Recombinant human GM-CSF oncolytic herpes simplex virus type 2 (Binhui Bio)

Part 1全球药物批准/研发动态01全球新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）全球（不含中国）共有10个新药获批上市。其中，NDA批准1个，BLA批准4个，新适应症批准4个，新剂型批准1个。与上个统计周期相比，本次增加8个批准新药。值得一提的是，Omaveloxolone继2023年2月28日获FDA批准上市之后，于今年2月12日获EC批准上市，成为欧洲市场首个用于16岁及以上青少年和成年人弗里德赖希共济失调症（FA）的药物。全球（不含中国）新药批准情况（部分）02全球新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）全球（不含中国）共有5个新药申报上市。其中，NDA申报进展2个，BLA申报进展2个，其他类型新药申报进展1个。本次统计周期内NDA/BLA申报与上次统计周期持平。Human acellular vessel（HAV）是一种通用的可植入血管替代物，用于肢体血管创伤后的紧急修复。HAV在多个适应症的临床试验中积累了血管创伤修复、动静脉血液透析通路和外周动脉疾病的数据。NDA/BLA申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）全球（不含中国）共有18个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药7个，生物药9个，疫苗1个，其他药物1个。与上次统计周期相比，本次统计周期增加11个获监管机构特殊资格认定的药物。溶瘤病毒药物应用于脑胶质瘤的新兴治疗方法不断取得进展。滨会生物重组溶瘤II型单纯疱疹病毒BS001（OH2）于2月14日获FDA授予“孤儿药”资格，用于治疗成人复发性高级别胶质瘤 （HGG）。滨会生物官微信息显示，OH2注射液治疗成人复发性脑胶质瘤的中国多中心II期临床试验已启动。特殊资格认定情况（部分）03全球新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计71条，涉及肿瘤，血液和淋巴系统疾病，病理状态、体征和症状，遗传和代谢病，精神疾病，神经疾病等共计15个领域。其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，涉及化学药11条，生物药5条，细胞疗法1条以及疫苗2条。Olverembatinib是亚盛医药原创1类新药，为全球层面“Best-in-class”药物，也是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。2月14日，FDA批准Olverembatinib开展一项全球注册III期临床研究，用于治疗既往接受过治疗的慢性髓细胞白血病 （CML）慢性期（-CP）成年患者。这是Olverembatinib获FDA批准的首项注册III期临床研究（HQP1351CG301）。全球新药研发进展详情（部分）04全球医药交易事件本次统计周期（2024.02.03-02.16）全球（含中国）医药交易时间共计13起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表（部分）Part 2国内药物批准/研发动态01国内新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）国内共有4个新药获NMPA批准上市。其中，BLA批准1个，新适应症批准3个。与上个统计周期相比，本次增加2个NMPA批准上市药物。Crovalimab（可伐利单抗，商品名：派圣凯®）是罗氏制药开发的一款新型抗C5循环单克隆抗体，患者可进行每四周一次皮下注射，用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症成人和青少年（≥12岁）患者。2月7日，可伐利单抗获NMPA批准可伐利单抗在国内上市，是其在全球所有国家中的首次获批，这也是罗氏集团第一次在中国市场实现一款创新药的全球首发。国内新药批准情况（部分）02国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）国内共有38个新药获临床默示许可，涉及71个受理号。其中，化学药19个，治疗用生物制品18个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次增加36个临床默示许可获批受理号。本周国内新药临床默示许可进展（部分）03国内新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）国内共有13个新药申报上市，涉及20个受理号。其中，化学药6个，治疗用生物制品6个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次增加15个申报上市受理号。国内新药申报上市情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）国内共有56个新药申报临床，涉及98个受理号。其中，化学药26个，治疗用生物制品29个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次增加49个临床申报受理号。国内新药临床申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）国内共有4个药物获NMPA特殊资格认定。其中生物药4个。本次统计周期获监管机构特殊资格认定的药物与上周持平。德曲妥珠单抗是一款HER2靶向ADC，此前已三次被CDE纳入突破性治疗品种，针对适应症分别为HER2阳性乳腺癌、HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌、存在激活HER2（ERBB2）突变的非小细胞肺癌。2月4日，注射用德曲妥珠单抗再次拟被纳入优先审评，适应症为存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NMPA特殊资格认定情况04国内新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.02.03-02.16）国内新药临床研发状态更新共计4条，涉及肿瘤，感染疾病2个领域。其中，化学药2个，生物药2个。派安普利单抗是我国自主研发创新的IgG1亚型的新型PD-1抑制剂。2月5日，康方生物发布III去临床积极数据，派安普利单抗联合化疗较单纯化疗具有更长的mPFS（7.6m vs. 4.2m）及更高的ORR（71% vs. 44%），能够为患者带来了更加显著的长生存获益。国内新药研发进展情况（部分）05国内新药研发领域政策法规动态国家药监局药审中心关于发布 《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》的通告（2024年第14号）为规范和指导抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）产品的研发与申报，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。06国内新药研发领域热点新闻AI制药之路为何还未走通？就在一年以前，因ChatGPT的发布，AI制药也随即再度火热起来。但谁能想到，仅仅过了一年，AI制药赛道就偃旗息鼓。尽管想象空间巨大，但AI制药的前方仍旧充满迷雾，距离技术成熟、真正走向市场还很远。数据、算力、算法以及人才等都是赛道选手们不得不面对的“拦路虎”，而尚未明晰的商业模式才是致命的弱点。AI制药需要一次酣畅淋漓的胜利证明自己。失败的临床AI制药其实是个很宽泛的命题，它的宽广程度甚至超过了现在细致化分工的整个制药工业。人工智能通过算法设计模型，通过机器学习及深度学习，模拟传统研发团队的经验积累，并通过海量学习站在巨人的肩膀上，突破传统研发团队对药物研发规则的认识，根据数据学习识别更多的相关性，从而提升研发成功率、提高研发效率并缩短研发周期，降低研发成本。从目前发展的情况看，AI制药在药物研发六大场景展现出良好的应用前景，包括疾病机理及靶点研究、AI+靶点药物设计、AI+化合物筛选、AI+晶型预测、AI+临床前辅助研究、AI+临床试验辅助研究等。每一个场景都有丰富的想象力，但是困难同样是巨大的。当下AI制药研发公司发展面临的最大压力，便是还没能完全“证明自己”。一个残酷的现实是，目前全球范围内还未有AI开发的药物能够成功穿越临床II期试验的“死亡之谷”。据不完全统计，2023年全球至少有6条已进入临床阶段的AI药物管线停止研发，且都倒在了关键性临床II期。2023年10月，总部位于英国的Exscientia公司宣布，其癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究即将停止。Exscientia成立于2012年，是世界上最早的AI制药公司之一，也是全球首个将人工智能设计的药物带入临床试验的公司。在此前，Exscientia与住友制药合作开发的另一款AI开发的在研药物DSP-1181的I期临床结果不及预期而以失败告终。2023年4月，同样热衷于AI的英国生物技术公司BenevolentAI宣布，其先导药物在一项Ⅱ期特应性皮炎研究中无法击败安慰剂，导致该药研究停止、公司股价暴跌和大规模裁员。Recursion Pharmaceuticals是较早应用AI研发药物的公司，目前还没有试验失败的记录，但遭遇了一些临床挫折，其药物开发计划也出现了一些问题。此前，Recursion公司的领导人公开宣布在头10年里将发现100种临床阶段候选药物的目标。如今10年过去了，Recursion公司只拥有4种临床阶段的分子。AI制药是否能够实现从靶点发现到临床试验的闭环，还在检验中。更为糟糕的是，随着制药业进入寒冬期，资本开始撤退。根据不完全统计，截止11月底，今年国内获得融资的30家AI制药企业中，绝大部分都处于天使轮到A+轮阶段，仅有1家公司获得B+轮融资、2家公司获得C轮融资。而那些已经融完D轮的公司，例如英矽智能、晶泰科技，在冲击IPO之路上随着时间的流逝也愈发艰难。失效的招股书2023年底，“中国AI制药第一股”英矽智能向港交所递交的IPO招股书显示“申请版本”已经失效，虽然这不意味着IPO之路折戟，但无疑也给了布局在AI制药赛道的诸多初创公司“浇上一盆冷水”。作为国内AI制药的顶流之一，英矽智能从来不缺话题，市场的看法也在不断进化，从开始的一股脑看好，到现在批判的观点占据主流，背后是AI制药浪潮的破圈：从最初的创投圈延展到整个学术界、工业界乃至监管部门的集体重视。在对英矽智能进行大规模讨论之后，得出一个结论：AI制药的商业模式尚未清晰显现。在商业模式上，AI药物研发企业的三种主流模式分别为AI+SaaS、AI+CRO和AI+biotech，即售卖软件、服务和研发药物。AI+SaaS服务是指为客户提供AI辅助药物开发平台，最主要用一套标准化的产品，通过平台为企业赋能，帮助企业加速研发流程，代表企业包括Schrödinger、ConcertAI、BenchSci、西湖欧米、沃时科技、碳硅智慧等。其中，Schrödinger基于物理学的软件计算平台，已被世界各地的生物医药公司、学术机构和政府实验室使用；碳硅智慧开发的基于人工智能的临床前一站式药物发现SaaS平台DrugFlow，包含了靶标发现、虚拟筛选、先导化合物优化、成药性预测等多个模块。AI+CRO是指初创公司通过人工智能的辅助，为客户更好地交付先导化合物或者PCC，再由药企进行后续的开发，或者合作推进药物管线，代表企业包括华深智药、Exscientia、晶泰科技、埃格林医药、望石智慧、深势科技等。其中，晶泰科技已与全球超过70家药企达成合作，包括辉瑞、艾伯维、阿斯利康等跨国药企，其ID4平台已加速超过100条管线的发现与开发。AI+biotech则是以推进自研管线为主，代表企业包括C4X discovery、Exscientia、英矽智能、埃格林医药、宇道生物、冰洲石生物、分子之心、星亢原生物等。国内多数AI药物研发企业都会在AI+SaaS、AI+CRO和AI+biotech的商业模式中兼容两种或者三种。但这些商业模式至今都还未走通。以晶泰科技为例，作为一家以AI+CRO服务为核心业务的公司，其应该在公司发展前期通过客户订单把投入的钱赚回来，实现盈利后再继续投入、扩大产能，继而吸引更多的客户，形成正循环。然而晶泰科技始终没能实现盈利，CRO订单收入还远远覆盖不了公司投入的成本，变成了反向循环，自2020年起至2023年6月三年半累计亏损近50亿。英矽智能面临的形势也不乐观，目前，其已有5项进入临床阶段，其中潜在FIC（罕见病）特发性肺纤维化、肾脏纤维化新药ISM001-055已进入临床II期，其余4项在临床I期。然而自2021年6月拿到1.87亿美元的融资后，后续两年里的3轮融资金额断崖式下降，仅为0.15亿美元、0.6亿美元和0.34亿美元，远远支撑不起公司做自研管线的巨额消耗。这两家公司已经是目前中国最接近IPO的两家AI制药企业，行路尚且如此艰难，后浪们又是否有更高明的商业模式呢？踩刹车据智药局的统计数据，中国AI制药公司已经达到了94家，市场开始回归冷静。根据创始人/团队的不同背景，中国AI公司主要分为6类：高校/研究所成果转化、互联网大厂入局、基金孵化；或海归博士、资深药企专家、互联网人创业。创始人具有高校/研究院背景几乎占据半壁江山，多达39家公司，这还不包括高校教授担任联合创始人或者首席科学家的情况。这6类公司又可分为3大派系，分别是传统药企派、互联网巨头派和AI创企派。传统药企派以正大天晴等老牌厂商以及药明康德、凯莱英等CXO龙头为代表，他们的研发资金厚实、数据积累和项目经验无出其右。互联网派则齐聚了目前几乎所有中国互联网巨头：华为在医疗领域布局了华为云EIHealth，计划进一步在AI药物研发领域展开布局；阿里巴巴旗下的阿里云与全球健康药物研发中心合作，开发AI药物研发和大数据平台；百度2020年9月成立百图生科进军AI制药领域；腾讯旗下的云深智药，整合了AI Lab和腾讯云在前沿算法、优化数据库以及计算资源上的优势，并提供覆盖临床前新药发现流程的五大模块。剩下的就是以英矽智能和晶泰科技为代表的AI创企派。2021年是AI制药的创业高峰，共有31家公司在这一年创立，超过28家公司仍然处于种子轮及天使轮。然而2022年起，生物医药陷入了资本寒冬，新增的AI+药物研发的公司开始大幅减少，不仅源于市场上资金的缩紧，初创公司难以获得资金支持。另外，市场上的部分公司开始饱和，投资人要求新公司足够差异化，也减缓了创业热情。相较于海外机构对AI制药的追捧，中国退出端不确定性增大的情况下，国内众多投资人仍在观望中，2023年新成立的AI制药公司仅3家。我们看到，AI制药公司正以肉眼可见地踩刹车。结语AI制药是目前我国少数与全球前沿技术“并跑”的领域，计算医学作为一种新的技术体系构建的药物数字试验场势必为新药研究“另辟蹊径”，也能为当前生物医药产业“拨云见日”。但是不可否认的是，中国的资本市场历来都带有“短视”的毛病，在追求短期利益的行为下，当前中国AI制药前进的脚步似乎越来越慢，这是大家都不愿意看到的局面。后续发展如何，药渡还将持续关注。咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0221创新药周报”，即可下载。

在ADC收购热潮之下，PD-1和ADC的组合开启下一个肿瘤免疫疗法的市场共识愈发得到加强。殊不知，一个“古老”的领域正在暗暗蓄力，同样有望联合PD-1成为下一代肿瘤免疫疗法的领军组合。在大洋的彼岸，美国2024年首个生物科技公司IPO爆火，溶瘤病毒公司CG Oncology大幅扩大募资规模，发行市值超过10亿美元，并在上市首日1月25日晚大涨95.63%，市值突破22亿美元。CG Oncology的爆火，不仅因为其核心产品已见成药曙光，而且同时反馈了市场对于未来“PD-1+溶瘤病毒”组合的前景期待。01溶瘤病毒的潜力与起落说起来，溶瘤病毒最早被发现是在20世纪初期，距今也有一百多年的历史。溶瘤病毒一般指能够选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，分为天然病毒和转基因病毒两大类，这些病毒通过肿瘤细胞特异性表面受体进入肿瘤细胞并复制自身，溶瘤病毒通过癌细胞中的异常信号通路造成病毒防御机制的丧失，最终导致肿瘤细胞直接裂解或诱导抗肿瘤免疫。尽管溶瘤病毒不损害正常组织，具备安全性高和将肿瘤微环境由冷变热等特点，但如何提高溶瘤病毒进入和感染肿瘤细胞的能力、突破瘤内注射的屏障，仍然成为局限溶瘤病毒疗法成药或应用的困境。值得注意的是，溶瘤病毒更大的潜力在于其“百搭性”，其可以作为免疫激活和药物递送的工具，目前全球药物研发人员正在围绕“溶瘤病毒+X”（其他抗肿瘤疗法：免疫检查点抑制剂、放射疗法、CAR-T、肿瘤疫苗等）来提升抗肿瘤效果。目前全球获批的溶瘤病毒产品不超过4个，最早获批的是Latima公司研发的Rigvir（ECHO-7病毒），后因制造问题于2019年停止生产；在国内，2005年批准了安柯瑞 （重组人5型腺病毒），不过由于产品局限性和早年国内临床不完善，未获得市场认可；直到2015年，FDA才批准首个溶瘤病毒药物安进的T-Vec上市（单纯疱疹病毒），随后日本在2021年批准了H101（重组人5型腺病毒）。事实上，当今全球受权威机构认可的溶瘤病毒产品仅有安进的T-Vec。（图源：BIG生物创新社）02难治的膀胱癌与闪亮的数据潜在的组合潜力和商业化产品的稀缺性，足以解释CG Oncology炒作的火热。尽管CG Oncology只有唯一一款产品管线CG0070，正是这款管线足够能打，才让投资者趋之若鹜。在这里，不得不对膀胱癌治疗手段进行解释。膀胱癌是全球第十大常见癌症，膀胱癌病例中约有90%膀胱尿路上皮癌，约75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有层的肿瘤，统称为非肌层浸润性膀胱癌。大多数高危的非肌层浸润性膀胱癌患者首选治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）并配合膀胱内卡介苗免疫治疗，总体预后较好且10年内生存率较高，但约有一半的患者5年内会复发。尤其值得注意的是，对于卡介苗无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进展风险较高，5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌的风险为20-40%，发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者，一般推荐根治性膀胱切除术，尽管疗效不错，但仍有大量患者不适用或者不愿意采用（影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件）。所以，高危、卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者治疗手段非常有限，目前常用的是化疗药物或K药（PD-1）膀胱内注输。CG Oncology的溶瘤病毒产品CG0070最新的III期BOND-003试验中期分析显示：66例患者中，CG0070治疗高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解（CG）率达到惊人的75.7%（50/66）。另外，K药的KEYNOTE-057二期临床显示：96例高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解率达41%。而CG Oncology已披露CG0070的BOND II期试验数据显示：CG0070治疗组 Vs K药治疗组的3个月CR率为46.2% VS 40.6%，12个月CR率为29.2% VS 18.7%，CG0070疗效显著优于K药。03PD-1+溶瘤病毒，潜力无限已有充分的临床数据表明，溶瘤病毒联合PD-1组合能够显著的提升某些癌症的抗肿瘤疗效，实现1+1远大于2的效果。众所周知，黑色素瘤是一种恶性程度高、预后较差的癌种。尤其是晚期/难治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治疗选择十分有限。即便是PD-1单药，二线治疗肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分别为14-15.8%和0-13.3%。已有的一项临床二期数据显示：198名难治性黑色素瘤患者分别接受溶瘤病毒T-VEC+伊匹单抗（PD-1）、伊匹单抗单药治疗，联用组较单药组疗效明显提升（ORR：39% vs 18%）。除了安进溶瘤病毒T-VEC这项二期临床，CG Oncology的一项溶瘤病毒CG0070联合K药的二期临床（CORE1）中期结果也刷新了市场对“溶瘤病毒+PD-1组合”潜力的认知。2022年4月28日CORE1试验的中期分析数据显示：22例可评估疗效的对BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者中，91%的患者接受联合治疗3个月时获得CR（完全缓解），87%的患者维持CR超过6个月，80%的患者维持CR超过9个月，75%的患者维持CR超过12个月。相较前述的CG0070二期单药临床数据，CG0070联合K药的患者完全CR比例数倍提升。更重要的是，无论是“T-VEC+伊匹单抗”还是“CG0070+K药”，联合疗法相比单药的治疗毒性均无明显增加。而在PD-1与其他免疫检查点抑制的大量临床中，我们看到有一些联合疗法毒性明显增加甚至出现了停药的情况（如CTLA-4），有一些则是患者没有明显获益（如TIGIT）。04机会：进入三期的溶瘤病毒产品据统计，全球目前有超310款在研溶瘤病毒药物，除开已经上市的4款产品，大约90款处于临床阶段，不过处于临床三期的仅有6款。国内在研溶瘤病毒产品的玩家并不少，全球最高临床进度处于三期的有四家，国内权益均为引进，分别为乐普生物（CG Oncology）、恒翼生物（Genelux）、天达康生物（Advantagene）、阿诺医药（Oncolytics）；自研方面，则是以复诺健、滨会生物为首的新兴玩家，处于临床二期。（图源：药渡）CG Oncology的CG0070成药性初步确立，最受益莫过于在早年以较低代价引入国内权益的乐普生物。目前，乐普生物不仅开启了CG0070单药治疗BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的I期临床，同时还开启了“CG0070联用普特利单抗（自家的PD-1）”BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌的I/II期临床。恒翼生物、天达康生物目前均未上市（无映射），而引进Oncolytics公司的溶瘤病毒产品Pelareorep国内权益的阿诺医药则去年在美股上市，目前已经失去了流动性，而Oncolytics公司投资者则是在等待Pelareorep转移性乳腺癌的三期确证数据。在自主开发溶瘤病毒的Biotech方面，滨会生物2023年下半年已启动A股的IPO辅导，其溶瘤病毒候选药物BS001（OH2）注射液获美国FDA授予快速通道资格和孤儿药认定，并且公司将其BS001（OH2）推进到了临床III期，成为国内最受投资者看好的溶瘤病毒Biotech之一。结语：随着CG0070后续进入商业化和安进T-VEC更多适应症的拓展，“百搭”的溶瘤病毒未来市场潜力不可估量，有机构预测2025年和2030年溶瘤病毒治疗药物市场总额将分别达到67.9亿美元和247.9亿美元，面对当前市场的空白，正是巨大的机会。大胆一点，PD-1肿瘤免疫的最佳搭档，可能不是ADC，而是溶瘤病毒，更有甚者可能探索三者联用，未来谁知道呢？免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！