Recombinant human GM-CSF oncolytic herpes simplex virus type 2 (Binhui Bio)

用病毒「杀」肿瘤，这种「以毒攻毒」的治疗方式，早在 20 世纪初期就有人提出了理论设想。直到 2004 年，首款「溶瘤病毒」药物获批，却在 15 年后被撤销批准。2015 年，T-VEC 横空出世，成为首个获得美国和欧盟双批准的溶瘤病毒。然而，此后至今 10 年，再没有一款获得多国认证的溶瘤病毒产品问世，这个预估拥有超千亿市场的领域，渐渐走向「冷门」。今年 1 月，中国团队的溶瘤病毒登上 Cell；3 月，另一款国产新药又登上 Nature；6 月，第三款国产溶瘤病毒再登顶刊，成功让晚期癌症患者实现 20 个月无癌生存。与此同时，全球超百项溶瘤病毒相关临床研究里，近一半来自中国——这个「沉寂」了 10 年的领域，中国创新药，悄悄杀疯了。数据来源：丁香园 Insight 数据库丁香园制图千亿市场，为何数年无新药？溶瘤病毒（OV），简单来说就是利用病毒杀死肿瘤细胞，其作用方式可以分为直接溶瘤和刺激免疫两种：直接溶瘤：天然或利用基因工程，使病毒选择性地直接感染并杀死肿瘤细胞，尽可能不对正常细胞产生影响；刺激免疫：通过诱导或增强机体的抗肿瘤免疫反应，利用机体自身的免疫系统杀死肿瘤细胞，又可分为刺激全身免疫和调节肿瘤微环境。[1]图源：参考资料 1常见的病毒载体包括腺病毒、呼肠孤病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒、新城疫病毒和痘苗病毒等，不同载体各有特点，目前大多数载体均经过基因改造以满足不同的治疗需求。[2]虽然这种「以毒攻毒」的理论已经诞生百年，但直到 2004 年，首个获得国家级监管机构批准的溶瘤病毒产品 ECHO-7 才面世，在拉脱维亚获批用于治疗皮肤黑色素瘤。[3]但这款药物后来被发现实际病毒滴度远低于标注浓度，在 2019 年被吊销上市许可，其欧盟注册计划也随之中止。[3]真正获得大范围认可的溶瘤病毒产品，是 2015 年获得美国 FDA 批准的 T-VEC，一种经过基因工程改造的疱疹病毒，获批用于治疗转移性黑色素瘤。同一年，T-VEC 又获得欧盟批准。图源：参考资料 4、5虽然是首款获得国际权威认可的药物，但 T-VEC 刚获批时就被泼了一碰冷水。当时，一位资深生物技术分析师直言：「T-VEC 很难给安进公司的营收或利润产生什么影响。」[6]这样的言论并非空口无凭，因为那时的溶瘤病毒药物，有着几项尚未解决的「硬伤」。[1]单药疗效有天花板。想要充分发挥杀伤肿瘤作用，病毒载体需要达到一个微妙的平衡：不能太强，否则会被宿主免疫系统过早清除；又不能太弱，否则无法发挥出抗肿瘤效果。给药方法严重依赖局部瘤内注射，对于非体表肿瘤，作用有限。部分肿瘤为免疫细胞浸润较少的「冷肿瘤」，溶瘤病毒很难通过调节肿瘤微环境达到杀伤肿瘤细胞的目的。图源：参考资料 1据预测，到 2033 年时，全球溶瘤病毒药物市场规模将扩大至 171.45亿美元（约合人民币 1231 亿元）[7]。然而，正是由于上述瓶颈的存在，从 2015 年 T-VEC 获批至今，竟无一款获得多国认可获批的新药上市。其实，中国早在 2005 年就诞生了一款溶瘤病毒产品，还获得了国家药监局批准，但同样受限于上述硬伤，仅用于晚期鼻咽癌患者。[8]想要抢夺潜在的千亿市场，中国药企们势必要逐一击破这些硬伤。把肿瘤变「猪肉」、首个第三代溶瘤病毒：中国新药连登顶既然单药疗效有限，那就与其他治疗联用，或者多加几个靶点。以武汉滨会生物的重组溶瘤II型单纯疱疹病毒 BS001 为例，在其一项 I 期临床试验（NCT04755543）中，BS001 与抗 PD-L1 抗体 LP002 联用后，成功使 1 名微卫星稳定的晚期转移性结直肠癌患者，实现长期无进展生存期（PFS）达 313 天，总生存期（OS）延长至 499 天。[9]图源：参考资料 9另一方面，将适应症目标从鼻咽癌、黑色素瘤等相对小众的肿瘤，转移到肝癌、消化道肿瘤等更常见的肿瘤上，也是许多中国药企的策略调整。今年 3 月，Nature 正刊发表一项由浙江大学团队领衔的多中心 I 期临床试验，试验评估了来自复诺健生物的 VG161 对难治性肝细胞肝癌患者的疗效。这个被称为「全球首个第三代溶瘤病毒」的新药，VG161 可同时表达 IL-12、IL-15、IL-15Rα 和 PD-1–PD-L1  4 种阻断融合蛋白，通过重塑肿瘤免疫微环境，进而诱导有效的抗肿瘤反应。[10]结果显示，37 例可评估难治性肝癌患者的客观缓解率（ORR）达 18.92%，疾病控制率（DCR）为 64.86%，中位 PFS 近 3 个月，OS 超过 12 个月。[10]图源：参考资料 10更有甚者，通过在病毒载体上添加来自猪的基因，诱导肿瘤细胞变成「猪肉」，从而被机体免疫系统杀伤。这个「脑洞大开」的办法，于今年 1 月发表于 Cell 正刊，来自广西医科大学的研究团队，在对人类无害的新城疫病毒（NDV）上插入猪的 α1,3GT 基因。这种新型病毒 NDV-GT，在感染肿瘤细胞后，将使肿瘤表面表达猪抗原，从而引发超急性免疫排斥反应，诱导机体免疫系统精准消灭肿瘤细胞。同时，作为一种 RNA 病毒，NDV-GT 表现出较低的抗病毒免疫力，可直接静脉注射。[11]在临床前研究中，NDV-GT 可使肝癌食蟹猴的平均生存期从 4 个月延长至超过 6 个月。之后的临床试验中，23 名晚期耐药癌症患者中，90% 的患者实现有效的疾病控制（包括肿瘤缩小或停止生长）。[11]图源：参考资料 11包揽全球半数临床试验，谁能突出重围？除了机制创新，想要抢占市场，就必须加紧临床试验的步伐。据丁香园 Insight 数据库统计，目前全球范围内正在积极进行的溶瘤病毒临床试验超过 100 项，其中，来自中国的占比达一半。部分新药还同时布局国内、外临床试验。以亦诺微医药的 MVR-T3011 为例，自 2019 年起，四年内陆续拿到 4 个中国临床批件以及 3 个 FDA 临床批件，是全球首个在中、美、澳三国开展临床研究的溶瘤病毒。[12]图源：亦诺微医药官网 [13]临床试验如火如荼开展的同时，多款中国新药也在国内、国外取得了审批上的绿灯。如前文所提的 BS001，已于 2023 年 6 月获得美国 FDA 快速通道资格 [14]。另一款来自北京奥源和力的重组人 GM-CSF 单纯疱疹病毒注射液 OrienX-010 也已经被纳入国家药监局优先审评名单。[15]数据来源：丁香园 Insight 数据库丁香园制图目前，多款中国新药已经进入临床试验后期，谁能率先突出重围，我们持续关注。策划：肯德羊｜监制：islay题图来源：图虫创意、参考资料 10、参考资料 11参考资料：[1]Alwithenani A, Hengswat P, Chiocca EA. Oncolytic viruses as cancer therapeutics: From mechanistic insights to clinical translation. Mol Ther. 2025 May 7;33(5):2217-2228. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.03.035[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Oncolytic_virus[3]https://en.wikipedia.org/wiki/ECHO-7[4]https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/t-vec-melanoma[5]https://www.ema.europa.eu/en/news/first-oncolytic-immunotherapy-medicine-recommended-approval[6]https://www.biospace.com/amgen-s-imlygic-may-not-boost-earnings-but-it-will-change-cancer-care[7]https://www.stcn.com/article/detail/2264867.html[8]https://www.sphchina.com/attached/files/20230717A01.pdf[9]Zhang, H., Ren, Y., Wang, F. et al. The long-term effectiveness and mechanism of oncolytic virotherapy combined with anti-PD-L1 antibody in colorectal cancer patient. Cancer Gene Ther 31, 1412–1426 (2024). https://doi.org/10.1038/s41417-024-00807-2[10]Shen, Y., Bai, X., Zhang, Q. et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma. Nature 641, 503–511 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08717-5[11]Zhong L, Gan L, Wang B. et al. Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients. Cell. 2025 Feb 20;188(4):1119-1136.e23. doi: 10.1016/j.cell.2024.12.010. Epub 2025 Jan 17[12]https://mp.weixin.qq.com/s/Vyi3CmA6yNyTO1r3d211VA[13]https://cn.immviragroup.com/16635075025319/index.html[14]https://www.binhui-bio.com.cn/company-news/286.html[15]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d丁香园招聘新媒体运营（丁香园公众号）点击直接投递也可将简历投至邮箱 niyj@dxy.cn邮件标题：新媒体运营 - 姓名，请将既往作品附在邮件中丁香园社区运营（点击直接投递）也可将简历投至邮箱 niyj@dxy.cn邮件标题：社区运营 - 姓名，请将既往作品附在邮件中医学内容研发（消化/肿瘤/心内/血液）也可将简历投递至kanfang@dxy.cn邮件标题：医学内容研发-姓名丁香园 Insight 数据库作为真实可溯源的全球医药数据情报分析平台，专注于医药行业 19 年，追踪国内外 30000+ 信源，整合药品从临床前到上市后的全生命周期情报数据，为药企、投资公司、CRO 等国内外 3000+ 家企业提供数据情报服务，助力企业决策更精准，工作更高效。点击卡片进入丁香园 Insight 小程序

2015年，安进旗下的T-VEC在美国获批用于治疗黑色素瘤，成为全球首个获得FDA批准的溶瘤病毒疗法。在这之后，各家MNC开始疯狂追逐：2016年，BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可；2018年2月，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics；2018年5月，强生以10.4亿美元收购BeneVir......而除了交易层面，投资端也同样热闹。据研究报告显示，在2016年至2020年间，全球溶瘤病毒领域融资总额超过35亿美元，比前面数十年的总和还高出近10倍，市场热度极高。但令人遗憾的是，这些巨额投资并未能换来相应的回报。目前，FDA批准的溶瘤病毒疗法仍然只有T-VEC一款，十年内没有新获批品种。而作为“独苗”，T-VEC的商业化表现也非常欠佳，近年来全球销售额已经下滑至2000至3000万美元区间，这对于安进这样的大型制药企业来说，几乎可以忽略不计。另外，随着明星企业Oncorus因资金链断裂退市，更是将溶瘤病毒打入了谷底。这一僵局终于在2024年被打破。这年年初，CG Oncology成功登陆纳斯达克，上市当日收盘涨幅高达100%，一度推动其市值飙升至约22.48亿美元，这一里程碑事件如同一颗信号弹，很快就点燃了全球布局溶瘤疗法企业的信心。同样是在这一年，国产溶瘤病毒也迎来了大丰收，据动脉网不完全统计，至少有13家布局溶瘤病毒的国内企业取得了IND进展，其中2家IND获FDA批准，10家IND获CDE批准，1家IND获CDE受理。图1.浙大团队溶瘤病毒VG161的Ⅰ期临床研究登顶《Nature》进入2025年，国产溶瘤病毒继续高光。先是在今年3月，浙大梁廷波教授团队成功研发出全球首个第三代溶瘤病毒VG161，在复发难治性肝癌治疗中取得突破性成果；一个月后，乐普生物因为授权产品CG0070在治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）三期临床中获最佳疗效，当日股价迎来大涨；近日，亦诺微医药也正式递表港交所，有望成为国内“溶瘤病毒第一股”。图2.全球超过200项溶瘤病毒相关临床试验（图源ClinicalTrials官网）根据ClinicalTrials网站显示，全球范围内目前共有超过200项溶瘤病毒相关临床试验，其中有一半来源于中国，并且有不少当前都已推进到临床中后期，包括亦诺微MVR-T3011、复诺健VG161、映辉医药YH01、天达基因ADV-TK以及奥源和力OrienX010等。很显然，在溶瘤病毒这个FDA十年未获批的“冷门领域”，国产创新药已经站上潮头，正在掀起一场前所未有的创新技术革命。01双重杀伤，溶瘤病毒如何“以毒攻毒”？据悉，溶瘤病毒是一种具有复制能力、可分解破坏肿瘤的病毒，能够在不杀伤正常细胞的情况下使肿瘤细胞裂解。溶瘤病毒死亡后，肿瘤细胞释放出的肿瘤相关抗原会继续诱导全身抗肿瘤免疫反应，使未暴露于病毒的远处肿瘤消退。目前，行业常见的溶瘤病毒有腺病毒、痘苗病毒、疱疹病毒等十多种，但被广泛应用于成药的暂时只有疱疹病毒。虽然这种“以毒攻毒”的方法听起来很新颖，但其也存在着一定的局限性，比如病毒的递送一直以来都是个难以解决的问题，虽然溶瘤病毒经过改造，已经成为了“病毒战士”，但在免疫系统眼中，溶瘤病毒依然是“敌人”。所以，当溶瘤病毒经系统给药进入血液后，免疫系统会快速识别并清除溶瘤病毒，这也就使得真正能够发挥作用的溶瘤病毒其实并不多。因此，其有效率往往只有15%至25%左右，并且大多要在3个月以上才能在临床上看到明显缓解。除此之外，溶瘤病毒还面临着瘤内给药困难、缺乏生物标志物等难题，并且其应用范围也极为有限，除黑色素瘤、头颈部肿瘤等特定癌症类型之外，在许多实体瘤领域的临床反应均不佳。这也就是为什么T-VEC一直商业化表现平平的核心原因，其不仅有效率低，并且也只有黑色素瘤一个获批适应症。既然“单药”没有出路，那么联合疗法被看作是溶瘤病毒突破的关键。根据ClinicalTrials网站检索显示，在全球超过200项溶瘤病毒相关的临床试验中，联合治疗的试验超过100项，其中与单抗联合的有56项，与化疗联合的有34项，另外还有多项与替尼类、细胞治疗等联合。对此，某资深投资人谈道，“溶瘤病毒联合疗法就像一场精心策划的多兵种联合作战：溶瘤病毒作为‘炮兵’，先炸开肿瘤坚固的堡垒，让更多癌细胞暴露在外；随后，其他治疗方法作为‘步兵’，在接受信号后直接长驱直入，快速识别和锁定并最终彻底消灭癌细胞，实现1+1＞2的治疗效果。”不过这并不容易，溶瘤病毒联合治疗要考虑的因素也非常多，比如病毒能否有效到达并且感染肿瘤细胞，预存抗体和感染肿瘤细胞后诱发的全身免疫反应对产品安全性和有效性有何影响，病毒与其他免疫治疗药物之间是否会有相互作用，前期治疗是否对人体免疫系统产生影响等，任何一个错误选择都会使最终疗效大打折扣，甚至会产生安全问题。但即便如此，从当前市场反馈来看，溶瘤病毒联合疗法已经成为行业共识。对此，某药企创始人表示，“溶瘤病毒属于免疫治疗的一分子，但它在整个免疫治疗中处于什么样的地位，怎么和其他药联用才能达到比较好的效果，这可能是我们目前要努力探索的方向。”02占据半壁江山，国产溶瘤病毒渴望“弯道超车”虽然国产溶瘤病毒起步较晚，但行业发生的每一件大事，其都有间接性参与。比如全球首个也是目前唯一一个获得FDA批准的T-VEC，其背后就离不开亦诺微团队的支持，联合创始人之一罗兹曼教授是T-VEC骨架的发明者，为该药物的研发提供了较大助力。另外在2024年重磅上市的明星企业CG Oncology，更是与中国药企联系紧密，2019年乐普生物引进旗下产品CG0070在中国区的开发、制造及商业化权利，并加速推动在国内的临床进展，目前该药物已被CDE纳入突破性治疗。图3.2018-2023年我国溶瘤病毒领域投融资事件数（动脉网制图）如果说过去，国内药企在溶瘤病毒领域还只是站在旁观者的角度，那么现在已经完全成为了深度参与者。据动脉橙数据库不完全统计，过去五年，国内溶瘤病毒领域共发生近70起融资，吸金超百亿元。而在巨大的资金支持下，国产溶瘤病毒快速发展，目前有超过100项相关临床试验，数量高居全球第一。而在这之中，有不少重磅产品，亦诺微医药自主研发的MVR-T3011就是其中之一。据悉，MVR-T3011是一种全新的溶瘤免疫疗法，基于高复制能力的溶瘤病毒载体整合PD-1抗体及IL-12的双重表达，给药后可在局部产生IL-12，进而诱导IFN-γ生成，增强自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞的溶瘤活性，并促进抗血管生成并抑制肿瘤生长。与之同时，PD-1抗体作为免疫检查点抑制剂可显著提升T细胞的肿瘤杀伤能力。根据近日披露的招股书显示，MVR-T3011在16例可评估的卡介苗失效乳头状癌患者中，3个月、6个月、9个月及12个月无复发生存率（PFS）分别为85.9%、77.3%、77.3%及66.3%。2025年6月，MVR-T3011在美国启动了膀胱癌II期研究，已完成首例患者给药，成为全球第一个在中、美、澳三国开展临床研究的溶瘤病毒药物。另外一个代表性产品是由映辉医药自主研发的溶瘤病毒药物YH01注射液，今年3月，其在Ⅱ期临床试验中取得里程碑进展，首例入组的69岁高危膀胱癌患者经治疗后评估达CR（完全缓解），肿瘤病灶完全消失，显示出了惊人的抗癌疗效。不同于过往以T-VEC为代表的溶瘤病毒设计路线，YH01注射液更强调溶瘤病毒的直接溶瘤能力，而非间接诱导能力。此外，YH01也更专注于放大溶瘤病毒作为复制性病毒的特点，而不仅仅是一种携带细胞因子的载体工具，这种颠覆性的设计理念使得YH01在溶瘤病毒领域具有显著的创新性。除此之外，滨会生物的BS001（OH2）注射液、复诺健医药的VG161以及康弘生物的KH901等，也都表现强势，在临床上突破性进展不断。 图4.国产溶瘤病毒产品目前临床进展情况（动脉网制图）对此，某资深投资人谈道，“国内溶瘤病毒企业的管线模式分为License-in和自主研发两种，早期主要靠引进，例如乐普生物、恒翼生物、阿诺医药等，与国外企业合作开发的溶瘤病毒候选产品当前都已进入临床3期。近几年，随着更多经验积累，一批国产biotech开始在自研层面发力，从临床前创新设计，到基因工程化分子改造，再到适应症拓展，当前都有不少亮眼表现。”不难看出，中国溶瘤病毒企业正逐渐跳出“引进模仿”的舒适圈，全力投身于高技术竞赛之中，大有围剿海外创新药的势头。03隐藏的潜力市场，百亿美元“蛋糕”如何切分？图5.中国溶瘤免疫疗法药物市场规模（图源亦诺微招股书）根据弗若斯特沙利文报告显示，预计到2033年，全球溶瘤免疫疗法药物市场将扩大至171.45亿美元。进一步聚焦至中国市场，2024至2028年，中国溶瘤免疫疗法药物市场将由630万美元增加至2.23亿美元，五年复合年增长率为143.9%，到2033年，市场将进一步增长至32.71亿美元。在全行业急需寻找新增长曲线的当下，这无疑是一块巨大的蛋糕。 图6.全球已上市的4款溶瘤病毒疗法（动脉网制图）为此，全球排名前20的制药公司有14家当前都布局了溶瘤病毒疗法，而中国也有近50家企业布局了该领域，包括恒瑞医药、百济神州、复星医药等头部企业。但到目前为止，除已退市的Rigvir之外，全球已获批上市的溶瘤病毒产品仅有4款，分别是赛百诺的今又生、三维生物的安柯瑞、安进的T-VEC以及第一三共的Delytac，这其中真正受到行业认可的只有T-VEC，不过其市场表现欠佳，年营收仅有两到三千万美元。一边是不断扩大的市场规模，另一边则是寥寥无几且缺乏统治力的竞争对手，这一开放的“冷门市场”无疑让国产创新药看到了转化现金流的机会。那么，到底怎样的溶瘤病毒产品能够在未来脱颖而出呢？通过案例分析及专家访谈，动脉网认为首先一点是要在疗效上大做文章。一方面，不断挖掘单药的药效价值，重点解决靶向性、给药方式以及安全性层面的难题；另一方面，找到合适的联合疗法，比如跟放疗、化疗或者免疫检查点抑制剂联用等，通过协同作用提升整体治疗效果，并进一步扩大适应症范围。这在明星公司CG Oncology身上也得到了验证，根据招股书显示，在临床开发上，CG Oncology的核心策略是，一边扩展cretostimogene单药治疗的开发，将其作为一种潜在的骨干疗法；另一边则同时评估cretostimogene联合其他疗法，进一步增强其在膀胱癌不同阶段的临床效用。其次是要扩大适应症。目前，溶瘤病毒疗法主要是应用于黑色素瘤、头颈部肿瘤等特定癌症类型，这些癌症领域发病率普遍较低，根据国家癌症中心2024年2月发布的数据预估,中国黑色素瘤发病率约2.4/10万,年新发患者约3.5万人，虽然近些年有明显上涨趋势，但与肺癌、乳腺癌等常见癌症相比，差距仍然较大，市场天花板相当有限。因此，扩充适应症迫在眉睫，而从现有国产管线来看，溶瘤病毒在三阴性乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、卵巢癌等都已有不少布局，代表性药物包括三维生物的H101、天达康基因的ADV-TK以及威溶特医药的VRT106等。对此，某药企负责人谈道，“扩大适应症一直是溶瘤病毒的关键课题，尤其是在现有疾病领域愈发内卷的大环境下，在适应症上差异性布局更显得尤为重要。”最后一点则是要提升生产工艺能力，最大限度降本增效。事实上，溶瘤病毒作为一种活性病毒，其产品开发周期本身就比小分子、抗体等长得多，同时也复杂得多，因此在生产工艺上一直面临较大的挑战，并且成本也相对高昂，这最终会导致药物价格居高不下，市场可及性较差。因此，需要优化生产工艺，比如用悬浮细胞培养代替贴壁培养，或者开发稳定的细胞系，或者在制剂上下功夫，让药物便于储存和运输，以此延长有效期等。虽然，相比于ADC、双抗、CAR-T等其他新分子疗法而言，溶瘤病毒的确是进展缓慢，但其市场潜力不可忽视，在经历漫长的实验室阶段之后，当前的溶瘤病毒疗法正加速从理论潜力转化为临床价值，而在政策和资金的不断推动下，行业即将诞生一款划时代的重磅产品，有望重塑市场格局。当然，在这个历史性的变革过程中，以国内溶瘤病毒当前的研发热度和过去十年的沉淀，中国药企完全有可能在这一领域抢得先机。参考资料：1.《联合疗法是溶瘤病毒的出路吗？》——第一现场；2.《溶瘤病毒疗法迎来新拐点》——氨基观察；3.《连登Cell、Nature的抗癌新星，如何以毒攻毒？》——中国医学论坛报。*封面图片来源：pixabay如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。动脉网，未来医疗服务平台