The main purpose of this study is to investigate the safety and efficacy of the study drug solanezumab in participants with prodromal Alzheimer's disease (AD).

开始日期2016-06-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT02614131

/ Terminated临床1期

Single-Dose and Multiple-Dose, Dose-Escalation Study With LY2599666 to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Tolerability in Healthy Subjects and Patients With Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer's Disease and Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease

The main purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of the study drug known as LY2599666 in different groups of people - those who are healthy, those who have mild cognitive impairment due to Alzheimer's Disease (AD), and those with mild-to-moderate AD. The study will measure how much LY2599666 gets into the bloodstream and how long it takes the body to get rid of it. It will also evaluate how LY2599666 affects the body. The study has three parts. Part A will last about 2 months. Parts B and C will each last about 23 weeks. Participants may only enroll in one part.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT02008357

/ Completed临床3期

Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease (A4 Study)

The purpose of this study is to test whether an investigational drug called solanezumab can slow the progression of memory problems associated with brain amyloid (protein that forms plaques in the brains of people with Alzheimer Disease [AD]).

开始日期2014-02-28

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与苏兰珠单抗相关的临床结果

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100 项与苏兰珠单抗相关的转化医学

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100 项与苏兰珠单抗相关的专利（医药）

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302

项与苏兰珠单抗相关的文献（医药）

2026-08-01·Alzheimers & Dementia

Dynamic imaging markers of incident microhemorrhages and superficial siderosis in the A4 study: A longitudinal person–interval analysis

Article

作者: Kipps, Christopher M. ; Hill, Callum ; Niranjan, Mahesan ; Michopoulou, Sofia ; Morgan, Huw

Abstract:

INTRODUCTION:

Incident microhemorrhages and superficial siderosis are hemorrhagic magnetic resonance imaging (MRI) abnormalities relevant to amyloid‐related imaging abnormalities with hemosiderin deposition (ARIA‐H) risk stratification, but evidence exploring their short‐term dynamic predictors remains limited.

METHODS:

We analyzed longitudinal MRI data from the A4 study, constructing a discrete person–interval dataset for modeling the short‐term risk of incident hemorrhagic MRI abnormalities. Models incorporated baseline covariates, alongside dynamic variables of recent microhemorrhage accumulation and current microhemorrhage burden. The outcome was defined as two or more new microhemorrhages or one or more new superficial siderosis between consecutive MRI scans.

RESULTS:

Among 1069 participants (3647 intervals), 171 hemorrhagic events occurred. Both current burden (time‐to‐event: odds ratio [OR] 1.37, 95% confidence interval [CI] 1.09–1.73; all‐event: OR 1.24, 95% CI: 1.04–1.49) and recent microhemorrhage accumulation were independently associated with an increased risk of hemorrhagic events (time‐to‐event: OR 1.83, 95% CI 1.01–3.30; all‐event: OR 1.43, 95% CI: 1.00–2.04).

DISCUSSION:

Temporal imaging variables may provide independent prognostic information beyond baseline risk, supporting a dynamic model of hemorrhagic risk in Alzheimer's disease.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION:

Clinical trial of Solanezumab for older individuals who may be at risk for memory loss (A4) (NCT02008357).

2026-07-07·BRAIN

Early glymphatic failure in AppNL-F knock-in mice is linked to parenchymal border macrophages loss

Article

作者: Swanberg, Kelley M ; Lundgaard, Iben ; Deierborg, Tomas ; Syvänen, Stina ; Kritsilis, Marios ; Yang, Yiyi ; Liu, Na ; Liu, Chenchen ; Sehlin, Dag ; Liu, Xuanhui ; Nilsson, Per ; Moonen, Brecht

Abstract:

Amyloid-β (Aβ) accumulation is a hallmark of Alzheimer’s disease. Cerebral Aβ deposition is attenuated by a functional glymphatic system, in which perivascular entry of CSF and its exchange with interstitial fluid mediate solute clearance. Parenchymal border macrophages (PBMs), positioned along glymphatic pathways, are emerging as important players for glymphatic clearance. However, how glymphatic function and PBMs are affected in App knock-in models of Alzheimer’s disease is unknown.In this study, we used two App knock-in mouse models that develop progressive Aβ pathology, AppNL-F and AppNL-G-F. AppNL-F mice showed reductions in glymphatic influx and clearance at 6 months, preceding substantial Aβ plaque deposition. The decrease in glymphatic function in AppNL-F mice was correlated with a loss of PBMs and altered marker expression. Acute administration of Aβ into the CSF decreased the number of PBMs and impaired glymphatic transport in wild-type mice, thus recapitulating the pre-plaque stage. In contrast, the number of PBMs was not reduced in AppNL-G-F mice, possibly owing to an enhanced Aβ phagocytic capacity in PBMs. Four weeks of systemic anti-Aβ antibody treatment efficiently reduced Aβ plaque load and rescued PBMs in some brain regions; however, the treatment did not restore glymphatic function in the AppNL-F model.These findings suggest that glymphatic dysfunction in App knock-in models of Alzheimer’s disease is not driven by parenchymal Aβ plaque load but is closely linked to pre-plaque Aβ-induced loss of PBMs. Preservation of PBM abundance and their normal marker expression might be important for maintaining glymphatic function and mitigating early progression of Alzheimer’s disease.

2026-07-01·Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring

Relationships between longitudinal retinal amyloid imaging and amyloid PET in the A4 Trial

Article

作者: Rafii, Michael S. ; Belsha, Alison ; Ngolab, Jennifer ; Rissman, Robert A. ; Jaiswal, Sandhya ; Donohue, Michael C. ; Tan, Veasna ; Ramanan, Srinath ; Salloway, Stephen ; Salazar, Jennifer ; Lah, James J. ; Sperling, Reisa A. ; Verdooner, Steven R. ; Sukreet, Sonal ; Cohen, Paula ; van Dyck, Christopher H. ; Jicha, Gregory A. ; Alber, Jessica ; Aisen, Paul S. ; Johnson, Ken ; Aggarwal, Neelum T.

Abstract:

INTRODUCTION:

Alzheimer's disease (AD) is associated with retinal amyloid‐related changes, which may help identify amyloid positron emission tomography (PET) positive (+) individuals. Previously, in a small cross‐sectional study, we reported higher retinal spot counts (RSCs) in preclinical amyloid PET (+) individuals screened for the Anti‐Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease (A4) trial compared to control individuals enrolled in the Longitudinal Evaluation of Amyloid Risk and Neurodegeneration (LEARN) trial before drug treatment.

METHODS:

Eligible volunteers had retinal scans 48 hours after consuming curcumin. Scans were processed and quantified via NeuroVision. Participants were grouped by amyloid status and treatment to assess the effect of solanezumab on RSC.

RESULTS:

RSC did not differ significantly over time between groups and was not modified by treatment, diverging from the cross‐sectional retinal amyloid findings observed in A4/LEARN.

DISCUSSION:

Curcumin‐based retinal amyloid labeling shows promise but needs standardized protocols and validation in larger cohorts to understand its relationship to amyloid PET.

261

项与苏兰珠单抗相关的新闻（医药）

2026-09-21

·知乎专栏

别让统计学噪声掩盖临床真相：理性看待靶向Aβ单抗的真实临床获益

近日，国际医学机构 Cochrane 发布了一篇针对阿尔茨海默病（AD）β-淀粉样蛋白（Aβ）靶向治疗的系统性综述。该报告汇总了17项随机对照试验，得出“Aβ单抗药物对认知和功能的改善微乎其微”的结论，并建议未来研究应转向其他靶点。Cochrane 的报告一经发布便引发了学界的广泛探讨。《纽约时报》等国际主流媒体也对这场激烈的学术争论进行了深入报道。然而，当我们剥开宏观统计学的表象，深入审视该综述的分析方法与最新的临床真实世界数据时，会发现这一结论存在明显的局限性。科学的发展并非简单的全盘肯定或否定，而是建立在不断纠偏与精准化的基础之上。“打包分析”掩盖了新一代药物的真实疗效这篇 Cochrane 综述的核心争议点，在于其采用了 “药物类别水平合并分析” 的方法论。在纳入分析的17项临床试验（涉及7种单抗药物）中，绝大多数试验评估的是早已因缺乏疗效而宣告失败的早期药物（如 Bapineuzumab、Solanezumab、Crenezumab 等）。宾夕法尼亚大学记忆中心主任 Jason Karlawish 在接受《纽约时报》采访时一针见血地指出，这种评估的问题在于成分混杂。他形象地比喻，这就像是 “把腐败的成分混入新鲜的成分中，结果自然会得到一锅发臭的杂烩”。英国阿尔茨海默病研究协会（Alzheimer's Research UK）执行研究总监 Susan Kohlhaas 也强调，不同的抗 Aβ 疗法作用方式各异，试图用同一把刷子来描绘整个类别的药物是不准确的。早期失败的 Aβ 单抗大多靶向可溶性 Aβ 单体，或缺乏足够的血脑屏障穿透率。而以仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）为代表的新一代抗体，均被证实能够强效、快速地清除脑内聚集的 Aβ 蛋白。既往 Aβ 药物研发的挫折不仅没有宣判该机制的死刑，反而为当下的成功奠定了基础。正是基于早期的试错，学术界才明确了AD疾病修饰治疗（DMT）的核心要素：• 精准的干预人群： Aβ 沉积发生在认知症状出现前十余年。干预时间必须前置于轻度认知障碍（MCI）到轻度 AD 痴呆阶段，一旦神经元发生大面积不可逆坏死，单纯清除 Aβ 已无济于事。 • 靶向高毒性聚集体：靶向游离单体已被证明是无效的。必须靶向具有神经毒性的 Aβ 聚集形式。仑卡奈单抗同时靶向可溶性原纤维和不可溶性斑块；而多奈单抗则高度特异性地靶向沉积的淀粉样斑块。这两种不同机制的新一代药物均取得了延缓疾病进展的临床获益，这进一步证实了无论干预哪种致病性聚集体，强效清除Aβ都是实现疗效的前提。目前，Aβ 单抗领域的科学共识早已跨越了“机制是否有效”的初级阶段，全面进入了 “如何基于 Aβ 开展多靶点联合治疗” 的深水区。数据说话：长期干预与疾病进展的关联剥离早期失败药物的干扰，新一代 Aβ 单抗在关键临床指标上的获益是确凿的，并且临床数据为不同治疗策略（持续干预与阶段性用药）提供了重要参考。以仑卡奈单抗的全球 III 期临床试验（Clarity AD）为例，在18个月的治疗期内，与安慰剂组相比，治疗组患者在临床痴呆评定量表（CDR-SB）上的衰退速度减缓了27% 。正如卫材在近期声明中指出的，其长达 4 年的长期临床数据支持了患者的持续获益：• 维持早期状态：持续治疗至第 4 年，高达 81.4% 的患者仍维持在轻度 AD 或 MCI 阶段，进展至中重度痴呆阶段的风险降低了 56% 。 • 延缓病程演变：数据模型提示，仑卡奈单抗使 MCI 进展至轻度 AD 延迟了 2.5年，轻度 AD 进展至中度 AD 延迟了 3.5年。AD 是一种慢性进展性疾病。临床数据显示，在 12-18 个月的窗口期内，采用停药设计的多奈单抗，疾病进展较安慰剂减缓 17.4%，其干预效果多体现于轻症状态的维持；而采用持续治疗策略的仑卡奈单抗，在同期的疾病进展减缓率达到了 28.8%。这提示我们在临床实践中，持续管理可能带来更稳定的长期获益。真实世界证据：中国人群的优异表现除了严格的随机对照试验，近期持续涌现的中国真实世界证据（RWE）也为新一代 Aβ 单抗的临床价值提供了有力支撑：• 核心生物标志物改善：根据复旦大学附属华山医院等团队发表于学术期刊《Brain》的 407 例患者队列研究显示，治疗 6 个月后，患者脑内 Aβ-PET 标准化摄取值比（SUVR）较基线降低 12.47%。同时，包括 P-Tau217、GFAP 等在内的多项反映神经元损伤和神经炎症的血浆生物标志物均实现了改善。 • 认知功能评估：全国多中心临床协作网络 SAIL 研究（纳入 261 例患者，疾病阶段覆盖 MCI 至中度痴呆）数据表明，治疗 6 个月后，患者简易精神状态检查量表（MMSE）评分平均改善了 1.45 分（p<0.01），其中 MCI 亚组的评估结果更为显著。 • 安全性数据（ARIA）：淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）是此类药物备受关注的安全性指标。在中国开展的真实世界研究中，仑卡奈单抗的 ARIA 整体发生率约为 9.2% - 12.15% ，且绝大多数为无症状表现。回顾新一代单抗的全球 III 期临床数据，仑卡奈单抗的 ARIA-E（脑水肿）发生率为 12.6%，ARIA-H（微出血）为 17.3%；多奈单抗的 ARIA-E 发生率为 24%，ARIA-H 为 35.6%。大量数据表明，在真实的临床实践中，通过规范的用药管理和核磁共振（MRI）监测，这类药物的安全风险是处于可控范围内的。结语：用发展的眼光看待AD的疾病修饰治疗正如专家所言，“当前的试验指标并不总是能反映痴呆症患者最看重的东西”。过度依赖历史数据的平均化处理，容易掩盖前沿创新的独立价值。阿尔茨海默病是一种病理机制极其复杂的神经退行性疾病。虽然靶向 Aβ 并非治愈 AD 的最终答案，但仑卡奈单抗和多奈单抗的相继问世，共同印证了清除致病性 Aβ 蛋白的临床价值。它们确实是我们目前手中可及的，能够从病理源头延缓疾病进展的重要干预手段。面对 AD 研发的复杂历程，我们不应被固有的观念所束缚，更应理性看待统计学分析的边界，以免阻碍患者获得早期疾病修饰治疗的机会。正视差异、精准施治，阿尔茨海默病的治疗正稳步向前。参考文献：1. Nonino F, et al. Amyloid-beta-targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2026.2. Belluck, Pam. "Analysis of Alzheimer’s Drugs Stirs Debate About Their Effectiveness". The New York Times, April 15, 2026.3. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1).4. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023.5. Li LL, Wang RZ, Wang Z, et al. Safety and short-term outcomes of lecanemab for Alzheimer's disease in China: a multicentre study. Brain. 2025 Nov 11:awaf427. doi: 10.1093/brain/awaf427.6. Liao W, Yu Q, Chen B, et al. Effectiveness, safety, and biomarker dynamics of lecanemab in Chinese Alzheimer's disease population: a multicenter real-world study. Alzheimers Dement. 2026;22(3):e71231.

2026-09-03

·CNSight

CNSight档案库｜连续失败20年后，Aβ终于迎来临床验证：一个CNS靶点如何“起死回生”？

CNS靶点档案库，是CNSight围绕中枢神经系统药物靶点建立的长期观察栏目。我们沿着“发现—成药—上市—迭代—再突破”的时间线，重新调取一份份“靶点档案”，把一个靶点几十年的研发轨迹完整串联起来。 Aβ曾是CNS药物研发史上最具争议的靶点之一。20年间，多款抗Aβ药物折戟临床，但lecanemab和donanemab又在早期阿尔茨海默病患者中证明，清除Aβ可以带来疾病进展减缓。问题因此从“靶点对不对”，逐渐转向“哪些变量决定靶点能否被验证”。疾病阶段、靶点形式、靶点参与程度和临床终点，正在构成一条更完整的证据链。本期将详细拆解Aβ的“起死回生”之路。过去20年，阿尔茨海默病（AD）药物研发几乎一直围绕一个问题展开：Aβ到底是不是一个有效靶点？答案曾经非常悲观。solanezumab、bapineuzumab、verubecestat、gantenerumab等一系列项目先后失败，Aβ假说也因此长期受到质疑。尤其是2023年，gantenerumab在两项III期研究中虽然显著降低了脑内Aβ负荷，却没有显著减缓临床下降，更强化了“能清除Aβ，却救不了患者”的判断。 CLARITY AD相关影像资料；原始临床研究为 NEJM, 2023, van Dyck et al. 但同一年，lecanemab和donanemab给出了另一组结果。lecanemab在早期AD患者中使18个月CDR-SB下降速度显著减缓；donanemab同样在早期有症状AD患者中显著减缓疾病进展。两款药物都把Aβ清除和临床获益连接了起来。于是，一个更值得回答的问题出现了：如果Aβ真的是错的，为什么经过20年的失败之后，针对它的药物最终还是出现了临床获益？把这些试验放在一起看，会发现决定结果的变量远比“是不是Aβ”复杂。 01 第一个变量：疾病阶段，决定Aβ还有没有机会产生临床获益 AD是一条持续数十年的病理进程。患者出现明显记忆障碍时，大脑中的Aβ沉积、Tau异常、神经炎症以及神经元损伤往往已经持续多年。这直接决定了一个问题：当药物开始清除Aβ时，还有多少下游病理可以被挽回？ lecanemab和donanemab的成功，都发生在疾病较早阶段。CLARITY AD纳入的是MCI或轻度痴呆患者；TRAILBLAZER-ALZ 2同样针对早期有症状AD。与过去一些在更晚期患者中开展的研究相比，这些试验把治疗窗口明显向前移动。 Roe JM, et al. Cortical thickness changes precede high levels of amyloid by at least 7 years.Nature Neuroscience, 2026. DOI: 10.1038/s41593-026-02363-4. 今年的研究又把这个时间窗口往前推了一步。8月发表于《Nature Neuroscience》的一项研究整合了3个认知正常人群队列，共分析4570次纵向MRI和1684次Aβ-PET扫描。研究发现，那些后来出现高水平Aβ的人，在PET检测到明显Aβ之前至少7年，就已经出现皮层厚度和皮层变薄轨迹的差异。也就是说，达到“高Aβ负荷”可能已经不是疾病最早的影像学阶段。这项发现对药物研发的意义很直接：未来的Aβ治疗可能需要更精确地定义“什么时候开始治疗”，而不能简单地把Aβ阳性作为统一的起点。今年7月，陆军军医大学王延江团队联合澳大利亚研究者Colin L. Masters发表在《Translational Psychiatry》的综述，也专门讨论了Aβ清除与认知获益之间可能存在的“滞后效应”。研究认为，清除斑块之后，临床获益可能需要更长时间才能充分体现，其大小还受到疾病阶段、清除速度、治疗持续时间、年龄和遗传因素等影响。所以，过去一些临床失败，至少不能简单归结为“Aβ没有用”。如果疾病已经进入大量神经元损伤和Tau病理主导的阶段，再强的Aβ清除也可能来得太晚。 02 第二个变量：靶点形式，决定抗Aβ药物究竟在清除什么另一个容易被忽略的问题是：Aβ从来不是一种单一分子状态。单体Aβ、可溶性寡聚体、protofibrils以及成熟斑块，在结构、位置和生物学效应上都存在差异。不同抗体针对的Aβ形态并不相同，因此“抗Aβ药物”实际上是一个非常宽泛的类别。 solanezumab就是一个典型例子。A4研究针对的是具有Aβ病理但尚未出现认知症状的人群，solanezumab主要结合单体Aβ。240周时，solanezumab组与安慰剂组的PACC变化没有显著差异；脑内Aβ虽然积累速度有所下降，但并没有实现明显的斑块清除。 lecanemab则主要针对具有较强病理相关性的可溶性聚集Aβ，包括protofibrils。CLARITY AD中，lecanemab不仅降低了临床下降速度，也带来了显著的Aβ-PET负荷下降。 donanemab的策略又不同。它主要针对已经沉积形成的Aβ斑块，核心目标就是快速降低脑内斑块负荷。TRAILBLAZER-ALZ 2中，donanemab在早期有症状AD患者中显著降低了Aβ，并同步观察到临床进展减缓。 van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine, 2023;388:9–21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948. 这也是为什么“某个抗Aβ药物失败”很难直接推导出“Aβ靶点失败”。甚至在同一种大类药物内部，作用机制都可能不同。 2026年发表于《Nature Neuroscience》的研究进一步揭示，lecanemab的Aβ清除效果与小胶质细胞介导的免疫效应密切相关。人源小胶质细胞模型中，完整lecanemab能够减少Aβ病理和神经突损伤；当Fc效应被削弱或缺少小胶质细胞时，这种效果明显消失。研究还发现，吞噬、溶酶体降解以及SPP1相关程序参与了这一清除过程。这意味着，未来评价一个Aβ药物时，真正需要问清楚的是：它结合哪一种Aβ？在哪里结合？通过什么机制把它清除？“抗Aβ”四个字，本身并不足以代表一个完整的药理机制。 03 第三个变量：靶点参与程度，决定药物有没有真正打中病理临床研发中还有一个非常现实的问题：药物到底把Aβ清除了多少？这也是gantenerumab失败最值得分析的地方。 GRADUATE I和II两项III期研究中，gantenerumab确实降低了脑内Aβ。116周时，治疗组与安慰剂组的Aβ-PET差异分别达到约−66和−56 Centiloids，但最终只有约四分之一患者达到Aβ阴性水平，临床主要终点也没有达到统计学显著。这提供了一个非常重要的研发信号：“发生target engagement”和“target engagement达到足够程度”是两件事。后来的Aβ药物开始越来越强调这一点。lecanemab在CLARITY AD中实现了明显的Aβ清除；donanemab则进一步采用PET指导的治疗策略，在斑块达到预设低水平后停止给药。相关暴露-反应模型显示，donanemab的Aβ下降与维持一定血药浓度相关，治疗期间疾病进展模型也显示约22%-29%的进展速度下降。 n=303；lecanemab治疗队列n=39；baseline CL与ΔCL：r=−0.68 Dou X, Hu D, Wang J, et al. Baseline amyloid deposition phenotypes inform the spatial distribution of early amyloid clearance with lecanemab in Alzheimer's disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2026;53:6264–6273. DOI: 10.1007/s00259-026-07989-x. 2026年，中国团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表的一项研究，则把这个问题推进到了更细的空间尺度。浙江大学团队分析了303名患者的Aβ-PET进展模式，并进一步观察39名接受lecanemab治疗、有基线和6个月随访PET的患者。治疗后平均全脑Aβ负荷下降约27.77 Centiloids；更重要的是，基线Aβ负荷与后续清除程度高度相关，相关系数达到−0.68。区域层面的分析也显示，原本Aβ沉积更多的区域，后续往往出现更明显的清除。这意味着，Aβ治疗正在从“有没有清除”走向“清除了多少、清除了哪里、是否达到预设阈值”。这种变化对于临床开发非常重要。未来的临床试验不能只记录患者接受了多少剂药，还需要更系统地回答三个问题：药物暴露够不够？靶点是否真正被占据？病理清除是否达到与临床获益相关的程度？ 2026年的真实世界研究也在沿着这条路线推进。PET随访数据显示，lecanemab和donanemab治疗后，大多数患者能够达到部分或完全的治疗相关Aβ清除；较大的Aβ下降与部分认知指标改善存在关联。 Aβ靶点因此开始从一个“机制假说”，变成可以通过PET进行定量验证的药理学靶点。 04 第四个变量：临床终点，决定Aβ清除能不能变成患者获益即使Aβ被清除了，临床获益也不会立刻出现。这可能是理解过去20年Aβ研发史最容易被忽略的一点。斑块是一个病理终点，认知和功能是患者层面的临床终点，两者之间隔着神经元损伤、Tau病理、突触功能、神经炎症等多个生物学过程。因此，“PET变好”与“患者变好”之间天然存在时间差。 2026年《Translational Psychiatry》的综述把这一问题概括为Aβ清除后的“lag effect”：斑块负荷下降可能先于认知和功能变化，治疗持续时间、疾病阶段和患者个体差异都会影响最终结果。 Sims JR, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512–527. DOI: 10.1001/jama.2023.13239. donanemab的长期扩展数据也提供了一个值得关注的信号。2025年AAIC公布、2026年初正式发表的TRAILBLAZER-ALZ 2长期随访显示，早期开始接受donanemab治疗的患者在3年时仍显示疾病进展减缓，而且临床获益在长期随访中继续存在。但这里仍然需要保持克制。2026年的Cochrane系统综述纳入17项试验、超过2万名参与者后认为，整体来看抗Aβ治疗带来的认知获益幅度仍然较小，同时伴随ARIA等风险。这意味着“Aβ已经被证明完全正确”仍然是过度简化的结论。目前真正被验证的，是一个更具体的命题：在经过生物标志物筛选的早期AD人群中，对特定Aβ病理进行足够程度的清除，可以带来统计学显著、但幅度有限的疾病进展减缓。这和“清除Aβ就能逆转AD”是完全不同的两个命题。而这也解释了为什么临床终点仍然是Aβ药物研发的最后一道门槛。 05 2026年新变化：Aβ研发开始进入精准验证阶段如果把过去20年的Aβ研发放在一起看，最大的变化其实已经非常清楚。早期研究主要在回答：Aβ是不是靶点？现在的问题越来越具体：患者什么时候应该进入治疗？他体内的Aβ是哪一种病理状态？药物是否真正进入脑内并作用于目标？Aβ清除是否达到足够程度？清除以后，Tau、神经炎症和神经变性有没有继续恶化？最终，这些变化能否转化为认知和功能获益？ 2026年的研究正在一项项补齐这条链条。8月《Nature Neuroscience》的研究提示，AD相关脑结构变化可能早于高水平Aβ出现至少7年，进一步强化了早期识别的重要性。浙江大学团队的研究则显示，Aβ清除已经可以通过PET进行空间化、定量化的target engagement评估。而8月发表的p-tau217研究又给出了一个重要提醒：即使血液p-tau217在donanemab治疗后下降，也不能简单用它替代PET判断Aβ是否已经达到真正的治疗相关清除水平。该研究在830名受试者中发现，52周时p-tau217识别PET定义Aβ清除的ROC AUC仅为0.61。这意味着，Aβ研发正在进入一个新的阶段：患者筛选越来越精准，target engagement越来越可量化，治疗反应开始被动态监测，临床获益也需要放到更长时间尺度中判断。 20年的失败最终留下的价值，也许就在这里。Aβ并没有因为一批药物失败就自动失去价值；同样，lecanemab和donanemab的成功也不足以证明所有Aβ药物都有效。真正被验证的，是一套更加严格的靶点开发逻辑：疾病阶段→靶点形式→Target Engagement→临床终点。这套逻辑同样适用于Tau、α-synuclein、TDP-43等长期存在争议的CNS靶点。一个靶点究竟有没有价值，最终需要看的，已经越来越少是“历史上失败过多少次”，而是有没有找到正确的人群、正确的病理形式、足够强的靶点参与，以及能够被临床终点捕捉到的治疗窗口。资料来源： [1] van Dyck CH, et al. NEJM, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948 [2] Sims JR, et al. JAMA, 2023. DOI: 10.1001/jama.2023.13239 [3] Bateman RJ, et al. NEJM, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2304430 [4] Sperling RA, et al. NEJM, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2305032 [5] Roe JM, et al. Nature Neuroscience, 2026. DOI: 10.1038/s41593-026-02363-4 [6] Dou X, et al. EJNMMI, 2026. DOI: 10.1007/s00259-026-07989-x [7] He CY, et al. Translational Psychiatry, 2026. DOI: 10.1038/s41398-026-04188-y [8] Collins EC, et al. Alzheimer’s & Dementia, 2026. DOI: 10.1002/alz.71740 [9] Ivanidze J, et al. AJNR, 2026. DOI: 10.3174/ajnr.A9387 [10] Alzheimer’s & Dementia, 2025. Donanemab exposure-response study. DOI: 10.1002/alz.70491 [11] Cochrane Database of Systematic Reviews, 2026. Anti-amyloid monoclonal antibodies for early Alzheimer’s disease. [12] Nat Neurosci. 2026;29(1):100–110，DOI: 10.1038/s41593-025-02125-8 CNSight持续关注CNS新药研发领域，本文收录于创新药研发话题中，欢迎交流讨论。【近期热点】 CNSight档案库｜一张图看懂2026全球CNS靶点的“红海、拐点与蓝海” Cell子刊最新研究：两针让AD小鼠神经元密度增加，Nano-ERASER会是下一代CNS药物的风口吗？ CNSight档案库｜为什么几十年前的靶点，到今天还在赚钱？ 2026重磅研究复盘：揭开阿尔茨海默病早期发病新机制，APOE4如何层层攻破大脑防御

2026-08-30

·今日头条

药物发现故事（73）烧光万亿却屡战屡败！阿尔茨海默病为何成了新药研发的“坟场”？ 2023年1月6日，美国FDA加速批准仑卡奈单抗上市的消息，让全球阿尔茨海默病（AD）患者家属攥紧了拳头。这款靶向Aβ蛋白的新药，终于打破了近20年AD无新药的僵局，但背后却是无数药企折戟沉沙的血泪史——近30年来

药物发现故事（73）烧光万亿却屡战屡败！阿尔茨海默病为何成了新药研发的“坟场”？ 2023年1月6日，美国FDA加速批准仑卡奈单抗上市的消息，让全球阿尔茨海默病（AD）患者家属攥紧了拳头。这款靶向Aβ蛋白的新药，终于打破了近20年AD无新药的僵局，但背后却是无数药企折戟沉沙的血泪史——近30年来，全球已有超过200个AD药物研发失败，累计投入超万亿美元，成功率不足0.1%，这里成了名副其实的“新药坟场”。故事要从1993年说起，那年首个AD治疗药物他克林获批上市，这款胆碱酯酶抑制剂能短暂缓解患者的认知衰退，但无法阻止病情恶化。此后的20年里，多奈哌齐、卡巴拉汀等同类药物接连登场，却都没能跳出“治标不治本”的怪圈。患者家属们抱着希望用药，最终只能眼睁睁看着亲人的记忆被病魔一点点吞噬。 2000年后，Aβ蛋白假说成为研发主流——科学家认为，大脑中异常沉积的Aβ蛋白是AD发病的根源。无数药企押上全部身家，沿着这条赛道狂奔。2016年，礼来公司的Solanezumab在三期临床中以微弱差距失败，股价一夜暴跌20%；2019年，百健/卫材联合研发的aducanumab两次宣告失败，公司市值蒸发超100亿美元。最让人唏嘘的是强生的Bapineuzumab，这款投入超50亿美元的药物，在历经10年研发后，最终因疗效不佳黯然退场。这些失败的案例背后，是一个个破碎的家庭。北京的张阿姨照顾患AD的老伴已经8年，她试过市面上所有的药物，却只能看着老伴从忘记回家的路，到认不出自己。“每次看到新药研发失败的新闻，心里都像被针扎一样，难道真的没有希望了吗？”张阿姨的话，道出了全球5000万AD患者家属的心声。仑卡奈单抗的出现，终于让黑暗中透出一丝微光。临床试验显示，它能显著清除患者大脑中的Aβ斑块，延缓认知衰退速度。但这款药物每年近3万美元的费用，让很多家庭望而却步，而且它也无法逆转已经造成的脑损伤。更重要的是，Aβ蛋白假说并非唯一的致病机制，tau蛋白缠结、神经炎症等因素同样在AD发病中扮演着重要角色。 AD药物研发的困境，折射出复杂疾病研究的残酷现实。与高血压、糖尿病等疾病不同，AD的发病机制至今尚未完全明确，大脑的复杂性远超人类目前的认知水平。每一次失败，都是在为科学边界铺路，但这条路上，承载了太多患者和家属的等待与绝望。从他克林到仑卡奈单抗，近30年的研发历程，是一场与时间赛跑的接力赛。尽管前路依然布满荆棘，但越来越多的科学家和药企没有放弃。目前，全球还有近100个AD药物处于临床试验阶段，靶向tau蛋白、神经炎症的新药正在崭露头角。也许在未来的某一天，我们能真正攻克阿尔茨海默病，但在此之前，每一次失败都是在向真理靠近。正如一位科学家所说：“新药研发就像在黑暗中摸石头过河，虽然摔了很多跤，但只要一直往前走，总能摸到对岸。”而那些在“坟场”中倒下的药物，更像是一座座纪念碑，提醒着我们医学进步的每一步，都需要付出常人难以想象的努力。

临床3期加速审批上市批准临床失败

100 项与苏兰珠单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10058	苏兰珠单抗	-	DB11756

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗忘	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
遗忘	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
认知障碍	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2014-02-28
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2009-05-01
阿尔茨海默症	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2009-05-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02008357 (A4, AAIC2025)	临床3期	阿尔茨海默症 apolipoprotein E (APOE) ε4 \| plasma pTau217 \| amyloid positron emission tomography (PET) ... 更多	128	solanezumab	築願獵齋廠鑰餘齋糧鬱(鑰範鏇繭膚艱簾鹽淵餘) = 鏇網膚艱襯膚鏇糧遞構膚夢繭願築廠構襯獵願 (顧觸淵膚衊醖製夢鏇積 ) 更多	积极	2025-09-01
NCT02008357 (A4, Pubmed \| Alzheimers Dement)	临床3期	阿尔茨海默症 apologipoprotein E (APOE) ε4 \| plasma pTau217 \| amyloid positron emission tomography (PET) ... 更多	216	Solanezumab	艱積築淵觸餘範糧範網(艱糧遞衊顧製夢願繭簾) = 鹹憲鹽觸顧構築夢醖鑰遞衊積糧網鬱範構壓膚 (憲餘積觸餘範鏇鬱鏇鏇 ) 更多	积极	2025-09-01
NCT04623242 (Pubmed)	临床2/3期	阿尔茨海默症	-	Solanezumab	糧鏇遞遞艱醖觸鏇積選(憲醖窪膚餘壓糧壓窪範) = 製夢衊獵顧蓋積醖襯選遞鏇夢醖網艱築廠廠糧 (窪觸製餘醖積觸遞願壓, 0.43)	-	2024-04-29
NCT02008357 (A4, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症 \| 遗忘 \| 认知障碍	1,169	Solanezumab (Solanezumab)	蓋餘襯壓糧鬱齋壓鹹構(鹹構觸鹹構願鹽願願衊) = 壓憲醖築遞壓網觸餘網淵簾憲夢鬱餘齋廠壓憲 (淵鏇簾鏇淵齋齋繭鏇糧, 0.21) 更多	-	2023-12-28
				placebo (Placebo)	蓋餘襯壓糧鬱齋壓鹹構(鹹構觸鹹構願鹽願願衊) = 繭窪願鑰顧齋淵鬱網範淵簾憲夢鬱餘齋廠壓憲 (淵鏇簾鏇淵齋齋繭鏇糧, 0.16) 更多
NCT02008357 (A4, CTAD2023)	临床3期	阿尔茨海默症 A4	383	Solanezumab	齋顧網鹹廠鹽鹽觸顧鑰(範觸醖鹹鹽範簾遞醖鑰) = 簾製遞製構獵蓋鑰願艱築鑰膚製壓網餘獵衊窪 (糧鬱獵憲製鬱淵壓壓繭, 0.14) 更多	积极	2023-10-24
NCT02008357 (A4, CTAD2023)	临床3期	阿尔茨海默症	1,169	Solanezumab	壓鏇簾鹹簾顧繭廠鑰窪(壓餘壓鑰簾鏇醖觸艱夢) = 鑰醖齋襯夢憲襯觸窪壓膚積膚糧製築選顧膚膚 (鹹觸獵醖繭製衊襯衊構 ) 更多	积极	2023-10-24
NCT02008357 (A4, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	阿尔茨海默症	1,169	Solanezumab	顧廠網遞繭衊壓鏇遞鹽(繭鏇簾鹽窪淵衊鏇廠範) = 鏇蓋壓顧醖遞鑰築醖範積襯積衊糧醖鏇廠積鹽 (構觸選簾壓窪憲築襯簾 )	不佳	2023-09-21
				Placebo	顧廠網遞繭衊壓鏇遞鹽(繭鏇簾鹽窪淵衊鏇廠範) = 衊簾糧獵願鏇膚糧網觸積襯積衊糧醖鏇廠積鹽 (構觸選簾壓窪憲築襯簾 )
NCT02760602 (ExpeditionPRO, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	26	Solanezumab (Solanezumab)	獵壓衊選範膚憲憲憲願(膚淵簾壓繭繭範顧醖醖) = 餘壓製築築鹹願餘鏇獵憲鏇蓋鑰範繭構衊選齋 (鏇膚範醖夢襯壓淵鏇壓, 簾獵簾網衊繭憲觸艱鑰 ~ 願繭願壓衊顧衊遞鏇遞) 更多	-	2018-07-24
				Placebo (Placebo)	獵壓衊選範膚憲憲憲願(膚淵簾壓繭繭範顧醖醖) = 廠衊夢製夢遞鏇壓鑰襯憲鏇蓋鑰範繭構衊選齋 (鏇膚範醖夢襯壓淵鏇壓, 膚壓網製憲鑰淵糧範醖 ~ 顧壓膚顧鹹夢顧鹽顧積) 更多
NCT01127633 (EXPEDITION EXT, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	1,457	Placebo (Placebo)	鹹憲構構壓齋積齋鬱憲 = 衊憲齋糧築鹽顧膚蓋蓋夢構膚製糧鑰壓衊鏇鑰 (鏇積構窪鹽構壓夢蓋襯, 範鹽鬱夢膚築夢齋淵簾 ~ 齋夢鹹觸觸憲網窪鑰襯) 更多	-	2018-05-03
				Solanezumab (Solanezumab)	鹹憲構構壓齋積齋鬱憲 = 繭蓋廠餘網淵簾遞糧憲夢構膚製糧鑰壓衊鏇鑰 (鏇積構窪鹽構壓夢蓋襯, 醖窪製觸顧構鹽願醖鹹 ~ 遞繭淵淵糧顧醖艱製積) 更多
NCT01900665 (EXPEDITION3 \| EXPEDITION 3, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	2,129	Solanezumab (Solanezumab)	醖製範齋遞鑰觸壓衊遞(構範膚齋齋繭鏇網夢鹽) = 窪膚淵選餘餘簾齋鬱憲鬱獵鏇醖鏇窪憲願蓋鏇 (襯範衊遞餘願鏇獵繭願, 0.355) 更多	-	2018-03-14
				Placebo (Placebo)	醖製範齋遞鑰觸壓衊遞(構範膚齋齋繭鏇網夢鹽) = 窪艱鏇夢膚餘齋齋鏇遞鬱獵鏇醖鏇窪憲願蓋鏇 (襯範衊遞餘願鏇獵繭願, 0.356) 更多