A Phase II Study of MRG003 Injection Combined With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin Injection in the Neoadjuvant Treatment Locally Advanced EGFR-positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

A Randomized, Phase II Study of MRG003 in Combination With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin in Patients With Locally Advanced EGFR-positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. This proposed study will evaluate the efficacy and safety of preoperative administration of MRG003 in Combination With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin in HNSCC who are eligible for resection.

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

NCT06524466 / Active, not recruiting临床2期IIT

Neoadjuvant Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) Combined With Lenvatinib and Pucotenlimab for Resectable Hepatocellular Carcinoma With Macrovascular Invasion: A Single-arm, Phase II Study

At the time of diagnosis, the majority of hepatocellular carcinoma (HCC) patients are at the intermediate to advanced stages, with a 50-70% incidence of macrovascular invasion (including portal vein, hepatic vein, inferior vena cava, or bile duct invasion). Tyrosine kinase inhibitors (TKI, including lenvatinib and sorafenib) or a combination of TKIs and immune therapy is one of the standard treatment options recommended by HCC guidelines. However, numerous retrospective studies have reported that for surgically resectable HCC with macrovascular invasion, surgical resection yields better efficacy than non-surgical treatments (including transarterial interventional therapies and/or systemic therapies). Nevertheless, the postoperative recurrence rate remains exceedingly high, exceeding 80%. Therefore, determining comprehensive approaches to enhance surgical radicality and reduce postoperative recurrence rates is a current research hotspot.
Recent studies have found that neoadjuvant therapy (including immunotherapy alone or in combination with TKI) before surgery can reduce postoperative recurrence rates and extend survival rates. Moreover, SBRT combined with TKI and immunotherapy has a sensitizing effect, particularly showing good sensitivity and control rates for vascular invasion.
Thus, this study aims to conduct a prospective, single-arm phase II clinical trial targeting patients with surgically resectable HCC with macrovascular invasion. The primary endpoints are objective response rate (ORR) and treatment completion rate, to evaluate the efficacy and safety of the preoperative neoadjuvant therapy with the combination of SBRT, lenvatinib, and pucotenlimab (an anti PD-1 drug). The secondary endpoints include progression-free survival (PFS), overall survival (OS), incidence of adverse events, pathological response rate, and incidence of surgical complications, to preliminarily evaluate the efficacy of the neoadjuvant therapy with this triple regimen.

开始日期2024-07-23

申办/合作机构

中山大学

100 项与普特利单抗相关的临床结果

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100 项与普特利单抗相关的转化医学

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100 项与普特利单抗相关的专利（医药）

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项与普特利单抗相关的文献（医药）

2024-10-23·Zhonghua zhong liu za zhi [Chinese journal of oncology]

[Clinical predictive value of PD-1/PD-L1-induced electrocardiogram changes for cardiotoxicity].

Article

作者: Li, X J ; Peng, L L ; Xue, N ; Wu, D W

目的： 观察程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂在临床抗肿瘤过程中患者免疫治疗前后的心电图改变，探讨免疫检查点抑制剂心脏不良反应的发生及影响因素。 方法： 筛选2019年10月1日至2020年9月30日于中国医学科学院肿瘤医院病理诊断确诊为局部晚期或转移性实体瘤患者93例，行PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，根据治疗剂量不同分组，A组（PD-1单抗，药物代号：609A）剂量1 mg/kg，21 d为1个周期（16例）；B组（PD-1单抗，药物代号：HX008）剂量200 mg，21 d为1个周期（23例）；C组（PD-1单抗，杰诺单抗）剂量3 mg/kg，14 d为1个周期（28例）；D组（PD-L1单抗，药物代号：LP002）剂量900 mg，14 d为1个周期（26例），各自按疗程进行，监测随访10个周期，分别记录各组患者心电图检查结果，分析心电图异常情况与心脏不良反应发生的相关性。 结果： 共有75例患者相继出现符合诊断标准的心电图异常情况，A组患者免疫治疗前后的心电图异常率差异无统计学意义（P＞0.05），而B组免疫治疗前后心电图异常率增加且差异有统计学意义（均P＜0.05），C组和D组免疫治疗后心电图异常率显著升高，自身免疫治疗前后差异有统计学意义（P＜0.001）。A组出现心电图异常的患者例数（8例，50.0%，8/16）低于和B组（20例，87.0%，20/23），差异有统计学意义（P＜0.05），C组出现心电图异常的患者例数（24例，85.7%，24/28）与D组（23例，88.4%，23/26）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但心电图异常率均高于A组。合并基础病的患者在免疫治疗过程中心电不良事件的发生率为无基础病患者的1.938倍。B组、C组和D组患者免疫治疗过程中心电不良事件的发生率分别是A组患者的6.667倍、6.000倍、7.667倍。 结论： 免疫检查点抑制剂引起的心电图早期改变敏感性较高，能够及早预测相关心脏不良反应，是否合并基础病和药物剂量是发生心电不良事件的相关因素，心电图早期的改变为临床治疗及预防提供依据。.

2023-12-01·Cell Reports Medicine

Pucotenlimab in patients with advanced mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high solid tumors: A multicenter phase 2 study

Article

作者: Wang, Fen ; Luo, Suxia ; Li, Shengmian ; Zhang, Bo ; Dou, Yiwei ; Liu, Zhihui ; Zhu, Xiaodong ; Liu, Qian ; Yin, Xianli ; Zeng, Shan ; Wang, Hui ; He, Yifu ; Bai, Yuxian ; Shu, Yongqian ; Zhang, Jingdong ; Ma, Taiyang ; Zhuang, Zhixiang ; Kou, Xiaoge ; Wang, Ke ; Huang, Jing ; Fan, Qingxia ; Xu, Nong ; Yu, Junyan ; Liang, Xinjun ; Liu, Yunpeng ; Zhang, Shu ; Zhong, Haijun ; Li, Enxiao ; Song, Yan

We report a multicenter, phase 2 study evaluating the efficacy of pucotenlimab, an anti-PD-1 antibody, in patients with mismatch repair-deficient (dMMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) tumors, and potential biomarkers for response. Overall, 100 patients with previously treated, advanced solid tumors centrally confirmed as dMMR or MSI-H received pucotenlimab at 200 mg every 3 weeks. The most common cancer type is colorectal cancer (n = 71). With a median follow-up of 22.5 months, the objective response rate is 49.0% (95% confidence interval 38.86%-59.20%) as assessed by the independent review committee, while the median progression-free survival and overall survival have not been reached. Grade ≥3 treatment-related adverse events were observed in 18 patients. For the biomarker analysis, responders are enriched in patients with mutations in the KMT2D gene. Pucotenlimab is an effective treatment option for previously treated advanced dMMR/MSI-H solid tumors, and the predictive value of KMT2D mutation warrants further research. This study is registered with ClinicalTrials.gov: NCT03704246.

2023-09-01·Cancer communications (London, England)

Low level of ARID1A contributes to adaptive immune resistance and sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint inhibitors.

Article

作者: Shao, Zhi-Ming ; Yang, Yu ; Ni, Ting ; Chen, Xin-Yu ; Zhang, Jian ; Wang, Ye ; Tao, Zhong-Hua ; Li, Bin ; Wang, Bi-Yun ; Huang, Sheng-Lin ; Huang, Lei-Huan ; Hu, Xi-Chun ; Jin, Juan ; Yang, Meng-Di

BACKGROUNDImmune checkpoint inhibitors (ICIs) shed new light on triple-negative breast cancer (TNBC), but only a minority of patients demonstrate response. Therefore, adaptive immune resistance (AIR) needs to be further defined to guide the development of ICI regimens.METHODSDatabases, including The Cancer Genome Atlas, Gene Ontology Resource, University of California Santa Cruz Genome Browser, and Pubmed, were used to screen epigenetic modulators, regulators for CD8⁺ T cells, and transcriptional regulators of programmed cell death-ligand 1 (PD-L1). Human peripheral blood mononuclear cell (Hu-PBMC) reconstruction mice were adopted for xenograft transplantation. Tumor specimens from a TNBC cohort and the clinical trial CTR20191353 were retrospectively analyzed. RNA-sequencing, Western blotting, qPCR and immunohistochemistry were used to assess gene expression. Coculture assays were performed to evaluate the regulation of TNBC cells on T cells. Chromatin immunoprecipitation and transposase-accessible chromatin sequencing were used to determine chromatin-binding and accessibility.RESULTSThe epigenetic modulator AT-rich interaction domain 1A (ARID1A) gene demonstrated the highest expression association with AIR relative to other epigenetic modulators in TNBC patients. Low ARID1A expression in TNBC, causing an immunosuppressive microenvironment, promoted AIR and inhibited CD8⁺ T cell infiltration and activity through upregulating PD-L1. However, ARID1A did not directly regulate PD-L1 expression. We found that ARID1A directly bound the promoter of nucleophosmin 1 (NPM1) and that low ARID1A expression increased NPM1 chromatin accessibility as well as gene expression, further activating PD-L1 transcription. In Hu-PBMC mice, atezolizumab demonstrated the potential to reverse ARID1A deficiency-induced AIR in TNBC by reducing tumor malignancy and activating anti-tumor immunity. In CTR20191353, ARID1A-low patients derived more benefit from pucotenlimab compared to ARID1A-high patients.CONCLUSIONSIn AIR epigenetics, low ARID1A expression in TNBC contributed to AIR via the ARID1A/NPM1/PD-L1 axis, leading to poor outcome but sensitivity to ICI treatment.

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项与普特利单抗相关的新闻（医药）

2024-10-07

·医药魔方

从PD-1单抗到EGFR ADC，乐普生物又带来了什么惊喜？

两年前，作为乐普生物“创新第一站”的PD-1抗体普特利单抗获批，宣告乐普生物开始进入创新成果收获期。近日，乐普生物的一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体偶联药物维贝柯妥塔单抗（MRG003）递交上市申请，用于二线治疗接受过化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该申请已被国家药监局纳入优先审评，有望加快上市进度。经过二十来年的探索，靶向EGFR的新药已上市超20款，但EGFR ADC的开发并不顺利，仅有Cetuximab saratolacan（商品名Akalux，Rakuten Medical）一款产品在日本获批上市，其余国家的癌症患者无法受益。此外，Cetuximab saratolacan存在临床应用上的局限性。一方面，其有效载荷为光反应物质，需要通过激光系统进行局部激活，医护人员使用不便；另一方面，其适应症仅限于头颈癌，受益人群范围有待扩大。维贝柯妥塔单抗此番申报上市，有望为国内癌症患者带来首个EGFR ADC药物，进一步满足国内抗肿瘤治疗的临床需求。作为首款申报上市的国产EGFR ADC，维贝柯妥塔单抗也再次向行业展示了乐普生物的研发实力。运用ADC技术，解鼻咽癌之需 NPC是一种发生在鼻咽上皮内粘膜的鳞状细胞癌，其特征是远处转移。GLOBOCAN数据显示，2020年全球新发鼻咽癌患者13.3万例[1]，死亡患者8.0万例，其中我国新发NPC患者6.24万例，死亡患者3.48万例。从这个数据可以看出来，中国是NPC大国，NPC新发和死亡患者数几乎均占全球一半。不过，NPC的临床需求远未满足。目前推荐的治疗手段以同步放化疗为主，EGFR单抗和PD-1单抗是患者在放化疗之外的治疗选择。然而，仍有20%-30%的患者会出现疾病复发，而这部分患者缺乏有效的二线和三线治疗选择。已获批的鼻咽癌靶向治疗药物疗效注：1.数据由医药魔方整理；2.DFS为无疾病生存期。 ADC在癌症后线治疗中的表现有目共睹，这种治疗手段也成为了满足NPC患者治疗需求的途径之一。EGFR是最早进入药物开发者视野的靶点，因其在NPC中呈高表达（≥80%），并且其靶点成药性已得到深度验证。基于西妥昔单抗开发的Cetuximab saratolacan便应运而生，但这款药物仍存在不足之处且临床应用受限。为此，乐普生物开发了维贝柯妥塔单抗。维贝柯妥塔单抗的抗体部分是经过全新设计的人源化EGFR单抗JMT101，其结合亲和力比西妥昔单抗提高了6-7倍，有助于其实现更高的靶向性。并且，可裂解linker缬氨酸－瓜氨酸（vc）和透膜性好的毒素甲基澳瑞他汀E（MMAE）的利用，也让维贝柯妥塔单抗具备了旁观者效应，可以实现范围更大的肿瘤杀伤效果。此外，维贝柯妥塔单抗也避免了光免疫疗法的使用不便问题。来源：乐普生物ESMO 2023大会PPT 维贝柯妥塔单抗治疗NPC的疗效已在II期研究中得到初步验证[7]。结果显示，61例既往经铂类和/或PD-(L)1抑制剂治疗失败的NPC患者接受治疗后，2.0mg/kg队列（n=28）和2.3mg/kg队列（n=29）患者的客观缓解率（ORR）分别达到39.3%和55.2%，疾病控制率（DCR）分别达到71.4%和86.2%，中位缓解持续时间（DOR）均为6.8个月，中位无进展生存期（PFS）分别为7.3个月和尚未成熟。来源：乐普生物ESMO 2023大会PPT 并且，维贝柯妥塔单抗具有良好的安全性，临床研究中报道的不良事件多为1-2级，3级及以上不良事件发生率较低。来源：乐普生物ESMO 2023大会PPT 维贝柯妥塔单抗在NPC上的疗效和安全性也得到了CDE和FDA的认可，先后被授予突破性疗法资格（BTD）。此次上市申请被纳入优先审评也再次力证了维贝柯妥塔单抗的治疗潜力。不过，维贝柯妥塔单抗的应用潜力并不止于NPC——EGFR在头颈癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤中的表达率也不低，亦不止于单药治疗——乐普生物正在探索普特利单抗+维贝柯妥塔单抗的抗肿瘤效果。在今年的ASCO 2024大会上，乐普生物透露了普特利单抗+维贝柯妥塔单抗治疗NPC和头颈癌患者的I/II期研究数据[8]。结果显示，9例接受过PD-(L)1抑制剂和化疗治疗的NPC患者接受治疗后，ORR达到了77.8%（包括2例完全缓解和5例部分缓解），疾病控制率达到100%；5例未接受过系统治疗的头颈癌患者接受治疗后，有3例实现了部分缓解，ORR达到60%。来源：乐普生物ASCO 2024大会PPT 这些数据表明，普特利单抗+维贝柯妥塔单抗的组合可能具备逆转PD-1耐药的潜力，并且有希望为头颈癌患者带来缓解率更高甚至是去化疗的治疗选择。头颈癌同样存在亟需突破的治疗困境，化疗占主导位置，而PD-(L)1药物带来的缓解率也不高。 ADC产品储备充足，自建“IO+ADC”模式维贝柯妥塔单抗是乐普生物在ADC赛道交出的第一份答卷，其管线中还有其它不错的ADC产品储备。乐普生物ADC管线（来源：乐普生物官网）在CLDN18.2成药性初步确定后，ADC玩家涌入赛道，乐普生物是其中的鸣枪者。KYM Biosciences（乐普生物参股子公司）开发的CMG901（AZD0901）是全球范围内第一款进入临床阶段的CLDN18.2 ADC，在胃癌患者中展现I期疗效后即得到阿斯利康青睐。目前，CMG901的开发进度仍处于全球领先位置，其注册性III期临床正在进行中。 MRG004A是一款靶向Tissue Factor的ADC。Tissue Factor由血管壁相关细胞组成性表达，与血管生成、癌细胞的生长和转移等过程相关，因此也是有潜力的抗肿瘤靶点。MRG004A的治疗潜力已在早期研究中初步显露，Tissue Factor过表达的胰腺癌患者经其治疗后ORR高达80%[9]。此外，MRG004A对三阴性乳腺癌和宫颈癌患者亦有不错的疗效。靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的MRG006A是乐普生物ADC技术平台进阶的第一个成果，其毒素已升级为拓扑异构酶I抑制剂，DAR值也达到了8。GPC3在肝癌中过表达而在正常组织中几乎不表达，因而是肝癌领域的新兴潜力治疗靶点，相关在研药物已达百款。MRG006A在今年7月启动了I/II期临床，是目前全球唯一一款处于临床阶段的GPC3 ADC。临床前研究显示，MRG006A具备有效的抗肿瘤活性和良好的安全性。乐普生物的ADC管线是其对“IO+ADC”模式的前瞻性布局。“IO+ADC”模式的盛行有PD-(L)1抗体一份功劳，其去化疗潜力在维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗的组合疗法中已有所体现。在PD-(L)1抗体成为肿瘤治疗基石药物的当下，“PD-(L)1+ADC”模式发展得如火如荼。乐普生物在两年前推出了PD-1抗体普特利单抗，为“PD-(L)1+ADC”模式的探索打下基础。随着旗下ADC产品的稳步推进，乐普生物也已走上评估PD-1搭档ADC的抗肿瘤效果的新旅程。总结作为一家全面型的创新药企，乐普生物已形成丰富的产品管线，热门赛道和小众赛道均有涉足，例如PD-1、Tissue Factor、CLDN18.2、GPC3等，药物形式涵盖单抗、多抗、ADC、溶瘤病毒等。乐普生物管线（来源：乐普生物2024年半年报）乐普生物虽不是肿瘤领域的先行者，但对“IO+ADC”模式有着前瞻性的布局，在成立的六年间围绕“IO+ADC”构建了具有竞争力的管线。通过普特利单抗和维贝柯妥塔单抗两款产品的陆续NDA，乐普生物已完成探索“IO+ADC”模式的第一步，未来有望看到其在肿瘤治疗方面带来更多突破性成果。 - 上下滑动查看参考资料 - [1] Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates ofIncidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. [2] Nimotuzumab plus chemoradiotherapy versus placebo plus chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC): A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter phase III clinical trial. [3] Toripalimab Plus Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: The JUPITER-02 Randomized Clinical Trial. [4] Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. [5] Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal cancer: A multicenter phase 3 trial (RATIONALE-309). [6] Penpulimab, an anti-PD-1 antibody, for heavily pretreated metastatic nasopharyngeal carcinoma: a single-arm phase II study. [7]Han, F. et al. 860MO MRG003: A novel EGFR-targeted antibody-drug conjugant (ADC) for recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma. Annals of Oncology. 2023. 34 (2 suppl): S559. [8] Dan-yun Ruan et al. Preliminary results of phase I/II study to evaluate safety and efficacy of combination pucotenlimab with epidermal growth factor receptor-ADC (EGFR-ADC) MRG003 in patients with EGFR positive solid tumors. Journal of Clinical Oncology. 2024, 42 (16 suppl): 6013-6013. [9] Wungki Park et al. Phase I/II first-in-human study to evaluate the safety and efficacy of tissue factor-ADC MRG004A in patients with solid tumors. Journal of Clinical Oncology. 2024. 42(16 suppl): 3002-3002. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

优先审批抗体药物偶联物申请上市临床结果临床研究

2024-10-05

·同写意

“头对头”大战开启！恒瑞、康方、翰宇、石药等本土企业硬刚MNC

2024医美与器械创新前沿华西论坛，与您共探药企转型之道，解锁消费医疗市场新机遇。10月12日，成都等您来！想要证明产品的疗效“更优”，单纯拿出使用安慰剂作为对照的试验数据早已不具说服力，挑战标准疗法开展“头对头”临床试验渐成趋势。近日，恒瑞医药在clinicaltrials.gov首次公示了一项HRS-5965胶囊对比依库珠单抗注射液治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的疗效和安全性的多中心、随机、开放标签、活性对照III期临床研究（NCT06593938）。 HRS-5965是一种补体B因子（CFB）抑制剂，可通过抑制补体系统的过度激活，抑制补体系统介导的溶血。而阿斯利康开发的依库珠单抗是全球首个获批的C5补体抑制剂，通过选择性抑制末端补体C5的激活来发挥作用，在国内获批用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒症综合征。作为中国领先的制药企业，恒瑞医药在头对头试验方面展现了其研发实力和创新精神。除了依库珠单抗，恒瑞医药还启动了恩美曲妥珠单抗、帕博利珠单抗、拉帕替尼的“头对头”临床试验。事实上，不仅是恒瑞医药，康方生物、翰宇药业、石药集团等也都走上“擂台”，强势发起“头对头”大战。在业内看来，“头对头”不仅展示了中国药企的研发实力，也体现了它们进军国际市场的野心。随着中国创新药行业的快速发展，越来越多的药企开始敢于挑战国际市场上的重磅药物，希望通过头对头试验证明自己产品的临床价值和市场竞争力。另一方面，“头对头”试验的增多也反映了中国创新药行业从规模扩张到高质量增长的转变，以及监管机构对临床试验要求的提升。未来，开展“头对头”临床研究，可能会成为中国创新药产业拥抱国际市场、创造价值的必经之路。 1 实力与财力的较量国产创新药“头对头”战绩闪耀 “头对头”研究指的是非安慰剂对照的试验，是将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的直接较量。 “做这一类头对头研究，不光得有勇气，真的要有过硬的药物才敢做这个事情”。有业内人士指出，开展“头对头”全球性研究不仅需要差异化的药物，更需要高瞻远瞩的战略布局和坚定投入。由于难度大、投入大、风险较高，过去国内少有企业直接发起“头对头”的更优效性研究。直到2022年，百济神州开发的BTK抑制剂的泽布替尼“头对头”胜强了生/艾伯维的伊布替尼，并在2023年成为国产首个“十亿美元分子”。泽布替尼开启首个中国本土新药与国外重磅药物的头对头临床试验，这一临床试验模式才逐渐被更多的人所熟知。泽布替尼之后，头对头临床研究在国内进入加速期。随着国内药物临床研究逐步与国际接轨，“头对头”全球性研究正成为国内头部创新药企的关键指标。据不完全统计，由中国本土药企发起的III期头对头临床试验的数量，2020年仅有2项，2021年增长至7项，2022年增长至8项。2023年仅上半年，国内药企就已经布局了8项头对头临床试验。其中，针对大热的PD-(L)1靶点，本土药企在“头对头”擂台上更是打得热火朝天。今年8月，药物临床试验登记与信息公示平台显示，康方生物启动了依沃西单抗（AK112）联合化疗对比度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胆道癌的头对头III期临床试验。这是依沃西单抗的第4项头对头III期研究。依沃西单抗是康方生物开发的一款first in class（全球首创）PD-1/VEGF-A双抗，可同时阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合以及VEGF与VEGF受体的结合。2022年12月，Summit Therapeutics与康方生物达成协议，以50亿美元的总交易额获得该药物在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化权益。 2024年5月，依沃西单抗在中国获批上市，用于联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗后疾病进展的携带EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。此前，康方生物已开展3项依沃西单抗的头对头III期研究，分别是： AK112-303研究（n=388）：依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性NSCLC； AK112-306研究（n=396）：依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC； HARMONi-3研究（n=400）：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC。其中，AK112-303研究已于今年5月达到主要终点。借此，依沃西单抗也成为全球首个且唯一一个在III期单药头对头临床研究中证明其疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。与此同时，已向K药发起“头对头PK”的还有乐普生物的普特利单抗（非鳞NSCLCⅡ/Ⅲ期临床）、百济神州的替雷利珠单抗＋抗Tigit单抗联合疗法（NSCLC Ⅲ期临床）、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗＋法米替尼联合疗法（NSCLC Ⅲ期临床）、正大天晴的TQB2450＋安罗替尼联合疗法（NSCLC Ⅲ期临床）、信达生物的信迪利单抗（NSCLC Ⅱ期临床）等。与K药开展“头对头”Ⅲ期临床试验的产品对于中国药企来说，发起“头对头”试验研究意味着巨大的勇气，因为这不仅需要面对高昂的研发成本，还伴随着巨大的失败风险。据了解，百济神州的泽布替尼与伊布替尼进行的头对头临床试验中，仅购买对照药物就需要花费数十亿元。当时伊布替尼在美国的定价对患者当时为80万元/年，患者用药时间长达几年。在临床试验入组的652名患者中，超半数需要伊布替尼。而且，一旦试验未取得积极效果，新药物可能会失去市场机会。因为挑战第一名失败，不可能证明挑战者就是第二名，也不可能证明挑战者就是合格的。做不了成功者，就只能做失败者，没有任何折中的空间，这就是头对头临床试验的“残酷”之处。也正因如此，过去少有药企愿意冒着如此大的风险去做头对头临床试验。那么为何如今国内创新药企却开始敢于下定决心推进头对头临床研究？这背后是中国药企研发实力的提升，以及国内外市场竞争的加剧，头对头试验被视为中国创新药走向全球化的必经之路。不仅是为了打开海外市场，也是为了满足监管机构的要求，并适应国内市场的变化。 2 政策倒逼开展“头对头” 中国创新药发展必经之路 2021年11月，CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。在“对照药的选择”中，CDE指出：应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物，而不应该为了提高临床试验成功率和试验效率，选择安全性和/或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。这也意味着，试验药物需要与已上市的首选标准治疗药物进行“头对头”研究。在医药大环境叠加政策的驱动下，创新药研发门槛进一步提高的同时，也将倒逼国内创新药企广泛开展“头对头”研究。从国内企业开展的头对头研究中可以发现，这些试验集中在市场竞争激烈的领域，而且选择的对比药物为同机制靶点。除了上述提及的PD-(L)1外，还有近些年大热的GLP-1。今年9月，CDE官网显示，翰宇药业启动一项III期临床研究，在肥胖患者中比较HY310注射液与原研司美格鲁肽注射液（诺和盈）治疗44周的疗效和安全性。值得注意的是，这是国内首个在肥胖适应症上进入III期临床的国产版司美格鲁肽。该研究的主要目的是以原研司美格鲁肽注射液（诺和盈）为对照，评价翰宇药业生产的司美格鲁肽注射液（HY310 注射液）辅助生活方式干预治疗肥胖患者的有效性，目标入组人数408人。司美格鲁肽的原研厂家是丹麦制药企业诺和诺德，诺和诺德上半年仅凭该药的减重适应症就收入超30亿美元。公开数据显示，目前共有27家国内企业布局司美格鲁肽类似药/改良型新药，其中，石药集团、九源基因均已申报司美格鲁肽生物类似药的上市，但申报适应症为二型糖尿病而非减重。这些企业中布局肥胖适应症的有13款，除了翰宇药业外，国内肥胖适应症进展最快的是苏州特瑞药业，目前处于I期阶段。谁将成为首个国产版司美格鲁肽备受行业期待。在糖尿病治疗领域，国内药企博瑞医药的BGM0504注射液与已上市的司美格鲁肽注射液进行了头对头的II期临床研究，并取得了积极结果。今年8月，博瑞医药曾对外宣布，BGM0504注射液在二型糖尿病二期与司美格鲁肽注射液头对头研究中取得积极结果，18周给药糖化平均降幅2.76%。博瑞医药曾表示，BGM0504临床研究纳入人群的糖化血红蛋白（HbA1c）和体重这类基线水平与司美格鲁肽、替尔泊肽及其他同类品种在中国所开展的一系列研究具有较好的可比性，保持在基本一致的水平。目前，国内治疗糖尿病和肥胖的GLP-1/GIP双靶点药物只有礼来的替尔泊肽获批上市，信达生物的玛仕度肽已经申报上市。替尔泊肽在2022年获批上市后，就在当年卖了4.83亿美元，2023年更是销售额高达53.38亿美元，同比增长1006.51%。除PD-(L)1和GLP-1外，EGFR抑制剂也在“头对头研究”中加速迭代。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂中的代表，由阿斯利康研发并生产。米内网数据显示，该药2021年在全球销售额高达50.15亿美元；在中国三大终端6大市场销售规模超过48亿元，同比增长6.06%。近年来三大终端6大市场奥希替尼销售趋势（单位：万元）让奥希替尼从二线跃升至一线的，是一项与厄洛替尼/吉非替尼进行直接疗效对比的“头对头”FLAURA试验。在该项试验中，奥希替尼展现出了全面超越第一代EGFR抑制剂的出色疗效。此外，伏美替尼是江苏艾力斯生物自研的第三代国产EGFR抑制剂，与吉非替尼进行“头对头”疗效对比的FURLONG试验结果中显示，伏美替尼同样全面超越吉非替尼。在中位缓解持续时间方面，伏美替尼为19.7个月，吉非替尼为10.5个月；在中位无进展生存期方面，伏美替尼为20.8个月，吉非替尼为11.1个月。卓越的一线治疗潜力也正向反馈在销售市场上。米内网数据显示，伏美替尼2021年在中国三大终端6大市场销售规模超过8000万元，其中2022上半年在中国公立医疗机构终端销售额与同期相比增速高达26823.81%。根据艾力斯生物财报，伏美替尼在2023年的销售额为19.72亿元，同比增加了147.7%。有业内人士指出，对国内创新药企而言，出海似乎成为其开拓市场版图的一大趋势，国际多中心临床试验俨然是创新药出海的第一道关卡。由于国产创新药起步时间较晚，多数新药均为海外同靶点的Fast-Follow产品，因此部分创新药在“出海远征”时往往被提出“更高的要求”，完善相关的“头对头”研究，以充分证明产品在该领域上的疗效优势。随着行业的不断发展，国内创新药已经从me too产品为主走向了me better产品为主。不过，是否被视为me better药物，不能仅靠药企动物模型中的与对照组进行比较的优效数据主观判定，而要靠实打实的“头对头”研究数据。当越来越多的中国创新药企敢于“头对头”，这是属于中国创新药变革的时刻，也是中国创新药走向全球化发展的必经之路。【转载声明】本文转载自“医药经济报”微信公众号。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

临床3期申请上市

2024-09-25

·CPHI制药在线

乐普生物EGFR ADC维贝柯妥塔单抗（MRG003）申报上市

关注并星标CPHI制药在线 9月25日，乐普生物宣布其自主研发的EGFR抗体偶联药物（ADC）维贝柯妥塔单抗（MRG003）已正式向中国国家药监局药品审评中心（CDE）申报上市。这一消息标志着乐普生物在肿瘤治疗领域的又一重大突破。MRG003是国内首个申报上市的EGFR ADC，其研发进程备受关注。此次申报上市，不仅体现了乐普生物在ADC技术研发方面的深厚积累，也为中国鼻咽癌及其他EGFR过表达肿瘤患者的治疗带来了新的希望。值得注意的是，MRG003不仅在国内获得了突破性治疗药物品种的认定，并拟纳入优先审评，还相继获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格、快速通道资格及突破性疗法认定。这些国际认可不仅提升了MRG003的全球竞争力，也为其在全球范围内的快速上市奠定了坚实基础。特别是在FDA的突破性疗法认定下，MRG003有望在美上市的概率显著增加，整体上市时间也有望缩短2-2.5年。这一系列的认可，无疑是对MRG003疗效和安全性的高度肯定，也彰显了乐普生物在创新药研发方面的国际影响力。图源：CDE官网 MRG003的特点 MRG003是一款靶向EGFR的ADC药物，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc链接子偶联而成。EGFR，作为一种关键的跨膜蛋白分子，深刻参与并调控着细胞的生长、发育与分化过程。然而，当EGFR的表达水平超出正常范围，并与其特定的配体相结合时，这一正常的生理过程便会发生异常，导致EGFR的过度激活。这种异常激活状态，进而成为肿瘤细胞增殖加速、迁移能力增强以及血管新生促进的驱动力，对肿瘤的发生与发展起到重要的推动作用。因此，通过阻断EGFR介导的信号转导通路，MRG003能够有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。与其他EGFR靶向药物相比，MRG003具有独特的优势。首先，作为ADC药物，MRG003能够特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，并通过内吞作用进入细胞内部，释放强效的有效载荷，从而实现对肿瘤细胞的精准打击。这种设计不仅提高了药物的靶向性，还减少了对正常细胞的损伤。其次，MRG003的分子设计使其有潜力扩展至更广泛的EGFR过度表达的癌症类型，并有望克服因常见突变导致的耐药性问题。从市场潜力来看，MRG003的市场前景广阔。鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，每年新增病例数量庞大。特别是复发/转移性鼻咽癌患者，其治疗需求迫切且未被充分满足。MRG003作为针对这类患者的创新药物，有望填补市场空白，成为二线及以上鼻咽癌治疗的新选择。此外，MRG003还在头颈鳞癌等其他EGFR过表达肿瘤中展现出良好的疗效，进一步拓宽了其市场应用前景。 MRG003的治疗效果 MRG003在临床试验中表现出色，为其申报上市提供了坚实的数据支持。在针对复发/转移性鼻咽癌的IIa期临床试验中，MRG003展现了令人鼓舞的疗效。该试验入组了61例既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者。截至2023年3月15日，对57位患者进行了疗效评估。结果显示，整体客观缓解率（ORR）为47.4%，疾病控制率（DCR）为79.0%。其中，2.0mg/kg剂量组的ORR为39.3%，DCR为71.4%；而2.3mg/kg剂量组的ORR和DCR分别高达55.2%和86.2%。这些数据表明，MRG003在复发/转移性鼻咽癌患者中具有显著的疗效。此外，MRG003与PD-1抑制剂普特利单抗的联合治疗也取得了积极进展。在一项入组33例患者的临床试验中，普特利单抗联合MRG003的ORR达到了63.0%，DCR为88.9%。特别是在二线临床部分，针对经PD-1+化疗一线治疗后进展的EGFR阳性鼻咽癌患者，ORR高达77.8%，DCR为100%。这些数据进一步证明了MRG003与免疫治疗药物联合使用的潜力，为鼻咽癌患者的治疗提供了新的策略。总结乐普生物EGFR ADC维贝柯妥塔单抗（MRG003）的申报上市，是中国创新药领域的一次重要突破。作为国内首个申报上市的EGFR ADC，MRG003不仅展现了其独特的疗效和安全性优势，还为中国乃至全球鼻咽癌等EGFR过表达肿瘤患者的治疗带来了新的希望。随着MRG003在国内外的进一步研发和推广，我们有理由相信，这款创新药物将在未来的肿瘤治疗领域发挥重要作用，为更多患者带来生命的曙光。参考文献： 1. 乐普生物官网 2. 中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物孤儿药优先审批突破性疗法快速通道

100 项与普特利单抗相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
黑色素瘤	中国	乐普生物科技股份有限公司	2022-09-20
MSI-H 实体瘤	中国	乐普生物科技股份有限公司	2022-07-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃腺癌	临床3期	中国	乐普生物科技股份有限公司	2022-03-25
晚期胃癌	临床3期	中国	杭州翰思生物医药有限公司	2020-09-16
晚期胃癌	临床3期	中国	泰州翰中生物医药有限公司	2020-09-16
晚期胃癌	临床3期	中国	鼎康（武汉）生物医药有限公司	2020-09-16
晚期胃癌	临床3期	中国	中山康方生物医药有限公司	2020-09-16
胃食管交界处癌	临床3期	中国	中山康方生物医药有限公司	2020-09-16
胃食管交界处癌	临床3期	中国	杭州翰思生物医药有限公司	2020-09-16
胃食管交界处癌	临床3期	中国	鼎康（武汉）生物医药有限公司	2020-09-16
胃食管交界处癌	临床3期	中国	泰州翰中生物医药有限公司	2020-09-16
转移性非鳞状非小细胞肺癌	药物发现	中国	泰州翰中生物医药有限公司	2020-09-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05338957 (ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	尿路上皮癌 HER2-expressing	33	MRG002 1.8mg/kg or 2.2mg/kg Q3W+HX008 3mg/kg (cap with 200mg) Q3W	(鏇鬱鏇蓋醖窪憲憲糧鏇) = 餘鑰鏇糧觸齋選製構製蓋繭襯膚蓋艱糧遞醖鹹 (積鹹遞憲簾積膚觸願蓋 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT05688605 (Phase I/II study, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	EGFR 突变实体瘤 EGFR-positive	33	Pucotenlimab(HX008) + MRG003	(鬱網遞醖顧憲繭願壓壓) = 鏇鏇淵鑰餘觸鹹淵憲憲網淵築衊構壓糧網構艱 (鑰觸齋餘膚窪蓋願築繭 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04508803 (CHANGEABLE, ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌	37	Niraparib+ HX008	(壓積糧蓋廠衊齋願鏇齋) = 鹽憲鑰觸廠衊鏇蓋夢餘襯繭構衊鏇齋遞蓋醖淵 (築鹹憲夢鑰蓋觸鑰膚醖 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04508803 (CHANGEABLE, ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌	37	HX008+niraparib+pyrotinib	(壓積糧蓋廠衊齋願鏇齋) = 餘鹽壓醖齋製艱窪鑰鏇襯繭構衊鏇齋遞蓋醖淵 (築鹹憲夢鑰蓋觸鑰膚醖 ) 更多	积极	2024-05-24
phase II study of an oncolytic herpes simplex virus 2 and an anti-PD-1 antibody (ASCO2024) 人工标引	临床2期	晚期肉瘤	26	OH2 monotherapy	(鹹觸憲艱鏇醖憲餘鏇構) = 鬱顧艱淵鹽鑰積憲淵糧觸構艱構淵觸構鹹網糧 (鬱製鏇鬱夢範顧範衊壓 ) 更多	积极	2024-05-24
	临床2期	晚期肉瘤	26	OH2 and HX008 combination therapy	(鹹觸憲艱鏇醖憲餘鏇構) = 鬱簾廠衊壓廠糧齋觸願觸構艱構淵觸構鹹網糧 (鬱製鏇鬱夢範顧範衊壓 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT03704246 (phase 2 study, Pubmed \| Cell Rep Med)	临床2期	MSI-H 实体瘤 KMT2D gene	100	Pucotenlimab 200 mg	(範壓夢繭醖膚餘顧鬱糧) = 蓋顧鏇壓壓遞衊衊窪觸膚夢蓋範網範襯鏇鬱鬱 (鏇鏇憲鹹鹽廠齋夢繭廠, 38.86% ~ 59.20%)	积极	2023-12-01
NCT04750083 (ESMO2023) 人工标引	临床2期	非鳞状非小细胞肺癌一线 EGFR mutation \| ALK mutation	43	Pucotenlimab 200mg+pemetrexed+platinum	(鏇壓範繭窪醖顧淵醖鏇) = 蓋鏇糧構齋廠積齋廠簾繭蓋膚糧糧遞觸繭襯齋 (範製觸夢廠顧壓範鬱襯, 38.9 ~ 59.2) 更多	积极	2023-10-23
NCT05068453 (ASCO2023) 人工标引	临床1期	肝转移	10	Pucotenlimab+OH2	(觸鹽築憲憲糧廠夢壓窪) = 鏇鬱餘衊鏇襯廠網範鹽鏇醖範衊願壓窪獵廠顧 (餘鹽積積鏇遞積衊餘衊 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT04741165 (ASCO2023) 人工标引	临床2期	晚期肝细胞癌一线	75	Bevacizumab+Pucotenlimab (C1)	(鏇蓋觸艱積廠遞選遞觸) = 築壓窪窪醖憲觸餘製淵醖醖窪餘觸膚窪製網願 (窪膚範壓醖鬱繭鏇壓衊 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT04741165 (ASCO2023) 人工标引	临床2期	晚期肝细胞癌一线	75	lenvatinib+Pucotenlimab (C2)	(鏇蓋觸艱積廠遞選遞觸) = 窪製簾鏇廠餘築鑰鑰襯醖醖窪餘觸膚窪製網願 (窪膚範壓醖鬱繭鏇壓衊 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT04749485 (Pubmed)	临床2期	局部晚期黑色素瘤	119	Pucotenlimab 3 mg/kg	(壓糧範繭製製鹹餘夢廠) = 構積膚壓鏇選鑰選遞願顧鑰繭艱廠顧觸廠製艱 (壓壓顧窪獵憲鬱願夢繭, 13.370% ~ 28.506%) 更多	-	2023-02-06
NCT03704246 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床2期	MMRD实体瘤 \| MSI-H 实体瘤二线 MSI-H \| dMMR	100	200mg pucotenlimab	(範築壓鬱餘選選餘範餘) = 壓獵齋襯廠積餘鏇鑰鹹繭鹽網鑰蓋廠糧簾壓遞 (遞繭蓋淵獵簾鬱襯簾淵, 38.86 ~ 59.20) 更多	积极	2023-01-24