Solanezumab

2025年，生物制药行业在一次次充满希望的临床试验中迎来沉重打击。从癌症到神经退行性疾病，从代谢领域到血液罕见病，多家明星药企先后宣告关键研究失败。这些挫折不仅意味着数十亿资金的蒸发，更折射出药物研发背后复杂的作用机制、苛刻的临床终点与患者异质性带来的重重挑战。 表2025生物制药5大失败临床试验 临床折戟 2025 年，生物制药领域再一次被临床试验失败的阴云所笼罩。从癌症免疫治疗到神经退行性疾病药物研发，多个备受瞩目的项目纷纷折戟，这些失败不仅让药企前期的巨额投入付诸东流，也引发了整个行业对研发策略和临床设计的深刻反思。 以 TIGIT 单抗的研发历程为例，众多药企在此靶点上投入了大量资源，却几乎全军覆没。罗氏作为布局 TIGIT 最早的药企，围绕其 TIGIT 抗体 tiragolumab 开展了超过 10 项 2 期或 3 期临床研究，投入估计高达60 亿美元 ，然而临床失败却接连发生。2020 年 ASCO大会上，罗氏公布的 tiragolumab 联合 PD-L1 使晚期肺癌患者无进展生存期翻倍的数据，曾点燃行业热情，可随后在小细胞肺癌和非小细胞肺癌的 III 期试验均未达到主要终点，2025 年罗氏宣布终止 tiragolumab 所有剩余临床试验 。同样，iTeos 与 GSK 合作研发的 Belrestotug，在去年 ESMO 会议上公布的 II 期临床试验数据曾令人振奋，非小细胞肺癌患者的客观缓解率达 60%，循环肿瘤 DNA 水平最高可降低 97%。但 2025 年 5 月披露的后续数据显示，该药物在关键次要终点 “无进展生存期” 上未实现临床意义上的改善，头颈癌 II 期试验的疗效也未达预期，最终导致 GSK 终止合作，iTeos 陷入经营危机并被收购 。 这些失败案例背后，靶点机制理解不足或许是一大关键因素。TIGIT 虽被视为 “下一代 PD - 1”，免疫抑制机制与 PD - 1 有相似性且在多种实体瘤中广泛表达，理论上与 PD - 1/PD - L1联用可协同抗肿瘤。但从临床结果来看，无论是单药还是联合治疗，效果都不尽人意。从机制上深入探究，TIGIT 与 PD - 1 在耗竭 T 细胞中高度共表达，通路存在交叉与互补，临床前模型中双重阻断可增强 T 细胞功能、提高肿瘤浸润淋巴细胞数量，然而在真实世界大规模临床中，联合治疗在总生存期（OS）层面并未显著超越 PD - 1，TIGIT更像是辅助角色，这表明我们对其在人体复杂免疫系统中的作用机制可能还存在认知偏差。 生物标志物选择偏差也可能在其中起到了不良影响。在临床试验中，准确选择生物标志物对于筛选合适患者、预测药物疗效至关重要。在 TIGIT 单抗相关试验里，或许未能精准找到能真正预测药物响应的生物标志物，导致入组患者对药物的反应难以达到预期，使得试验结果大打折扣。就好比在茫茫大海中航行，若没有精准的导航（准确的生物标志物），船只（临床试验）很容易偏离方向，难以抵达成功的彼岸。 终点指标设置不合理同样不容忽视。在 TIGIT 单抗试验中，像无进展生存期等终点指标未能真实反映药物对患者生存质量和长期预后的影响。若终点指标本身不能有效衡量药物的核心价值，即便试验结果看似符合指标要求，也可能无法转化为患者的实际获益，这样的试验无疑是失败的。 从动物模型到人体试验的转化鸿沟，也是 TIGIT 单抗研发失败不可忽视的因素。在临床前研究中，基于动物模型得到的结果往往较为乐观，可一旦进入人体试验，情况却截然不同。这是因为动物和人类在生理结构、免疫系统等方面存在差异，动物模型无法完全模拟人体的复杂环境，这就导致在动物身上有效的药物，在人体中可能无法达到预期效果，TIGIT 单抗在动物模型中展现出良好的抗肿瘤活性，但在人体临床试验中却屡屡受挫。 再看诺和诺德的 GLP - 1 药物司美格鲁肽在阿尔茨海默病适应症的临床试验。在 III 期 EVOKE 和 EVOKE + 研究中，尽管司美格鲁肽使疾病生物标志物得到改善，但却未对阿尔茨海默病产生具有临床意义的疗效。这一失败案例中，除了对阿尔茨海默病这一复杂疾病的发病机制理解尚不够深入外，临床设计细节同样存在问题。例如，患者分层可能不够精准，未能充分考虑到阿尔茨海默病患者在遗传背景、疾病阶段、症状表现等方面的异质性，导致纳入试验的患者对药物的反应不一致，掩盖了药物的真实疗效；随访时长或许也不够，阿尔茨海默病是一种慢性进行性疾病，短期的观察可能无法捕捉到药物对疾病长期进展的影响，从而得出不准确的结论。 资本震荡 临床试验失败犹如一场强烈的风暴，对生物制药企业的命运产生了巨大的冲击，引发了一系列连锁反应，从融资、合作、股价到公司运营，无一幸免。 以 iTeos 为例，TIGIT 单抗 Belrestotug 临床开发失败后，GSK 终止合作，这对于 iTeos 来说，犹如釜底抽薪。iTeos 失去了重要的资金来源和研发支持，陷入了严重的财务困境。短短两周后，公司就决定逐步停止运营，其员工数量从 173 人迅速减少，资产也被出售，直到被 Concentra Biosciences 收购。在这个过程中，iTeos 的股价大幅下跌，市值蒸发，投资者遭受了巨大损失。这一事件也让市场对TIGIT 靶点的研发前景产生了严重的质疑，导致相关企业的融资难度增加，整个 TIGIT 单抗研发领域陷入了低迷。 Alector 在痴呆症药物latozinemab 研发失败后，也面临着严峻的挑战。与 GSK 合作的终止，使得公司失去了重要的资金支持和市场渠道。为了节省资金并确保其他研发管线的持续推进，Alector 不得不解雇近一半的员工。这不仅对公司的研发能力和创新活力造成了沉重打击，也影响了公司的声誉和市场信心。尽管 Alector 仍与 GSK 保持着另一款药物 nivisnebart 的合作，但此次失败无疑给双方的合作蒙上了一层阴影，未来的研发之路充满了不确定性。 辉瑞在镰状细胞贫血疗法 III 期试验失败后，同样受到了巨大的冲击。首先，公司不得不计提 2.6 亿美元的减值损失，这直接影响了公司的财务报表和盈利能力。其次，这次失败引发了市场对辉瑞业务拓展能力的质疑，尤其是对其 2022 年以 54 亿美元收购全球血液治疗公司（GBT）的决策产生了严重的怀疑。Starboard Value 曾称辉瑞收购 GBT 的决策是失败的，这也导致辉瑞的股价受到影响，投资者信心下降。此外，辉瑞还将GBT 交易的核心资产 —— 镰状细胞贫血药物 Oxbryta撤出市场，这进一步削弱了公司在该领域的竞争力。 对于 Biotech 企业来说，一次重大的临床失败可能意味着公司的生死存亡。由于这类企业通常依赖于少数几个研发项目，一旦项目失败，很容易出现融资断裂的情况。投资者在看到失败的结果后，往往会对企业的未来失去信心，不再愿意提供资金支持。同时，合作方也可能会因为风险考虑而选择终止合作，这使得 Biotech 企业在资金和研发资源上都陷入了困境。为了应对这种情况，Biotech 企业往往需要进行战略调整，重新评估研发管线，集中资源发展最有潜力的项目。有些企业还会选择出售资产，以获取资金来维持运营。在人员方面，裁员也是常见的手段，通过减少员工数量来降低成本。 大药企虽然拥有更丰富的资源和更广泛的管线，但临床失败同样会对其产生重要影响。为了对冲风险，大药企通常会采取管线多元化策略，同时开展多个不同领域、不同靶点的研发项目，以降低单个项目失败带来的损失。大药企还会通过收购来补充自己的研发管线，获取新的技术和产品。默克集团以 35 亿美元收购美国癌症生物技术公司 Springworks Therapeutics，以丰富其在癌症治疗领域的产品线；阿斯利康收购专注于靶向 α 粒子疗法研发的 Fusion，以加强其在核药领域的布局。 研发重构 神经疾病领域的研发困境，无疑是生物制药行业当前面临的巨大挑战之一。以阿尔茨海默病为例，过去几十年间，众多药企投入大量资源进行药物研发，却屡战屡败。据统计，自 2001 年以来，有超过 200 个临床试验以失败告终 。强生 / 辉瑞的单抗药物 bapineuzumab、罗氏的 gantenerumab、礼来的 Solanezumab 等，这些知名药企的重磅产品在 III 期临床试验中纷纷折戟，使得阿尔茨海默病药物研发领域一度被阴霾所笼罩。同样，在精神分裂症药物研发方面，百时美施贵宝的 Cobenfy 在 III 期ARISE 临床试验中失败，也让该领域的研发前景变得扑朔迷离。 面对这些 “硬骨头” 适应症，行业开始重新评估研发策略。过去，研发往往集中在单一靶点或通路，然而神经疾病的发病机制极为复杂，涉及多个基因、蛋白质和细胞通路的相互作用。以阿尔茨海默病为例，其发病机制不仅与 β 淀粉样蛋白的沉积和 Tau 蛋白的过度磷酸化有关，还涉及神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等多个方面。传统的研发策略可能过于片面，无法全面干预疾病的进程。因此，未来的研发或许需要更加注重多靶点、多通路的联合治疗，以更全面地针对疾病的发病机制。 为了提升试验效率与成功率，行业也在积极探索新的方法和技术。真实世界证据（RWE）的应用逐渐受到重视。RWE 是基于真实世界数据（RWD）产生的，它可以更好地反映药物在实际用药人群中的效果，弥补随机对照试验（RCT）在研究实施过程以及研究结果推广至真实医疗环境的局限性。 适应性临床试验也是一种具有潜力的新趋势。与传统的固定设计临床试验不同，适应性临床试验允许在试验过程中根据预先设定的规则，对试验设计的某些方面进行调整，如样本量、剂量、入选标准等。这种设计能够更好地适应试验过程中出现的新信息，提高试验的效率和成功率。如果在试验早期发现某个剂量组的不良反应过高，就可以及时调整剂量，避免更多受试者暴露在不必要的风险中；或者根据中期数据分析结果，提前终止无效的试验组，将资源集中在更有希望的组，从而节省时间和成本。 在追逐热点的同时，行业也逐渐意识到回归疾病本质与患者实际需求的重要性。医疗的最终目的是为了治疗疾病、改善患者的生活质量，因此研发应该围绕患者的实际需求展开。在设计临床试验时，除了关注传统的终点指标，如生存率、缓解率等，还应更加注重患者报告结局（PRO），包括患者的生活质量、症状体验、功能状态等方面。这样才能确保研发出来的药物真正能够满足患者的需求，为患者带来实际的益处。 最后 每一次临床失败，都是医药探索路上沉重的注脚，却也成为迭代认知、调整航向的契机。2025年的五大挫折，不仅警示着科学的不确定性，更呼唤更稳健的研发体系、更开放的失败文化，以及更理性的资本支持。或许唯有真正敬畏疾病复杂性、坚持以患者为中心的临床价值，才能在这场与未知的漫长博弈中，走得更稳、更远。 参考来源：公开资料整理 立即扫码加入药事纵横交流群

2025 年，一年一度的中国十大医学研究评选正式启动！2025年我国科学家在医学领域硕果累累，这些成就既彰显了我国科研实力的稳步提升，也为全球医学发展注入重要力量。 梅斯医学已连续 8 年权威发布年度十大医学研究进展，今年依旧通过公开透明的线上评选机制，甄选出 “2025 年度最受瞩目的中国十大医学研究”。入选研究兼具原创性、突破性与引领性，对推动临床实践革新、提升医疗质量具有深远意义。 回望2025，中国科学家在神经领域亮点纷呈，哪些重磅研究能凭借硬核实力荣登榜单？让我们共同期待！ 梅斯医学诚邀您投下宝贵的一票 1. 评选活动中，须本着公开、公平、公正的原则，保持正常的心态参与投票。 2. 禁止任何人采用任何形式进行刷票，投票以后台实时监测的真实数据为准，恶意刷票数据将做无效处理。 3. 本次投票按照投票结果及专家评分，评选出的“2025年度中国神经领域的十大医学研究”。 4. 评选结果将陆续发布在“梅斯医学”公众号，敬请关注！ 投票截止时间 2025年12月28日 00:00 — 01 — NEJM： 杨清武、资文杰团队发布“替奈普酶桥接治疗”关键证据，推动急性大血管闭塞卒中再灌注策略升级 Qiu Z, Li F, Sang H, et al. Intravenous Tenecteplase before Thrombectomy in Stroke. N Engl J Med. 2025;393(2):139-150. doi:10.1056/NEJMoa2503867 陆军军医大学第二附属医院杨清武教授和资文杰教授团队牵头的 BRIDGE-TNK 研究，是一项在发病 4.5 小时内评估替奈普酶桥接血管内治疗（EVT）与直接 EVT 的随机对照试验，旨在回答“桥接溶栓是否优于直接取栓”这一长期临床争议。试验共纳入 550 名经影像证实的大血管闭塞卒中患者，比较两种策略的功能结局与安全性差异。 研究显示，替奈普酶桥接组 90 天良好功能结局（mRS 0-2）比例显著高于直接 EVT 组（52.9% vs 44.1%；RR=1.20；P=0.04）。两组症状性颅内出血率（8.5% vs 6.7%）和死亡率（22.3% vs 19.9%）相近，整体安全性一致。替奈普酶组术前再灌注率更高（6.1% vs 1.1%），且穿刺至再灌注时间缩短 9 分钟，提示其可能通过改善再灌注效率促进功能恢复。 BRIDGE-TNK 研究为“桥接溶栓联合 EVT”提供了新的临床证据，显示替奈普酶桥接治疗可改善功能预后，为再灌注策略的优化提供了重要参考，有望推动卒中治疗指南的进一步完善。 发表期刊：N Engl J Med  通讯作者/关键作者：杨清武、资文杰  主要作者单位：陆军军医大学第二附属医院 — 02 — NEJM：楼敏团队发布延长后循环卒中溶栓时间窗至24小时 Yan S, Zhou Y, Lansberg MG, et al. Alteplase for Posterior Circulation Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours. N Engl J Med. 2025;392(13):1288-1296. doi:10.1056/NEJMoa2413344 浙大二院楼敏团队牵头开展的 EXPECTS 研究，旨在评估后循环缺血性卒中患者在发病 4.5～24 小时接受静脉溶栓的疗效与安全性。后循环卒中因症状不典型、就诊时间易延迟，许多患者错过传统的 4.5 小时溶栓窗口，临床上亟需基于影像学的延长时间窗治疗证据。EXPECTS 研究共纳入 372 例经灌注成像证实存在可挽救脑组织的 PCS 患者，对延长时间窗溶栓策略进行了系统评估。 研究显示，阿替普酶组 90 天功能独立率（mRS 0–2）显著高于标准治疗组（40% vs 26%，P=0.004），提示延长时间窗溶栓可带来明确的临床获益；虽然症状性颅内出血风险略有增加，但未导致死亡率升高。在严格影像筛选下，阿替普酶在 4.5～24 小时仍具有改善组织存活与神经功能的能力，为延长时间窗静脉溶栓治疗提供了坚实的随机证据。 总之，即便超过传统溶栓时间窗，影像筛选下的后循环卒中患者仍可从静脉溶栓中获得显著功能获益。此成果有望推动卒中治疗指南更新，为更多延迟就诊的患者提供治疗机会，尤其对无法及时获得血管内取栓资源的地区意义重大。 发表期刊：N Engl J Med 通讯作者/关键作者：楼敏 主要作者单位：浙江大学医学院附属第二医院 — 03 — NEJM：胡伟团队发布 ASSET-IT 研究，证实替罗非班可提升溶栓后缺血性卒中功能结局 Tao C, Liu T, Cui T, et al. Early Tirofiban Infusion after Intravenous Thrombolysis for Stroke. N Engl J Med. 2025;393(12):1191-1201. doi:10.1056/NEJMoa250367 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）胡伟教授团队牵头的 ASSET-IT 研究，是一项评估急性缺血性卒中在静脉溶栓后早期应用替罗非班疗效与安全性的 Ⅲ 期、双盲、随机对照试验。对于发病 4.5 小时内接受静脉溶栓的非心源性缺血性卒中患者，血管再闭塞被认为是影响功能恢复的重要因素，而替罗非班作为起效迅速的血小板 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂，具备潜在的再灌注巩固作用。本研究针对这一临床需求开展，共纳入 832 名接受阿替普酶或替奈普酶溶栓且未计划行机械取栓的轻中度卒中患者，对溶栓后抗血小板干预的有效性进行了系统验证。 研究结果显示，替罗非班组 90 天良好功能结局（mRS 0–1）显著优于安慰剂组（65.9% vs 54.9%，风险比 1.20，95%CI 1.07–1.34，P=0.001）。替罗非班组在 90 天功能独立（mRS 0–2）（80.4% vs 72.7%）及 Barthel 指数 95–100 分（77.1% vs 70.5%）方面均表现更佳，提示其可促进恢复日常生活能力。在安全性方面，两组 90 天死亡率相似（4.1% vs 3.8%），但替罗非班组 36 小时内症状性颅内出血发生率略高（1.7% vs 0%），整体风险仍在可接受范围内。 总之，替罗非班在静脉溶栓后早期使用可显著改善轻中度非心源性缺血性卒中患者的功能预后，为溶栓后抗血小板干预提供了重要的临床证据。该研究为卒中再灌注策略中的药物优化提供了新的思路，有望推动相关指南在溶栓后管理环节的进一步完善。 发表期刊：N Engl J Med 通讯作者/关键作者：胡伟 主要作者单位：中国科学技术大学附属第一医院 — 04 — JAMA：楼敏团队发布 HOPE 研究，灌注影像筛选下将卒中静脉溶栓时间窗延长至 24 小时 Zhou Y, He Y, Campbell BCV, et al. Alteplase for Acute Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours: The HOPE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;334(9):788-797. doi:10.1001/jama.2025.12063 浙江大学附属第二医院楼敏教授团队的 HOPE 研究，通过灌注成像筛选，评估了急性缺血性卒中患者在发病 4.5～24 小时内接受阿替普酶静脉溶栓的疗效与安全性。传统观点认为超过 4.5 小时溶栓风险高、获益有限，但随着“时间窗”向“组织窗”转变，越来越多患者可通过影像学证实仍存在可挽救脑组织。本研究在中国 26 个卒中中心进行，填补了长期缺乏高质量 RCT 证据的关键空白，共纳入 372 名经灌注影像证实有可救组织、且无初始血管内取栓计划的急性缺血性卒中患者。 研究显示，阿替普酶治疗 90 天功能独立率显著高于标准治疗（40% vs 26%，aRR 1.52；P=0.004），绝对获益达 13.98%。36 小时内症状性颅内出血发生率略高（3.8% vs 0.51%），但两组 90 天死亡率均为 11%（无差异），表明在影像筛选下延长溶栓时间窗是安全、可控的。患者中位年龄 72 岁，基线 NIHSS 多为轻–中度卒中，具有较高的治疗异质性代表性。 总之，在灌注影像证实仍具可救组织的前提下，急性缺血性卒中患者在发病 4.5～24 小时接受静脉阿替普酶溶栓，仍可获得显著的功能改善，且未观察到远期死亡风险的增加。这一发现体现了卒中治疗理念从单纯依赖“时间窗”向基于组织存活状态的“组织窗”转变，为错过传统 4.5 小时时间窗的患者提供了新的干预选择，也为延长时间窗溶栓策略的制定提供了关键临床依据。 发表期刊：JAMA 通讯作者/关键作者：楼敏 主要作者单位：浙江大学医学院附属第二医院 — 05 — JAMA：霍晓川团队发布ANGEL-TNK 研究评估成功取栓后动脉内替奈普酶的功能获益 Miao Z, Luo G, Song L, et al. Intra-arterial Tenecteplase for Acute Stroke After Successful Endovascular Therapy: The ANGEL-TNK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;334(7):582-591. doi:10.1001/jama.2025.10800 由首都医科大学附属北京安贞医院霍晓川教授团队联合中国 19 家卒中中心开展的 ANGEL-TNK 研究，围绕急性前循环大血管闭塞（LVO）患者在成功血管内治疗后，是否可通过动脉内给予替奈普酶进一步改善预后来进行评估。对于发病 4.5～24 小时内、经 EVT 达到血管再通（eTICI 2b–3）的患者，目前缺乏关于再灌注阶段进一步优化药物治疗的高质量证据。本研究共纳入 256 名符合条件的患者，通过随机对照试验方式比较动脉内替奈普酶与标准治疗的疗效与安全性。 研究显示，替奈普酶组 90 天良好功能结局（mRS 0–1）比例为 40.5%，高于标准治疗组的 26.4%（RR 1.44，95%CI 1.06–1.95，P=0.02）。次要终点未观察到显著差异，但替奈普酶的安全性总体可控：48 小时内症状性颅内出血发生率与对照组相近（5.6% vs 6.2%），90 天死亡率亦相似（21.4% vs 21.7%）。结果提示，在成功取栓基础上补充动脉内替奈普酶可能提高功能恢复机会，同时不增加出血或死亡风险。 该研究为“成功再通后的药物强化策略”提供了新的临床数据，提示动脉内低剂量替奈普酶可能作为 EVT 后的潜在辅助治疗方案。由于主要终点与次要终点结果存在差异，仍需进一步研究以验证这一发现的稳定性与普适性。 发表期刊：JAMA 通讯作者/关键作者：霍晓川 主要作者单位：首都医科大学附属北京安贞医院 — 06 — JAMA：杨清武团队POST-UK 研究证实取栓成功后动脉内尿激酶未改善功能结局 Liu C, Guo C, Li F, et al. Intra-Arterial Urokinase After Endovascular Reperfusion for Acute Ischemic Stroke: The POST-UK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;333(7):589-598. doi:10.1001/jama.2024.23480 陆军军医大学第二附属医院杨清武教授团队牵头的 POST-UK 研究，是一项评估急性缺血性卒中患者在血管内取栓成功后，加用动脉内低剂量尿激酶是否能够进一步改善预后的随机对照临床试验。尽管取栓技术已显著提高大血管闭塞患者的再通率，但超过半数患者在 90 天时仍未能达到良好功能状态，远端血栓及微循环灌注障碍被认为是重要原因。本研究围绕“取栓成功后是否需要进一步药物灌注以优化再灌注质量”展开，共纳入 535 例取栓后达到 eTICI2c–3 的前循环闭塞卒中患者。 研究显示，动脉内尿激酶组 90 天无残疾生存率（mRS 0–1）为 45.1%，对照组为 40.2%，差异未达到统计学意义（RR=1.13；95%CI 0.94–1.36；P=0.19）。在功能独立性（mRS 0–2）、mRS 整体分布、NIHSS 改善幅度、生活质量等次要结局中，两组间同样不存在显著差异。安全性方面，动脉内尿激酶并未增加症状性颅内出血（均为 4.1%），90 天死亡率亦相似（18.4% vs 17.3%）。结果表明，在取栓已实现近完全或完全再灌注的患者中，加用尿激酶并未带来额外功能获益。 总之，对于已成功再通的 LVO-AIS 患者，常规加用动脉内尿激酶并不能改善功能结局，现阶段不足以支持该策略作为标准治疗。同时，研究也提供了重要安全性数据——尿激酶在这一场景下具有可接受的安全性，为后续探索更精准的患者选择、不同药物或更优化的剂量方案提供了参考方向。 发表期刊：JAMA 通讯作者/关键作者：杨清武 主要作者单位：陆军军医大学第二附属医院 — 07 — Lancet：吉训明团队发布 OPENS-2 研究，常压高浓度氧联合取栓改善前循环 LVO 患者 90 天功能预后 Li W, Lan J, Wei M, et al. Normobaric hyperoxia combined with endovascular treatment for acute ischaemic stroke in China (OPENS-2 trial): a multicentre, randomised, single-blind, sham-controlled trial. Lancet. 2025;405(10477):486-497. doi:10.1016/S0140-6736(24)02809-5 吉训明教授团队牵头的 OPENS-2 研究，在《The Lancet》（IF 98.4）发表，系统评估了常压高浓度氧（NBO）在急性前循环大血管闭塞（LVO）卒中患者接受血管内治疗（EVT）后的辅助价值。前循环 LVO 患者虽可受益于取栓治疗，但仍约一半无法获得良好预后，如何在再灌注基础上进一步保护半暗带一直是临床难点。OPENS-2 研究基于这一需求，探索在取栓的同时给予常压高氧是否能改善脑组织灌注与功能恢复，共纳入发病 6 小时内的 282 例符合 EVT 标准的患者。 研究结果显示，常压高氧治疗显著改善 90 天神经功能结局：NBO 组 mRS 分布优于对照组（调整后优势比 OR 1.65，95%CI 1.09–2.50，P=0.018）。事后分析与符合方案分析（PP）结果一致，再次验证其有效性。亚组分析提示，无论年龄、性别、是否合并房颤或卒中亚型，NBO 均呈现一致的获益趋势。安全性方面，常压高氧组未观察到额外风险：90 天死亡率（10% vs 12%）与严重不良事件发生率（20% vs 23%）均与对照组相当，且症状性颅内出血（4% vs 8%）及任何颅内出血（21% vs 32%）发生率更低。 OPENS-2 为常压高氧作为 EVT 的辅助治疗手段提供了重要临床依据。结果提示，在前循环 LVO 患者中，于发病早期联合应用常压高氧可能有助于延缓半暗带演变、提升再灌注效果，从而改善功能恢复。该研究为脑保护策略与再灌注治疗的协同提供新的方向，未来更大规模研究有望进一步验证这一治疗路径的普适性与应用前景。 发表期刊：Lancet 通讯作者/关键作者：吉训明 主要作者单位：中国医学科学院北京协和医学院 — 08 — Lancet Neurol：王拥军团队发布PROST-2 研究证实重组人尿激酶原静脉溶栓非劣于阿替普酶，为AIS患者提供新的替代方案 Li S, Gu HQ, Feng B, et al. Safety and efficacy of intravenous recombinant human prourokinase for acute ischaemic stroke within 4·5 h after stroke onset (PROST-2): a phase 3, open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2025;24(1):33-41. doi:10.1016/S1474-4422(24)00436-8。 由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队牵头的 PROST-2 研究，在中国 61 家医院共同开展，是一项针对发病 4.5 小时内急性缺血性卒中（AIS）患者的 Ⅲ 期、开放标签、非劣效随机对照临床试验，旨在评估注射用重组人尿激酶原静脉溶栓是否可作为阿替普酶的替代方案。对于既不符合血管内取栓标准、又拒绝接受取栓的患者，目前可选溶栓药物有限，而全球溶栓药物短缺的背景也凸显出对更多安全有效替代药物的临床需求。本研究系统检验了国产重组人尿激酶原的疗效与安全性，共纳入 1552 名发病 4.5 小时内、NIHSS 评分 4～25 分、卒前 mRS ≤1 分的 AIS 患者。 结果显示，在主要终点——90 天良好功能结局（mRS 0–1）方面，重组人尿激酶原组达 72.0%，与阿替普酶组的 68.7% 相当（RR 1.04；95%CI 0.98–1.10；非劣效 P<0.0001）。虽然未显示优效性，但非劣效性明确成立。次要结局方面，两组 90 天功能独立（mRS 0–2）比例几乎相同（79.3% vs 79.1%），NIHSS 早期神经功能改善、Barthel 指数等指标亦高度一致。安全性方面，重组人尿激酶原组 36 小时症状性颅内出血发生率更低（0.3% vs 1.3%），7 天主要出血事件发生率亦低于阿替普酶组（0.5% vs 2.1%），两组 7 天死亡率无显著差异，整体安全性良好。 PROST-2 结果表明：对于在发病 4.5 小时内符合静脉溶栓条件、但不适合或拒绝接受机械取栓的 AIS 患者，重组人尿激酶原在功能结局上非劣于阿替普酶，并显示更低的早期出血风险。该研究为国产溶栓药物提供了可靠的高质量随机证据，拓展了 AIS 患者的溶栓治疗选择。《柳叶刀—神经病学》同期评论指出，未来研究有必要比较重组人尿激酶原与替奈普酶等新型溶栓药物的疗效与安全性，并评估其在血管内取栓患者中的应用潜力。 发表期刊：Lancet Neurol 通讯作者/关键作者：王拥军 主要作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院 — 09 — JAMA Neurol：王拥军团队发布PUMICE 试验评估尿激酶原用于轻型缺血性卒中，未改善90天功能结局但安全性良好 Xiong Y, Meng X, Jin A, et al. Prourokinase vs Standard Care for Patients With Mild Ischemic Stroke: The PUMICE Randomized Clinical Trial.JAMANeurol202582(3):258-266.doi:10.1001/jamaneurol.2024.4688 由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队牵头的 PUMICE 研究，是一项针对发病 4.5 小时内轻型缺血性卒中（NIHSS ≤5）患者的多中心、前瞻性、随机对照临床试验，旨在验证注射用重组人尿激酶原是否能改善轻型卒中患者的功能预后。轻型卒中虽表现为轻度神经功能缺损，但具有约 15% 的早期症状恶化风险、并在 90 天内仍存在致残和死亡风险。既往多项研究（PRISMS、ARAMIS、TEMPO-2）均未显示阿替普酶或替奈普酶在轻型卒中中带来获益，使这一人群是否应进行静脉溶栓成为临床难题。尿激酶原作为特异性纤溶酶原激活剂，具有相对较低的出血风险，但其在轻型卒中患者中的临床价值尚不明确。 研究共纳入我国 89 家卒中中心的 1446 名患者，按 1:1 随机分为尿激酶原静脉溶栓组（n=723）与标准药物治疗组（n=723）。结果显示，在主要终点方面，尿激酶原并未改善 90 天良好功能结局：mRS 0–1 比例分别为 88.5% vs 91.0%，差异无统计学意义（RR 0.97；95%CI 0.94–1.01；P=0.12）。尽管未改善长期功能预后，但尿激酶原在早期神经功能改善方面具有明显优势：治疗后 24 小时和 7 天内 NIHSS 改善比例更高（55.7% vs 44.3%；RR 1.26；P<0.001）。安全性方面，尿激酶原组 36 小时症状性颅内出血发生率虽略高（0.7% vs 0%），但差异无统计学意义；90 天死亡率（2.3% vs 1.4%）与任何部位中重度出血率（0.8% vs 0.1%）亦未出现统计学差异，整体安全性良好。 PUMICE 研究提示，对于发病 4.5 小时内的轻型缺血性卒中患者，尿激酶原未能改善 90 天功能结局，但可显著提升早期神经功能改善，且整体安全性可接受。在既往多项轻型卒中溶栓研究均呈阴性的大背景下，PUMICE 的结果为轻型卒中静脉溶栓的适应证提供了关键证据，有望推动未来指南进一步明确“轻型卒中是否溶栓”的临床决策路径，并为后续更精准定义“致残性缺损”提供研究基础。 发表期刊：JAMA Neurol 通讯作者/关键作者：王拥军 主要作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院 — 10 — JAMA Neurol：刘建民团队发布EVT 联合静脉溶栓增加颅内出血风险，但不同出血亚型与预后相关性差异显著  Zhou Y, Zhang L, Cavalcante F, et al. Intracranial Hemorrhage in Patients With Stroke After Endovascular Treatment With or Without IV Alteplase: An Individual Participant Data Meta-Analysis. JAMA Neurol. 2025;82(10):1031-1039. doi:10.1001/jamaneurol.2025.2610 上海长海医院脑血管病中心刘建民教授团队系统比较了静脉溶栓（IVT）联合血管内治疗（EVT）与单纯 EVT 在颅内出血（ICH）风险及出血亚型分布上的差异，并探讨不同 ICH 亚型对功能结局的影响。随着“是否应在可直接取栓患者中使用 IVT”的争议不断升温，该研究为 IVT 的风险获益评估提供了重要参考。 研究纳入来自随机对照试验的 2313 例前循环大血管闭塞（LVO）卒中患者，其中 1160 例接受 IVT 联合 EVT，1153 例接受单纯 EVT。总体来看，IVT 联合 EVT 组的 ICH 发生率更高（36% vs 32%，调整后 OR 1.23，P=0.03），尤以脑实质血肿（PH1/PH2）风险增加更为显著（7% vs 5%，调整后 OR 1.54，P=0.04）。影像学出血亚型与预后呈明显梯度关系：从 HI2、PH1 到 PH2，出血体积越大、占位效应越明显，患者 90 天功能结局越差（例如 PH2 调整后共同 OR 0.12，95%CI 0.07–0.20）。无论是否符合症状性颅内出血（sICH）定义，任何 ICH 均与更差的功能预后显著相关。进一步分析显示，基线血糖≥140 mg/dl 或收缩压≥140 mmHg 的患者中，IVT 对 ICH 风险的影响更为突出，而在水平较低的患者中这一趋势不明显。 该研究提示 IVT 联合 EVT 虽可能提升早期和最终再灌注成功率，但也伴随更高的 ICH 风险，尤其是 PH 型出血，而出血亚型与预后之间呈显著梯度关联。在可直接接受 EVT 的 LVO 患者中，IVT 的使用需更加精准个体化，尤其是基线血糖和血压较高的患者。该研究为评估桥接溶栓策略的风险获益平衡提供了关键证据，也为未来更精准的患者选择与策略优化奠定了基础。 发表期刊：JAMA Neurol 通讯作者/关键作者：刘建民 主要作者单位：上海长海医院 — 11 — JAMA Neurol：郭腾飞团队揭示受教育水平高的阿尔茨海默病患者面临更快的tau病理聚集和传播风险 Cai Y, Fang L, Yang J, et al. Higher Educational Attainment and Accelerated Tau Accumulation in Alzheimer Disease. JAMA Neurol. Published online July 7, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1801  深圳湾实验室郭腾飞团队牵头的多队列研究，是首次系统聚焦受教育水平这一认知储备指标如何影响 Aβ 阳性人群 tau 病理进展 的跨人群分析，整合 GHABS、ADNI 与 A4 临床试验三大队列，累计纳入 887 名具备 Aβ PET 与随访 tau PET 的老年受试者。AD 领域长期存在的关键难题是：为什么高教育人群认知储备强，却在出现下降后反而衰退更快？ 此前缺乏直接揭示“教育—Aβ—tau 扩散”三者关系的系统证据，该研究弥补了这一空白。 研究显示，在 Aβ 阴性 人群中，高教育水平与更慢的 tau 累积相关；但在 Aβ 阳性 人群中，高教育水平者脑内 tau 缠结扩散显著加速，三大队列高度一致。高教育组 tau PET 年增长率显著升高，并伴随血浆 p-tau217 更快的上升。影像机制分析提示，高教育水平个体具有更高皮层功能连接同步性，可能促进 tau 沿功能网络从内嗅皮层向新皮质扩散。 在 A4 临床试验中，抗 Aβ 药物 Solanezumab 能显著抑制高教育组的 p-tau217 增长，提示 高教育水平的 Aβ 阳性人群可能更依赖早期抗 Aβ 清除来延缓 tau 病理进展。 该研究首次揭示教育水平在 Aβ 阳性状态下与 tau 加速聚集的系统性关联，提出高教育水平可能构成 tau 快速进展的高风险亚群。这一发现为 AD 的精准分层、随访策略及早期干预提供了新的科学证据，有望推动认知储备理论在 AD 病程中的重新理解与临床实践升级。 发表期刊：JAMA Neurol 通讯作者/关键作者：郭腾飞 主要作者单位：深圳湾实验室 — 12 — JAMA Neurol：王硕团队发布用瘤壁强化“读懂”动脉瘤 4 年内生长和破裂风险 Liu Q, Nie X, Vergouwen MDI, et al. Gadolinium-Enhanced Aneurysm Wall Imaging and Risk of Intracranial Aneurysm Growth or Rupture. JAMANeurol.2025;82(11):1135-1143.doi:10.1001/jamaneurol.2025.3209 首都医科大学附属北京天坛医院王硕教授团队基于全国多中心颅内动脉瘤自然病史观察队列（IARP-CP，含百家队列Ⅰ、Ⅱ期），系统评估了瘤壁高分辨增强 MRI 与未破裂颅内动脉瘤自然进展之间的关系。研究纳入 1351 例患者、1416 枚未破裂颅内动脉瘤，所有患者入组时均接受 3T 增强高分辨瘤壁 MRI 及 CTA，之后通过 CTA 随访最长 48 个月，以动脉瘤生长或破裂作为联合终点的不稳定事件。随访结果显示，4 年内动脉瘤不稳定事件总体发生率为 16.6%。 研究发现，瘤壁环形强化与动脉瘤未来生长或破裂风险显著相关：合并环形强化的动脉瘤 4 年内绝对累积不稳定风险达 36.8%（95% CI：30.7–43.0%），不稳定风险明显高于未见强化者。未调整分析显示，瘤壁环形强化与不稳定事件的风险比（HR）为 3.80（95% CI：2.82–5.14）；在进一步校正动脉瘤大小、位置、不规则形态等传统危险因素后，强化仍是独立危险因素，调整后 HR 为 2.21（95% CI：1.56–3.13）。既往病理研究已证实强化瘤壁中存在明显炎性浸润和粥样硬化改变，本研究则从前瞻性自然史随访的角度提供了有力证据：瘤壁环形强化可作为瘤壁炎症活动和动脉瘤不稳定状态的无创影像学标志物。 该研究提示，将瘤壁高分辨增强序列纳入常规影像评估，结合动脉瘤大小、形态与部位等信息，有望构建更精准的综合风险评估模型，帮助临床医生更好地区分需要积极干预的高危动脉瘤与可密切随访的低危病变，从而优化颅内动脉瘤个体化管理策略。 发表期刊：JAMA Neurol 通讯作者/关键作者：王硕、刘鹏 主要作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院 — 13 — BMJ：徐文东团队发布右侧 C7 神经切断联合强化语言治疗，为慢性卒中后失语症带来新的手术治疗策略 Feng J, Hu R, Lyu M, et al. Right C7 neurotomy at the intervertebral foramen plus intensive speech and language therapy versus intensive speech and language therapy alone for chronic post-stroke aphasia: multicentre, randomised controlled trial. BMJ. 2025;389:e083605. Published 2025 Jun 25. doi:10.1136/bmj-2024-083605 复旦大学附属华山医院徐文东教授团队牵头的多中心随机对照研究，发表于BMJ，聚焦慢性脑卒中后失语症长期语言恢复瓶颈。失语症是卒中最常见的慢性功能障碍之一，超过 60% 的患者在卒中一年后仍存在明显语言问题，严重影响沟通能力及生活质量。现有康复手段收益有限，亟需可促进跨半球可塑性的新策略。本研究旨在评估右侧 C7 神经椎间孔切断术联合强化言语语言治疗（SLT），是否能够在传统康复基础上进一步提升慢性失语患者的语言恢复幅度。 试验在中国四家中心开展，纳入 50 名卒中超过一年、仍存在显著语言缺损的患者，按 1:1 随机分配至“C7 神经切断 + 三周强化 SLT”或“单纯强化 SLT”组。结果显示，联合治疗组在 1 个月时的 Boston 命名测验（BNT）评分平均提高 11.16 分，对照组仅提高 2.72 分，组间差异显著（差异 8.51 分，95% CI 5.31–11.71；P<0.001）。6 个月随访时，该差异仍然稳定存在。联合治疗组在失语商、患者主观生活质量评分、以及照护者报告的卒中后抑郁方面均表现出更大改善，提示语言恢复具有持续性且涉及多维度功能提升。 安全性方面，研究期间未出现与 C7 神经切断相关的严重不良事件。功能性 MRI 分析显示，联合治疗可促进右半球在命名任务中的活化增强，表明外周神经调控可能触发跨半球语言网络的功能重组。本研究提出了一个新型、可操作的慢性失语功能重建策略，为传统康复收益有限的患者提供了重要的治疗选择，也为未来探索“外周神经调控+高强度康复”的综合干预模式奠定了科学依据。 发表期刊：BMJ 通讯作者/关键作者：徐文东 主要作者单位：复旦大学附属华山医院 — 14 — BMJ：冯涛团队发布建模预测到2050年全球帕金森病流行病学趋势 Su D, Cui Y, He C, et al. Projections for prevalence of Parkinson's disease and its driving factors in 195 countries and territories to 2050: modelling study of Global Burden of Disease Study 2021. BMJ. 2025;388:e080952. Published 2025 Mar 5. doi:10.1136/bmj-2024-080952 由首都医科大学附属北京天坛医院冯涛教授团队牵头的本研究，是首个基于 GBD 2021 架构、覆盖 195 个国家的全球帕金森病（PD）长期趋势建模分析。研究采用贝叶斯模型平均（BMA）整合多模型预测框架，量化评估 PD 患病人数、患病率增长趋势及其驱动因素。模型纳入历史数据与未来人口结构变化，旨在为全球及各地区 PD 防控策略与卫生资源规划提供可操作的预测依据。 结果显示，全球 PD 患者数预计将在 2050 年升至 2520 万（较 2021 年增加 112%）；粗患病率和年龄标化患病率分别较 2021 年上升 76% 与 55%。区域间差异显著：东亚预计将成为病例数最高地区（1090 万例），而 撒哈拉以南非洲地区病例增幅最快（+246%～292%）。男性患病率持续高于女性，≥80 岁人群绝对病例增长最明显。驱动因素拆解显示，人口老龄化贡献率达 89%，为未来疾病负担增长的主导因素；公共卫生干预（如规律运动）有潜力降低未来病例规模。 该研究为全球 PD 负担的长期趋势提供了高质量的预测证据，可用于支持各国制定针对老龄化社会的 PD 防控策略、优化卫生资源配置，并明确可调控危险因素的干预价值。研究强调，面对未来 PD 患病规模的持续扩张，应尽早部署预防措施并推动新型治疗手段的研发与应用。 发表期刊：BMJ 通讯作者/关键作者：冯涛 主要作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院 — 15 — JAMA： 焦力群团队发布颅内外血管搭桥术使慢性症状性颈动脉或大脑中动脉闭塞患者长期获益 Ma Y, Wang T, Ni W, et al. Long-Term Follow-Up of Extracranial-Intracranial Bypass Surgery for Symptomatic Cerebral Artery Occlusion. JAMA. 2025;334(4):358-360. doi:10.1001/jama.2025.7225 由首都医科大学宣武医院焦力群教授团队牵头、联合全国 13 家中心开展的 CMOSS-FU 研究，基于 CMOSS 随机对照试验队列，进一步评估颅内外血管搭桥术在慢性症状性颈动脉或大脑中动脉闭塞患者中的长期疗效。既往 CMOSS 研究显示手术联合药物与单纯药物治疗在 2 年主要终点方面差异不显著，而长期随访结果对于治疗策略的选择具有重要临床意义。本研究按 1:1 随机分配患者接受手术联合药物或单纯药物治疗，并在完成初始随访后继续开展多年追踪，以系统评价长期风险。 研究共纳入 324 名患者，其中 255 名（78.7%）完成后续随访，中位随访时间 7.6 年。主要结局事件在手术组发生率为 11.2%（18/161），低于药物组的 19.6%（32/163）（RR = 0.57，95% CI 0.33–0.97，P = 0.04），提示手术联合药物可降低长期同侧缺血性卒中风险约 43%。虽然手术组在 30 天内的卒中或死亡风险相对更高，但长期累积获益在随访过程中逐渐显现，显示治疗策略在更长时间尺度上的差异性效应。 CMOSS-FU 研究结果表明，在严格的适应证评估和成熟的围术期管理基础上，颅内外血管搭桥术可为部分慢性闭塞患者带来长期风险降低，为这一人群的治疗决策提供了可靠证据。该研究从真实临床队列出发，为深入理解手术与药物策略的长期差异提供了新的数据支撑，对优化缺血性脑血管病管理具有重要实践意义。 发表期刊：JAMA 通讯作者/关键作者：焦力群、赵国光 主要作者单位：首都医科大学宣武医院 注：排名不分先后 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！