The main purpose of this study is to investigate the safety and efficacy of the study drug solanezumab in participants with prodromal Alzheimer's disease (AD).

开始日期2016-06-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT02614131

/ Terminated临床1期

Single-Dose and Multiple-Dose, Dose-Escalation Study With LY2599666 to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Tolerability in Healthy Subjects and Patients With Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer's Disease and Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease

The main purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of the study drug known as LY2599666 in different groups of people - those who are healthy, those who have mild cognitive impairment due to Alzheimer's Disease (AD), and those with mild-to-moderate AD. The study will measure how much LY2599666 gets into the bloodstream and how long it takes the body to get rid of it. It will also evaluate how LY2599666 affects the body. The study has three parts. Part A will last about 2 months. Parts B and C will each last about 23 weeks. Participants may only enroll in one part.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT02008357

/ Completed临床3期

Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease (A4 Study)

The purpose of this study is to test whether an investigational drug called solanezumab can slow the progression of memory problems associated with brain amyloid (protein that forms plaques in the brains of people with Alzheimer Disease [AD]).

开始日期2014-02-28

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与苏兰珠单抗相关的临床结果

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100 项与苏兰珠单抗相关的转化医学

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100 项与苏兰珠单抗相关的专利（医药）

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309

项与苏兰珠单抗相关的文献（医药）

2026-07-07·BRAIN

Early glymphatic failure in AppNL-F knock-in mice is linked to parenchymal border macrophages loss

Article

作者: Swanberg, Kelley M ; Lundgaard, Iben ; Deierborg, Tomas ; Syvänen, Stina ; Kritsilis, Marios ; Yang, Yiyi ; Liu, Na ; Liu, Chenchen ; Sehlin, Dag ; Liu, Xuanhui ; Nilsson, Per ; Moonen, Brecht

Abstract:

Amyloid-β (Aβ) accumulation is a hallmark of Alzheimer’s disease. Cerebral Aβ deposition is attenuated by a functional glymphatic system, in which perivascular entry of CSF and its exchange with interstitial fluid mediate solute clearance. Parenchymal border macrophages (PBMs), positioned along glymphatic pathways, are emerging as important players for glymphatic clearance. However, how glymphatic function and PBMs are affected in App knock-in models of Alzheimer’s disease is unknown.In this study, we used two App knock-in mouse models that develop progressive Aβ pathology, AppNL-F and AppNL-G-F. AppNL-F mice showed reductions in glymphatic influx and clearance at 6 months, preceding substantial Aβ plaque deposition. The decrease in glymphatic function in AppNL-F mice was correlated with a loss of PBMs and altered marker expression. Acute administration of Aβ into the CSF decreased the number of PBMs and impaired glymphatic transport in wild-type mice, thus recapitulating the pre-plaque stage. In contrast, the number of PBMs was not reduced in AppNL-G-F mice, possibly owing to an enhanced Aβ phagocytic capacity in PBMs. Four weeks of systemic anti-Aβ antibody treatment efficiently reduced Aβ plaque load and rescued PBMs in some brain regions; however, the treatment did not restore glymphatic function in the AppNL-F model.These findings suggest that glymphatic dysfunction in App knock-in models of Alzheimer’s disease is not driven by parenchymal Aβ plaque load but is closely linked to pre-plaque Aβ-induced loss of PBMs. Preservation of PBM abundance and their normal marker expression might be important for maintaining glymphatic function and mitigating early progression of Alzheimer’s disease.

2026-07-01·Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring

Relationships between longitudinal retinal amyloid imaging and amyloid PET in the A4 Trial

Article

作者: Rafii, Michael S. ; Belsha, Alison ; Ngolab, Jennifer ; Rissman, Robert A. ; Jaiswal, Sandhya ; Donohue, Michael C. ; Tan, Veasna ; Ramanan, Srinath ; Salloway, Stephen ; Salazar, Jennifer ; Lah, James J. ; Sperling, Reisa A. ; Verdooner, Steven R. ; Sukreet, Sonal ; Cohen, Paula ; van Dyck, Christopher H. ; Jicha, Gregory A. ; Alber, Jessica ; Aisen, Paul S. ; Johnson, Ken ; Aggarwal, Neelum T.

Abstract:

INTRODUCTION:

Alzheimer's disease (AD) is associated with retinal amyloid‐related changes, which may help identify amyloid positron emission tomography (PET) positive (+) individuals. Previously, in a small cross‐sectional study, we reported higher retinal spot counts (RSCs) in preclinical amyloid PET (+) individuals screened for the Anti‐Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease (A4) trial compared to control individuals enrolled in the Longitudinal Evaluation of Amyloid Risk and Neurodegeneration (LEARN) trial before drug treatment.

METHODS:

Eligible volunteers had retinal scans 48 hours after consuming curcumin. Scans were processed and quantified via NeuroVision. Participants were grouped by amyloid status and treatment to assess the effect of solanezumab on RSC.

RESULTS:

RSC did not differ significantly over time between groups and was not modified by treatment, diverging from the cross‐sectional retinal amyloid findings observed in A4/LEARN.

DISCUSSION:

Curcumin‐based retinal amyloid labeling shows promise but needs standardized protocols and validation in larger cohorts to understand its relationship to amyloid PET.

2026-06-01·JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE

Dementia screening with the Rivermead Behavioural Memory Test: A machine learning analysis

Article

作者: Fujiwara, Yu ; Kanazawa, Tetsufumi ; Kitano, Masato ; Maruyama, Soichiro ; Toyoda, Katsutaka ; Toda, Hiroyuki

Background:

With the advent of anti-amyloid-β monoclonal antibody therapies and the growing societal burden of dementia, early identification of Alzheimer's disease and related dementias has become a clinical priority.

Objective:

To evaluate the diagnostic accuracy of a machine learning model using a neuropsychological battery to classify individuals as Healthy controls, mild cognitive impairment (MCI), or Dementia, and to identify neuropsychological tests and cognitive domains that contributed most to classification accuracy, determining optimal tests for dementia screening.

Methods:

In this retrospective cross-sectional single-center study, we analyzed 590 participants evaluated for suspected dementia. The final sample comprised 74 Healthy controls, 190 individuals with MCI, and 326 with Dementia (including 269 with Alzheimer's disease). Scores from the Mini-Mental State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment Japanese version (MoCA-J), Rivermead Behavioural Memory Test (RBMT), Japanese Adult Reading Test (JART), and Wechsler Adult Intelligence Scale-III were input into a random forest machine learning model. Model performance was assessed using the area under the ROC curve (AUC). A variable importance analysis determined each test's relative contribution to classification.

Results:

The multiclass model achieved an AUC of 0.898. RBMT was the strongest contributor, exceeding MMSE and MoCA-J. In borderline MMSE/MoCA-J subsets, adding RBMT improved classification performance for both Healthy versus MCI and MCI versus Dementia decisions.

Conclusions:

RBMT provides substantial incremental value for dementia-related diagnostic discrimination, particularly as a second-line assessment when brief screening results are borderline. However, its administration time may limit its role as a universal first-line screening tool.

260

项与苏兰珠单抗相关的新闻（医药）

2026-09-03

·CNSight

CNSight档案库｜连续失败20年后，Aβ终于迎来临床验证：一个CNS靶点如何“起死回生”？

CNS靶点档案库，是CNSight围绕中枢神经系统药物靶点建立的长期观察栏目。我们沿着“发现—成药—上市—迭代—再突破”的时间线，重新调取一份份“靶点档案”，把一个靶点几十年的研发轨迹完整串联起来。 Aβ曾是CNS药物研发史上最具争议的靶点之一。20年间，多款抗Aβ药物折戟临床，但lecanemab和donanemab又在早期阿尔茨海默病患者中证明，清除Aβ可以带来疾病进展减缓。问题因此从“靶点对不对”，逐渐转向“哪些变量决定靶点能否被验证”。疾病阶段、靶点形式、靶点参与程度和临床终点，正在构成一条更完整的证据链。本期将详细拆解Aβ的“起死回生”之路。过去20年，阿尔茨海默病（AD）药物研发几乎一直围绕一个问题展开：Aβ到底是不是一个有效靶点？答案曾经非常悲观。solanezumab、bapineuzumab、verubecestat、gantenerumab等一系列项目先后失败，Aβ假说也因此长期受到质疑。尤其是2023年，gantenerumab在两项III期研究中虽然显著降低了脑内Aβ负荷，却没有显著减缓临床下降，更强化了“能清除Aβ，却救不了患者”的判断。 CLARITY AD相关影像资料；原始临床研究为 NEJM, 2023, van Dyck et al. 但同一年，lecanemab和donanemab给出了另一组结果。lecanemab在早期AD患者中使18个月CDR-SB下降速度显著减缓；donanemab同样在早期有症状AD患者中显著减缓疾病进展。两款药物都把Aβ清除和临床获益连接了起来。于是，一个更值得回答的问题出现了：如果Aβ真的是错的，为什么经过20年的失败之后，针对它的药物最终还是出现了临床获益？把这些试验放在一起看，会发现决定结果的变量远比“是不是Aβ”复杂。 01 第一个变量：疾病阶段，决定Aβ还有没有机会产生临床获益 AD是一条持续数十年的病理进程。患者出现明显记忆障碍时，大脑中的Aβ沉积、Tau异常、神经炎症以及神经元损伤往往已经持续多年。这直接决定了一个问题：当药物开始清除Aβ时，还有多少下游病理可以被挽回？ lecanemab和donanemab的成功，都发生在疾病较早阶段。CLARITY AD纳入的是MCI或轻度痴呆患者；TRAILBLAZER-ALZ 2同样针对早期有症状AD。与过去一些在更晚期患者中开展的研究相比，这些试验把治疗窗口明显向前移动。 Roe JM, et al. Cortical thickness changes precede high levels of amyloid by at least 7 years.Nature Neuroscience, 2026. DOI: 10.1038/s41593-026-02363-4. 今年的研究又把这个时间窗口往前推了一步。8月发表于《Nature Neuroscience》的一项研究整合了3个认知正常人群队列，共分析4570次纵向MRI和1684次Aβ-PET扫描。研究发现，那些后来出现高水平Aβ的人，在PET检测到明显Aβ之前至少7年，就已经出现皮层厚度和皮层变薄轨迹的差异。也就是说，达到“高Aβ负荷”可能已经不是疾病最早的影像学阶段。这项发现对药物研发的意义很直接：未来的Aβ治疗可能需要更精确地定义“什么时候开始治疗”，而不能简单地把Aβ阳性作为统一的起点。今年7月，陆军军医大学王延江团队联合澳大利亚研究者Colin L. Masters发表在《Translational Psychiatry》的综述，也专门讨论了Aβ清除与认知获益之间可能存在的“滞后效应”。研究认为，清除斑块之后，临床获益可能需要更长时间才能充分体现，其大小还受到疾病阶段、清除速度、治疗持续时间、年龄和遗传因素等影响。所以，过去一些临床失败，至少不能简单归结为“Aβ没有用”。如果疾病已经进入大量神经元损伤和Tau病理主导的阶段，再强的Aβ清除也可能来得太晚。 02 第二个变量：靶点形式，决定抗Aβ药物究竟在清除什么另一个容易被忽略的问题是：Aβ从来不是一种单一分子状态。单体Aβ、可溶性寡聚体、protofibrils以及成熟斑块，在结构、位置和生物学效应上都存在差异。不同抗体针对的Aβ形态并不相同，因此“抗Aβ药物”实际上是一个非常宽泛的类别。 solanezumab就是一个典型例子。A4研究针对的是具有Aβ病理但尚未出现认知症状的人群，solanezumab主要结合单体Aβ。240周时，solanezumab组与安慰剂组的PACC变化没有显著差异；脑内Aβ虽然积累速度有所下降，但并没有实现明显的斑块清除。 lecanemab则主要针对具有较强病理相关性的可溶性聚集Aβ，包括protofibrils。CLARITY AD中，lecanemab不仅降低了临床下降速度，也带来了显著的Aβ-PET负荷下降。 donanemab的策略又不同。它主要针对已经沉积形成的Aβ斑块，核心目标就是快速降低脑内斑块负荷。TRAILBLAZER-ALZ 2中，donanemab在早期有症状AD患者中显著降低了Aβ，并同步观察到临床进展减缓。 van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine, 2023;388:9–21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948. 这也是为什么“某个抗Aβ药物失败”很难直接推导出“Aβ靶点失败”。甚至在同一种大类药物内部，作用机制都可能不同。 2026年发表于《Nature Neuroscience》的研究进一步揭示，lecanemab的Aβ清除效果与小胶质细胞介导的免疫效应密切相关。人源小胶质细胞模型中，完整lecanemab能够减少Aβ病理和神经突损伤；当Fc效应被削弱或缺少小胶质细胞时，这种效果明显消失。研究还发现，吞噬、溶酶体降解以及SPP1相关程序参与了这一清除过程。这意味着，未来评价一个Aβ药物时，真正需要问清楚的是：它结合哪一种Aβ？在哪里结合？通过什么机制把它清除？“抗Aβ”四个字，本身并不足以代表一个完整的药理机制。 03 第三个变量：靶点参与程度，决定药物有没有真正打中病理临床研发中还有一个非常现实的问题：药物到底把Aβ清除了多少？这也是gantenerumab失败最值得分析的地方。 GRADUATE I和II两项III期研究中，gantenerumab确实降低了脑内Aβ。116周时，治疗组与安慰剂组的Aβ-PET差异分别达到约−66和−56 Centiloids，但最终只有约四分之一患者达到Aβ阴性水平，临床主要终点也没有达到统计学显著。这提供了一个非常重要的研发信号：“发生target engagement”和“target engagement达到足够程度”是两件事。后来的Aβ药物开始越来越强调这一点。lecanemab在CLARITY AD中实现了明显的Aβ清除；donanemab则进一步采用PET指导的治疗策略，在斑块达到预设低水平后停止给药。相关暴露-反应模型显示，donanemab的Aβ下降与维持一定血药浓度相关，治疗期间疾病进展模型也显示约22%-29%的进展速度下降。 n=303；lecanemab治疗队列n=39；baseline CL与ΔCL：r=−0.68 Dou X, Hu D, Wang J, et al. Baseline amyloid deposition phenotypes inform the spatial distribution of early amyloid clearance with lecanemab in Alzheimer's disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2026;53:6264–6273. DOI: 10.1007/s00259-026-07989-x. 2026年，中国团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表的一项研究，则把这个问题推进到了更细的空间尺度。浙江大学团队分析了303名患者的Aβ-PET进展模式，并进一步观察39名接受lecanemab治疗、有基线和6个月随访PET的患者。治疗后平均全脑Aβ负荷下降约27.77 Centiloids；更重要的是，基线Aβ负荷与后续清除程度高度相关，相关系数达到−0.68。区域层面的分析也显示，原本Aβ沉积更多的区域，后续往往出现更明显的清除。这意味着，Aβ治疗正在从“有没有清除”走向“清除了多少、清除了哪里、是否达到预设阈值”。这种变化对于临床开发非常重要。未来的临床试验不能只记录患者接受了多少剂药，还需要更系统地回答三个问题：药物暴露够不够？靶点是否真正被占据？病理清除是否达到与临床获益相关的程度？ 2026年的真实世界研究也在沿着这条路线推进。PET随访数据显示，lecanemab和donanemab治疗后，大多数患者能够达到部分或完全的治疗相关Aβ清除；较大的Aβ下降与部分认知指标改善存在关联。 Aβ靶点因此开始从一个“机制假说”，变成可以通过PET进行定量验证的药理学靶点。 04 第四个变量：临床终点，决定Aβ清除能不能变成患者获益即使Aβ被清除了，临床获益也不会立刻出现。这可能是理解过去20年Aβ研发史最容易被忽略的一点。斑块是一个病理终点，认知和功能是患者层面的临床终点，两者之间隔着神经元损伤、Tau病理、突触功能、神经炎症等多个生物学过程。因此，“PET变好”与“患者变好”之间天然存在时间差。 2026年《Translational Psychiatry》的综述把这一问题概括为Aβ清除后的“lag effect”：斑块负荷下降可能先于认知和功能变化，治疗持续时间、疾病阶段和患者个体差异都会影响最终结果。 Sims JR, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512–527. DOI: 10.1001/jama.2023.13239. donanemab的长期扩展数据也提供了一个值得关注的信号。2025年AAIC公布、2026年初正式发表的TRAILBLAZER-ALZ 2长期随访显示，早期开始接受donanemab治疗的患者在3年时仍显示疾病进展减缓，而且临床获益在长期随访中继续存在。但这里仍然需要保持克制。2026年的Cochrane系统综述纳入17项试验、超过2万名参与者后认为，整体来看抗Aβ治疗带来的认知获益幅度仍然较小，同时伴随ARIA等风险。这意味着“Aβ已经被证明完全正确”仍然是过度简化的结论。目前真正被验证的，是一个更具体的命题：在经过生物标志物筛选的早期AD人群中，对特定Aβ病理进行足够程度的清除，可以带来统计学显著、但幅度有限的疾病进展减缓。这和“清除Aβ就能逆转AD”是完全不同的两个命题。而这也解释了为什么临床终点仍然是Aβ药物研发的最后一道门槛。 05 2026年新变化：Aβ研发开始进入精准验证阶段如果把过去20年的Aβ研发放在一起看，最大的变化其实已经非常清楚。早期研究主要在回答：Aβ是不是靶点？现在的问题越来越具体：患者什么时候应该进入治疗？他体内的Aβ是哪一种病理状态？药物是否真正进入脑内并作用于目标？Aβ清除是否达到足够程度？清除以后，Tau、神经炎症和神经变性有没有继续恶化？最终，这些变化能否转化为认知和功能获益？ 2026年的研究正在一项项补齐这条链条。8月《Nature Neuroscience》的研究提示，AD相关脑结构变化可能早于高水平Aβ出现至少7年，进一步强化了早期识别的重要性。浙江大学团队的研究则显示，Aβ清除已经可以通过PET进行空间化、定量化的target engagement评估。而8月发表的p-tau217研究又给出了一个重要提醒：即使血液p-tau217在donanemab治疗后下降，也不能简单用它替代PET判断Aβ是否已经达到真正的治疗相关清除水平。该研究在830名受试者中发现，52周时p-tau217识别PET定义Aβ清除的ROC AUC仅为0.61。这意味着，Aβ研发正在进入一个新的阶段：患者筛选越来越精准，target engagement越来越可量化，治疗反应开始被动态监测，临床获益也需要放到更长时间尺度中判断。 20年的失败最终留下的价值，也许就在这里。Aβ并没有因为一批药物失败就自动失去价值；同样，lecanemab和donanemab的成功也不足以证明所有Aβ药物都有效。真正被验证的，是一套更加严格的靶点开发逻辑：疾病阶段→靶点形式→Target Engagement→临床终点。这套逻辑同样适用于Tau、α-synuclein、TDP-43等长期存在争议的CNS靶点。一个靶点究竟有没有价值，最终需要看的，已经越来越少是“历史上失败过多少次”，而是有没有找到正确的人群、正确的病理形式、足够强的靶点参与，以及能够被临床终点捕捉到的治疗窗口。资料来源： [1] van Dyck CH, et al. NEJM, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948 [2] Sims JR, et al. JAMA, 2023. DOI: 10.1001/jama.2023.13239 [3] Bateman RJ, et al. NEJM, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2304430 [4] Sperling RA, et al. NEJM, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2305032 [5] Roe JM, et al. Nature Neuroscience, 2026. DOI: 10.1038/s41593-026-02363-4 [6] Dou X, et al. EJNMMI, 2026. DOI: 10.1007/s00259-026-07989-x [7] He CY, et al. Translational Psychiatry, 2026. DOI: 10.1038/s41398-026-04188-y [8] Collins EC, et al. Alzheimer’s & Dementia, 2026. DOI: 10.1002/alz.71740 [9] Ivanidze J, et al. AJNR, 2026. DOI: 10.3174/ajnr.A9387 [10] Alzheimer’s & Dementia, 2025. Donanemab exposure-response study. DOI: 10.1002/alz.70491 [11] Cochrane Database of Systematic Reviews, 2026. Anti-amyloid monoclonal antibodies for early Alzheimer’s disease. [12] Nat Neurosci. 2026;29(1):100–110，DOI: 10.1038/s41593-025-02125-8 CNSight持续关注CNS新药研发领域，本文收录于创新药研发话题中，欢迎交流讨论。【近期热点】 CNSight档案库｜一张图看懂2026全球CNS靶点的“红海、拐点与蓝海” Cell子刊最新研究：两针让AD小鼠神经元密度增加，Nano-ERASER会是下一代CNS药物的风口吗？ CNSight档案库｜为什么几十年前的靶点，到今天还在赚钱？ 2026重磅研究复盘：揭开阿尔茨海默病早期发病新机制，APOE4如何层层攻破大脑防御

2026-08-30

·今日头条

药物发现故事（73）烧光万亿却屡战屡败！阿尔茨海默病为何成了新药研发的“坟场”？ 2023年1月6日，美国FDA加速批准仑卡奈单抗上市的消息，让全球阿尔茨海默病（AD）患者家属攥紧了拳头。这款靶向Aβ蛋白的新药，终于打破了近20年AD无新药的僵局，但背后却是无数药企折戟沉沙的血泪史——近30年来

药物发现故事（73）烧光万亿却屡战屡败！阿尔茨海默病为何成了新药研发的“坟场”？ 2023年1月6日，美国FDA加速批准仑卡奈单抗上市的消息，让全球阿尔茨海默病（AD）患者家属攥紧了拳头。这款靶向Aβ蛋白的新药，终于打破了近20年AD无新药的僵局，但背后却是无数药企折戟沉沙的血泪史——近30年来，全球已有超过200个AD药物研发失败，累计投入超万亿美元，成功率不足0.1%，这里成了名副其实的“新药坟场”。故事要从1993年说起，那年首个AD治疗药物他克林获批上市，这款胆碱酯酶抑制剂能短暂缓解患者的认知衰退，但无法阻止病情恶化。此后的20年里，多奈哌齐、卡巴拉汀等同类药物接连登场，却都没能跳出“治标不治本”的怪圈。患者家属们抱着希望用药，最终只能眼睁睁看着亲人的记忆被病魔一点点吞噬。 2000年后，Aβ蛋白假说成为研发主流——科学家认为，大脑中异常沉积的Aβ蛋白是AD发病的根源。无数药企押上全部身家，沿着这条赛道狂奔。2016年，礼来公司的Solanezumab在三期临床中以微弱差距失败，股价一夜暴跌20%；2019年，百健/卫材联合研发的aducanumab两次宣告失败，公司市值蒸发超100亿美元。最让人唏嘘的是强生的Bapineuzumab，这款投入超50亿美元的药物，在历经10年研发后，最终因疗效不佳黯然退场。这些失败的案例背后，是一个个破碎的家庭。北京的张阿姨照顾患AD的老伴已经8年，她试过市面上所有的药物，却只能看着老伴从忘记回家的路，到认不出自己。“每次看到新药研发失败的新闻，心里都像被针扎一样，难道真的没有希望了吗？”张阿姨的话，道出了全球5000万AD患者家属的心声。仑卡奈单抗的出现，终于让黑暗中透出一丝微光。临床试验显示，它能显著清除患者大脑中的Aβ斑块，延缓认知衰退速度。但这款药物每年近3万美元的费用，让很多家庭望而却步，而且它也无法逆转已经造成的脑损伤。更重要的是，Aβ蛋白假说并非唯一的致病机制，tau蛋白缠结、神经炎症等因素同样在AD发病中扮演着重要角色。 AD药物研发的困境，折射出复杂疾病研究的残酷现实。与高血压、糖尿病等疾病不同，AD的发病机制至今尚未完全明确，大脑的复杂性远超人类目前的认知水平。每一次失败，都是在为科学边界铺路，但这条路上，承载了太多患者和家属的等待与绝望。从他克林到仑卡奈单抗，近30年的研发历程，是一场与时间赛跑的接力赛。尽管前路依然布满荆棘，但越来越多的科学家和药企没有放弃。目前，全球还有近100个AD药物处于临床试验阶段，靶向tau蛋白、神经炎症的新药正在崭露头角。也许在未来的某一天，我们能真正攻克阿尔茨海默病，但在此之前，每一次失败都是在向真理靠近。正如一位科学家所说：“新药研发就像在黑暗中摸石头过河，虽然摔了很多跤，但只要一直往前走，总能摸到对岸。”而那些在“坟场”中倒下的药物，更像是一座座纪念碑，提醒着我们医学进步的每一步，都需要付出常人难以想象的努力。

临床3期加速审批上市批准临床失败

2026-08-27

·知乎专栏

礼来万亿之路：不靠合并长大的巨头

商业史 · 药企并购礼来万亿之路：不靠合并长大的巨头2026年8月 · 深度商业分析2000年6月，辉瑞以900亿美元吞下Warner-Lambert，拿到那颗后来被称为"印钞机"的降脂药立普妥。这是当时医药史上最大的并购，整个行业为之震动。同一年，礼来的药品销售额刚刚突破100亿美元——不到辉瑞并购金额的九分之一。这家印第安纳波利斯的百年药厂没有参与这场军备竞赛，甚至没有任何对等规模的并购动作。二十五年后，剧情反转了。2025年11月，礼来市值突破1万亿美元，成为全球第一家冲破万亿的药企。而辉瑞的市值，不到礼来的七分之一（截至2026年8月）。一个靠三笔世纪大合并堆出了"宇宙第一大药厂"的名头，三笔加起来超过2000亿美元。另一个近20年并购总金额不超过300亿，最大的一笔也就80亿美元。结果"不合并"的那个赢了。但故事到这里才刚展开。更反直觉的是——礼来在冲向万亿的过程中，并购节奏突然加速：2025年全年已完成多笔收购，2026年更是半年豪掷约250亿美元，完成11笔收购，平均每17天买一家公司。不合并赢了，赢了之后又开始买——那"不合并"到底赢在哪？不是靠合并长大，而是自己研发出爆款，靠爆款长到万亿。故事要从2000年那个岔路口说起。辉瑞路线：用2000亿买来的王座辉瑞的21世纪，是用三笔大额支票堆出来的。2000年，900亿美元吞下Warner-Lambert，拿到降脂药立普妥。这颗药后来成了制药史上第一个年销售额破百亿美元的"重磅炸弹"，峰值约129亿美元，专利期内累计卖了约1500亿。辉瑞借此第一次坐上全球第一大药厂的交椅。2003年，600亿美元吞下Pharmacia，拿到关节炎药塞来昔布。又一款十亿美元级产品到手。2009年，680亿美元吞下惠氏，从传统小分子化学药跨入生物制剂和疫苗领域，拿到肺炎球菌疫苗Prevnar等产品线。三笔加起来超过2000亿美元，每一笔的逻辑都一样：买现在的产品，买今天的现金流。然后专利到期了。2011年11月，立普妥美国专利失效，仿制药涌入，销售额从约129亿美元的峰值断崖式下跌。辉瑞失去了最大的收入引擎。为了止住下滑，2019到2020年间，辉瑞把成熟药物部门（含立普妥）拆出去和迈兰合并成晖致（Viatris），消费健康业务也跟GSK合并成Haleon——等于把当年花大价钱买来的资产又分了出去。新冠给了辉瑞一次喘息：2022年靠疫苗和口服药全年营收1003亿美元，成为全球首个年营收破千亿的药企。但新冠红利退潮后，2023年营收又回落到585亿美元，接近腰斩。辉瑞的并购史，本质上是一部"买产品—专利过期—再买下一款"的循环。每一次合并都让规模上一个台阶，但从来没有解决一个根本问题：合并之后，你自己能研发出下一颗重磅炸弹吗？这个问题，留到后面跟礼来对照时再展开。礼来路线：一粒分子走到的万亿先说一个数字：从2000年到2025年，礼来的并购总金额不超过300亿美元。同期辉瑞三笔大合并就花了2000多亿。礼来不是不会买，而是很早就试过，发现不对就退回来了。1876年，38岁的南北战争退伍上校Eli Lilly带着1400美元，在印第安纳波利斯租了栋砖房小楼，挂上"化学家Eli Lilly"的招牌。上校在战争中目睹劣药害人，决心只做高品质处方药。首款产品是治疟疾的奎宁，用明胶包衣胶囊包裹——这是他的第一个小创新。年底销售额4470美元。三代家族掌门接力，把这家小药厂带成了美国制药巨头。第二代Josiah在1923年追到多伦多大学拿下胰岛素许可，推出全球首款商业化动物胰岛素Iletin，奠定糖尿病治疗的领先地位。第三代Eli Lilly Jr.在二战期间大规模量产青霉素，成为盟军最大青霉素供应商之一。1937年家族成立礼来基金会，至今仍持有超过10%股份，是公司最大股东——这种治理稳定性在华尔街上市公司里极为罕见。1952年上市，家族逐步淡出。此后三十年，礼来靠内生研发打出了几记重拳：1982年全球首款重组DNA人胰岛素Humulin，1986年百忧解（Prozac，比利时首上市，1988年美国上市），1996年再普乐（Zyprexa）。百忧解巅峰期全球超4000万人使用，专利到期前年峰值23亿美元，占礼来总收入的三分之一。但礼来也试过跨界并购。1971年花3800万美元买了化妆品公司Elizabeth Arden，16年后以6.57亿美元卖出——赚了钱，但管理层判断这不是自己的主场。1977年买心脏起搏器公司Cardiac Pacemakers，一度贡献20%年收入，最终还是剥离了。1994年40亿美元收购PCS Systems（药品福利管理公司），后来也卖了。这些跨界试水的共同结局是：试了，发现不对，退回来了。进入21世纪，礼来的并购策略变了——不再跨界，但也不追大。两笔最大的交易：2008年65亿美元收购ImClone Systems拿到抗癌药Erbitux，2019年80亿美元收购Loxo Oncology布局精准肿瘤学。加起来145亿，不到辉瑞一笔世纪合并的六分之一。然后，替尔泊肽来了。还记得辉瑞那个问题吗？合并之后，你自己能研发出下一颗重磅炸弹吗？礼来的回答就是替尔泊肽。这颗分子从分子设计到临床试验（SURPASS系列、SURMOUNT系列）全是礼来自主研发的，没有通过并购获取。2022年5月以Mounjaro为商品名获批2型糖尿病，2024年11月以Zepbound获批减重适应症。2024年全年销售额约165亿美元，2025年飙到365亿美元——一年翻倍还多，登顶全球药王。降糖版Mounjaro同比增长99%，减重版Zepbound增长175%。资本市场看到了什么？一颗药一年卖365亿，占公司总收入651.79亿美元的一半以上，而且增速还在加速。2025年全年营收同比增长45%，净利润同比增长95%。华尔街的逻辑很简单：如果一颗药就能做到这个量级，而它的市场——全球肥胖人口超过10亿、糖尿病患者超过5亿——远未饱和，那这颗药的天花板在哪里？没人算得清。回头看市值的爆发曲线：2020年末股价约160美元，市值约1500亿美元；2022年末涨到3400亿；2023年末5500亿；2024年8月冲到9100亿；2025年11月21日盘中突破1万亿美元。五年涨了五倍多。值得注意的是，市值涨得比销售快得多。2022年5月替尔泊肽才获批，当年只卖了4.83亿美元；2023年51.6亿；2024年约165亿；2025年365亿。但市值在2022年末就已经3400亿了——那时候药还没怎么卖。资本市场不是在看替尔泊肽今天卖了多少，是在赌它明天能卖多少。SURMOUNT系列临床试验的数据一出，华尔街就开始给估值了。跟前面两笔大收购的区别要说清楚：2008年65亿收ImClone、2019年80亿收Loxo，买的是肿瘤和精准医学领域的管线能力——补的是自己不擅长的赛道，不是买现成的收入引擎。替尔泊肽不一样，它是礼来在自己的核心代谢领域，从零开始研发出来的。从1400美元到1万亿美元，150年。从一粒奎宁到一粒替尔泊肽，中间隔了无数款药，但没有一款是靠世纪大合并买来的。附：礼来150年并购全表2026年合计：约250亿美元，11笔。一个清晰的分水岭：2025年之前的并购，金额小、节奏慢、精准补能力；2026年突然加速——但逻辑变了，不是买规模，是买赛道。这个变化，是下一节的故事。反转：长大了，趁势开买2026年1月，礼来花12亿美元收购Ventyx Biosciences，拿到一款NLRP3抑制剂。这笔交易本身不大，但它是2026年并购潮的第一笔。到6月底，礼来完成11笔收购，合计约250亿美元。平均每17天买一家公司。对比一下：2015到2024年这十年间，按公开披露的交易金额统计，礼来的并购总金额大约是130亿美元。也就是说，2026年半年花掉的钱，接近过去十年的两倍。这还不算最反直觉的。真正让人愣一下的是——礼来的并购加速，跟替尔泊肽的放量几乎同步发生。2025年1月JPM大会期间，25亿美元收购Scorpion Therapeutics拉开序幕，此后全年多笔交易密集落地。2025年11月21日盘中市值破万亿，2026年更是加速到平均每17天一笔。不是"靠合并长大"，而是"替尔泊肽赚了钱、撑高了估值，礼来趁势用这个财务实力去买的"。这个顺序，跟辉瑞完全反过来。辉瑞的逻辑是：旧引擎要熄火了，买一台别人的来接。买来的引擎也有专利期限，熄了再买下一台。每一笔合并的前提不是"我要变更大"，而是"我不买就撑不住了"。礼来的逻辑是：旧引擎要熄火了，自己造一台新的。造出来之后，趁新引擎还在巅峰，用赚的钱去买别的赛道，防的不是眼前的窟窿，是未来的风险。这两条路看起来都在买，但增长的引擎不一样。辉瑞也有自己的研发引擎——络活喜（1992年上市，峰值超30亿美元）、万艾可（1998年上市，史上最成功的处方药之一）都是辉瑞自主研发的。但21世纪初，这两款药的专利陆续到期，辉瑞没能自研出接棒的产品，于是转向大规模合并买现成产品来填窟窿。这一步看似务实，却埋下了隐患。行业里有一种说法："When you can't innovate, merge"——当你无法创新时，就去合并。大型合并的整合期会打断研发节奏：管线被砍，科学家流失，管理层精力被整合事务占据。辉瑞2003年买完Pharmacia后就开始研发重组，2008年宣布年砍40亿美元成本。2010年，辉瑞的临床成功率只有2%，不到行业基准5%的一半。辉瑞后来痛定思痛，花了十年把临床成功率从2%提升到21%，到2020年反而成了行业研发成功率的领先者之一。但问题是：研发能力虽然回升了，始终没有自研出能接替立普妥的爆款。钱没少花——2024年研发投入108亿美元——但产出赶不上专利过期的速度。不是不会研发，是研发没赶上趟。而合并这条路一旦走上去，就很难停下来：旧产品过期了，自研还没跟上，只能再买一款。礼来的增长引擎始终是自己研发的分子。但这条路不是一帆风顺的。2010到2014年，礼来经历了公司成立以来最艰难的岁月：再普乐2011年专利到期（年峰值50亿美元），欣百达2013年专利到期（年峰值50亿美元），两棵摇钱树同时倒下。更致命的是，III期临床失败率高达60%-70%，在最需要新药救场的时候接连溃败。阿尔茨海默症药物Solanezumab三期失败，耗时十年、投入数十亿美元打了水漂。华尔街把礼来视为"最没有希望的跨国药企之一"。同样的专利悬崖，辉瑞选择了花600亿买Pharmacia、680亿买惠氏来填。礼来没有。它选择了一种看起来更笨的办法：快速失败——早期果断止损，不把资源押在概率低的项目上；同时坚持在阿尔茨海默症领域死磕二十年，Solanezumab失败了换Donanemab，2024年终获FDA批准。2017到2022年，礼来终止了53个项目，但正是这种"该停就停"的纪律，保住了研发效率和现金流。最终，它等来了替尔泊肽。合并对礼来只用来补赛道、防风险的辅助手段，不是增长引擎本身。那为什么同样面对专利悬崖，辉瑞选了合并，礼来没选？一个被忽视的结构性原因：治理。礼来基金会1937年成立，至今持有超过10%股份，是公司最大股东。这意味着管理层能扛住华尔街的短期压力——2010到2014年股价在30-40美元低位徘徊数年，如果是被季度财报驱动的公司，早就被迫找一笔大合并来"做业绩"了。但礼来的治理结构允许它等。CEO戴文睿2017年接任时市值800亿美元，8年后涨到8000亿以上，他在公开场合反复说的核心理念就一句：通过科学改善人类健康。另一个原因是纪律。前面说的"快速失败"机制就是典型——2017到2022年终止了53个项目，I期阶段终止率超50%。该停就停，不把资源押在低概率项目上，保住了现金流和研发效率。还有一个容易被忽略的前提：聚焦。礼来长期只做糖尿病/代谢、肿瘤、神经科学、免疫四大领域。跨界并购——化妆品、心脏起搏器、PBM——试过就退回来了。专注，是自研能出爆款的前提：你知道自己擅长什么，才知道在哪里下注。这三个因素叠加在一起，才解释了为什么礼来能在同样的专利悬崖面前选择一条更难的路。但选了这条路，就一定能成功吗？不一定。持续下注不等于必然成功。礼来在阿尔茨海默症领域死磕了二十年，Solanezumab失败了，换Donanemab才在2024年拿到FDA批准——中间数十亿美元打了水漂。替尔泊肽的双靶点设计（同时激活GIP和GLP-1两个受体）有科学逻辑支撑，但临床前谁也不能保证它一定比单靶点更好。自研的本质是赌——赌你的判断对、赌分子能成药、赌临床能过。但合并买现成产品，看似确定性更高，买来的东西却有保质期。自研赌的是概率，合并赌的是时间。那礼来赌对了，靠的到底是什么？不是运气。它长期深耕代谢领域——从1923年的胰岛素，到1982年的重组人胰岛素Humulin，到2005年的全球首款GLP-1药物艾塞那肽，到2014年的度拉糖肽，再到2022年的替尔泊肽——在这条线上积累了近一百年。它不是预见到了GLP-1会爆发（GLP-1的基础研究可以追溯到1902年，但天然GLP-1半衰期只有几分钟，第一款药物艾塞那肽2005年才获批，分子来自希拉毒蜥的唾液，减重效果是临床试验中"附带发现"的，真正爆发是2021年之后的事），是在正确的领域持续下注，等到了正确的方向。辉瑞的研发精力分散在心血管、抗生素、中枢神经等多个方向，没有在代谢领域建立过这种代际传承的积累。而据行业分析，礼来的策略可以概括为：利用减重业务增长的财务实力，实现业务多元化扩张。翻译成大白话就是：替尔泊肽赚的钱，拿来买别的赛道。这跟辉瑞的并购有一个根本区别：辉瑞买产品是为了填专利过期的窟窿，礼来买管线是为了不把所有筹码压在一颗分子上。一个是被动补洞，一个是主动布局。落点：这说明了什么替尔泊肽2025年卖了365亿美元，占礼来总收入651.79亿美元的一半以上。一颗药撑起半壁江山。这是好事，也是坏事。好事不用多说——药王在手，现金流充沛，市值冲破万亿。坏事在于：一颗药占收入一半以上，意味着这颗药一旦遇到竞争或专利挑战，公司的增长引擎就会熄火。诺和诺德的司美格鲁肽正在后面追，口服GLP-1、下一代减重药的临床试验全球超过1500项。替尔泊肽的护城河没有立普妥那么宽。所以礼来2026年的并购狂潮，本质上是在做一件事：用替尔泊肽赚的钱，买"替尔泊肽之后"。这恰恰回答了前面那个问题——合并之后，你自己能研发出下一颗重磅炸弹吗？辉瑞的回答是：不确定，所以继续买。立普妥过期买塞来昔布，塞来昔布出问题买惠氏，惠氏红利吃完碰上新冠，新冠红利退潮又开始找下一个。每一次合并都是在填上一次的窟窿。礼来的回答是：坚持研发。替尔泊肽就是自己研发的。但我也知道，不能永远靠一颗药。所以趁它还在巅峰，用它的钱去买别的赛道，买下一个十年的增长引擎。两条路的核心区别到这里已经清楚了：辉瑞的引擎是买来的，过期了就得再买；礼来的引擎是自己造的，造出来之后趁巅峰去买别的赛道。一个被动补洞，一个主动布局。回过头看那个最初的谜题：为什么"不合并"赢了"大合并"？因为合并不是目的，是手段。合并买来的产品有专利期限，过期了就得再买；自己研发的引擎才能持续迭代。所有靠合并长大的巨头，最终都要面对一个反问：你到底是真大，还是只是堆出来的大？辉瑞堆了2000多亿，堆出了"宇宙第一大药厂"的名头。礼来没堆，靠一粒自己研发的分子长到了万亿。然后，趁替尔泊肽还在巅峰、现金流和估值都在高位，它开始加速买——但买的不是规模，是下一个十年的可能性。这大概就是合并最本质的规律：关键不是买多少、什么时候买，而是当旧的增长引擎熄火时，你是选择自己造下一台，还是花钱买一台别人的。买来的引擎有专利期限，过期了还得再买；自己造的才能复利。而最危险的不是买本身——是买惯了之后，自研的节奏被打断，等你想自己造的时候，已经慢了好几拍。#硅与碳#AI讲故事药王的故事上海滩，三所医科大学的三种命运中国医科院校合并暗战是什么让他们把一辈子从上海搬到荒坡上，而且不回来

100 项与苏兰珠单抗相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10058	苏兰珠单抗	-	DB11756

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗忘	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2009-05-01
阿尔茨海默症	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2009-05-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02008357 (A4, Pubmed \| Alzheimers Dement)	临床3期	阿尔茨海默症 apologipoprotein E (APOE) ε4 \| plasma pTau217 \| amyloid positron emission tomography (PET) ... 更多	216	Solanezumab	膚廠鬱鹹鹽範艱襯蓋選(遞憲鹹憲構築願窪餘壓) = 繭壓糧鏇糧糧衊鏇簾鹽築衊淵鹽構鏇壓鹽顧範 (醖選選構糧遞製夢構襯 ) 更多	积极	2025-09-01
NCT02008357 (A4, AAIC2025)	临床3期	阿尔茨海默症 apolipoprotein E (APOE) ε4 \| plasma pTau217 \| amyloid positron emission tomography (PET) ... 更多	128	solanezumab	顧糧齋顧膚獵襯艱觸願(繭構製鬱積觸壓繭蓋簾) = 鏇鬱膚壓衊鏇鹽廠築製廠壓餘艱遞鬱餘艱衊築 (鑰膚獵繭廠衊夢簾鹽遞 ) 更多	积极	2025-09-01
NCT04623242 (Pubmed)	临床2/3期	阿尔茨海默症	-	Solanezumab	觸繭製糧夢淵選淵衊觸(鏇繭製鬱繭製鏇衊網齋) = 積鬱簾獵築鏇壓選艱衊艱鏇選膚膚艱夢衊餘簾 (積夢鹹鏇範壓壓淵淵憲, 0.43)	-	2024-04-29
NCT02008357 (A4, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症 \| 遗忘 \| 认知障碍	1,169	Solanezumab (Solanezumab)	繭艱夢鹹餘鬱觸夢淵壓(鑰願廠艱構齋鬱鬱築選) = 廠鹽夢廠鬱鹹構夢網夢鏇遞觸鹽積築齋簾夢淵 (淵窪醖選衊衊憲膚願觸, 0.21) 更多	-	2023-12-28
				placebo (Placebo)	繭艱夢鹹餘鬱觸夢淵壓(鑰願廠艱構齋鬱鬱築選) = 夢壓淵簾淵餘齋製顧構鏇遞觸鹽積築齋簾夢淵 (淵窪醖選衊衊憲膚願觸, 0.16) 更多
NCT02008357 (A4, CTAD2023)	临床3期	阿尔茨海默症 A4	383	Solanezumab	鑰構糧鬱壓選觸糧廠構(獵鹹鹽鹽觸繭糧獵遞築) = 膚膚構範艱網遞製蓋構繭壓襯鑰鏇鬱繭簾鹽憲 (範蓋壓積醖淵觸願選構, 0.14) 更多	积极	2023-10-24
NCT02008357 (A4, CTAD2023)	临床3期	阿尔茨海默症	1,169	Solanezumab	糧範壓築廠餘糧積廠鹽(憲艱壓鹹鹹艱築糧願艱) = 鏇觸選願遞鬱窪膚襯鏇鬱壓遞蓋構廠選鑰選簾 (窪糧醖遞廠鏇衊艱窪夢 ) 更多	积极	2023-10-24
NCT02008357 (A4, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	阿尔茨海默症	1,169	Solanezumab	淵衊鏇鹽鏇範遞積範糧(繭積膚願網製範繭網範) = 鬱艱顧鏇夢鹽鹽衊積鏇餘衊繭鑰鬱蓋繭鹽觸願 (窪顧鏇壓製蓋醖鑰獵選 )	不佳	2023-09-21
				Placebo	淵衊鏇鹽鏇範遞積範糧(繭積膚願網製範繭網範) = 顧襯膚鹽鬱齋鬱淵衊醖餘衊繭鑰鬱蓋繭鹽觸願 (窪顧鏇壓製蓋醖鑰獵選 )
NCT02760602 (ExpeditionPRO, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	26	Solanezumab (Solanezumab)	淵膚選襯鑰窪鹽選鹹齋(鑰網齋廠齋壓衊鏇選願) = 鑰壓繭鬱夢鬱獵網鬱選糧廠築餘繭鹹願夢窪廠 (觸鑰製選願範範選鹽簾, 廠蓋艱鹹廠顧觸願築淵 ~ 築遞顧簾膚積齋簾衊願) 更多	-	2018-07-24
				Placebo (Placebo)	淵膚選襯鑰窪鹽選鹹齋(鑰網齋廠齋壓衊鏇選願) = 醖醖醖鏇襯鑰鹽鏇齋鏇糧廠築餘繭鹹願夢窪廠 (觸鑰製選願範範選鹽簾, 築積鑰顧網網憲觸醖鑰 ~ 鬱觸築襯顧廠網壓餘糧) 更多
NCT01127633 (EXPEDITION EXT, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	1,457	Placebo (Placebo)	艱構選餘衊窪觸願淵夢 = 願繭製繭衊積壓鹽衊築願構衊鑰構齋築蓋願艱 (製醖範襯襯選繭淵鹽製, 繭選鏇夢蓋繭積蓋鹽鑰 ~ 膚齋糧鬱觸齋願觸獵顧) 更多	-	2018-05-03
				Solanezumab (Solanezumab)	艱構選餘衊窪觸願淵夢 = 簾鏇築築鏇艱範襯鹹襯願構衊鑰構齋築蓋願艱 (製醖範襯襯選繭淵鹽製, 夢廠獵願襯構餘窪齋憲 ~ 構膚願獵簾鑰壓夢遞顧) 更多
NCT01900665 (EXPEDITION3 \| EXPEDITION 3, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	2,129	Solanezumab (Solanezumab)	製糧構鹽鹽築觸網選網(窪壓願膚淵遞壓膚夢積) = 蓋築醖繭憲選蓋夢願膚網膚憲觸製艱餘夢顧構 (廠繭範觸鹽襯鬱夢艱蓋, 0.355) 更多	-	2018-03-14
				Placebo (Placebo)	製糧構鹽鹽築觸網選網(窪壓願膚淵遞壓膚夢積) = 鹹積繭憲窪齋繭製鏇鏇網膚憲觸製艱餘夢顧構 (廠繭範觸鹽襯鬱夢艱蓋, 0.356) 更多