Pucotenlimab Combined with Radiotherapy and Chemotherapy As Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: a Single-Arm Clinical Study(PUCRT)

Colorectal cancer is a common gastrointestinal tumor, with rising incidence in China. Rectal cancer accounts for nearly half of new cases, and many patients are diagnosed at a locally advanced stage. Neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) is the standard treatment, but only 20-30% achieve a complete response, with many experiencing recurrence or metastasis.
Immunotherapy, particularly PD-1/PD-L1 inhibitors, has shown promise in improving outcomes, especially in dMMR/MSI-H patients. However, most rectal cancer patients have MSS, where combining immunotherapy with nCRT has shown moderate success in clinical trials.
This project aims to explore the safety and efficacy of PD-1 inhibitor (pucotenlimab) combined with nCRT for locally advanced rectal cancer, potentially offering new treatment options.

开始日期2025-01-03

申办/合作机构

浙江大学医学院附属第二医院（浙江省第二医院）

NCT06561308

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Single-arm, Multicenter Phase II Study of Pucotenlimab Combined With Neoadjuvant Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer in Clinical Efficacy

Exploring the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy combined with PD-1 inhibitors on advanced stage III-IV endometrial cancer

开始日期2024-09-01

申办/合作机构

浙江大学

[+11]

NCT06530914

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of MRG003 Injection Combined With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin Injection in the Neoadjuvant Treatment Locally Advanced EGFR-positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

A Randomized, Phase II Study of MRG003 in Combination With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin in Patients With Locally Advanced EGFR-positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. This proposed study will evaluate the efficacy and safety of preoperative administration of MRG003 in Combination With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin in HNSCC who are eligible for resection.

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

100 项与普特利单抗相关的临床结果

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100 项与普特利单抗相关的转化医学

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100 项与普特利单抗相关的专利（医药）

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项与普特利单抗相关的文献（医药）

2024-10-23·Zhonghua zhong liu za zhi [Chinese journal of oncology]

[Clinical predictive value of PD-1/PD-L1-induced electrocardiogram changes for cardiotoxicity].

Article

作者: Xue, N ; Li, X J ; Wu, D W ; Peng, L L

Objective: To observe the electrocardiogram (ECG) changes of programmed death receptor 1 (PD-1)/programmed death receptor-ligand 1 (PD-L1) immune checkpoint inhibitors before and after immunotherapy of patients during clinical antitumor process, and to explore the occurrence and influencing factors of cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. Methods: A total of 93 patients with locally advanced or metastatic solid tumors confirmed by pathological diagnosis in Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences from October 1, 2019 to September 30, 2020 were selected and treated with PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy. Groups were divided according to immunotherapy regimen: Group A (drug code: 609A), 16 patients were given 1 mg/kg of the drug for 21 days; Group B (drug code: HX008), 23 patients were treated with 200mg for 21 days; Group C (drug code: GB226), 28 patients were treated with 3mg/kg for 14 days; Group D (drug code: LP002), 26 patients were treated with 900mg for 14 days. The patients were monitored and followed up for 10 cycles. The ECG results of each group were recorded, and the correlation between ECG abnormality and cardiotoxicity was analyzed. Results: A total of 75 patients showed abnormal ECG that met the diagnostic criteria. There was no significant difference in abnormal ECG rate after immunotherapy in group A (P＞0.05), while the incidence of adverse cardiac events increased after immunotherapy in group B (P＜0.05), and the abnormal ECG rate increased significantly after chemotherapy in group C and group D. There was statistical difference before and after immunotherapy (P＜0.001). The number of abnormal cases in group A (8 cases, 50.0%, 8/16) was significantly lower than that of group B (20 cases, 87.0%, 20/23). The number of abnormal cases in group C and group D was 24 (85.7%) and 23 (88.4%), respectively, without statistical difference (P＞0.05), but their abnormal rates of ECG were higher than that in group A. The incidence of electrical adverse events in immunotherapy center of patients with underlying diseases was 1.93 times higher than that of patients without underlying diseases. The incidence of central electrical adverse events during immunotherapy in group B, C and D was 6.667, 6.000 and 7.667 times higher than that in group A, respectively. Conclusions: The high sensitivity of early ECG changes induced by immune checkpoint inhibitors enables early prediction of related cardiotoxicity. The presence or absence of comorbid underlying disease and drug dosage are correlated with the occurrence of adverse cardiac events, and these early changes provide a evidence for clinical treatment and prevention.

2023-12-01·Cell reports. Medicine

Pucotenlimab in patients with advanced mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high solid tumors: A multicenter phase 2 study

Article

作者: Yin, Xianli ; Yu, Junyan ; Liang, Xinjun ; Li, Shengmian ; Liu, Zhihui ; Wang, Ke ; Zeng, Shan ; Liu, Yunpeng ; Dou, Yiwei ; Luo, Suxia ; Fan, Qingxia ; Wang, Fen ; Li, Enxiao ; Zhuang, Zhixiang ; Zhang, Shu ; Liu, Qian ; Zhang, Jingdong ; Huang, Jing ; Xu, Nong ; Kou, Xiaoge ; Zhu, Xiaodong ; Wang, Hui ; Bai, Yuxian ; Song, Yan ; Ma, Taiyang ; Shu, Yongqian ; Zhang, Bo ; Zhong, Haijun ; He, Yifu

We report a multicenter, phase 2 study evaluating the efficacy of pucotenlimab, an anti-PD-1 antibody, in patients with mismatch repair-deficient (dMMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) tumors, and potential biomarkers for response. Overall, 100 patients with previously treated, advanced solid tumors centrally confirmed as dMMR or MSI-H received pucotenlimab at 200 mg every 3 weeks. The most common cancer type is colorectal cancer (n = 71). With a median follow-up of 22.5 months, the objective response rate is 49.0% (95% confidence interval 38.86%-59.20%) as assessed by the independent review committee, while the median progression-free survival and overall survival have not been reached. Grade ≥3 treatment-related adverse events were observed in 18 patients. For the biomarker analysis, responders are enriched in patients with mutations in the KMT2D gene. Pucotenlimab is an effective treatment option for previously treated advanced dMMR/MSI-H solid tumors, and the predictive value of KMT2D mutation warrants further research. This study is registered with ClinicalTrials.gov: NCT03704246.

2023-09-01·Cancer communications (London, England)

Low level of ARID1A contributes to adaptive immune resistance and sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint inhibitors.

Article

作者: Ni, Ting ; Li, Bin ; Shao, Zhi-Ming ; Yang, Meng-Di ; Tao, Zhong-Hua ; Wang, Bi-Yun ; Yang, Yu ; Zhang, Jian ; Wang, Ye ; Huang, Sheng-Lin ; Huang, Lei-Huan ; Jin, Juan ; Hu, Xi-Chun ; Chen, Xin-Yu

BACKGROUND:

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) shed new light on triple-negative breast cancer (TNBC), but only a minority of patients demonstrate response. Therefore, adaptive immune resistance (AIR) needs to be further defined to guide the development of ICI regimens.

METHODS:

Databases, including The Cancer Genome Atlas, Gene Ontology Resource, University of California Santa Cruz Genome Browser, and Pubmed, were used to screen epigenetic modulators, regulators for CD8⁺ T cells, and transcriptional regulators of programmed cell death-ligand 1 (PD-L1). Human peripheral blood mononuclear cell (Hu-PBMC) reconstruction mice were adopted for xenograft transplantation. Tumor specimens from a TNBC cohort and the clinical trial CTR20191353 were retrospectively analyzed. RNA-sequencing, Western blotting, qPCR and immunohistochemistry were used to assess gene expression. Coculture assays were performed to evaluate the regulation of TNBC cells on T cells. Chromatin immunoprecipitation and transposase-accessible chromatin sequencing were used to determine chromatin-binding and accessibility.

RESULTS:

The epigenetic modulator AT-rich interaction domain 1A (ARID1A) gene demonstrated the highest expression association with AIR relative to other epigenetic modulators in TNBC patients. Low ARID1A expression in TNBC, causing an immunosuppressive microenvironment, promoted AIR and inhibited CD8⁺ T cell infiltration and activity through upregulating PD-L1. However, ARID1A did not directly regulate PD-L1 expression. We found that ARID1A directly bound the promoter of nucleophosmin 1 (NPM1) and that low ARID1A expression increased NPM1 chromatin accessibility as well as gene expression, further activating PD-L1 transcription. In Hu-PBMC mice, atezolizumab demonstrated the potential to reverse ARID1A deficiency-induced AIR in TNBC by reducing tumor malignancy and activating anti-tumor immunity. In CTR20191353, ARID1A-low patients derived more benefit from pucotenlimab compared to ARID1A-high patients.

CONCLUSIONS:

In AIR epigenetics, low ARID1A expression in TNBC contributed to AIR via the ARID1A/NPM1/PD-L1 axis, leading to poor outcome but sensitivity to ICI treatment.

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项与普特利单抗相关的新闻（医药）

2024-12-19

·医药魔方

2025年，这20款重磅新药有望在中国获批

2024年即将结束，截至目前，国家药品监督管理局今年共批准了74款新药（不包括中药、新适应症），其中包含多款FIC创新药，在肿瘤领域，包括全球首个针对叶酸受体α阳性卵巢癌的ADC药物索米妥昔单抗、PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗以及Nectin-4 ADC维恩妥尤单抗等；自免领域有IL-17A/F单抗比吉利珠单抗获批用于强直性脊柱炎；另外罕见病领域有诺华研发的补体因子B抑制剂获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等，这些药品的上市将为中国患者带来新的治疗机会。在2025即将到来之际，医药魔方为大家总结梳理一下明年有望在中国上市的重磅药品，供大家参考。 2025年有望在中国获批的重磅新药一、肿瘤领域埃万妥单抗（amivantamab，Rybrevant）预计批准时间：2025Q1 埃万妥单抗是由强生和Genmab开发的一款first-in-class的c-Met/EGFR双特异性抗体。最早于2021年5月经FDA加速批准用于治疗正在接受或接受过含铂化疗后仍有疾病进展的EGFR Exon 20突变的非小细胞肺癌成年患者。今年3月FDA批准其联合化疗用于EGFR Exon 20突变的NSCLC患者的一线治疗，这是FDA批准用于一线治疗此类患者的首款疗法，并获得NCCN指南一类推荐。数据来源：NextPharma®数据库-新闻热点中国进度方面，强生于2023年10月首次递交埃万妥单抗的上市申请；今年1月向CDE同时递交兰泽替尼和埃万妥单抗的上市申请，推测申报适应症为二者联合治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者。III期临床MARIPOSA研究结果显示，对于EGFR突变患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼与疗法相较于奥希替尼，可将疾病死亡风险降低30%，并将患者的中位无进展生存期（mPFS）延长7个月。此外，强生于2024年9月向CDE递交埃万妥单抗皮下注射剂的上市申请，目前处于排队待审状态。预计2025Q1埃万妥单抗有望在中国获批。塔奎妥单抗（talquetamab，Talvey）预计批准时间：2025Q2 塔奎妥单抗是一款CD3/GPRC5D双特异性抗体，也是首个针对GPRC5D靶点获批的药物。GPRC5D属于G蛋白偶联受体，多表达于多发性骨髓瘤，在正常组织的表达仅限于皮肤（毛囊和小汗腺）和睾丸（输精小管），且其表达水平与靶点BCMA相对独立。 2023年8月，FDA基于II期MonumenTAL-1研究结果加速批准塔奎妥单抗用于治疗患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受过4种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单克隆抗体，结果显示，每两周皮下注射给药0.8 mg/kg时，ORR达到73.6%。 2024年欧洲血液学会EHA会议上，首次披露了塔奎妥单抗在中国人群中的有效性数据，结果显示，0.4 mg/kg QW、0.8 mg/kg Q2W队列的ORR分别是69.0% 和66.7%，VGPR率均大于58%，首次缓解的中位时间为1.3个月；安全性方面，与味觉、皮肤和指甲相关的 AE 主要为 1/2 级，且味觉相关的不良事件率为（25.0–41.1%），低于全球（71.0–72.0%）。数据来源：NextPharma®数据库-临床结果 2024年2月，塔奎妥单抗在中国首次申请上市并纳入优先审评，用于单药治疗既往接受过至少三种治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，预计2025年Q2有望在中国上市。泽尼达妥单抗（zanidatamab，Ziihera）预计批准时间：2025Q2 泽尼达妥单抗是一种基于 Zymeworks 专有 Azymetric™平台研发的 HER2 靶向双特异性抗体，能够同时结合 HER2 受体的两个非重叠表位，这种独特设计可以引起双重HER2信号阻断。2018年，Zymeworks与百济神州达成交易，授予百济神州在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化权益；2022年10月，Jazz制药宣布获得其他国家地区开发和商业化泽尼达妥单抗的独家许可。数据来源：NextPharma®数据库-医药交易 Jazz制药于今年11月宣布泽达尼妥单抗获FDA加速批准，用于治疗既往经治的HER2阳性（IHC3+）胆道癌（BTC），该项获批基于HERIZON-BTC-01试验数据，在既往接受过治疗的不可切除、局部晚期或转移性的HER2阳性（IHC3+）BTC患者中，主要终点ORR达52%，次要终点DOR为14.9个月。安全性方面，53%患者会发生严重不良反应，20%以上的患者最常见的不良反应是腹泻、输液相关反应、腹痛和疲劳。今年6月，基于HERIZON-BTC-01试验结果，百济神州递交泽尼达妥单抗在中国的首个上市申请，用于治疗既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者，该项适应症曾于2023年11月被CDE纳入优先审评，预计2025Q2有望获批。伊那利塞（inavolisib，Itovebi）预计批准时间：2025Q3 伊那利塞是罗氏开发的一款口服高选择性PI3Kα抑制剂，针对PIK3CA突变、HR阳性乳腺癌。PIK3CA突变在乳腺癌中非常普遍，发生在约40%的HR阳性肿瘤中，这款产品的突出优势在于高选择性，它对PI3Kα的选择性超过其他亚型（PI3K β/δ/γ）300倍，超过PIK家族成员2000倍。目前伊那利塞在中国同赛道排名第一，全球同赛道排名中位于第二，仅次于诺华的阿吡利塞。数据来源：NextPharma®数据库-赛道排名今年5月，FDA授予伊那利塞突破性疗法认定，与哌柏西利和氟维司群联合用于一线治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。BTD认定基于一项国际多中心3期INAVO120（NCT04191499）研究，临床结果显示在一线治疗中，与单独使用派柏西利和氟维司群相比，联合伊那利塞治疗可将疾病恶化或死亡风险降低 57%，中位PFS得以延长（15.0个月 vs. 7.3个月；HR=0.43, p<0.0001）。10月10日，伊那利塞在美国获常规批准上市。目前，伊那利塞的另外两项3期临床研究正在招募患者，用于评估伊那利塞在不同组合疗法中的获益情况，分别为：1）伊那利塞+氟维司群对比阿吡利塞+氟维司群用于二线治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性研究（INAVO121）；2）伊那利塞联合Phesgo皮下注射剂（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+重组人玻璃酸酶）对比安慰剂联合Phesgo，用于先前未经治疗的HER2+晚期乳腺癌患者维持疗法的安全性和有效性研究（INAVO122）。目前伊那利塞是中国研发进度最快的选择性PI3Kα抑制剂，于今年6月向CDE提交上市申请，并被纳入优先审评目录，有望2025Q3在中国获批。阿思尼布（asciminib，Scemblix）预计批准时间：2025Q3 阿思尼布是由诺华开发的一款first-in-class的STAMP（Bcr-Abl myristoyl pocket）变构抑制剂，不同于结合催化位点的ABL1激酶抑制剂，阿思尼布能够特异性结合ABL豆蔻酰基口袋，诱导ABL1形成非活性激酶构象从而发挥作用。数据来源：NextPharma®数据库-知识卡片 2021年2月，阿思尼布获得FDA突破性疗法认定，同年10月，FDA加速批准阿思尼布用于既往接受过两种或多种酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+ CML-CP）成年患者;并完全批准其用于具有T315I突变的Ph+ CML-CP成人患者。由于阿思尼布与Bcr-ABL1结合的位点不同于现有TKI（如伊马替尼、尼洛替尼），阿思尼布显示出与结合于催化位点TKI不同的耐药谱，为一些CML患者（如ABL1 T315I突变患者）带来全新的治疗选择。2024年10月FDA又加速批准阿思尼布用于新诊断的Ph+ CML-CP成年患者。阿思尼布的全球多中心注册性3期临床研究（NCT04971226）结果显示，对于新诊断的CML患者，阿思尼布单药治疗的MMR达到67.7%，而接受其他TKI（伊马替尼或第二代TKI）治疗的患者MMR仅为49.0%; 同时阿思尼布组的患者发生3 级以上不良事件的概率也小于伊马替尼和第二代TKI组的患者。2024年6月诺华公司向NMPA递交了阿思尼布用于治疗CML的上市申请，预计2025Q3获批。他泽司他（tazemetostat，Tazverik）预计批准时间：2025Q3 他泽司他是Epizyme开发的一款first-in-class的EZH2甲基转移酶抑制剂，最早于2020年1月经FDA加速批准用于治疗16岁及以上患者转移或局部晚期上皮样肉瘤患者，是FDA批准的唯一一款EZH2抑制剂，也是第一个获批用于上皮样肉瘤的药物。数据来源：NextPharma®数据库-疾病相关药品 2020年6月FDA加速批准他泽司他用于既往至少接受过二线治疗或无其他疗法的EZH2+复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。此批准基于2期试验（NCT01897571）的结果，他泽司他在EZH2+ 复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的ORR达到69%。 2021年8月和黄医药以总金额3.75亿美元从Epizyme获得了在大中华区开发及商业化他折司他的权益。2022年和黄医药完成了他泽司他联合来那度胺以及利妥昔单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的中国桥接研究（NCT04224493）的患者入组，同年5月，其临床急需进口药品申请在海南批准，用于治疗某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。今年7月和黄医药向CDE递交了他泽司他用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者的上市申请，并获得了优先审评资格，预计2025Q3有望获批。瑞拉芙普-α（SHR-1701）预计批准时间：2025Q4 瑞拉芙普-α是恒瑞医药研发的一款PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，由靶向PD-L1的IgG4单抗融合TGF-βIIR胞外结构域而成，在抑制PD-1/PD-L1 通路的基础上，靶向中和肿瘤微环境中的TGF-β可以进一步使 T细胞恢复活性，增强免疫应答。 2024年9月，恒瑞宣布瑞拉芙普-α上市申请获国家药监局受理，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。目前以氟尿嘧啶类和铂类为基础的联合化疗是我国晚期胃癌一线治疗方案之一，但化疗给患者带来的长期生存获益有限。免疫检查点抑制剂单药治疗胃癌时，疗效欠佳。目前，免疫检查点抑制剂联合化疗成为晚期胃癌患者的一线治疗新标准。今年ESMO大会上，恒瑞公布了一项SHR-1701联合化疗用于晚期一线HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJA）的3期临床数据（NCT04950322），结果显示，SHR-1701联合化疗一线治疗HER2阴性G/GEJA患者总生存期获益显著，在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701组和安慰剂组中位生存期分别为16.8个月和10.4个月；ITT人群中，SHR-1701组和安慰剂组相比，同样达到主要终点。数据来源：NextPharma®数据库-临床结果目前瑞拉芙普-α是全球进展最快的PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，国内外尚无同类产品获批上市，预计2025Q4在中国获批。维贝柯妥塔单抗（MRG003）预计批准时间：2025Q4 维贝柯妥塔单抗是由乐普生物研发的靶向EGFR抗体偶联药物，由人源化EGFR IgG1单抗、可降解缬氨酸-瓜氨酸linker、以及微管抑制剂MMAE组成，能以高亲和力特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，内吞后通过蛋白酶裂解释放payload，从而导致肿瘤细胞死亡。根据NextPharma®数据库统计，目前全球范围内共有40款靶向EGFR的活跃ADC管线，维贝柯妥塔单抗是该赛道中国进度最快的产品，有望率先抢占鼻咽癌市场。 2024年12月7日，乐普生物在ESMO Asia大会上公布了MRG003联合PD-1抗体普特利单抗治疗EGFR突变、复发或转移性鼻咽癌的2期临床（NCT05688605）数据，结果显示MRG003联合普特利单抗cORR达到66.7%，安全性与有效性良好，有望为抗PD-（L）1治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者带来治疗选择。自2022年9月开始，MRG003已分别获得CDE突破性疗法认定、FDA孤儿药资格认证、FDA快速通道资格及BTD认定。今年9月，维贝柯妥塔单抗首个NDA被CDE受理，作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者三线疗法，目前处于排队待审状态，预计2025Q4在中国上市。数据来源：NextPharma®数据库-中国研发进度二、内分泌及代谢领域替那帕诺（tenapanor，Xphozah）预计批准时间：2025Q1 替那帕诺是由Ardelyx原研的唯一一款在全球获批上市的NHE3小分子抑制剂。替那帕诺是一种磷吸收抑制剂，通过阻断NHE3增加细胞内质子，从而减少肠道的磷吸收，同时增加粪便中钠离子和水的含量，因此替那帕诺会造成患者腹泻。数据来源：NextPharma®数据库-基础检索 2021年替那帕诺用于慢性肾病（CKD）成年患者血磷控制的上市申请被FDA拒绝。FDA指出虽然替那帕诺能够有效降低CKD患者的血磷，但是幅度很小，临床意义尚不明确。在Ardelyx重新提交NDA后，2023年FDA批准了替那帕诺作为附加治疗用于降低成年CKD患者的血磷水平。此外，FDA还批准了替那帕诺用于那些对磷结合剂反应不佳或不耐受的成年CKD患者，以帮助控制其血磷水平。替那帕诺在中国的进展也值得关注。2017年复星医药以总金额1.25亿美元从Ardelyx手中获得了替那帕诺的在中国内地、香港及澳门特别行政区的独家临床开发和商业化权益。2023年7月复星医药向NMPA递交替那帕诺用于治疗慢性肾病血透患者高磷血症的上市申请。替那帕诺在中国的III期注册性临床（CTR20202588）的结果显示，替那帕诺治疗组中44.59%的患者的血磷水平降到了5.5 mg/dL以下。预计2025Q1有望在中国获批。玛仕度肽（mazdutide，IBI362）预计批准时间：2025Q2 玛仕度肽是信达生物与礼来开发的一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂。作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了可通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗而增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。玛仕度肽在中国超重或肥胖成人受试者中的首个III期临床GLORY-1研究达成主要终点和所有关键次要终点。玛仕度肽6mg组受试者治疗32周后体重相对基线的百分比变化显著优于安慰剂组（-13.38% vs -0.24%）。 2024年7月，信达生物宣布玛仕度肽在中国2型糖尿病受试者中开展的III期临床研究（DREAMS-1）达到主要终点和全部关键次要终点，展现出降糖、减重双达标及心血管肾脏代谢指标的综合获益，第24周时，玛仕度肽4mg组和6mg组HbA1c较基线平均降幅分别为1.57%和2.15%，均优于安慰剂组（0.14%）（p<0.0001）。玛仕度肽头对头度拉糖肽治疗2型糖尿病的III期临床研究（DREAMS-2）也已达到研究终点。数据来源：NextPharma®数据库-注册性临床信达生物于2024年2月向NMPA提交玛仕度肽用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制的上市申请（CXHS2400010、CXHS2400009、CXHS2400008），且于2024年8月提交第二个适应症2型糖尿病的上市申请（CXHS2400071、CXHS2400072、CXHS2400070），目前两项适应症的上市申请均处在审评阶段，预计可于2025Q2获批。伏欣奇拜单抗（firsekibart）预计批准时间：2025Q3 伏欣奇拜单抗是金赛药业研发的IL-1β单抗，2024年4月金赛药业向NMPA提交伏欣奇拜单抗用于治疗急性痛风性关节炎的上市申请, 截止目前，我国尚未有同作用机制药物上市。全球范围内，同靶点的仅有诺华的卡那奴单抗获批上市用于包括痛风性关节炎、幼年特发性关节炎在内的一系列适应症的治疗。数据来源：NextPharma®数据库-基础查询 2024年召开的美国风湿病学会（ACR）学术年会公布了伏欣奇拜单抗的III期临床研究（GUARD-1，CTR20223136）结果，对急性痛风性关节炎发作的患者，对比复方倍他米松（得宝松）治疗和伏欣奇拜单抗治疗的效果。伏欣奇拜单抗组在72小时急性痛风性关节炎疼痛缓解的VAS评分上非劣效于复方倍他米松（57.1 vs 53.8 mm），并且显著延迟了基线至首次急性痛风复发的时间（Not estimable vs 45d）且在48小时后伏欣奇拜单抗组疼痛VAS评分下降程度比复方倍他米松组趋势更明显。因此对NSAIDs/秋水仙碱禁忌、不耐受或缺乏疗效/不适合反复使用类固醇激素的成年痛风性关节炎急性发作的患者，伏欣奇拜单抗能有效缓解发作疼痛，用药12周后也能有效延缓痛风的急性复发，并且可维持至用药后24周。数据来源：NextPharma®数据库-临床结果截止至2024年12月6日，除药理毒理外的药学/临床等已完成评审，伏欣奇拜单抗目前在CDE处于排队待审评阶段，预计于2025Q3获批。罗莫索珠单抗（romosozumab,Evenity）预计批准时间：2025Q4 罗莫索珠单抗是UCB和Amgen共同开发的anti-SOST单抗，通过特异性抑制骨硬化蛋白，提高骨形成并降低骨吸收从而降低骨折风险。目前仅有罗莫索珠单抗1款作用于SOST的药物获批上市，于2019年在日本、美国和欧洲获批，用于治疗具有高骨折风险的骨质疏松症人群（包括绝经后妇女），但由于可能带来的心血管风险，FDA对罗莫索珠单抗给予黑框警告。2023年，罗莫索珠单抗全球销售额达11.6亿美元。在中国，UCB和Amgen已完成一项3期临床研究（CTR20192682/NCT05067335），评价罗莫索珠单抗在中国绝经后骨质疏松症女性中的疗效、安全性和耐受性。研究结果显示， 327 名受试者在双盲期结束的第6个月时，罗莫索珠单抗组的lumbar spine BMD（腰椎骨密度）相对于基线的平均百分比变化显著高于安慰剂组（9.81% vs 0.44%），且两组之间的不良事件和严重不良事件保持平衡。同机制的药品中，罗莫索珠单抗是国内进展最快的，于2024年7月首次向NMPA递交治疗骨质疏松症的上市申请（JXSS2400057），目前处在排队待审评阶段，预计于2025Q4获批。数据来源：NextPharma®数据库-全球研发赛道排名替利珠单抗（teplizumab，Tzield）预计批准时间：2025Q4 替利珠单抗是全球首个且唯一一个可用于自身免疫性1型糖尿病的疾病修饰疗法，为1型糖尿病的预防和治疗提供了新的希望。替利珠单抗是一种不结合Fc受体的靶向CD3的单抗，通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制其对胰岛β细胞的攻击。替利珠单抗的Fc段经氨基酸修饰后可减少其与补体和Fc受体的结合，从而降低相关毒性反应。礼来于2007年以4100万美元首付款从MacroGenics获得了替利珠单抗的独家权益，但在2010年因III期试验未达主要终点，礼来放弃进一步探索。2018年，Provention Bio从MacroGenics手中收购了替利珠单抗。1年后，替利珠单抗取得里程碑式进展并被FDA授予突破性疗法资格。2020年，Provention Bio启动替利珠单抗的滚动BLA，并于同年10月与赛诺菲达成合作，为替利珠单抗的商业化铺路。数据来源：NextPharma®数据库-医药交易替利珠单抗于2022年11月在美国获批用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者，以延缓3期1型糖尿病发病，成为全球首个且唯一一个获FDA批准用于延缓1型糖尿病发病的免疫疗法。2023年，赛诺菲以29亿美元收购Provention Bio公司以获得替利珠单抗资产。 Provention Bio于2024年8月向NMPA提交替利珠单抗用于1型糖尿病的上市申请（JXSS2400070），并被纳入优先审评审批程序，或将成为我国首个1型糖尿病延缓发病治疗药物，预计2025Q4获批。三、罕见病领域索乐匹尼布（sovleplenib）预计批准时间：2025Q2 索乐匹尼布是由和黄医药自主研发的一款口服选择性Syk抑制剂，在研适应症包括免疫性血小板减少症（ITP）、温抗体型自身免疫溶血性贫血（WAIHA）等。2022年1月，索乐匹尼布获得CDE授予的突破性疗法认定，用于治疗原发性免疫性血小板减少症。免疫性血小板减少症是一种由血小板数目减少引起的出血性疾病，免疫系统会针对患者自身的血小板产生抗体并破坏它们，从而出现皮肤瘀斑、止血困难等症状。 2023年8月，和黄医药宣布索乐匹尼布治疗原发免疫性血小板减少症的ESLIM-01中国III期研究达到主要终点。ESLIM-01是一项索乐匹尼布在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入188名既往接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。结果显示，接受索乐匹尼布治疗的患者的持续应答率取得了具有临床意义和统计学意义的显著改善（索乐匹尼布vs安慰剂：48.4% vs 0%, p＜0.0001）数据来源：NextPharma®数据库-基础查询目前国内尚无Syk抑制剂获上市，基于ESLIM-01 III期研究结果，和黄医药于2024年1月在中国提交了索乐匹尼布的上市申请，用于治疗原发免疫性血小板减少症，预计于2025Q2获批，有望成为中国首款上市的Syk抑制剂。 BBM-H901 预计批准时间：2025Q3 BBM-H901是信念医药自主研发的一款针对factor IX的基因疗法，以静脉给药的方式将人凝血因子IX基因导入B型血友病患者体内持续表达，提高并长期维持患者的凝血因子水平，用于预防患者出血。 2022年，BBM-H901获得FDA孤儿药认定，同年又被CDE纳入突破性治疗品种名单。2023年10月，武田与信念医药宣布达成独家合作协议，获得BBM-H901注射液在中国内地、中国香港和中国澳门的商业化经营许可。数据来源：NextPharma®数据库-新闻热点信念医药与武田于2024年7月向CDE递交BBM-H901用于治疗B型血友病成年患者的上市申请，预计于2025Q3获批。本次递交是基于一项多中心、单臂、开放、单次给药注册临床研究（CTR20212816），旨在评估单次静脉输注BBM-H901注射液在≥18岁且内源性凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性≤2 IU/dL（即≤2%）的B型血友病患者中的安全性和有效性。该研究的最新数据于2024 ASH年会上公布，BBM-H901显著降低年化出血率并提高FIX活性水平，且具有良好的安全性和耐受性。试验涉及26名参与者，80.8%的患者在治疗后未出现出血事件。 fitusiran 预计批准时间：2025Q3 fitusiran是赛诺菲研发的一款靶向抗凝血酶III（AT III）的siRNA疗法，旨在通过促进凝血酶的产生，用于有或无凝血因子VIII或IX抑制性抗体的A或B型血友病患者的常规预防治疗。fitusiran利用Alnylam Pharmaceuticals的 ESC-GalNAc技术平台，可实现每月一针皮下注射给药。 fitusiran的III期临床研究（ATLAS-A/B）显示，与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90% （95% CI [84.1%; 93.6%], P <0.0001），所有类型血友病人群均有显著临床获益。Fitusiran于2023年12月被FDA授予突破性疗法资格。此后，赛诺菲于2024年6月向FDA提交fitusiran的上市申请。数据来源：NextPharma®数据库-临床结果 Fitusiran作为血友病领域的潜在first-in-class品种，已被CDE纳入《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）》试点项目。2024年5月，fitusiran的上市申请（JXHS2400033、JXHS2400034）获NMPA受理，目前处于审评阶段，预计2025Q3获批。四、其他领域 Andexanet alfa（Andexxa，Ondexxya）预计批准时间：2025Q2 Andexanet alfa是由Portola Pharmaceuticals开发的重组人凝血因子Xa（factor Xa，FXa）蛋白，2013年获FDA突破性疗法认定，最早于2018年5月在美国获加速批准上市，2019年4月和2022年3月又分别于欧洲和日本上市，是全球第一个也是唯一一个针对FXa抑制剂的解毒剂。阿哌沙班、利伐沙班等FXa抑制剂用于预防和治疗血栓栓塞，尽管安全性和有效性优于华法林，但临床上缺乏能迅速逆转其抗凝作用的解毒剂，以降低治疗相关出血风险、满足这些患者的紧急手术需求。 Andexanet alfa是一种重组修饰的人FXa诱饵蛋白，无催化活性，在活性位点保留了能以高亲和力结合FXa抑制剂的能力（1：1结合模式）。Andexanet alfa在血管内结合并中和FXa抑制剂，从而恢复内源性FXa活性。凝血活性和血管栓塞就像天平的两端，Andexanet alfa能逆转抗凝作用，同时在治疗中也存在诱发动静脉血栓、缺血性事件等不良反应的风险，因此FDA对andexanet alfa给予黑框警告，EMA亦对致血栓风险做出警告说明。 2020年7月，Alexion Pharmaceuticals完成对Portola Pharmaceuticals的收购，后者成为Alexion全资子公司。次年7月，阿斯利康以390亿美元收购Alexion，将Andexxa®纳入旗下。自阿斯利康接手以来，Andexxa®的销售额持续增长，2023年全球销售额为1.82亿美元。数据来源：NextPharma®数据库-销售数据今年6月，一项上市后IV期ANNEXA-I研究（NCT03661528）因预先达到止血优效性标准而提前终止。该研究旨在评估andexanet alfa相比常规疗法，在口服阿哌沙班和利伐沙班等FXa抑制剂后15小时内出现急性颅内出血的患者中的疗效和安全性。在一项452例患者的中期疗效评估中，andexanet alfa相比常规疗法止血效果分别为67% vs 53.1% （p=0.003）。基于此，阿斯利康将继续在美国和欧盟进行申报，以寻求andexanet alfa在这些地区的完全批准。 2023年12月16日，andexanet alfa注射剂首次在中国递交上市申请，目前处于排队待审状态，预计2025Q2在中国获批。利生奇珠单抗（risankizumab, Skyrizi）预计批准时间：2025Q2 利生奇珠单抗是由勃林格殷格翰开发的一款IL-23p19单抗，Abbvie于2016年以5.95亿美元的首付款获得该产品的全球权益。2019年，利生奇珠单抗首次进入全球市场，目前已有斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等多项适应症获批。2023年，利生奇珠单抗的销售额达到77.63亿美元，增速达50.3%，2024年销售额预计将突破110亿美元。利生奇珠单抗针对斑块状银屑病、克罗恩病，已开展多项头对头注册性临床试验。2024年7月，NEJM发表了利生奇珠单抗vs乌司奴单抗治疗克罗恩病的临床结果，针对既往接受过生物制品治疗的克罗恩病患者，临床缓解率分别是：58.6% vs 39.5%，内镜缓解率分别是：31.8% vs 16.2%，利生奇珠单抗均取得优效性。值得注意的是，与在国内已获批的anti-IL-23单抗不同，利生奇珠单抗在国内开展的适应症均为炎症性肠病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎。数据来源：NextPharma®数据库-临床结果 2023年7月，利生奇珠单抗首次在华申报上市，推测申报适应症为克罗恩病，预计于2025年Q2获批。此外，2024年6月，利生奇珠单抗申报的新适应症上市申请获得CDE受理，推测申报适应症为溃疡性结肠炎。莱博雷生（lemborexant, Dayvigo）达利雷生（daridorexan，Quviviq）预计批准时间：2025Q2 & 2025Q3 莱博雷生是Eisai研发的一款双重食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。根据中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版），失眠的药物治疗主要包括苯二氮䓬受体激动剂、双食欲素受体拮抗剂、褪黑素和褪黑素受体激动剂等。目前全球已上市的双食欲素受体拮抗剂有苏沃雷生、莱博雷生、达利雷生，其中莱博雷生在中国进度最快，于2024年1月向CDE递交上市申请，达利雷生进度次之，于2024年7月在中国申请上市。数据来源：NextPharma®数据库-基础检索与传统用药方案相比，双食欲素受体拮抗剂具有不改变睡眠结构，没有次日残留效应和药物依赖性等优势。莱博雷生的一项注册性3期临床研究（NCT02783729）显示，莱博雷生vs唑吡坦vs安慰剂，持续睡眠的潜伏期：-19.5 vs -12.6 vs -6.5 min，显著改善了失眠患者的睡眠发作和睡眠维持，包括在后半晚，且耐受性良好。预计于2025Q2在中国获批。达利雷生是先声药业从 Idorsia 公司引进的一款双食欲素受体拮抗剂，2024 年 5 月底，先声药业宣布达利雷生用于治疗中国失眠患者的 III 期临床试验（NCT06010693））达到主要终点。研究共纳入 206 例患者，主要研究终点为失眠患者夜间觉醒的减少时间，临床数据显示，在治疗的第 1 个月及第 3 个月，达利雷生较安慰剂显著改善了患者入睡、睡眠维持及自我报告的总睡眠时间，且不改变睡眠结构。此外，研究中未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据，显示良好的安全耐受性，且支持长期用药。目前在CDE处于排队待审评阶段，预计于2025Q3获批。推荐阅读 2024年，这20款重磅新药有望在中国获批 2023年，这20款重磅新药有望在中国获批 2022年，这19款重磅新药将在中国获批 2021年，这14款重磅新药将在中国获批 2020年，这16款重磅新药将在中国上市 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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上市批准抗体药物偶联物临床3期临床2期临床结果

2024-12-11

·药渡Daily

【药渡药闻报告-创新药篇】-2024年第48期/总第169期

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）全球（不含中国）共有3个新药获批上市。其中，BLA批准2个，新适应症批准1个。与上个统计周期相比，本次减少1个批准新药。 12月4日，Merus宣布FDA批准BIZENGRI®（Zenocutuzumab-zbco）适用于晚期不可切除或转移性且携带神经调节蛋白1（NRG1）基因融合的胰腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。试验数据显示，在NRG1+胰腺癌患者中，BIZENGRI®的ORR为40%，NRG1+胰腺癌的DOR范围为3.7个月至16.6个月；接受BIZENGRI®治疗的NRG1+NSCLC患者的ORR为33%，NRG1+NSCLC的中位DOR为7.4个月。 12月5日，AstraZeneca的Imfinzi（Durvalumab）已在美国获批用于治疗局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）成人患者，这些患者在同时接受铂类化疗和放疗后疾病未进展。与安慰剂相比，Imfinzi将死亡风险降低了27%，估计中位OS为55.9个月，据估计，接受Imfinzi治疗的患者中有57%在3年时存活。Imfinzi还将疾病进展或死亡的风险降低了24%，中位PFS为16.6个月，接受Imfinzi治疗的患者中预估有46%在两年内未出现疾病进展。全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）全球（不含中国）共有6个新药申报上市。其中，NDA申报3个，BLA申报3个。与上次统计周期相比，本次增加1个NDA/BLA申报。 12月5日，Roche宣布FDA已接受该公司的sBLA：Columvi®（Glofitamab）联合Gemcitabine和Oxaliplatin（GemOx）治疗之前接受过至少一种治疗且不适合自体干细胞移植的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。Columvi联合GemOx显示出具有统计学意义和临床意义的总生存期改善。 NDA/BLA申报（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）全球（不含中国）共有10个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药1个，生物药7个，细胞疗法2个。与上次统计周期相比，本次增加7个获监管机构特殊资格认定的药物。 12月3日，Restem宣布FDA已授予FDA已授予其脐带外层干细胞（ULSC）治疗多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）计划的孤儿药资格认定（ODD）。Restem的ULSC疗法在早期临床试验中显示出有希望的结果，证明了安全性、耐受性和初步临床显着改善，以及显着减少患者对类固醇使用需求的潜力。该公司目前正在为II/III期试验做准备，预计将于2025年第一季度开始。 12月4日，Phanes Therapeutics宣布FDA已授予PT217快速通道资格，用于治疗新发转移性患者或治疗中出现的神经内分泌前列腺癌（NEPC）。PT217是一种靶向DLL3 CD47的同类首创天然IgG样双特异性抗体（bsAb），正在开发用于治疗小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌癌患者，包括NEPC。目前试验正在评估PT217在表达DLL3的晚期或难治性癌症患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。PT217的I期临床试验正在中国进行。监管机构特殊资格认定药物 03 全球新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计53条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、心血管疾病、神经疾病以及感染类疾病等共计13个领域。其中，肿瘤疾病领域临床进展更新居各领域之首，为18条：化学药6条，生物药11条，疫苗1条。乐普生物在ESMO亚洲年会上口头汇报了EGFR ADC新药MRG003联合PD-1抗体普特利单抗治疗EGFR突变、复发性或转移性鼻咽癌的II期临床最新数据。30例患者接受3.0mg/kg普特利单抗+2.0mg/kg MRG003（均为每三周一次）治疗，2例患者达到CR，18例患者达到PR，8例患者达到SD，确认的ORR为66.7%，DCR为93.3%。mPFS和DoR数据尚未成熟，6个月PFS率为76.2%，6个月DoR率为83.3% 12月3日，和誉医药宣布，其自主研发的高选择性小分子PRMT5*MTA抑制剂ABSK131获美国FDA批准可开展其单药在晚期恶性肿瘤患者中的I期临床试验。此次获批的研究是“一项评估ABSK131在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的I期、首次人体、多中心、开放性研究”。研究人群主要为抑癌基因MTAP缺失的患者。ABSK131是上海和誉生物医药科技有限公司正在开发的一款新型小分子PRMT5-MTA协同抑制剂，具有强效的抗肿瘤活性。在临床前研究中，它对MTAP缺失的肿瘤细胞显示出极好的选择性。临床前研究显示, ABSK131口服给药具有良好的药物代谢和药代动力学特性。全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件本次统计周期（2024.11.30-12.06）全球（含中国）医药交易时间共计37起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表（部分）国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）国内共有14个新药获NMPA批准上市。其中，NDA批准6个，新适应症批准6个，新制剂批准2个。与上次统计周期相比，本次增加4个NMPA批准新药。 12月2日，NMPA官网最新公示，默沙东申报的注射用亚西瑞来新药上市申请已获得批准。这是一款抗生素组合注射用亚西瑞来（亚胺培南500mg+西司他丁500mg+瑞来巴坦250mg，商品名为Recarbrio），获批的适应症可能为治疗医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎（HABP/VABP）。试验结果显示，在接受治疗28天内，15.9%接受Recarbrio治疗的患者死亡，接受哌拉西林+他唑巴坦治疗的患者死亡率为21.3%，该研究达到了主要和关键次要终点。 12月3日，NMPA官网最新公示，盛世泰科1类新药森格列汀的上市申请已正式获批。森格列汀作为一种新型口服DPP-4抑制剂，本次获批的适应症为治疗2型糖尿病。试验结果显示，森格列汀单药治疗试验中，50mg与100mg剂量组在第24周末糖化血红蛋白（HbA1c）降低值分别为1.07%与1.08%；森格列汀联合二甲双胍治疗试验中，50mg与100mg剂量组在第24周末糖化血红蛋白降低值分别为1.17%与1.23%。国内新药批准情况 02 国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）国内共有58个新药获临床默示许可，涉及92个受理号。其中，化学药20个，治疗用生物制品34个，预防用生物制品4个。与上次统计周期相比，本次增加9个临床默示许可获批受理号。本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.09）国内共有5个新药申报上市，涉及6个受理号。其中，治疗用生物制品5个。与上次统计周期相比，本次减少8个新药申报上市受理号。国内新药申报上市情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）国内共有45个新药申报临床，涉及67个受理号。其中，化学药23个，治疗用生物制品19个，预防用生物制品3个。与上次统计周期相比，本次增加16个临床申报受理号。国内新药临床申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）国内共有8个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药2个，生物药6个。与上次统计周期相比，本次增加8个获监管机构特殊资格认定的药物。 NMPA药物特殊资格认定相关进展情况（部分） 04 国内新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.30-12.06）国内新药临床研发状态更新共计7条，涉及肿瘤、遗传和代谢疾病、病理状态、体征和症状以及呼吸系统疾病等共计6个领域。其中，化学药4条，生物药3条。与上次统计周期相比，本次增加5条国内新药临床研发状态更新。 12月2日，锐正基因（苏州）宣布，其自主研发的以LNP为载体的体内基因编辑药物ART001，在针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的IIT人体临床研究中，所有受试者均已完成至少48周随访，结果显示安全性良好，高剂量所有受试者外周TTR蛋白下降幅度均超过90%，ART001疗效可以跨越人类肝细胞再生周期（200-300天），具备只需一次给药，即可长期有效的潜力。 12月6日，和誉医药宣布公司在2024年ESMO Asia 2024上以口头报告形式展示其自主研发的口服PD-L1抑制剂ABSK043治疗晚期实体瘤患者的最新I期研究结果：在600mg-1000mg BID剂量组，ABSK043单药具有良好的安全性和抗肿瘤活性。在PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中观察到更显著的疗效，即使患者存在EGFR或KRAS突变，并曾接受过系统性治疗。国内新药研发进展（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态关于公开征求ICH《M15:模型引导的药物研发一般原则》指导原则草案意见的通知 ICH《M15:模型引导的药物研发一般原则》指导原则现进入第3阶段区域公开征求意见阶段。按照ICH相关章程要求，ICH的监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则草案的意见并反馈ICH。 M15指导原则草案的英文原文和中文译文见附件，现就该指导原则内容及中文译文向社会公开征求意见。 06 国内新药研发领域热点新闻广生堂乙肝治疗新药奈瑞可韦拟纳入突破性疗法 12月6日，从中国国家药品审评中心（CDE）官网公司，广生堂药业慢性乙型肝炎（CHB）治疗新药GST-HG141片（奈瑞可韦）拟纳入突破性治疗。根据广生堂既往公布信息，GST-HG141是乙肝核心蛋白或核衣壳调节剂，目前尚未同类产品在全球范围内获批上市。 2024年在美国肝病研究协会（AASLD）上公布了GST-HG141在治疗慢性乙型肝炎的安全性和初步疗效。临床II期试验研究结果表明，GST-HG141起效迅速，治疗2周后即达到HBV DNA最大抑制效果（在核苷类药物的治疗基础上继续下降超过1 log10 IU/ml，即HBV DNA 载量下降到低于原来的1/10），且在整个治疗期间疗效持续稳定未出现明显波动。HBV DNA低于检测下限的比例在GST-HG141治疗组在50mg剂量组和100mg剂量组分别为84.0%和81.5%......更多资讯，请阅读原文先声药业脑卒中创新药获批上市 12月2日，根据国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，先声药业申报的依达拉奉右莰醇舌下片（商品名：先必新®舌下片）获批上市，适应症为用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。先必新®注射液剂型此前于2020年获批在国内上市，今年8月舌下片剂型在美国获突破性疗法认定。从作用机制来看依达拉奉右莰醇是一种双靶点脑细胞保护剂，组成包括依达拉奉和右莰醇二种活性成分，依达拉奉是一种具有自由基清除活性的抗氧化剂，能够通过减少氧化应激和神经元损伤来保护脑细胞（抗氧化剂）。右莰醇则具有神经保护和抗炎作用。更多资讯，请阅读原文咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“1211周报”，即可下载。

孤儿药上市批准申请上市临床结果突破性疗法

2024-12-08

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【4134】ESMO ASIA 2024丨徐瑞华教授团队：MRG003与普特利单抗联用，解围R/M-NPC困境

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）于12月6日-8日在新加坡隆重召开，来自中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队的阮丹云教授口头报告了“评估普特利单抗与表皮生长因子受体-抗体药物偶联物（EGFR-ADC）MRG003联合治疗复发或转移性鼻咽癌（R/M-NPC）的安全性和有效性的II期研究初步结果”。为了向读者深度剖析鼻咽癌（NPC）领域的最新进展与突破，【肿瘤资讯】特别邀请徐瑞华教授团队进行了深度访谈，旨在为读者呈现该领域前沿成果与洞见，满足广大读者对NPC领域的新知探索。中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任中国医学科学院学部委员中国临床肿瘤学会理事长中国抗癌协会副理事长中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编；本科生教材《临床肿瘤学》主编。以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology 等发表SCI论文200余篇，入选科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科学家，连续入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。中山大学肿瘤防治中心临床研究部一期病房副主任医师医学博士、硕士生导师中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会委员广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青委会常务委员广东省药学会肿瘤免疫治疗专家委员会委员主要从事抗肿瘤新药临床研究与肿瘤内科治疗，研究方向为I期临床试验与转化研究，消化道肿瘤个体化治疗。作为多项抗肿瘤新药临床研究项目Key Sub-I。主持和参与多项国家自然科学基金及省部级科研基金。近日，由徐瑞华教授团队开展的“评估普特利单抗与EGFR-ADC MRG003联合治疗复发或转移性鼻咽癌（R/M-NPC）的安全性和有效性”的II期临床研究成果亮相于ESMO ASIA口头报告。这项研究不仅标志着在R/M-NPC治疗领域的一次积极探索，同时也引发了对当前临床中所面临未满之需求的深刻反思。那么，在R/M-NPC的临床实践中，存在着怎样的治疗瓶颈，或未被满足的治疗需求？ NPC作为具有鲜明地域特征的恶性肿瘤，超过70%的新发病例发生在东亚和东南亚。依据全球年龄标准化发病率数据，中国NPC的发病率为每10万人口3.0例，主要集中在南方区域[1,2]。鼻咽癌对放化疗敏感，近20年来，同步放化疗一直是其治疗的主要形式。随着新型药物的不断引入与治疗技术的持续精进，NPC患者的生存率得到了提高。然而，遗憾的是，即使经过积极治疗，仍有30%的患者出现复发或者转移。对于R/M-NPC患者而言，目前指南一线推荐使用PD-1联合GP方案，虽然与单独化疗相比，免疫联合化疗已经明显提高了鼻咽癌患者的无病进展生存期，但仍面临着一个严峻的调整——耐药性问题，尤其是PD-1（L1）和铂类药物治疗失败，对于此类患者，目前缺乏标准的挽救治疗方案，因此，探索与开发新的治疗方案显得尤为迫切[3-5]。在此背景下，MRG003作为EGFR-ADC，与PD-1普特利单抗的联合应用在I期研究中已显示出良好的耐受性和有前景的抗肿瘤活性。本次ESMO ASIA会议上报道的II期研究中R/M-NPC队列的初步结果，进一步佐证了PD-1联合MRG003治疗R/M-NPC患者的疗效，为免疫治疗失败的患者提供了一种新的治疗选择[6]。本研究在设计上有何独到之处，又取得了怎样的结果，能否请您稍作解读？免疫治疗已经成为很多实体瘤的标准治疗方案，但是对于免疫治疗仍存在单药治疗应答率低的情况。越来越多的临床前及临床证据表明，靶向抗肿瘤药物ADC和肿瘤免疫检查点抑制剂的联合使用可以通过靶向杀伤肿瘤细胞和改善机体的抗肿瘤免疫状态来提高整体的抗肿瘤疗效。基于以上结果，我们开展了普特利单抗联合MRG003在实体瘤中的研究。在I期研究中，接受普特利单抗联合MRG003治疗的实体瘤患者表现出鼓舞人心的抗肿瘤效果，尤其在R/M-NPC中，安全监测委员会确定MRG003在NPC上的II期推荐剂量为2.0mg/kg。在本II期部分，纳入一线标准治疗失败的R/M-NPC患者（96.7%接受过抗PD-(L)1治疗），接受每3周1次3.0 mg/kg 普特利单抗联合2.0 mg/kg MRG003治疗。这种治疗策略旨在克服现有治疗方案的局限性，为R/M-NPC患者提供一种有效的治疗选择。主要终点是由研究者根据RECIST v.1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、OS和安全性。截至2024年6月30日，本研究共纳入30例患者，中位年龄为50岁（32,64），其中21例（70.0%）为男性，14例（46.7%）ECOG PS评分为0。29例（96.7%）抗PD-(L)1治疗失败，中位随访时间为4.2个月（3.6-5.5）。疗效方面，2例患者达完全缓解（CR），18例达部分缓解（PR），8例达疾病稳定（SD）。确认的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为66.7%（95%CI: 59.7, 73.7%）和93.3%（95%CI: 91.9, 94.8%）。PFS和DoR尚未成熟，6个月PFS率和6个月DoR率分别为76.2%（95%CI: 50.5, 89.7%）和83.3%（95%CI: 27.3, 97.5%）。安全性方面，大部分不良反应是1-2级，最常见不良反应主要为皮肤反应和骨髓抑制。3-4级不良反应发生率仅23.3%，显著低于化疗发生率（43.8%）。综上，本研究中，MRG003联合普特利单抗显示出鼓舞人心的疗效，并且两药联合未增加安全风险，耐受性良好，有望为抗PD-(L)1和含铂治疗失败的R/M-NPC患者提供一种有效的治疗选择。目前，研究正持续进行随访以进一步评估长期疗效与安全性[6]。【研究者说】针对这一研究结果，您对ADC与免疫治疗的联用还有何期待？ NPC是来源于鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，中国新发病例约占全球新发病例的50%，其不仅具有明显的地域性，且易局部浸润和血行转移，15%-30%的NPC患者初诊或经过治疗后会发生远处转移或局部复发，局部复发及远处转移成为NPC治疗失败的主要模式[7]。对于R/M NPC，主要采用全身性治疗，目前治疗指南首选免疫治疗联合GP方案[8]。现有治疗方案虽有一定疗效，但患者仍面临耐药等难题，因此探索新的、更为有效的治疗方案显得尤为重要。可喜的是，普特利单抗联合MRG003在R/M-NPC中的治疗研究，标志着NPC治疗策略的重大进展，尤其在针对抗PD-(L)1及含铂治疗失败的患者群体中，展现出前所未有的治疗潜力。 MRG003是一款以高效、靶向化疗为显著特点EGFR-ADC，通过与肿瘤细胞表面的EGFR特异性结合，精确地将细胞毒药物输送至肿瘤部位，实现对肿瘤细胞的精准打击，在显著提升疗效的同时，还能有效减少对正常组织的损伤，从而改善治疗的安全性。而普特利单抗作为一种高效能的PD-1抑制剂，其作用机制在于特异性地阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2的结合，从而解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用，恢复并增强免疫细胞识别和杀死癌细胞的能力。该药在2022年获批上市，其特色为长半衰期，T1/2为21.76天，能完全支持联合用药的用药周期，同时期显著增强了免疫系统对肿瘤细胞的识别与攻击能力，为众多肿瘤患者提供了新的治疗希望。在MRG003与普特利单抗联合方案中，MRG003直接针对肿瘤细胞进行精准打击，普特利单抗通过调节免疫系统来增强对肿瘤细胞的攻击。这种“内外夹击”的治疗方式，不仅提高了肿瘤细胞的杀伤效率，还可能在一定程度上减少了肿瘤细胞的免疫逃逸能力，从而实现了更好的抗肿瘤效果。在临床前研究中，两者联合作用为抗肿瘤治疗策略提供了新的思路，先前已在NPC和头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）中显示出有前景的抗肿瘤活性[3,9]。将普特利单抗与MRG003进行联合应用，这一创新性的治疗方案有望在NPC的治疗领域开辟出一条全新的道路。从本次ESMO ASIA会议上公布的研究结果来看，在纳入的R/M-NPC患者中，该联合方案的ORR高达66.7%，DCR更是达到了93.3%。同时，该联合方案在安全性方面也表现出色，普特利单抗与MRG003的联合使用整体安全性良好。联合方案不仅可能显著提升治疗的有效性，还有望实现“免”除“化疗”的治疗格局，进一步降低治疗相关的不良反应，提高患者的生活质量。这一方案的深入研究与临床推广，有望为全球NPC患者带来新的治疗希望[6]。未来，期待这一用药组合能够在更多类型的肿瘤中进行深入探索，为更多患者带来生命的希望。 [1] Chen YP, et al.Nasopharyngeal carcinoma. Lancet 394:64-80, 2019. [2] Sung, H., et al. (2021) Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 71, 209-249. [3] Prawira, A. et al. Systemic therapies for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a systematic review. Br. J. Cancer 117, 1743–1752 (2017). [4] Yang, Y., et al. (2023) Tislelizumab plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Cancer: A Multicenter Phase 3 Trial (RATIONALE-309). Cancer Cell, 41, 1061-1072.E4. [5] Yuan L, et al. Camrelizumab combined with apatinib in patients with first-line platinum-resistant or PD-1 inhibitor resistant recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma: a single-arm, phase 2 trial. Nat Commun. 2023;14(1):4893. Published 2023 Aug 14. [6] Danyun Ruan, MD.Preliminary Results of Phase II Study to Evaluate Safety and Efficacy of Combination Pucotenlimab with Epidermal Growth Factor Receptor-ADC (EGFR-ADC) MRG003 in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (R/M-NPC) .2024,ESMO ASIA. [7] 顾安琴,等,鼻咽癌免疫治疗的临床研究进展《国际肿瘤学杂志》2023，50(05)10.3760/cma.j.cn371439-20230120-00060。 [8] Zhang Y, et al. Gemcitabine and Cisplatin induction chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 381(12): 1124-1135. [9] Han F, et al. 860MO MRG003: A novel EGFR-targeted antibody-drug conjugant (ADC) for recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S559.

抗体药物偶联物临床1期CSCO会议临床2期

100 项与普特利单抗相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
黑色素瘤	中国	乐普生物科技股份有限公司	2022-09-20
MSI-H 实体瘤	中国	乐普生物科技股份有限公司	2022-07-19

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌	临床3期	中国	鼎康（武汉）生物医药有限公司	2023-02-28
错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌	临床3期	中国	乐普生物科技股份有限公司	2023-02-28
栓塞	临床3期	中国	鼎康（武汉）生物医药有限公司	2023-02-03
栓塞	临床3期	中国	乐普生物科技股份有限公司	2023-02-03
转移性黑色素瘤	临床3期	中国	泰州翰中生物医药有限公司	2022-12-31
转移性结直肠癌	临床3期	中国	泰州翰中生物医药有限公司	2022-12-20
转移性微卫星稳定结直肠癌	临床3期	中国	泰州翰中生物医药有限公司	2022-12-20
胃食管交界处腺癌	临床3期	中国	乐普生物科技股份有限公司	2022-03-25
胃腺癌	临床3期	中国	乐普生物科技股份有限公司	2022-03-25
转移性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	泰州翰中生物医药有限公司	2020-09-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05688605 (HX008/MRG003-C001, ESMO_ASIA2024) 人工标引	临床2期	鼻咽癌	30	Pucotenlimab (HX008) 3.0 mg/kg + EGFR-ADC (MRG003) 2.0 mg/kg	選顧簾膚淵網餘選獵構(簾簾蓋壓選艱衊鹽鑰鹽) = 醖網網艱窪鹹鹹鬱餘鑰襯憲繭鹽淵衊鹽鬱觸憲 (糧構範艱獵範蓋艱廠鹽, 59.7 ~ 73.7) 更多	积极	2024-12-07
NCT04508803 (CHANGEABLE, ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌 BRCA2 Mutation (Germline)	37	Niraparib 200 mg qd + HX008 200 mg q3w	憲選衊糧遞築獵顧鬱簾(網網膚鹹獵鑰構鬱築夢) = 遞醖鬱鏇膚鹽壓鹹築淵觸蓋積壓餘窪遞簾鑰衊 (衊構淵衊憲網齋築鹽範 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04508803 (CHANGEABLE, ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌 BRCA2 Mutation (Germline)	37	HX008+niraparib+pyrotinib	憲選衊糧遞築獵顧鬱簾(網網膚鹹獵鑰構鬱築夢) = 齋夢壓餘齋憲鏇醖願鹽觸蓋積壓餘窪遞簾鑰衊 (衊構淵衊憲網齋築鹽範 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05688605 (Phase I/II study, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	EGFR 突变实体瘤 EGFR-positive	33	Pucotenlimab(HX008) + MRG003	遞願觸簾積鹽廠鹽簾觸(襯餘觸醖廠艱襯憲製廠) = 鏇構齋選顧鑰願鹽憲網衊製窪遞糧獵顧獵夢範 (窪窪積網選鑰願獵壓鹽 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04750083 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床2期	非鳞状非小细胞肺癌一线 EGFR mutation \| ALK mutation	43	Pucotenlimab 200mg+pemetrexed+platinum	廠膚鑰製鏇醖範願糧簾(壓製鏇膚糧醖選餘衊鬱) = 淵壓鬱餘襯窪顧醖鏇齋襯餘憲鑰願襯積糧壓夢 (範製觸襯壓繭願鑰艱觸, 38.9 ~ 59.2) 更多	积极	2023-10-23
NCT05068453 (ASCO2023) 人工标引	临床1期	肝转移	10	Pucotenlimab+OH2	鹹醖選鬱憲壓願構鹽製(淵窪蓋製獵餘鏇餘壓鏇) = 網壓鑰餘憲艱艱夢艱鏇獵願鬱網鑰襯遞艱鑰獵 (膚簾範鏇遞餘範選簾餘 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT04741165 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	晚期肝细胞癌一线	75	Bevacizumab+Pucotenlimab (C1)	淵壓選鏇窪顧築膚衊憲(壓窪襯鬱壓廠醖醖鹹獵) = 構獵蓋簾衊獵艱鹹衊積積範築製齋顧積衊糧積 (艱憲醖鬱鬱壓觸鏇糧夢 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT04741165 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	晚期肝细胞癌一线	75	lenvatinib+Pucotenlimab (C2)	淵壓選鏇窪顧築膚衊憲(壓窪襯鬱壓廠醖醖鹹獵) = 鏇膚糧餘齋淵鹹壓鏇網積範築製齋顧積衊糧積 (艱憲醖鬱鬱壓觸鏇糧夢 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT04749485 (Pubmed)	临床2期	局部晚期黑色素瘤	119	Pucotenlimab 3 mg/kg	糧鹹廠鏇構蓋願糧繭積(觸廠築觸鏇壓艱遞膚鬱) = 選範窪廠鏇鏇鏇齋顧顧淵齋醖鏇繭醖壓餘艱簾 (範廠選廠鬱憲網鑰顧鏇, 13.370% ~ 28.506%) 更多	-	2023-02-06
NCT03704246 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床2期	MMRD实体瘤 \| MSI-H 实体瘤二线 MSI-H \| dMMR	100	200mg pucotenlimab	鑰壓憲壓簾衊製選獵糧(膚積鑰遞鹹醖遞蓋鏇廠) = 築餘醖繭遞製憲淵餘壓齋窪觸窪鹹築夢憲積糧 (顧築艱範窪積願膚鏇餘, 38.86 ~ 59.20) 更多	积极	2023-01-24
CTR20191353 (Pubmed) 人工标引	临床1期	三阴性乳腺癌一线 triple-negative	31	Gemcitabine+Cisplatin+Pucotenlimab	範鑰糧蓋齋顧鏇築遞遞(遞夢獵夢膚顧襯糧獵膚) = neutropenia (74.1%), anemia (35.5%), thrombocytopenia (32.3%), hypocalcemia (9.7%), hypokalemia (9.7%), and alanine aminotransferase increased (6.5%). 鏇廠廠襯鏇選築壓醖範 (襯網糧構鏇構願製蓋鏇 )	积极	2022-08-02
NCT04486651 (HX008, CSCO2021)	临床2期	晚期胃癌 \| 胃食管交界处癌	58	HX008 + 伊立替康	獵鹹獵艱築窪蓋夢選積(鹽構製獵憲製醖夢願糧) = 34.5% 廠廠製窪夢糧鑰繭淵夢 (製網艱網餘遞範築糧廠 ) 更多	积极	2021-09-25