）和ARIA-含铁血黄素沉着/微出血（ARIA-H）。ARIA-E表现为液体外渗导致间质血管源性水肿或脑沟积液，其严重程度取决于异常的位置和范围；ARIA-H主要表现为脑微出血和/或含铁血黄素沉着，微出血在梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE）/T2 MRI序列上呈低信号，浅表性铁沉积表现为脑表面曲线样低信号。49%的ARIA-E病例会同时发生ARIA-H。其ARIA发生的病理机制可能与抗Aβ免疫治疗破坏血管完整性，引发免疫反应，导致血管通透性增加有关。ARIA的主要风险因素包括抗Aβ抗体暴露、存在预先存在的微出血和APOE ε4携带者状态。在各种临床试验中，ARIA-E大多无症状，有症状者占比为6.1%～39.3%，具体因研究药物和剂量而异，最常见的症状为头痛、意识模糊、呕吐、视力或步态障碍。ARIA-H通常亦无症状，少数情况下可能出现罕见的严重或重度神经系统症状，可能需住院治疗并进行特定的监测和管理。多数ARIA无需特殊处理，可随时间消退；需依据临床和影像学表现，决定是否继续、暂停或终止Aβ靶向治疗，以及是否需接受针对性治疗措施［18］。此外，在抗Aβ免疫治疗的试验中，接受治疗的受试者会表现出过多的容量损失，即Aβ去除相关的假性萎缩［19］。这一现象可能与Aβ负荷和相关炎症变化的减少以及治疗诱导的毒性相关，仍需纵向随访和更多的神经影像学数据以明确这些体积变化的长期轨迹及其临床相关性。多奈单抗（Donanemab）是特异性靶向N3pG（修饰化β淀粉样蛋白斑块）的单克隆抗体药物，每4周使用1次，前3次剂量为700 mg，随后为1 400 mg。它能够识别并结合到大脑中沉积的Aβ斑块上的N-末端焦谷氨酸修饰表位。这种特定的结合特性使其可以与已经形成且难以被自然清除的成熟斑块相结合，而不是仅仅针对游离在血液中的Aβ单体或寡聚体。2024年7月，多奈单抗获得FDA批准，用于治疗早期症状性AD［20］。TRAILBLAZER-ALZ 2研究显示，该药可使低/中tau人群的疾病进展减缓35.1%，组合人群减缓22.3%；能显著降低脑Aβ斑块和血浆磷酸化tau蛋白（P-tau）217水平，改善日常功能（18个月内功能下降减少40%），并延缓认知恶化（低/中tau人群CDR-SB变化推迟约7.5个月）。研究显示，多奈单抗在疾病缓解方面的疗效可能优于仑卡奈单抗，但严重不良反应发生率可能更高［21］。其最常见的药物不良反应是ARIA。ARIA的发生与多奈单抗快速清除脑内淀粉样蛋白斑块有关，可能导致血管壁结构变化而引发出血或水肿。然而，大多数ARIA病例为轻度至中度，且通常无症状或仅有轻微症状，通过适当的监测和处理可以得到控制。其他常见不良反应包括头痛、跌倒、腹泻和肌肉痉挛等，大多为轻至中度，且随着治疗时间的延长可能会逐渐减轻或消失。其他处于研究阶段的Aβ靶向药物有Remternetug、ALZ-801/valiltramiprosate、KHK6640、Trontinemab等。临床试验失败的Aβ靶向药物有Gantenerumab、Solanezumab、Crenezumab、Scyllo-inositol、Tramiprosate、β 位淀粉样前体蛋白裂解酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）抑制剂与γ-分泌酶调节剂均未在临床上取得预期疗效，提示Aβ靶向策略仍面临挑战。各类抗Aβ靶向药物覆盖了Aβ产生到沉积的途径，显示出其发展前景（图3）。（二）Tau蛋白靶向治疗 Tau蛋白聚集是AD等神经退行性疾病的关键病理特征。当前tau靶向治疗策略包括反义寡核注：蓝色斜体字书写的药物为临床试验未成功或正在进行中；Aβ，β淀粉样蛋白；BACE1，β 位淀粉样前体蛋白裂解酶1。图3 抗Aβ治疗药物的作用靶点苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）抑制tau表达、单克隆抗体阻断其细胞外扩散，以及小分子药物通过调控自噬、稳定蛋白稳态、抑制转译后修饰以减少沉积［22］。尽管临床前研究显示这些治疗策略可减轻病理与改善症状，但其疗效与安全性仍需临床试验进一步验证。Tau靶向治疗药物不仅应用于AD，也覆盖多种tau相关疾病，部分多靶点药物具有疾病修饰潜力。部分处于研究阶段的tau蛋白靶向治疗药物包括第二代抗tau单克隆抗体（Semorinemab、Zagotenemab和JNJ-63733657等）、主动疫苗（如AADvac1）、小分子化合物（Salsalate、亚甲蓝、leuco-methylthioninium、davenutide、abeotaxane、LY3372689和tideglusib）以及反义寡核苷酸（MAPTRx）。（三）新药研发由于AD涉及多因素病理机制，单一靶点疗法常难以奏效。多靶点药物通过同时调控Aβ、Tau、炎症、血管病理及突触功能中的多个环节，展现出更全面的治疗潜力，更多的药物正处于临床试验不同阶段。例如，Remternetug是特异性靶向N3pG-Aβ抗体，被认为是下一代AD靶向疗法。2022年7月开始全球Ⅲ期临床试验，2023年启动国际多中心Ⅲ期试验，Ⅰ期临床试验已公布阳性结果，表明其在淀粉样蛋白清除方面有效；Trontinemab是由Gantenerumab与能结合转铁蛋白受体的蛋白结构域结合而成，旨在增强抗体穿过血脑屏障进入大脑的能力。目前处于Ⅱ期临床试验阶段，初步结果显示其能在较低剂量下快速清除淀粉样斑块［23］。ABBV-916可识别聚集在淀粉样斑块中的N3pG-Aβ，其临床开发始于2022年8月，最初为Ⅰ/Ⅱ期试验，后改为Ⅱ期试验［24］。ACU193是首个针对早期AD进行人体临床试验的Aβ寡聚体选择性免疫疗法，2022年10月获FDA快速通道批准，Ⅰ期临床试验已完成，数据显示其能显著降低淀粉样斑块水平，且耐受性和安全性良好，Ⅱ期临床试验正在进行［25］。越来越多的证据表明，免疫过程在AD的发病机制中起着关键作用。先天性和适应性免疫激活（如脑外伤、饮食、全身和局部感染以及肠道微生物群导致的炎症反应），宿主固有的小胶质细胞吞噬作用、大脑屏障功能、细胞代谢和细胞衰老，星形胶质细胞、少突胶质细胞、淋巴细胞和外周髓系细胞导致的神经炎症，以及血脑屏障渗漏和淋巴系统的作用等均可能与AD发病相关［26］。基于靶向AD炎症成分的新治疗方法目前正在临床试验中。其中，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）靶向治疗被认为是具有前景的治疗方向［27］。纳米载体因其有望解决中枢神经系统靶向治疗中与血脑屏障渗透相关的障碍，从而显示出临床应用的潜力［28］。此外，针对AD保护性遗传变异的家系研究主要包括APOE和RELN等基因变异，了解这些变异的保护机制，有助于为减缓或预防AD进展提供新的治疗策略［29］。总之，AD治疗的未来展望充满希望，但也面临诸多挑战。其有效性、安全性和经济性是关键问题，对AD的早期识别和诊断也至关重要。因此，建立有效的筛查机制和早期干预策略将是未来研究的重要方向。三、我国的AD队列研究我国在AD的研究方面具有本土化特点。我国拥有丰富的疾病资源和庞大的患者群体，为研究提供了广泛区域和不同人群的样本资源。近年来，我国政府高度重视AD研究，加大了科研投入和政策支持力度，推动了该领域的快速发展。我国自21世纪初开始构建AD研究队列，不仅为国内AD领域的科研探索提供了坚实的数据基础，也在国际上展现了中国在该领域的重要贡献。例如，国内比较知名的AD队列研究包括：首都医科大学宣武医院牵头建立的全国多中心大型认知与老化研究队列（China Cognition and Aging Study，China-COAST）［30］和中国大型家族性AD注册登记网络（Chinese Familial Alzheimer′s Disease Network，CFAN）［31］，山东省立医院牵头的中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究（Multi-domain Interventions to Delay Dementia andJINN Disability in Rural China，MIND-CHINA）［32］，复旦大学附属华山医院和青岛市立医院牵头的汉族人群AD生物标记及生活方式（Chinese Alzheimer′s Biomarker and Lifestyle，CABLE）［33］以及上海市第六人民医院与华山PET中心联合建立的中国临床前AD研究（Chinese Preclinical Alzheimer′s Disease Study，CPAS）队列［34］。 1.纵向多中心队列的长期价值：以China-COAST为代表的纵向多中心队列，是国内建立时间最早、持续时间最长的纵向多中心队列，历时20余年，覆盖17个省、自治区、直辖市，收集AD及其他类型痴呆患者，不仅积累了丰富的病例资源，还通过长期随访揭示了AD疾病发展的自然规律，为理解AD的缓慢进展过程、识别早期风险因素及制定长期干预策略提供了科学依据。 2.家族性AD研究的深化：CFAN研究队列专注于家族性AD，已收集了400余个家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer′s disease，FAD）家系，为揭示遗传因素在AD发病中的作用提供了重要线索。研究成果不仅有助于识别AD的高风险基因，还促进了对遗传与环境交互作用的理解，为精准医疗和遗传咨询提供了基础。 3.干预研究的实证基础：MIND-CHINA作为干预研究的代表，针对农村社区老年人设计了多模式干预项目，旨在测试生活方式和社会文化因素对认知和身体功能的影响。该团队于2018年3至10月对山东省阳谷县闫楼镇52个村庄5 700多名60岁以上的受试者进行了基线评估和筛查。随着研究的进行，MIND-CHINA可能为延缓与预防我国居民老年痴呆和认知功能障碍的发病提出有效干预建议。其成为World-wide FINGERS网络成员，进一步证明了我国在AD预防干预研究方面的贡献并与国际接轨，为制定符合我国国情的AD预防策略提供了实证依据。 4.生物标志物与遗传机制的探索：CABLE研究队列旨在明确汉族老年人群调控AD发病风险及生物标志物水平的遗传及环境因素，阐明AD发病的遗传基础，揭示AD易感基因致病的潜在生物学机制。目前已纳入2 000余名40岁以上汉族人，参与者完成关于内外环境因素的综合调查问卷、神经精神量表及MRI检查，并接受血浆、脑脊液和大脑相关脑区的Aβ、tau及相关蛋白的检测。该研究深入分析了汉族人群AD发病的遗传及环境因素，揭示了生物标志物与AD风险的关系。这对于理解AD的复杂病因、开发早期诊断工具及研发靶向治疗药物具有重要意义。 5.早期分子影像学与精准诊断：CPAS队列聚焦于AD早期分子影像学精准诊断，通过Aβ-PET、tau-PET、研究性MRI、外周生物标志物检测（血尿便标本）等先进技术，结合行为学表现，深入探讨了临床前期和前驱期AD患者的行为学改变与生物标志物的关系。截至2024年12月，已经完成包括正常认知组、主观认知下降组、MCI组和痴呆组7000多例受试者的认知筛查，其中完成成套神经心理评估与研究性MRI扫描的被试者达3 500多例，完成Aβ-PET近2000例。目前在AD早期分子影像学分期精准诊断、临床前行为表现与生物标志物的关系、早筛技术的研发等领域已经发表了60多篇高质量论文，不仅推动了AD早期筛查技术的研发，也为疾病分期、病情监测及疗效评估提供了新的方法学支持。综上，我国AD相关队列研究通过长期、多维度的数据收集与分析，为AD的发病机制研究、早期诊断、干预策略制定及疾病管理提供了全面而深入的指导。这些研究成果不仅丰富了国际AD研究的科学库，也为我国乃至全球AD防控工作提供了有力支撑。未来，随着这些队列研究的深入和拓展，有望在AD的精准医疗、早期干预及疾病管理等方面取得更多突破性进展。四、AD研究展望 AD是一种复杂的神经退行性疾病，受遗传易感性、自然衰老过程、全身炎症、慢性疾病、感染、创伤性脑损伤、生活方式选择和环境因素等综合影响。这些因素之间错综复杂的相互作用共同推动了AD进行性神经退行性变［35］。尽管目前确定了Aβ和tau等关键蛋白以及减轻神经炎症的治疗策略，但实现突破性的临床结果仍具有挑战性。早期干预在AD的有效管理中至关重要，高敏感度和特异性的诊断AD生物标志物成为研究重点。AD相关的生物标志物如Aβ42/Aβ40、P-tau、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain，NfL），已逐步实现由脑脊液检测向血液检测的拓展与应用。通过提高现有血液生物标志物的检测精度与特异性，结合多模态联合诊断模型的优化，有望进一步提升其在人群筛查和个体化干预中的实际应用价值。随着PET成像技术的进步和新型示踪剂的研发，PET成像的分辨率、敏感性和特异性将得到进一步提高。在PET成像图像判读方面，人工智能和机器学习的引入将大大提高结果的准确性与一致性，大数据分析和深度学习算法有助于提供更加客观和定量的结果。PET扫描能够与MRI等其他成像技术结合，形成综合多模态成像系统，提供更加全面的脑功能和结构信息，提高诊断的准确性。随着DMT的迅猛发展，未来可以根据个体的PET成像结果进行更加精确的剂量滴定和疗程监控，实时评估药物的治疗效果并及时调整治疗策略。在AD的治疗方面，相对于经典的对症治疗药物，新一代病程修饰治疗药物已经开始陆续面市，多靶向治疗药物的研究如火如荼，前景在望。未来的AD研究虽面临诸多挑战，但也充满了机遇。首先，需要进一步加强早期诊断和精准干预的研究，提高疾病的诊断准确率和治疗效果；在机制研究方面，需要深入探索疾病的发病机制，为药物研发提供更有效的靶点；要加强国际合作与交流，共同推动AD研究的发展；在临床转化方面，需要加快新型诊断技术和治疗方法的推广应用，提高患者的生活质量。此外，还需要加强公众对AD的认识和关注，提高社会防治意识。相信在全社会的共同努力下，AD这一难题终将被攻克，为人类健康事业做出更大贡献。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献略来源：中华老年医学杂志审校：北京医院期刊编辑部周白瑜主编：北京医院期刊编辑部高超编辑制作：北京医院期刊编辑部许思源获取全文请访问网址： https://www.yiigle.com/index 投稿网址：https://medpress.yiigle.com/

2025-11-01

·柳叶方舟

Nature Medicine IF=58.7 | 从影像到多组学：MRI多器官时钟重塑衰老与疾病评估

引言在生物衰老和疾病评估的研究中，磁共振成像（MRI）为观察年龄相关的结构和功能变化提供了非侵入性窗口。近年来，一种新方法逐渐兴起：利用MRI数据构建多器官生物年龄时钟，以系统评估衰老和疾病风险。最近，《Nature Medicine》发表了一篇题为《MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment》的研究论文，介绍了七种基于MRI的多器官生物年龄差距指标，并整合多组学与遗传数据，揭示了器官特异性衰老机制及其与全身性疾病和死亡风险的关联。基本信息 • 文章标题：MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment • 期刊：Nature Medicine • 影响因子：58.7 • 发表时间：2025年10月16日 • 研究单位：哥伦比亚大学、国家老龄化研究所、宾夕法尼亚大学、墨尔本大学、帝国理工学院等 • 研究重点：开发七种基于MRI的多器官生物年龄时钟，整合血浆蛋白质组、代谢组和基因组数据，评估衰老过程、疾病风险及药物靶点识别 • 数据集：UK Biobank、Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)、A4 study、FinnGen、Psychiatric Genomics Consortium (PGC) • Github地址：https://github.com/anbai106/mlni • 论文地址：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03999-8 创新点总结 • 多器官MRI生物年龄时钟构建：首次系统开发了七个基于MRI的器官特异性生物年龄时钟，涵盖大脑、心脏、肝脏、脂肪、脾脏、肾脏和胰腺，扩展了现有衰老研究框架。 • 多组学整合与遗传解析：将MRIBAGs与大规模血浆蛋白质组、代谢组和基因组数据关联，识别53个遗传位点，揭示器官间衰老的共享与特异性机制。 • 药物靶点发现与临床预测能力：通过功能基因映射和贝叶斯共定位，优先锁定9个可药物基因；MRIBAGs能预测系统性疾病风险、全因死亡率及阿尔茨海默病药物试验中的认知衰退轨迹。 • 跨器官互连与多模态应用：遗传相关性与孟德尔随机化分析证实器官间协同衰老，模型具备跨人群和临床场景的泛化潜力。研究背景与意义随着人口老龄化加剧，理解各器官系统衰老差异及其对疾病风险的影响成为健康研究的关键挑战。现有生物年龄模型多局限于单一器官或单一组学数据，难以全面反映衰老复杂性。为此，本研究基于超过30万人的多组学数据，开发了七种基于磁共振成像的多器官生物年龄时钟（MRIBAGs），涵盖脑、心、肝等多个关键器官，构建出多器官、多层次的衰老评估框架。研究揭示了器官特异性与跨器官衰老的遗传基础，识别出多个潜在抗衰老药物靶点，并验证了MRIBAGs在预测全身性疾病、死亡风险和认知衰退方面的临床价值。该研究首次将基于MRI的衰老评估扩展至多器官系统，推动了衰老研究从“单器官”向“多系统”视角转变，不仅为个体化干预提供新靶点，也为疾病早期预警和抗衰老药物研发提供了重要工具，有望在精准医学与健康老龄化中发挥关键作用。研究内容与方法本研究旨在开发基于磁共振成像（MRI）的多器官生物年龄时钟（MRIBAGs），以评估器官特异性衰老和系统性疾病风险。研究利用来自MULTI Consortium的大规模多器官MRI数据、蛋白质组学、代谢组学和遗传学数据，通过人工智能和机器学习方法构建和验证了七个器官的MRIBAGs，并系统分析了其与多组学特征的关联、遗传基础及临床预测能力。以下是研究内容与方法的主要步骤和技术细节：数据来源与处理研究整合了来自UK Biobank、Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)和A4研究等多个队列的数据，共计313,645名参与者。多器官MRI数据涵盖脑、心、肝、脂肪、脾、肾和胰腺，其中脑MRI特征包括119个灰质体积，心脏MRI包含80个特征，腹部器官特征数量较少（如肝4个、肾3个）。遗传数据基于UK Biobank的欧洲血统参与者，经过严格质量控制，包括去除重复变异、性别不一致个体、低频率SNP和 Hardy-Weinberg 不平衡位点。蛋白质组学数据使用Olink平台测量2,923种血浆蛋白，代谢组学数据包括327种代谢物，均经过标准化和异常值剔除。MRIBAGs的推导与模型训练每个器官的MRIBAG通过AI/ML模型预测生物年龄，并与实际年龄计算差距（BAG）。模型包括LASSO回归、支持向量回归（SVR）、弹性网和神经网络。采用嵌套交叉验证程序，将健康对照（CN）参与者分为训练/验证/测试集和独立保持测试集（N=500），以评估模型泛化能力。人口定义的示意图和用于推导MRIBAG的工作流程。模型性能以平均绝对误差（MAE）和Pearson相关系数衡量，例如脑MRIBAG的MAE约为5年，相关系数范围0.23-0.77。应用年龄偏差校正方法减少系统误差，并使用特征重要性分析解释模型输出。模型性能与MAE相关系数衡量蛋白质组与代谢组关联分析（ProWAS和MetWAS） ProWAS分析将七个MRIBAGs与2,923种血浆蛋白关联，使用线性回归模型调整年龄、性别、BMI、检测批次等协变量。 MetWAS分析关联MRIBAGs与327种代谢物，同样控制多种混杂因素。显著性阈值经Bonferroni校正（ProWAS: P < 0.05/2923/7；MetWAS: P < 0.05/327/7），识别出器官特异性关联，如脾脏MRIBAG与VCAM1蛋白、肾脏MRIBAG与肌酐代谢物。结果通过火山图和富集分析可视化，并在BLSA数据中验证部分发现。遗传学分析对七个MRIBAGs进行全基因组关联分析（GWAS），使用线性混合模型（fastGWA）并调整人口学及器官特异性协变量。识别53个显著基因组位点（P < 5×10⁻⁸），通过FUMA平台注释基因座，并估计SNP-based遗传力（h²范围0.29-0.47）。分析遗传相关性，揭示MRIBAGs与多组学衰老时钟（如PhenoBAGs、ProtBAGs）及疾病终点的共享遗传结构。进行双向孟德尔随机化以推断因果关系，并使用PRS-CS方法构建多基因风险评分（PRS），评估其预测性能。可药物基因优先与功能验证通过位置映射、eQTL和染色质互作映射将GWAS信号关联至基因，再经贝叶斯共定位分析整合蛋白质组和代谢组数据，优先考虑62个候选基因。查询Drug Gene Interaction数据库（DGIdb），识别9个与现有药物互作的基因（如ALDH2与抗精神病药物），并分析其治疗潜力。临床预测与药物反应评估使用Cox比例风险模型评估MRIBAGs对53种疾病终点（如糖尿病、高血压）和全因死亡率的风险预测，调整年龄和性别。在A4临床试验中，基于脑MRIBAG将参与者分为加速/减速衰老组，分析solanezumab治疗下认知轨迹（PACC评分）的差异。生存分析和认知模型结果通过风险比（HR）和混合效应模型展示（下图），并进行了无疾病生存的敏感性分析。混合效应模型展示实验结果分析七个MRIBAGs的年龄预测模型性能评估七个年龄预测模型的性能上图展示了七个基于MRI的多器官生物年龄差（MRIBAGs）的年龄预测模型性能。通过最小绝对收缩和选择算子回归和支持向量回归两种机器学习模型，研究者评估了大脑、心脏、肝脏、脂肪组织、脾脏、肾脏和胰腺的年龄预测准确性。模型在训练集和留出测试集上均进行了验证，并计算了平均绝对误差和Pearson相关系数以衡量性能。模型在留出测试集中的平均绝对误差约为5年，表明模型具有中等预测精度。 Pearson相关系数范围在0.23至0.77之间，大脑MRIBAG的预测性能最高，而腹部器官的模型因特征共线性问题表现较差。年龄偏差校正后，模型在未见数据上的泛化能力得到改善，但腹部器官的影像特征仍需进一步优化。蛋白质组与代谢组与MRIBAGs的全关联分析蛋白质与代谢组的和MRIBAGs关联图像上图展示了七个MRIBAGs与2923种血浆蛋白质和327种代谢物的全关联分析结果。通过线性回归模型，研究者识别出与各器官衰老过程显著相关的生物分子，并分析了它们的效应大小和相关性。蛋白质组关联分析共发现603个显著关联，其中肾脏MRIBAG关联的蛋白质数量最多（301个），而心脏MRIBAG仅与REN蛋白相关。代谢组关联分析共发现758个显著关联，脾脏和脂肪组织的MRIBAG与代谢物的关联最为广泛。关键生物分子如VCAM1与脾脏MRIBAG、PLA2G1B与胰腺MRIBAG以及肌酐与肾脏和脂肪组织MRIBAG的关联，揭示了器官特异性衰老的分子机制。MRIBAGs的遗传架构与疾病关联七个MRIBAGs的遗传学相关图表上图通过全基因组关联研究、遗传相关性和孟德尔随机化分析，揭示了七个MRIBAGs的遗传基础及其与疾病终点的联系。研究者还计算了多基因风险评分以评估其预测能力。全基因组关联研究共识别53个基因组位点与MRIBAGs显著相关，其中大脑和脂肪组织的遗传力最高。遗传相关性分析显示，肾脏MRIBAG与肾脏表型生物年龄差、脾脏MRIBAG与肝脏代谢组生物年龄差存在显著相关性。孟德尔随机化分析支持高血压对心脏MRIBAG的潜在因果影响，以及阿尔茨海默病对肝脏MRIBAG的负向作用。多级遗传证据优先62个潜在药物重定位基因基因与MRIBAGs相关图表上图通过整合基因组定位、表达数量性状位点映射和染色质互作分析，筛选出与MRIBAGs相关的62个基因。这些基因进一步通过贝叶斯共定位分析与蛋白质组和代谢组衰老时钟关联，以验证其因果作用。共定位分析识别出40个MRIBAG与蛋白质组或代谢组衰老时钟共享的因果变异信号。 62个基因中，9个基因与现有药物有已知相互作用，涉及免疫抑制、抗精神病和抗糖尿病等多种治疗领域。例如，ALDH2基因与脾脏MRIBAG的关联通过多级遗传证据得到强化，并与15种药物有相互作用。九个潜在药物重定位基因的药物相互作用网络药物基因相关网络上图展示了通过药物基因相互作用数据库筛选出的九个基因与122种独特药物的关联网络。这些药物覆盖了多种临床适应症，包括神经退行性疾病、代谢紊乱和免疫系统衰老。 ALDH2基因与15种药物关联，包括抗精神病药物氯氮平、抗帕金森药物罗替戈汀和抗糖尿病药物溴隐亭。其他基因如CDKN2A和MAPK8与免疫抑制剂和抗肿瘤药物有广泛相互作用。药物适应症涵盖神经炎症、代谢调节和免疫衰老，提示这些基因可能作为多器官衰老治疗的靶点。MRIBAGs在疾病预测与药物反应分层中的临床效用七个MRIBAGs及其多基因风险评分和疾病发病率上图评估了七个MRIBAGs及其多基因风险评分在疾病发病率、全因死亡风险和阿尔茨海默病药物反应中的预测能力。通过生存分析和认知轨迹比较，研究者验证了其临床适用性。大脑、脂肪和胰腺的MRIBAGs能显著预测2型糖尿病的发病风险，风险比介于1.44至1.70之间。肝脏和脾脏的MRIBAGs与较低的全因死亡风险相关，提示这些器官的衰老状态可能反映生理储备功能。在solanezumab临床试验中，基于大脑MRIBAG分层的加速衰老组和延缓衰老组在240周时表现出显著认知差异，但药物干预未显著改变认知衰退轨迹。优势与局限优势 • 大规模多器官数据：研究基于MULTI Consortium整合的313,645名参与者数据，涵盖脑、心、肝、脾、脂肪、肾、胰七个器官的MRI影像，提供了前所未有的多系统衰老评估框架。 • 多组学整合深入：将七种MRIBAG与2,923种血浆蛋白、327种代谢物及全基因组变异关联，系统揭示蛋白质组、代谢组与器官衰老的分子联系，增强了对衰老机制的跨组学理解。 • 遗传证据丰富：通过GWAS识别53个显著遗传位点，并结合遗传相关性、孟德尔随机化分析，验证了器官间衰老的遗传共享性与特异性，为衰老的遗传基础提供新见解。 • 药物靶点挖掘潜力大：通过功能基因映射与贝叶斯共定位分析，优先锁定9个可药物基因（如ALDH2），关联122种现有药物，为抗衰老药物重定位提供重要线索。 • 临床预测价值显著：MRIBAG能显著预测糖尿病、高血压等疾病风险及全因死亡率，且在阿尔茨海默病药物试验中可区分认知下降轨迹，具备疾病分层与预后评估的临床潜力。 • 模型与数据开放共享：所有预训练AI模型、GWAS摘要统计与分析结果均在MEDICINE门户公开，支持学术界验证与拓展研究。局限 • 横断面数据限制：分析主要基于横断面数据，缺乏纵向追踪，难以刻画器官衰老的动态过程及其与健康结局的时序因果关系。 • 环境因素未纳入：未系统考察饮食、生活方式、环境污染等外部因素对器官衰老的影响，可能遗漏重要调控变量。 • 腹部器官特征开发不足：肝、脾、胰等腹部器官的MRI影像特征数量有限且共线性高，导致模型泛化能力下降，影响其在独立样本中的稳定性。 • 人群代表性有限：遗传分析主要基于欧洲血统个体，结果在其他族群中的适用性尚未验证，限制了模型的全球推广价值。 • 保护性关联解释复杂：肝、脾MRIBAG与死亡率呈负相关，但其生物学机制尚不明确，可能存在残留混杂或器官功能储备的复杂调控。 • 外部验证尚不充分：尽管使用BLSA和A4数据进行部分验证，但仍需在更多独立队列中测试模型稳健性与临床通用性。 • 药物疗效未明确：在solanezumab试验中，脑MRIBAG虽可分层认知轨迹，但未能明确归因于药物效应，提示其作为生物标志物的因果解释仍需谨慎。参考文献 1. The genetic architecture of multimodal human brain age Wen et al., 2024：该论文开发了基于多模态脑MRI的年龄预测模型，是本研究脑MRIBAG的基础框架。当前研究在此基础上扩展至其他六个器官，并采用一致的嵌套交叉验证流程重新训练模型，确保年龄预测的稳健性和可推广性。 2. Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease Oh et al., 2023：本文引入了血浆蛋白质组老化时钟，揭示了器官特异性老化特征。本研究通过蛋白质组全关联分析将MRIBAGs与2923种血浆蛋白关联，识别出如VCAM1、PLA2G1B等关键蛋白，深化了对多器官老化机制的理解。 3. Multi-organ metabolome biological age implicates cardiometabolic conditions and mortality risk Anagnostakis et al., 2025：该论文提出了多器官代谢组生物年龄时钟，并链接到心血管代谢疾病和死亡风险。本研究的代谢组全关联分析借鉴其方法，发现代谢物如 creatinine 和磷脂复合物与多个MRIBAGs显著相关，揭示了跨器官代谢老化的交互作用。 4. The genetic architecture of biological age in nine human organ systems Wen et al., 2024：本文系统构建了九大器官系统的表型生物年龄间隙，为多器官老化研究提供了遗传基础。本研究在此基础上引入MRI衍生特征，开发了七种MRIBAGs，并通过遗传相关性分析验证了器官间老化机制的共享与特异性。

信使RNA临床1期

2025-10-30

·学术小能手

抗衰老专题--老年健康 “第三大威胁”：阿尔兹海默病的困境与疗法探索

在老龄化日益加深的当下，有一种疾病正悄然吞噬着老年人的记忆与尊严，它就是阿尔兹海默病（AD）。作为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后威胁老年人生命的第三大疾病，阿尔兹海默病已成为严重的公共卫生问题。据保守估算，我国目前至少有 600 万 AD 患者，预计 2020 年已超过 1000 万，而全球范围内，预计 2050 年 AD 患者将达 1.35 亿。然而，面对如此庞大的患者群体，我们对这一疾病的认知和治疗仍面临诸多挑战。病因机制：迷雾重重，假说待验证阿尔兹海默病的病因迄今不明，其主要病理特征为脑内 β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑，以及 tau 蛋白异常磷酸化后聚集形成的神经纤维缠结。围绕其发病机制，学界提出了多种假说，但均处于理论探索阶段，尚未获得临床研究的成功验证。Aβ 沉积假说：该假说认为，Aβ 在脑内异常沉积是 AD 发病的核心环节，沉积形成的老年斑会破坏神经元功能，引发一系列病理反应。tau 蛋白过度磷酸化假说：tau 蛋白是神经元内重要的微管相关蛋白，正常情况下有助于维持微管稳定。当 tau 蛋白过度磷酸化时，会失去正常功能，聚集形成神经纤维缠结，导致神经元骨架破坏、功能丧失。炎症假说：长期炎性反应造成脑损伤被认为是 AD 发病的重要因素之一。AD 患者脑内存在局部炎性反应，多种炎症因子异常表达，可能加剧神经元损伤和疾病进展。神经损伤假说：突触功能失调及神经元死亡是 AD 的重要病理改变，该假说认为，这些神经损伤直接导致了患者认知功能下降等临床症状。基于这些假说开展的药物研发，都需承担巨额投资失败的风险，这也让阿尔兹海默病的治疗探索之路充满坎坷。疗法现状：多方尝试，挑战与希望并存目前已批准用于阿尔兹海默病治疗的药物，仅能减轻疾病症状，无法延缓疾病进展。科研人员从未停止探索的脚步，多种疗法纷纷登场，却各有局限。非甾体抗炎药（NSAIDs）：早期探索遇瓶颈流行病学调查显示，长期服用 NSAIDs 的老年患者发生 AD 和认知障碍的危险性明显降低，这让科研人员看到了 NSAIDs 治疗 AD 的潜在可能。布洛芬、萘普生、罗非昔布等多种 NSAIDs 被用于 AD 临床研究，体外试验和动物试验也证实，某些 NSAIDs 能减少 Aβ 生成。然而，后续临床试验却屡屡受挫。美国国立老年研究所资助的 AD 抗炎预防试验（ADAPT）结果显示，NSAIDs 对认知衰退等临床症状无任何改善，塞来考昔甚至导致严重心血管不良反应，萘普生还轻微加速认知衰退。另有研究发现，NSAIDs 可能加重重度 AD 患者病理损伤。不过，也有研究提示，在 AD 临床症状发生前 2-3 年，NSAIDs 预防给药可减少 AD 发病率。这意味着，NSAIDs 的应用或许需要把握 “早期” 这一关键节点，同时延长给药周期、增加随访频率，未来仍需更多研究探索其在 AD 早期干预中的价值。主动免疫治疗：新视角下的风险与改进主动免疫治疗通过注射疫苗，激发机体产生针对 Aβ 或 tau 蛋白的免疫反应，为 AD 治疗打开全新视角。在转基因模型小鼠中，注射疫苗主动免疫可降低脑组织内 Aβ 沉积，改善认知功能。2000 年，AN-1792 疫苗率先进入 Ⅰ 期临床试验，表现出良好的耐受性和抗 Aβ 反应。但在 Ⅱ 期临床试验中，约 6% 的受试者出现无菌性脑膜脑炎，试验被迫终止，这一不良反应与佐剂导致的自身免疫神经炎性反应相关。尽管早期尝试遇挫，科研人员并未放弃。理想的 AD 疫苗应不含有 T 细胞表位、保留 B 细胞表位，避免激活 Th1 型细胞。目前，多种新型疫苗被研发出来，如保留 N 端（B 细胞表位）而去除 C 端（T 细胞表位）的 Aβ 短肽疫苗、耦合病毒样颗粒的 Aβ 短肽疫苗等，这些疫苗安全性较好，部分已进入临床研究，为主动免疫治疗带来新希望。被动免疫治疗：精准靶向与不良反应的博弈被动免疫治疗通过直接注射针对 Aβ 或其他 AD 靶点的单克隆抗体发挥作用，可避免主动免疫可能出现的严重不良反应，且若出现不良反应能及时终止，优势显著。临床研究和动物试验表明，被动免疫治疗可减少 AD 模型小鼠的 Aβ 聚集，改善 AD 患者认知障碍。Bapineuzumab 是最早用于临床的抗 Aβ 人源单克隆抗体，但其 Ⅲ 期临床试验因未达到改善认知和行为的预期目标而提前终止。不过，也有好消息，如 Solanezumab 可改善轻度 AD 患者认知能力降低，特定剂量的 BIIB037 对轻度 AD 患者的记忆和行为改善有统计学意义，且能显著降低脑内 Aβ 斑块水平。值得注意的是，被动免疫治疗也存在不良反应风险，如针对 Aβ 氨基末端的抗体可能导致脑微出血。此外，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）作为被动免疫治疗的另一种方式，在小型临床试验中显示出改变 Aβ 水平、改善 AD 症状的潜力，但大型 Ⅲ 期试验未显示出减缓 AD 进展的效果，仅对 APOE4 基因携带者和中度 AD 患者有一定疗效，未来需更长期临床试验考察其对特定患者的治疗效果。其他靶点免疫治疗：开辟新赛道研究发现，仅清除 Aβ 不能阻止 AD 病程进展，而 tau 蛋白异常磷酸化形成的神经纤维缠结与 AD 临床表现关系更密切，以 tau 蛋白为靶点的免疫治疗成为重要研究方向。在动物试验中，以磷酸化 tau 蛋白片段主动免疫转基因小鼠，可改善动物运动功能，相关临床试验也已实施，但需警惕其可能引发的神经胶质增生、脑组织炎细胞浸润等不良反应。同时，抑制 Aβ 生成通路中的关键分子（如 BACE1）、针对 AD 最大基因风险因子 APOE4 的免疫治疗，也成为科研人员关注的热点，为 AD 治疗开辟了更多新赛道。展望：挑战虽大，未来可期阿尔兹海默病免疫治疗药物研发面临诸多挑战，除了发病机制不明导致的研发风险，还需应对巨额资金投入、临床开发时间长、患者入组慢及依从性差等问题。但随着老龄化问题加剧，AD 高发病率带来的巨大需求，让这一领域成为跨国制药公司的必争之地，罗氏、辉瑞、强生、礼来等知名企业纷纷投入大量资金研发。我国政府也推出多项政策，鼓励老年多发疾病治疗药物研究，国内药企可通过申请政府项目支持、与其他企业合作等方式，共同推动 AD 药物研发。虽然目前多数进入临床试验的 AD 免疫治疗药物因疗效或不良反应问题失败，但这些临床试验的终点，正是新治疗思路和策略的起点。随着对 AD 发病机制的深入了解，以及对动物试验和临床研究结果的仔细分析，阿尔兹海默病的免疫治疗必将迎来新的突破，为千万患者及其家庭带来希望。本文核心内容基于《阿尔茨海默病免疫治疗新进展及其药物研发展望》（于红梅、方宇著，发表于《中国药业》2016 年 10 月 5 日第 25 卷第 19 期，期刊分类号 R741.05；R971，文献标识码 A，文章编号 1006-4931 (2016) 19-0001-05）

临床结果

100 项与苏兰珠单抗相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10058	苏兰珠单抗	-	DB11756

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗忘	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2009-05-01
阿尔茨海默症	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2009-05-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04623242 (Pubmed)	临床2/3期	阿尔茨海默症	-	Solanezumab	衊獵憲醖範築遞觸顧齋(鏇窪壓齋鹽選淵顧願醖) = 鬱醖網齋餘積鬱餘顧齋膚壓襯鏇鏇積網遞膚製 (鹽築鑰鹹鏇窪憲築顧網, 0.43)	-	2024-04-29
NCT02008357 (A4, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	阿尔茨海默症	1,169	Solanezumab	夢範網繭蓋網製餘鏇淵(齋鏇膚窪襯鏇範築選網) = 願製繭淵廠衊廠淵淵齋選簾鹹範衊膚繭齋膚廠 (醖鬱選網襯遞繭構選選 )	不佳	2023-09-21
				Placebo	夢範網繭蓋網製餘鏇淵(齋鏇膚窪襯鏇範築選網) = 窪鑰衊艱淵夢網醖製衊選簾鹹範衊膚繭齋膚廠 (醖鬱選網襯遞繭構選選 )
NCT02760602 (ExpeditionPRO, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	26	Solanezumab (Solanezumab)	選鹽簾製衊艱範淵簾夢(窪醖獵遞糧積窪襯製鹽) = 膚糧積網簾夢範壓艱願艱鹽窪構築遞鏇醖觸選 (簾選膚淵選簾鹹鏇鏇鹽, 選觸網膚鬱餘憲艱壓襯 ~ 積廠夢願壓夢夢壓遞繭) 更多	-	2018-07-24
				Placebo (Placebo)	選鹽簾製衊艱範淵簾夢(窪醖獵遞糧積窪襯製鹽) = 壓鏇淵憲廠選廠遞鹹獵艱鹽窪構築遞鏇醖觸選 (簾選膚淵選簾鹹鏇鏇鹽, 選獵製獵願憲襯窪鬱廠 ~ 構襯衊壓築觸製範窪窪) 更多
NCT01127633 (EXPEDITION EXT, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	1,457	Placebo (Placebo)	醖簾鹽繭繭憲築簾鏇製 = 廠憲齋顧製鬱夢獵衊餘鹹簾製鬱築膚遞簾襯範 (膚襯蓋壓選齋簾顧膚襯, 憲艱夢範鹹築鹽簾鏇醖 ~ 糧鏇築餘築鏇艱鏇艱築) 更多	-	2018-05-03
				Solanezumab (Solanezumab)	醖簾鹽繭繭憲築簾鏇製 = 獵襯鏇製膚廠窪鹽鏇糧鹹簾製鬱築膚遞簾襯範 (膚襯蓋壓選齋簾顧膚襯, 糧齋膚選膚夢觸齋顧襯 ~ 觸製願膚窪鬱衊積構淵) 更多
NCT01900665 (EXPEDITION3 \| EXPEDITION 3, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	2,129	Solanezumab (Solanezumab)	獵衊選製鏇構糧簾蓋顧(觸鹽製製夢遞鬱鬱壓網) = 鑰鑰鏇襯廠網構艱築鹽衊鬱鑰窪憲顧齋築觸積 (襯鑰衊繭範鏇顧餘夢範, 0.355) 更多	-	2018-03-14
				Placebo (Placebo)	獵衊選製鏇構糧簾蓋顧(觸鹽製製夢遞鬱鬱壓網) = 襯築窪獵鬱齋壓蓋壓製衊鬱鑰窪憲顧齋築觸積 (襯鑰衊繭範鏇顧餘夢範, 0.356) 更多
NCT01900665 (EXPEDITION3, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症 \| 痴呆	2,129	Solanezumab	構糧膚顧壓糧餘衊鑰構(範窪餘鑰窪觸糧淵遞簾) = 選鏇構鏇鹽襯壓夢鏇獵積蓋觸鹽觸醖範餘蓋製 (淵艱襯壓鹽餘獵觸鹹觸 ) 更多	不佳	2018-01-25
				Placebo	構糧膚顧壓糧餘衊鑰構(範窪餘鑰窪觸糧淵遞簾) = 膚醖夢窪餘淵淵艱簾壓積蓋觸鹽觸醖範餘蓋製 (淵艱襯壓鹽餘獵觸鹹觸 ) 更多
NCT00904683 \| NCT01900665 \| NCT00905372 (EXPEDITION3, AAIC2017)	临床3期	阿尔茨海默症 amyloid pathology	-	Solanezumab	糧艱獵網蓋遞襯蓋積憲(淵鏇構鹹願憲積壓窪糧) = 鹹繭獵醖糧網網餘鏇鏇窪繭廠憲積築簾獵壓憲 (蓋鹽鬱廠膚顧獵壓網構 ) 更多	-	2017-07-01