Solanezumab

点击上方蓝字 关注我们吧！ 引言 多器官衰老机制解析是健康 aging 研究的核心🔍！温君豪教授等华人科学家团队基于 31 万 + 人群多器官 MRI 数据，开发 7 类 MRI 衰老时钟（MRIBAGs），整合多组学与遗传学分析，挖掘衰老调控靶点，为衰老研究与疾病评估提供全新生信工具🎯！ 想玩转多组学、GWAS数据、孟德尔随机化，攻克生信解析难关？关注老马，助你下一篇高分成果快速破局！ 文献亮点 首次构建脑、心、肝等 7 类器官 MRI 衰老时钟，实现多器官衰老的非侵入性评估，且与疾病风险和死亡率显著相关。 整合基因组、蛋白质组、代谢组多组学数据，揭示 53 个衰老相关遗传位点，优先筛选 9 个可成药基因，为抗衰老药物研发提供靶点 证实 MRIBAGs 可预测疾病风险（如糖尿病、高血压）及认知衰退轨迹，为临床精准分层与个体化医疗提供生信支撑。 文献解读 01 研究背景 现有衰老时钟多聚焦单一维度，缺乏多器官系统层面的综合评估工具，且其遗传调控机制与临床转化价值尚需系统解析。 02 研究目的 旨在开发多器官 MRI 衰老评估工具，解析其多组学特征与遗传基础，验证其在疾病预测、药物响应分层中的临床价值，推动衰老研究与转化应用。 03 研究方法 基于 UKB 等队列 31 万 + 样本 MRI 数据，用 LASSO、SVR 等模型构建 7 类 MRIBAGs； 开展 ProWAS、MetWAS 及 GWAS，结合孟德尔随机化、共定位分析解析分子机制； 通过生存分析、临床 trial 数据验证 MRIBAGs 的疾病预测与药物分层效能。 朋友圈 7092509👉添加微信咨询，为你打造个性化专属方案 以成果为核心！生信分析精准对接发文需求 从思路设计到结果解读，助力冲击高分期刊！ 30分钟前 ··· GBD2023、虚拟敲除、多组学、孟德尔随机化 机器学习：高效落地，报价实在，方案出众 主要结果 01 多器官 MRI 衰老时钟（MRIBAGs）构建与性能 基于 313,645 人多器官 MRI 数据，开发脑、心、肝、脂肪等 7 类 MRIBAGs，采用 LASSO 回归与 SVR 模型训练。 模型预测性能良好，Pearson 相关系数 0.23-0.77，平均绝对误差约 5 年，其中脑 MRIBAG 预测精度最高（r=0.77），腹部器官因影像特征共线性导致泛化性稍弱。所有模型经年龄偏倚校正后用于后续分析，且脑 MRIBAG 在外部队列中验证了通用性。 图1  七个MRIBAG的性能基准测试 02 血浆蛋白组与代谢组关联特征 蛋白组关联（ProWAS）：鉴定 603 个显著蛋白 - MRIBAG 关联，肾脏 MRIBAG 关联蛋白最多（301 个，如 NPDC1、IGFBP6），脾脏 MRIBAG 与 VCAM1（β=-0.89，P=7.05×10⁻⁸¹）、胰腺 MRIBAG 与 PLA2G1B（β=-1.14，P=8.26×10⁻⁵⁶）关联最显著，涉及器官特异性衰老通路。 代谢组关联（MetWAS）：发现 758 个显著代谢物 - MRIBAG 关联，脾脏 MRIBAG（199 个）和脂肪 MRIBAG（196 个）关联最多，肌酐与肾（r=0.28）和脂肪 MRIBAG（r=-0.18）双向关联，磷脂总量与肝脏 MRIBAG 显著相关（P=2.52×10⁻⁴⁶）。 图2 ProWAS和MetWAS与七个MRIBAG的检测 03 MRIBAGs 的遗传架构 GWAS 与遗传力：欧洲人群 GWAS 鉴定 53 个显著基因座（P<5×10⁻⁸），SNP 遗传力 0.29-0.47，心脏 MRIBAG 在心肌组织 H3K4me3/H3K27ac 区域存在表观遗传富集。 遗传相关性与因果推断：MRIBAGs 与 24 个多组学衰老时钟存在 7 个显著遗传相关（如肾 MRIBAG 与肾 PhenoBAG，gc=0.23）；与 525 种疾病中 6 种显著相关，孟德尔随机化证实高血压对心脏 MRIBAG（OR=1.13）、阿尔茨海默病对肝脏 MRIBAG（OR=0.91）的因果效应。 多基因风险评分（PRS）：脑 PRS 预测力最高（增量 R²=2.18%），脾脏 PRS 为 0.70%，整体预测效能有限。 图3 七个MRIBAG的遗传学 04 可成药基因筛选 通过 eQTL、染色质互作映射及贝叶斯共定位分析，从 1164 个候选基因中筛选 62 个多组学验证基因，其中 9 个存在已知药物相互作用（如 ALDH2、CDKN2A）。ALDH2 关联 15 种药物（如氯氮平、溴隐亭），涉及抗精神病、抗帕金森等适应症，为抗衰老药物重定位提供靶点。 图4 多层次遗传证据优先考虑62个基因作为潜在药物再利用基因 图5 九个潜在药物再利用基因的药物-基因相互作用 05 临床应用价值 疾病预测：脑、脂肪、胰腺 MRIBAG 可预测 2 型糖尿病（HR 1.44-1.70），脑 MRIBAG 预测物质滥用（HR=1.27）、焦虑症（HR=1.60），心脏 MRIBAG 与高血压风险相关（HR=1.16）。 死亡率预测：脑、脂肪 MRIBAG 为死亡风险标志物（HR>1），肝、脾脏 MRIBAG 呈保护效应（HR<1），疾病 - free 人群中脾脏 MRIBAG 保护效应仍显著（HR=0.62，P=0.04）。 临床分层：脑 MRIBAG 可区分阿尔茨海默病药物（solanezumab）临床试验中认知衰退轨迹，年轻脑表型者 PACC 评分显著高于衰老表型者（P<0.005），但药物未改善两组认知下降。 图6 七种MRIBAG及其PRS的临床效用 文章小结 本文通过多组学整合、机器学习建模及遗传学分析等生信方法，系统阐述了多器官 MRI 衰老时钟的构建与应用价值，揭示了衰老的多器官协同调控规律及可成药靶点。研究为衰老机制的生信解析提供了新范式，也为疾病风险预测、抗衰老药物研发及临床精准医疗策略制定提供了关键生信支撑与方向指引。 想玩转多组学、GWAS数据、孟德尔随机化？关注老马，带你高效产出高分文章！ END 科研老马专业助力医学SCI（非辅导） 01 我们提供核心分析服务 公共数据库深度分析、数据库挖掘定制化服务、生信分析方案完美复刻 02 我们提供特色技术服务 孟德尔随机化、网络毒理学分析、单细胞测序分析 03 选择我们的核心优势 完美复刻高分生信分析思路，助力研究快速推进 04 选择我们的核心优势 一键 SCI 数据分析、一键发文服务，节省时间成本 科研老马 聚焦公共数据 复刻高分逻辑

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的治疗效果相对有限，还没有好办法来终止疾病发展，更谈不上治愈。未来该怎么办？这是每个人，特别是 AD 老人家属经常思考的问题。新药研发屡屡受挫目前临床使用的抗 AD 药物，在医学上归于“神经递质治疗药物”，通过改变脑中神经递质的浓度或作用强度来取得疗效。比如，主流抗AD药物——胆碱酯酶抑制剂可提升脑内乙酰胆碱的浓度，而后者的缺失被认为是 AD 发生的关键原因。未来，科学家可能根据 AD 的病理生理机制来获取更多药物。关于痴呆的发生原因，主流观点仍是 β- 淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）和 tau 蛋白异常引起的一系列反应。科学家针对这两大发病机制学说，进行了很多药物筛选、动物试验、临床研究等工作。近 20 年来，药物研发主要集中在“试图清除脑内 Aβ 团块”上。但绝大多数备选药物都没有获得成功。截止2019年，全球已有 16 年没有 AD 新药上市了，一线用药仅有加兰他敏、多奈哌齐、利斯的明（卡巴拉汀）和美金刚 4 种。其中， 2003 年在美国获批上市的美金刚是迄今最新的药品。AD的新药研发为何这么难？我们先来看 3 个具有代表性的失败案例：索拉珠单抗（solanezumab）：是一种针对 Aβ 的靶向药物，希望在 Aβ 形成老年斑之前将其清除掉，阻止病情进展。研究显示，该药虽能很好地防止 Aβ 聚集，却无法改善轻、中度 AD 患者的认知能力，Ⅲ 期临床试验在 2012 年宣告失败。随后，研究者又对该药进行了扩展性研究，但试验结果在 2015 年仍未达到审批标准，被彻底放弃。维芦司他（verubecestat）：可抑制 β分泌酶1（BACE1），而这种酶是淀粉样前体蛋白（APP）转化为 Aβ 的关键。但在 2017 年 2 月，维芦司他的临床试验被终止，因为该药被认为“几乎无望获得积极的结果”。Aducanumab： 是一种抗体类药物，可有针对性地去除 AD 脑中的 Aβ 团块，希望通过减少 Aβ 累积来减缓阿尔茨海默病的恶化。但基于试验中期数据分析，与安慰剂相比，aducanumab 似乎并没有给 AD 患者带来更多益处，于 2019 年 3 月 21 日止步于 Ⅲ 期临床试验。总结诸多研发失败案例可知，发病机制不明确（Aβ 学说和 tau 蛋白学说都只是“假说”）、发病原因复杂、病程长且发病隐秘等，是 AD 药品研发的主要困境。未来方向：糖代谢、炎症反应等针对痴呆脑的其他病理生理机制异常，包括痴呆者脑中的小胶质细胞异常激活、线粒体功能异常衰退、氧化应激水平异常增高、蛋白糖基化和糖蛋白异常等，科学家设计了另外一些治疗药物，但大都处于基础研究阶段。只有与胰岛素抵抗相关的一项研究进入了临床试验阶段。研究发现，AD 的发生与胰岛素抵抗和脑特定区域代谢下降有关，因此，科学家试图从糖代谢调节的方向上找寻出路。目前，在研的胰岛素增敏剂有 AD-4833 /TOMM40（吡格列酮）、MSDC-0160 、NIC5-15 等。其中，吡格列酮能使合并 2 型糖尿病的 AD 患者血糖维持稳定，认知功能得到改善，现已进入 Ⅲ 期临床试验。另外，国内独立研发的 Ⅰ 类抗痴呆新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”已顺利完成临床 Ⅲ 期试验。这种药物基于一种新的 AD 发病机制：AD 不仅仅是 Aβ 和 tau 蛋白引发的神经退行性疾病，还是大脑局部炎症反应异常，伴随肠道菌群失衡引发的全身炎症免疫紊乱的复杂疾病。这种药物可抑制 Aβ 形成、调节肠道菌群失调、降低中枢炎症等，进而起到治疗 AD 的目的，预计将在 2019 年上市。基因疗法：不确定性较大基因疗法是未来 AD 治疗的发展方向。例如，脑内具有自我更新潜能的神经干细胞（neural stem cell，NSC）已被证实在 AD 的治疗上具有一定潜力，但移植后的 NSC 存活能力差，成为瓶颈。而一种叫神经生长因子（Nerve growth factor，hNGF）的物质可促进神经细胞发育和再生。于是，科学家设想，能否对神经干细胞中的神经生长因子基因加以修饰，使之能够存活下来，并代替损伤或丢失的神经细胞呢？有人将载有 hNGF 基因的细胞植入 AD 患者脑中，初步临床试验显示，他们的认知功能减退发生率有所降低。但是，基因操控有很大的不确定性，还会出现巨大的伦理问题，因此还不能用于临床治疗。随着对基因表达调控机制研究的深入，以及相关技术方法、政策的完善，相信基因治疗未来会成为一大重要方法。最后想指出，AD 研究的另外一个突破点是，希望能够在早期干预，治未病。本文作者：武汉协和医院 副主任医师 梁直厚本文审阅：中国人民解放军总医院 主任医师 贾建军