Solanezumab

去年看着《我爱你》电影中，梁家辉强忍泪水给身患“阿尔茨海默症”的叶童喂饭时，我们只顾着感动，却何曾想过我们的未来，会不会是相同。 也许，电影中讲述的“阿尔茨海默症”远比我们想象中的近。 据世界卫生组织报告显示，中国60岁及以上老年人口比例预计将从2010年的12.4%增长到2040年的28%，老年人口数量将从1.68亿增长到4.02亿。 而随着全球老年化的加速，阿尔茨海默病这一神经退行性疾病正在成为中国老年患者的最大威胁，根据《柳叶刀》最新报告，预计到2050年，全球痴呆症人数将翻2倍，相比于2019年的5700万痴呆症患者，这一数字将增加到1.53亿。 面对如此庞大的患者群体和日益沉重的疾病负担，避免电影中的悲惨故事持续发生，研发出能有效治疗AD的药物成为全球人民的重点关注。 01 困难：基于疾病流派的治疗格局 所谓阿尔茨海默病(AD)，是一种起病隐匿的以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，其广泛流行给社会带来极大的社会负担，长期以来，AD都被认为是一种不治之症。 多年以来，其确切发病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，对于其发病机制目前存在6种主要的疾病假说，分别是Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍氧化应激假说。 数据来源：公开数据整理 而在上述系列疾病假说之上，也就构建了如今临床上对AD治疗的主要格局： 传统治疗方面，临床上应用的主要是FDA早期批注的系列AD治疗药物，主要为胆碱能假说与神经递质类药物，只能用于临时改善症状，根本上却不能改变疾病病程，代表产品为多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚等。 创新疗法方面，近年来FDA获批的AD新药都是从更新的疾病假说机制入手（Aβ假说与tau蛋白假说），试图改变引起症状的脑内变化，去除脑内淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ），减轻早期AD患者的认知功能损害和日常功能损害，虽仍不能实现治愈，但疾病进展方面有了较明显的进步。代表疗法有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三者。 但同时，无论是传统治疗还是创新治疗，其在临床上的局限性却已经存在，据《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》显示，尽管91.36%受访患者感受到治疗带来的益处，但主动停药的问题普遍存在，用药超过1年的比例仅占65.03%。 整体来说，阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点是价格昂贵（64.87%）、疗效不佳（63.79%）、副作用较多（34.74%）。这就说明，至少我国领域患者的治疗规范性存在明显不足，临床上迫切需要一系列解决上述痛点的创新药。 但事实证明，AD创新药的研发并没有想象中那么容易。 02 现实：MNC纷纷折戟于阿尔茨海默症 据美国国立卫生研究院（NIH）的官网信息披露，其实从2015年开始NIH对AD的资助费用就已经在急剧增加。从2015年到2023年，NIH对AD方面的经费投入占比从1.94%增加到7.12%，绝对金额上增加了近6倍。 NIH对各类疾病研究的投入经费 图片来源：阿尔茨海默病及相关病杂志（公众号） 而在另一项研究数据中，美国药物生产与研发协会表示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超300种，失败率超99%。绝大多数药企布局的AD新药都纷纷折戟，MNC正是主力军之一。 回顾过去10余年，全球性制药企业中没有一家公司不曾向阿尔茨海默病发起过挑战，不过他们中的绝大多数都以失败告终。 >>2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumabIII期临床试验失败； >>2014年，罗氏宣告gantenerumab的III期临床试验失败； >>2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点； >>2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。 >>2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验。 其中，以罗氏的gantenerumab为例，从2010年开始临床试验，到2014年宣布试验失败，到2017年再启临床试验，再到2020年再次宣布失败，最后2021年6月最终宣布可以改善一部分阿尔茨海默病患者病情，过程中可谓艰难坎坷不断。 03 趋势：Aβ假说与tau蛋白假说为主导 随着近年来，多种新机制与新靶点药物进入临床试验，针对Aβ、Tau和炎症免疫类药物成为目前AD新药研发进展较快的靶点。 但由于科研界对于AD的发病机制不太清晰，这也导致β淀粉样蛋白假说与Tau蛋白假说两者在新药研究领域争吵不断。 近年随着全球各大药企围绕“β淀粉样蛋白假说”的开发失败案例越来越多，继而导致tau蛋白的药物研发反而逐渐增多，同时越来越多证据表明，tau蛋白病理与AD认知功能下降的关系比Aβ更密切，这使得长期被忽视的tau蛋白假说重新活跃了起来。 在Aβ单抗方面，作为一直以来全球制药企业集中发力的地方，多家医药领域巨头的Aβ单抗进入了临床试验阶段，但其中绝大多数疗法在Ⅲ期临床试验中未能显示出良好治疗效果，仅有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三款成功突围。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 有关人士分析，尽管同为Aβ单抗，但众多疗法之间优先结合的Aβ形式却存在不同，临床表现较好的三款单抗与Aβ单体结合偏弱，与相对分子质量更大的纤维和斑块结合更好，这或许是其临床表现优异的原因之一。 但尽管如此，科学界对于Aβ单抗的探索仍处于初级阶段，获批上市的Aβ单抗也存在不小的问题，未来随着技术与认知的进步，或许还能诞生更多优势疗法。 在抗Tau蛋白免疫疗法上，其临床进度较Aβ单抗稍有落后，多数疗法集中于临床II期，虽然目前失败案例较少，但作为AD临床药物研发中最受关注且最有潜力的方向，或许真正的困难还将在后面。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 从类别上看，现阶段的抗Tau蛋白免疫疗法主要分为主动免疫与被动免疫两类，前者主要代表有ACI-35与AADvac-1，均为疫苗品类，目前在临床阶段均展现出良好的安全性和耐受性，未来可期；被动免疫相较前者，在安全性方面优势更大，其研究方向也更为热点，但目前领域内疗法推进较慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相关临床研究大都以失败告终，推进较快的代表疗法有JNJ-63733657与UCB0107。 04 希望：12款新药国内进入临床 鉴于中国较大人口基数，且老年化水平日益增长，国内已毫无疑问是未来全球最大的AD潜在市场，越来越多AD在研新药管线选择在中国持续推进临床，目前除了已获批上市的AD药物外，初步统计有12款阿尔茨海默病在研新药正在中国开展临床研究，有望及早惠及国内病患群体。 表1 部分国内临床阶段的AD新药 数据来源：药智数据 目前，中国AD适应症临床阶段为III期的新药共有4款，其分别为长春华洋的琥珀八氢氨吖啶、礼来制药的remternetug、诺和诺德的司美格鲁肽、BMS与Karuna的KarXT。其中除司美格鲁肽外，其余三款药物知名度虽不大，但其对AD的临床却不可忽视。 Remternetug，作为礼来除donanemab之外的另一款在研β-淀粉样蛋白的免疫疗法药物新药，其靶点同样是N3pG的淀粉样蛋白亚型，目前正在中国开展3期临床，预计2025年3月完成研究，以评估其对早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。 以目前披露的数据来看，其作为Aβ第二代免疫疗法，其不仅采用了不同的给药途径（静脉注射和皮下注射），试图寻找如胰岛素笔那样实用便捷的用药方式。更关键的是，其初步临床数据显示，其相较多纳单抗在清除β-淀粉样蛋白方面表现更加优秀，仅6个月治疗，41名受试者中有75%的人大脑中β-淀粉样蛋白被清除（多纳单抗需要18个月达到72%的清除率）。 琥珀八氢氨吖啶，作为一款AD传统机制疗法，属于胆碱酯酶抑制剂，但不同于传统治疗药物多奈哌齐，其是一种双重胆碱酯酶抑制剂，不仅抑制乙酰胆碱酯酶，还抑制丁酰胆碱酯酶。这使得它在治疗效果上优于一般的AChE抑制剂。并且其不良事件的发生率低于多奈哌齐，副作用也相对较少，一旦其成功获批，很大程度上将改变现有AD的整体治疗格局。 KarXT，作为Karuna开发的一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，目前其关于治疗“阿尔茨海默病相关的精神行为”的国际多中心（含中国）3期临床研究正在开展，其主要目的是根据神经精神问卷-临床医生等级评定量表（NPI-C）中的幻觉和妄想评分，评价KarXT相较于安慰剂治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状受试者的有效性。 当然，除了上述在中国推进III期临床的创新疗法外，也有不少处于临床I、II期的创新疗法值得关注，比如恒瑞医药的Aβ单抗SHR-1707、卓凯生物的50561片、博芮健制药的BrAD-R13、康诺亚的CM-383等等。 05 结语 很明显，随着全球老年化加剧，就算明知阿尔茨海默病大概率将成为未来新药市场的主要方向之一，但受限于科学界对其研究的不足，就算全球制药企业争相布局，也很难从根本上快速满足AD患者的临床需求。 新药研发折戟或许并不一定是过去式，现在与未来的AD新药或许也仍难改其最终结果。虽道阻且长，但新药研发的最终使命不可弃，唯有不断克服困难，才能寻求到新的突破。 正如修仙小说中那句“修炼之路，本就逆天而行，在诸天万劫下寻求一线生机，超脱天地，若是畏惧劫难，如何能成道”。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

本届大会以“共建创新生态 共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。 近日，礼来Kisunla（通用名：Donanemab，多奈单抗）在日本获批用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，礼来的阿尔兹海默症药物版图全球化进程加速。 暨2023年7月6日，卫材的Leqembi（通用名：Lecanemab，仑卡奈单抗）成为20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新疗法以来，阿尔茨海默病药物利好频传。 除了仑卡奈单抗的全球化进展外，2024年7月FDA更是双批了礼来的多奈单抗Kisunla以及Alpha Cognition公司的Zunveyl（Benzgalantamine，苯加兰他敏）上市。这说明阿尔兹海默症市场近20年的沉寂终被打破。 那么，在频频利好之下，投资者们不禁发问阿尔兹海默症市场会成为下一个“重磅炸弹药物”摇篮吗？ 1 潜力无限：足够大的摇篮深度 众所周知，年销售额超过10亿美元的上市药物，被称为“重磅炸弹”。 自第一个重磅炸弹药物“泰胃美”面世以来，洛赛克、耐信、阿司匹林一直到现今的K药、O药、司美格鲁肽，整个药物史，也可以说是这些“重磅炸弹”药物的江湖史。 药物经济价值通常与其对应疾病的治疗价值挂钩。 如果把药物看作武林高手，那么对症领域就是他们的门派根基。 根据2024年柳叶刀杂志发表的全球疾病负担研究数据GBD 2021相关研究结果，阿尔兹海默症位于2021年全球DALY的前25个3级原因，排名第25位。（注：伤残调整生命年（Disability-Adjusted Life Year，DALY）‌是一种用于量化疾病负担的指标，它表示从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括因早死所致的寿命损失年和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年。） 简单做个比较，前25大三级原因中肺癌排名第17位，糖尿病排名第7位。根据药智网文章数据显示，2024上半年全球销售额top100药物中，肿瘤药物占比约46%、而肺癌是其中的第一大癌种。此外，糖尿病药物占比约12%。 经过十年的发展，同样跃迁至前25大致命因素的阿尔兹海默症其重要性与治疗价值不言而明。 除了极高的治疗价值外，从市场的拓展性来讲，根据WHO的数据，随着社会老龄化，全球痴呆症患者人数预计将从2019年的5500万增加到2050年的1.39亿。预计到2030年，痴呆症相关的诊治费用也将增加一倍以上，从2019年的每年1.3万亿美元增加到2.8万亿美元，而阿尔兹海默症是痴呆症的主要类型。 不仅如此，阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄正相关的疾病。 据文献统计，其在65-74岁人群中发病率约为5%，在75-84岁人群中发病率约为13.1%，在85岁以上人群中发病率约为33.3%。全球人口老龄化预示着目前患有这种疾病的人数将显著增加，并预测未来受影响的人数将激增。2015年至2050年间，世界60岁以上人口的比例将几乎翻一番，从12%增至22%，达到21亿人。 结合阿尔兹海默症的治疗价值与市场拓展性来看，这个领域成为重磅药物炸弹摇篮的可能性可谓十拿九稳。 但事实上从1906年发现该病至今，仍然未有重磅药物的诞生，原因究竟几何？ 2 药企们的“死亡之谷” 从1906年阿尔兹海默症被发现至今，涌现出了许多关于其发病机制的理论学说，如β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白异常修饰学说、线粒体级联假说、遗传因素等。 如此多的假说意味着阿尔兹海默症的研发之路并非坦途。 根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告，2000年到2017年，药企针对AD累计投入的研发费用已超过6000亿美元，但这一时期内仅有4款AD药物获得批准。 即使对那些强大的MNC巨头们来说，阿尔兹海默症也是百年难以攻破的魔障。 2010年3月，辉瑞宣布同Medivation联合研制的阿兹海默症候选药物Dimebon（该项目是2008年辉瑞以7亿多美金的高价，从Medivation公司手中获得的），第三期临床试验失败。 2012年8月，强生与辉瑞宣布终止联合研发的Bapineuzumab静脉注射液III期临床研究，原因是该药在III期临床试验中对未携带ApoE4基因的轻度至中度阿尔茨海默病患者在功能恢复上未能达到预期目标。 2016年8月，礼来就已宣布FDA授予了口服BACE抑制剂AZD3293治疗阿尔茨海默氏症临床开发项目的快速通道地位。然而到2016年年底，其III期临床药物Solanezumab却没有达到主要临床终点，宣告失败。 2022年8月2日，罗氏Aβ单抗Crenezumab一项II期临床宣告失败，这项临床在2013年11月登记，研究历时超过8年。同年11月14日其在研的阿尔兹海默症（AD，老年痴呆）药物（ganteneruma）三期临床研究失败。 尚未阐明的发病机制、难以测量的治疗效果，都让无数药企对这一块儿可望而不可及的香饽饽长吁短叹。 有文献显示在2024年所统计的阿尔茨海默病药物开发管线中，目前有164项试验和127种药物，而2023年有187项试验评估141种AD药物。管线中的NCE数量不成比例地减少（从101个减少到88个，减少了13%）。 2024 年阿尔茨海默病药物开发管线；来源：Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024 这也许意味着，很多企业在死亡之谷面前丧失了勇气。 并且在过去一年的临床试验里，有10项终止，4项撤回，1项暂停，7项变为“未知”状态，如此高的异常率，也许更是说明了阿尔兹海默症的研发难度。曾有数据显示，阿尔茨海默症的药物研发失败率99.6%，为各领域新药研发失败率之首，与之相比,癌症的药物研究失败率也仅为81%。 在如此高的研发失败率面前，阿尔兹海默症药物市场沉寂如此之久似乎也能理解。 困境还不止如此，尽管前面我们提到今年阿尔兹海默症药物市场利好频频，但其中的潜在风险仍然值得关注。 比如，欧洲药品管理局（EMA）于7月26日表示，应拒绝卫材和渤健阿尔茨海默药Leqembi的上市许可，这与美国FDA对这一药的态度相反。 原因是在关键临床试验中，Leqembi仅略减缓了早期阿尔茨海默病患者的认知和功能衰退速度，与安慰剂相比降低了约27%，且可能导致ARIA包括脑肿胀或出血，在极少数情况下可能致命。 药效的难以界定与副作用是阿尔兹海默症药物们在上市后同样会面临的问题，可以预见的是在未来很长一段时间里，药企们都在陷在死亡之谷里挣扎。 3 前奏已响：一小步即是一大步 绝对潜力的市场与难度值点满的研发困境，摇篮曲还将奏响吗？ 答案是肯定的。 引用批准Leqembi的FDA顾问小组成员西北大学范伯格医学院神经学教授Simuni博士的话，“每个人都在纠结的问题是其临床意义是什么，这绝对是一个很小的改变，但必须放在疾病早期这一背景下考虑。” 从当前FDA最新获批的几种阿尔兹海默症药物来看，其有效性与安全性仍然存疑。 但是，在“稀缺法则”的加持下，任何的进步相较于此前的无能为力，其效用都是指数级增加的。 以Leqembi为例，根据卫材2024年Q1财报显示，Leqembi在过去三个月内实现增长，三个月销售额约0.41亿美元，同比增长+8785%。其中美国市场收入约0.28亿美元，中国市场销售额约1000万元。 并且，卫材预测Leqembi在 2024财年的全球收入将达到约3.7亿美元，在2030年Leqembi全球销售额或将达到70亿美元。 在这样强劲的增长预期下，Leqembi作为先行者已经揭开了千亿市场的一角。 不仅如此，从研发端口来说，除了近期上市药物所基于的Aβ抗体疗法外，新疗法也是迎来了新曙光。 2024年7月，在阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）上科学家们提到两种全新的疗法： 1、Lomecel-B治疗：Lomecel-B是从年轻健康成人捐献的骨髓中分离出来的多能干细胞和祖细胞，与安慰剂相比，接受Lomecel-B治疗的患者病情恶化速度总体放缓，目前2a期随机、安慰剂对照试验已经完成； 2、激动性抗TREM2抗体治疗：研究显示TREM2的功能丧失变异与AD的风险增加相关，通过TREM2抗体治疗，其可直接调动小胶质细胞的神经保护能力，以广泛对抗多种病理（Aβ蛋白，Tau磷酸化等），目前已进入早期临床试验阶段。 此外，近日Cassava Sciences宣布其正在进行的Simufilam第三期临床试验已顺利通过数据和安全监测委员会（DSMB）的第三次中期阶段安全性审查。（Simufilam可通过靶向调节关键蛋白质——突触膜蛋白受体，有望恢复其正常构象，进而减少Aβ沉积，改善神经元通讯，最终缓解认知衰退症状） 经clinicaltrials.gov数据统计，2024年至少有48项3期临床试验正在进行中，包括阿卡迪亚制药ACP-204、AriBio的AR1001、Avanir Pharmaceuticals的AVP-786等，新的强效药物可期。 综上，在Leqembi作为先行者强力的增长预期以及新疗法的促动下，阿尔兹海默症市场里重磅炸弹药物们的诞生前奏已被吹响。 前奏已响，未来可期。 从经济与市场的角度来说，相信阿尔兹海默症一定会是未来重磅炸弹药物们的核心摇篮。 而从造福人类的角度，对于阿尔兹海默症病人而言，活着的每一天，都意味着失去。 一个领域是否能够出现数量众多的重磅药物炸弹，其显著的经济价值固然令人兴奋。但是，其代表着人类将有富有成效的武器抵御这些强大病魔侵扰的事实才更让人尊重其价值。 参考文献：（上下滑动查看更多） 1、国际阿尔茨海默病协会 | 2023 年世界阿尔茨海默病报告 2、Global incidence, prevalence, years lived with disability (YLDs), disability-adjusted life-years (DALYs), and healthy life expectancy (HALE) for 371 diseases and injuries in 204 countries and territories and 811 subnational locations,1990–2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021 3、Gill Livingston, Jonathan Huntley, Kathy Y Liu, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. The Lancet. Published:July 31, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01296-0 4、《12款阿尔茨海默病在研新药正在中国开展临床！来自礼来、强生、恒瑞医药等公司》，医药观澜 5、Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024， https://doi.org/10.1002/trc2.12465 6、《关注政策出台催化创新药产业景气度提升》，东北证券 7、《“重磅炸弹药物”-医药工业兴衰录》，书籍 8、各公司官网 9、《阿尔茨海默病治疗又有新进展！这两个新疗法你知道吗？》，医学界神经病学频道 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓