This is a multicenter, open-label, dose-escalation study designed to determine the maximum tolerated dose (MTD) by evaluating dose-limiting toxicities (DLTs) and to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, anti-tumor effect, and biomarkers of ERY974 in combination with atezolizumab and bevacizumab following premedication with tocilizumab in patients with locally advanced or metastatic HCC.

开始日期2021-06-01

申办/合作机构

Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

JPRN-jRCT2080224729

/ Completed临床1期

A PHASE I STUDY OF ERY974 AS A SINGLE AGENT IN PATIENTS WITH GPC3-POSITIVE ADVANCED SOLID TUMORS

开始日期2019-06-01

申办/合作机构

Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

NL-OMON47296

/ CompletedN/A

A phase 1 dose escalation and cohort expansion study of ERY974, an anti-Glypican 3 (GPC3)/CD3 bispecific antibody, in patients with advanced solid tumor - Chugai101EG

开始日期2016-08-12

申办/合作机构

Chugai Pharma Europe Ltd.

100 项与 ERY-974 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 ERY-974 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 ERY-974 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 ERY-974 相关的文献（医药）

2026-07-01·TOXICOLOGICAL SCIENCES

T-cell chromatin states reflect individual differences in ex viv o cytokine release and cytotoxicity induced by T-cell engager ERY22 in cynomolgus monkeys

Article

作者: Mishima, Masayuki ; Iwata, Yoshika ; Suzuki, Hiromi ; Ikegami, Hisashi ; Harada, Asako ; Sakamoto, Akihisa ; Narushima, Yuta

Abstract:

T-cell engager therapies, including CD3-bispecific antibodies, have demonstrated potent antitumor activity but frequently cause cytokine release syndrome (CRS). CRS is a systemic inflammatory response characterized by high levels of circulating cytokines and immune-cell hyperactivation, with symptoms ranging from mild features such as fever and fatigue to severe, life-threatening conditions including shock and multiorgan failure. Currently, both prophylactic measures and prompt post-onset treatment are essential for therapy with T-cell engagers. Although CRS mitigation strategies reduce its incidence and severity, marked interindividual variability in CRS remains: Some patients show no symptoms, whereas others develop severe symptoms under identical preventive measures. This study aimed to elucidate the mechanisms underlying the interindividual variability in cytokine release and cytotoxicity following stimulation with a T-cell engager. We used ERY22, a T-cell engager developed as a monkey surrogate of the human therapeutic candidate ERY974, an anti-GPC3/CD3 T-cell engager. ERY22 has been previously reported to induce severe CRS in cynomolgus monkeys following in vivo administration. When PBMCs from 16 cynomolgus monkeys and GPC3-expressing target cells were co-cultured ex vivo with ERY22, there was substantial interindividual variability in cytokine production and cytotoxicity. We hypothesized that epigenetic states in T cells modulate these responses; accordingly, we profiled pretreatment T-cell chromatin accessibility using ATAC-seq. Interindividual variability in cytokine production and cytotoxicity correlated with chromatin accessibility at loci associated with these processes. These findings advance understanding of personalized risk prediction and management of CRS in clinical settings.

2022-04-01·Toxicology and applied pharmacology3区 · 医学

Priming treatment with T-cell redirecting bispecific antibody ERY974 reduced cytokine induction without losing cytotoxic activity in vitro by changing the chromatin state in T cells

3区 · 医学

Article

作者: Mishima, Masayuki ; Iwata, Yoshika ; Harada, Asako ; Narushima, Yuta

CD3 bispecific constructs are anticipated to become an important form of cancer immunotherapy, but they frequently cause cytokine release syndrome (CRS) that is difficult to manage in clinical contexts. A combination of intra-patient dose escalation and immunosuppressive treatment is widely used to mitigate CRS. Studies suggest that CRS after subsequent doses of CD3 bispecific constructs is less severe than after the priming dose, and that step-up dosing reduces cytokine levels in animals and humans. However, the mechanism underlying the reduced cytokine induction after priming treatment with CD3 bispecific constructs is unclear. To understand human T-cell activation and chromatin states after priming treatment with CD3 bispecific construct targeting CD3ɛ and glypican 3 (ERY974), we examined cytokine levels, cytokine mRNA expression, CD3ɛ expression, CD3-mediated signal transduction, T cell activation markers, cytotoxicity against target cells, and chromatin states in T cells after ERY974 priming treatment or negative control. The second ERY974 treatment decreased cytokines on Day 8, and ERY974 priming treatment changed the chromatin state in T cells. CD3ɛ expression, CD3-mediated signal transduction, T cell activation markers, and cytotoxicity were similar between the priming treatment with ERY974 and negative control. The present study suggests that chromatin state changes in T cells after the priming treatment was a pivotal factor in the mitigation of cytokine release after the second ERY974 treatment.

2020-03-01·Journal for immunotherapy of cancer2区 · 医学

Preclinical PET imaging of bispecific antibody ERY974 targeting CD3 and glypican 3 reveals that tumor uptake correlates to T cell infiltrate

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Sugaya, Naofumi ; Giesen, Danique ; Ishiguro, Takahiro ; Schröder, Carolina P ; Lub-de Hooge, Marjolijn N ; Sano, Yuji ; Waaijer, Stijn JH ; de Vries, Elisabeth GE

Background:

Bispecific antibodies redirecting T cells to the tumor obtain increasing interest as potential cancer immunotherapy. ERY974, a full-length bispecific antibody targeting CD3ε on T cells and glypican 3 (GPC3) on tumors, has been in clinical development However, information on the influence of T cells on biodistribution of bispecific antibodies, like ERY974, is scarce. Here, we report the biodistribution and tumor targeting of zirconium-89 (89Zr) labeled ERY974 in mouse models using immuno-positron emission tomography (PET) imaging.

Methods:

To study both the role of GPC3 and CD3 on the biodistribution of [89Zr]Zr-N-suc-Df-ERY974, 89Zr-labeled control antibodies targeting CD3 and non-mammalian protein keyhole limpet hemocyanin (KLH) or KLH only were used. GPC3 dependent tumor targeting of [89Zr]Zr-N-suc-Df-ERY974 was tested in xenograft models with different levels of GPC3 expression. In addition, CD3 influence on biodistribution of [89Zr]Zr-N-suc-Df-ERY974 was evaluated by comparing biodistribution between tumor-bearing immunodeficient mice and mice reconstituted with human immune cells using microPET imaging and ex vivo biodistribution. Ex vivo autoradiography was used to study deep tissue distribution.

Results:

In tumor-bearing immunodeficient mice, [89Zr]Zr-N-suc-Df-ERY974 tumor uptake was GPC3 dependent and specific over [89Zr]Zr-N-suc-Df-KLH/CD3 and [89Zr]Zr-N-suc-Df-KLH/KLH. In mice engrafted with human immune cells, [89Zr]Zr-N-suc-Df-ERY974 specific tumor uptake was higher than in immunodeficient mice. Ex vivo autoradiography demonstrated a preferential distribution of [89Zr]Zr-N-suc-Df-ERY974 to T cell rich tumor tissue. Next to tumor, highest specific [89Zr]Zr-N-suc-Df-ERY974 uptake was observed in spleen and lymph nodes.

Conclusion:

[89Zr]Zr-N-suc-Df-ERY974 can potentially be used to study ERY974 biodistribution in patients to support drug development.

项与 ERY-974 相关的新闻（医药）

2026-08-28

·我家的人间三月天

晚期肝细胞癌精准系统治疗研究进展

摘要原发性肝癌是全球高发恶性肿瘤，肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）占原发性肝癌80%以上，具备发病隐匿、肿瘤异质性高、确诊时多为晚期、整体预后较差等特征。东西方人群致病危险因素、基因突变图谱存在显著差异。近年来分子靶向药物、免疫检查点抑制剂及靶免联合方案极大革新了晚期不可切除肝细胞癌系统治疗格局。本文系统梳理肝细胞癌流行病学特征、病理与分子分型、驱动基因突变及靶点人群分布；基于分子标志物分层阐述一线、二线、三线系统治疗策略，汇总关键循证医学数据；重点扩充靶向小分子、抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）、双特异性抗体、新型免疫制剂、细胞治疗、溶瘤病毒、通路选择性抑制剂等创新药物研发管线，明确各药物研发企业、临床疗效（ORR/PFS/OS）、研究阶段及国内临床试验开展情况；探讨肝细胞癌精准治疗发展方向，同时梳理主流系统治疗药物国家医保准入现状，以期为临床个体化治疗、新药研发提供参考依据。关键词：肝细胞癌；分子分型；驱动基因突变；靶向治疗；免疫治疗；ADC；精准医疗；临床研究 1 肝癌流行病学全球2022年原发性肝癌新发病例约86.5万，死亡病例75.8万，发病死亡比接近88%，肝癌死亡率位居全球恶性肿瘤第3位。中国承担全球近50%肝癌疾病负担，是肝癌高发地区——2022年中国肝癌新发36.77万例，死亡31.65万例，死亡人数位列中国癌症第2位，5年相对生存率仅14.4%。 1.1 病因分布及人群差异东亚（中国为主）人群：首要危险因素为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，占全部病例70%~85%；其次为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、黄曲霉毒素暴露、酒精性肝硬化；丙型肝炎病毒（HCV）相关肝癌占比较低。欧美、日本人群：HCV感染、酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病为主要诱因，HBV相关肝细胞癌占比显著低于中国。结构性变迁：HBV相关肝癌占比预计从2022年的39.0%下降至2050年的36.9%；酒精相关肝癌从18.8%上升至21.1%；代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）所致肝癌从8.0%上升至10.8%，增幅达35.0%，成为增长最快的病因类型。 1.2 临床发病特征肝细胞癌男性发病率显著高于女性，男女发病比例约2.8~3.5:1。仅约30%初诊患者具备根治性手术、消融等根治机会，70%患者确诊时进展至中晚期，丧失根治可能性。随着代谢相关脂肪性肝病人群持续增加，非病毒性肝细胞癌占比逐年上升，成为肝癌防控新挑战。 1.3 生存特征未接受有效系统治疗的晚期肝细胞癌患者中位总生存期（Overall Survival, OS）不足12个月；靶免联合方案广泛应用后，优选人群中位OS提升至19~24个月，但个体疗效差异显著，肿瘤分子异质性是疗效分化核心因素。 2 肝癌分型原发性肝癌主要包含3种组织病理亚型，生物学行为、基因突变特征、抗肿瘤治疗应答差异明显。 2.1 组织病理学分型肝细胞癌（HCC）：占原发性肝癌80%，起源于肝细胞；肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）：占10%~15%，起源肝内胆管上皮细胞；混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA）：同时具备两类肿瘤细胞特征，恶性程度最高，预后最差。 2.2 HCC分子分型 2.2.1 基于驱动基因的分子分型肝癌基因组测序发现高频驱动基因包括TERT（44%）、TP53（31%）、CTNNB1（27%）、ARID1A（7%）；拷贝数分析揭示28个高频局灶性扩增，包括CCND1、FGF19、MYC、MET、VEGFA和MCL1等癌基因。中国HBV相关HCC队列中，AXIN1突变率（18% vs 8%）显著高于TCGA HBV队列，而CTNNB1（19% vs 35%）、ARID1A（10% vs 16%）突变频率较低。 2.2.2 转录组分型（增殖/非增殖亚型）亚型主要人群分子特征临床意义增殖亚型（约50%） HBV相关HCC TP53突变高发；MAPK、PI3K/AKT通路激活；AFP高侵袭性强，预后差，单纯免疫治疗有效率有限非增殖亚型 HCV、酒精相关HCC CTNNB1（β-catenin）激活突变富集；Wnt通路持续激活形成免疫荒漠微环境，易发生免疫检查点抑制剂原发耐药 2.2.3 免疫分型分为免疫炎症型（immune-inflamed）、免疫排斥型（immune-excluded）、免疫荒漠型（immune-desert），对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）疗效有预测价值。CTNNB1突变与TP53突变极少共存；携带CTNNB1突变患者普遍对免疫单药、靶免联合方案存在原发耐药。 3 HCC驱动基因突变、靶点检测及人群分布肝细胞癌不存在单一标志性驱动基因突变，突变谱在不同病因、不同地域人群间存在明显差异。晚期肝细胞癌临床推荐优先开展大panel二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）、TMB、MSI/dMMR、FGF19扩增检测；条件允许可同步开展液体活检ctDNA检测。整体可用药靶点变异人群占比不足30%，多数患者无明确可靶向基因变异。表1 肝细胞癌主要基因变异全球及中国人群突变频率基因变异全球人群突变率中国HBV相关HCC突变率核心通路是否存在成熟靶向药物 TERT启动子突变 44%~62% 55%~61% 端粒维持无获批药物 TP53失活突变 25%~33% 32%~48% 细胞周期调控无获批药物 CTNNB1激活突变 20%~35% 15%~25% Wnt/β-catenin 临床试验阶段 ARID1A 8%~13% 10%~14% 染色质调控临床试验阶段 FGF19扩增约20% 5%~8% FGF19-FGFR4 临床试验阶段（III期注册中） MET扩增/突变 1%~3% 1.5%~3% HGF/MET 有多激酶抑制剂可选 NTRK融合 <0.5% <0.4% 酪氨酸激酶通路已有获批靶向药物 MSI-H/dMMR <2% <1.5% DNA错配修复 PD-1抑制剂有效数据来源：TCGA数据库、中国肝癌多中心基因组队列研究人群突变特征总结：HBV 相关肝细胞癌（中国主流人群）：TP53突变比例显著升高，CTNNB1突变占比偏低；酒精、代谢相关脂肪性肝病诱导肝癌：CTNNB1突变显著富集；黄曲霉毒素暴露人群：TP53 R249S热点突变发生率特异性上升。 4 基于基因突变/生物标志物的晚期不可切除HCC一线、二线、三线治疗策略及关键临床数据适用人群：Child-Pugh A/B级、ECOG 0~1分不可切除/转移性肝细胞癌。药物标注规范：通用名（靶点）；英文名称（中文通用名）。表2 晚期肝细胞癌标准系统治疗关键III期临床研究疗效数据治疗线治疗方案（药物+靶点）临床试验中位OS（月）中位PFS（月） ORR OS风险比HR 一线阿替利珠单抗（Atezolizumab, PD-L1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF） IMbrave150 19.2 vs 13.4 6.9 vs 4.3 27.3% 0.66 一线信迪利单抗（Sintilimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗类似物（VEGF） ORIENT-32 NR vs 10.4 4.6 vs 2.8 25.4% 0.57 一线卡瑞利珠单抗（Camrelizumab, PD-1）+ 阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2） CARES-310 23.8 vs 15.2 5.6 vs 3.7 25.0% 0.62 一线特瑞普利单抗（Toripalimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF） HEPATORCH 20.0 vs 14.5 5.8 vs 4.0 24.3% 0.76 一线多纳非尼（Donafenib, VEGFR/Raf） ZGDH3 12.1 vs 10.3 3.7 vs 3.6 4.5% 0.83 一线仑伐替尼（Lenvatinib, VEGFR/FGFR） REFLECT 13.6 vs 12.3 7.4 vs 3.7 24% 0.92 一线替西木单抗（Tremelimumab, CTLA-4）+ 度伐利尤单抗（Durvalumab, PD-L1） HIMALAYA 16.4 vs 13.8 - 20.1% 0.78 一线纳武利尤单抗（Nivolumab, PD-1）+ 伊匹木单抗（Ipilimumab, CTLA-4） CheckMate 9DW 23.7 vs 20.6 9.1 36.0% 0.79 二线瑞戈非尼（Regorafenib, VEGFR/RAF） RESORCE 10.6 vs 7.8 3.1 vs 1.5 10.6% 0.63 二线卡博替尼（Cabozantinib, VEGFR/MET/AXL） CELESTIAL 10.2 vs 8.0 5.2 vs 1.9 4.0% 0.76 二线雷莫西尤单抗（Ramucirumab, VEGFR2，限AFP≥400ng/mL） REACH-2 8.5 vs 7.3 2.8 vs 1.6 4.6% 0.71 4.1 一线治疗策略《原发性肝癌诊疗指南（2026年版）》明确一线治疗进入"联合为主、单药为辅"时代，免疫联合治疗为优选方案。 1）无特异性驱动靶点（绝大多数患者）优先选择免疫联合抗血管生成靶免联合方案：阿替利珠单抗（Atezolizumab, PD-L1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF）信迪利单抗（Sintilimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗类似物卡瑞利珠单抗（Camrelizumab, PD-1）+ 阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2）特瑞普利单抗（Toripalimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF）菲诺利单抗（Finolimumab, PD-1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF）安罗替尼（Anlotinib, 多靶点TKI）+ 派安普利单抗（Penpulimab, PD-1）双免疫联合：纳武利尤单抗（Nivolumab, PD-1）+ 伊匹木单抗（Ipilimumab, CTLA-4）；替西木单抗（Tremelimumab, CTLA-4）+ 度伐利尤单抗（Durvalumab, PD-L1）无法耐受免疫治疗人群：仑伐替尼（Lenvatinib, VEGFR/FGFR）、多纳非尼（Donafenib, VEGFR/Raf）、索拉非尼（Sorafenib, VEGFR/RAF）单药。 2）生物标志物阳性特殊人群MSI-H/dMMR ：PD-1抑制剂单药；NTRK 融合：拉罗替尼（Larotrectinib, NTRK）、恩曲替尼（Entrectinib, NTRK/ROS1）；FGF19 扩增阳性：优先入组FGFR4抑制剂临床试验。 4.2 二线治疗策略 2026版指南明确指出：当前肝癌二线治疗无高级别循证医学证据支撑标准化方案，临床暂无统一诊疗规范。指南鼓励一线治疗进展患者自愿参与新药临床试验。可选方案：一线使用单药TKI（索拉非尼/仑伐替尼）进展：瑞戈非尼（Regorafenib, VEGFR/RAF）、卡博替尼（Cabozantinib, VEGFR/MET/AXL）；AFP≥400 ng/mL人群可选择雷莫西尤单抗（Ramucirumab, VEGFR2）；PD-1抑制剂单药；一线采用靶免联合方案进展：暂无全球公认III期标准方案，优先推荐参加临床试验；可选卡博替尼、仑伐替尼再挑战、更换免疫联合方案。 4.3 三线及后线治疗无公认标准治疗方案；强烈推荐再次行NGS检测筛选罕见靶点；优先入组创新药物临床试验；可选策略包含免疫再挑战、ADC药物、选择性通路抑制剂、细胞治疗。 5 肝癌创新药物研发进展随着晚期HCC治疗进入精准化时代，泛靶点TKI疗效逐渐触及平台。基于肿瘤驱动基因突变、肿瘤特异性抗原、免疫抑制微环境开发的创新药物成为研发主线。本章节将创新药物分为选择性小分子靶向抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、新一代免疫检查点抑制剂、细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性肿瘤疫苗七大类别，汇总全球重点管线，纳入2024–2026 ASCO、AACR、Nature最新公布临床数据，完整标注研发企业、靶点、研究阶段、ORR/PFS/OS、国内临床开展情况。 5.1 选择性小分子靶向药物 5.1.1 FGFR4选择性抑制剂（FGF19扩增阳性人群） FGF19扩增占HCC人群约20%，是目前最成熟的可靶向亚群，也是精准治疗突破口。 1) Irpagratinib（ABSK011,艾帕拉替尼）（FGFR4）研发企业：和誉医药监管里程碑：获FDA快速通道资格、中国NMPA突破性疗法认定（BTD）、欧洲EMA孤儿药资格认定研究阶段：III期注册临床临床数据：I期FGF19扩增阳性人群确认ORR 43.5%；目前其对比安慰剂联合最佳支持治疗的III期研究正在进行中国内进展：全国多中心III期 2) BLU-554（Fisogatinib）（FGFR4）研发企业：Blueprint Medicines研究阶段：II期临床数据：FGF19扩增人群ORR 17%国内进展：开展II期临床试验 3) BB102与TYRA-430BB102 为非致瘤性FGF19类似物；TYRA-430为选择性FGFR3/4双重抑制剂，早期临床数据显示出一定的疾病控制潜力 5.1.2 Wnt/β-catenin通路抑制剂（CTNNB1突变人群，免疫耐药人群） CTNNB1激活突变占20%~35% HCC，介导免疫荒漠表型，暂无获批药物。 E7386（β-catenin/CBP相互作用抑制剂）研发企业：Eisai研究阶段：I/II期联合仑伐替尼开展针对CTNNB1突变HCC研究；国内开展临床 5.1.3 MET通路选择性抑制剂赛沃替尼（Savolitinib, MET）研发企业：和黄医药研究阶段：II期用于MET扩增/14外显子跳跃突变HCC后线；国内开展II期 5.2 抗体药物偶联物（ADC，当前研发最热赛道） GPC3、Trop-2、HER2、B7-H3为HCC主流ADC靶点；多数用于多线失败后晚期HCC。表3 HCC重点ADC药物研发管线汇总药物名称（英文）靶点研发企业研究阶段核心临床疗效国内开展临床 MRG006A GPC3 ADC 乐普生物 I/II期 GPC3阳性后线ORR 23.1%；高表达亚组ORR 33.3%，DCR 75% 是（全国多中心） DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan, 德曲妥珠单抗） HER2 ADC 阿斯利康/第一三共 II期 HER2突变HCC后线ORR≈25% 是 SKB264 Trop-2 ADC 科伦药业 II期晚期后线HCC初步ORR>20% 是 ZW251 GPC3 ADC - I期 GPC3-ADC，载荷为拓扑异构酶I抑制剂早期探索 AST-201 GPC3 ApDC - I期 GPC3适配体偶联吉西他滨早期探索 BAY 3547926 225Ac-GPC3 拜耳 I期 α粒子发射药物早期探索 ZW220 GPC3 ADC 科伦药业 I期 I期观察到肿瘤缓解信号是核心挑战：肝硬化背景下的药代动力学改变、疏水性载荷的肝脏摄取毒性，以及肝纤维化微环境中linker的提前裂解风险。 5.3 双特异性抗体与多特异性抗体 5.3.1 PD-(L)1/VEGF双抗（一线靶免替代方案） 1) JS207（PD-1/VEGF双特异性抗体）研发企业：君实生物阶段：II/III期开展单药及联合CTLA-4单抗一线HCC研究；国内多中心临床 2) IBI315（PD-1/VEGF双抗）研发企业：信达生物阶段：II期晚期HCC一线探索 3) ZG005（Nilvanstomig, PD-1/TIGIT双抗）研发企业：泽璟制药阶段：II期（ZG005-005随机对照研究）2026 ASCO公布的II期数据：95例既往未接受过系统治疗的晚期HCC患者，按1:1:1随机分配至ZG005 10mg/kg+贝伐珠单抗、ZG005 20mg/kg+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗三组20mg/kg 组和10mg/kg组的疾病进展或死亡风险分别降低65%（HR=0.35）和59%（HR=0.41）20mg/kg 组mPFS为11.2个月，10mg/kg组mPFS尚未达到，阳性对照组mPFS为6.7个月三组ORR分别为38.7% vs 40.6% vs 34.4%，DCR分别为90.3% vs 90.6% vs 75.0% 5.3.2 PD-1/CTLA-4双特异性抗体 QL1706（PD-1/CTLA-4双抗）研发企业：齐鲁制药研究阶段：III期一线头对头对比标准靶免方案；国内多中心III期 5.3.3 肿瘤抗原×T细胞衔接双抗 ERY974（GPC3×CD3）研发企业：安斯泰来阶段：I期靶向GPC3阳性HCC，国内开展I期 5.4 新一代免疫治疗 1) 艾托组合抗体（QLS31906）研发企业：齐鲁制药研究阶段：III期（DUBHE-H-308研究）关键数据：ORR为40.0%，较靶免联合对照组（20.7%）实现近翻倍提升；12个月OS率达73.3%，高于对照组的62.1%指南进展：已被《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》纳入晚期肝癌一线III级推荐 2) LAG-3抑制剂Relatlimab（瑞拉利单抗）联合PD-1抑制剂用于免疫耐药HCC II期研究；国内开展临床试验 3) TGF-β通路抑制剂Livmoniplimab 联合PD-L1抑制剂开展Morpheus-Liver平台II期研究，用于免疫耐药人群 5.5 细胞治疗（CAR-T为主，实体瘤重大突破方向） GPC3（Glypican-3）在70%~80%的HCC中过表达，是HCC最具潜力的肿瘤相关抗原之一。目前全球有两款GPC3 CAR-T产品进入临床后期： 1) Ori-C101（GPC3靶向装甲CAR-T）研发企业：原启生物阶段：II期确证性临床试验（2026年6月获NMPA批准进入）BEACON研究I期数据（2026 ASCO口头报告）：入组患者均为至少二线治疗失败（全部接受过TKI+ICI治疗）的晚期HCCORR：总人群50%；推荐II期剂量（RP2D）组ORR 66.7%；最高剂量组（DL4）ORR高达100%89% 的应答者在输注后首次评估即获得客观缓解mOS：总人群21.4个月，12个月生存率69.3% （较现有二线治疗药物历史数据mOS约10.6个月直接翻倍）安全性：CRS可控，未观察到ICANS及脱靶毒性定位：有望成为全球首款获批上市的针对肝细胞癌的CAR-T药物 2) C-CAR031（GPC3 CAR-T，搭载dnTGFβRII装甲）研发企业：西比曼/阿斯利康阶段：I期（NCT05155189）2026年7月Nature发表首次人体试验数据：36 例晚期难治性HCC患者，80.6% ECOG评分为1分，83.3%有肝外转移，69.4%曾接受过至少3线HCC系统性治疗ORR 44.4%（16/36），DCR 91.7%，88.9%患者观察到肿瘤缩小中位DoR 4.4个月；mPFS 4.2个月，mOS 14.2个月6 个月和12个月OS率分别为91.3%和60.7% 安全性：94.4%患者出现CRS，大多为1-2级，仅最高剂量组2例（5.6%）出现3级CRS 5.6 溶瘤病毒 VG161（重组HSV-1，表达IL-12/IL-15/PD-L1拮抗肽）研发企业：滨会生物阶段：I/II期多线耐药HCC ORR 17.14%，中位OS 9.4个月；国内开展II期 5.7 治疗性肿瘤疫苗 1) 个性化新抗原DNA疫苗GNOS-PV02（联合IL-12质粒+PD-1）海外II期，晚期实体瘤（含HCC）ORR 30.6%；国内启动转化研究 2) GPC3肽疫苗、DC负载抗原疫苗多项I/II期研究，主要用于术后辅助预防复发、联合免疫检查点抑制剂 5.8 ORR>50%突破性疗法的场景界定与证据汇总 📌核心认知：HCC领域ORR>50%的突破性证据并非来自单一普适性系统治疗，而是高度依赖生物标志物筛选或局部+系统协同。以下为三类ORR>50%突破性证据的系统梳理：第一类：基于生物标志物的精准靶向/细胞治疗（系统治疗，ORR>50%）疗法适用人群 ORR 研究阶段核心数据来源 Ori-C101（GPC3 CAR-T） GPC3+末线HCC* RP2D组66.7%，DL4组100% II期确证临床 BEACON研究¹⁷ Irpagratinib + 阿替利珠单抗# FGF19过表达HCC ≥50%（ICI经治亚组52.9%） III期注册中 ABSK-011-201²⁶ * ≥10%的肿瘤细胞呈现1+及以上的膜阳性——这实际上就是临床意义上的"GPC3过表达"。 # Irpagratinib（依帕戈替尼/ABSK-011）—— FGFR4 抑制剂:约 30% 的 HCC 患者存在 FGF19 过表达,依帕戈替尼生物学意义在于阻断 FGF19–FGFR4 信号通路. 第二类：靶免+局部治疗三联方案（转化治疗场景，ORR>50%）方案组成 ORR 评价标准核心数据来源 TALENTACE方案按需TACE *+ 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 81.3%（RECICL标准）；49.1%（RECIST v1.1） III期RCT TALENTACE³⁷ TRIPLET方案 FOLFOX-HAIC #+ 卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼 77.1%（RECIST v1.1）；88.6%（mRECIST） II期 TRIPLET⁴²⁰ * TACE: 经导管动脉化疗栓塞; 阿替利珠单抗：PD-L1；贝伐珠：VEGF-A； #FOLFOX-HAIC是指在肝动脉灌注化疗（HAIC）中使用的 FOLFOX 方案：奥沙利铂（Oxaliplatin）+ 亚叶酸钙（Leucovorin）+ 5-氟尿嘧啶（5-FU）；卡瑞利珠单抗：PD-1；阿帕替尼：VEGFR。表述严谨性提醒：TALENTACE和TRIPLET的高ORR是"系统治疗+经动脉局部治疗"协同贡献的结果，不能简单归因于系统治疗本身；在学术写作中需明确标注疗效评价标准（RECICL/RECIST v1.1/mRECIST）与方案全称。 5.9 创新药物综合管线总表表4 HCC重点创新药物完整研发管线汇总药物名称（英文）作用靶点研发企业研究阶段核心临床疗效（ORR/PFS/OS）国内开展临床研究 Irpagratinib（ABSK011, 艾帕拉替尼） FGFR4 和誉医药 III期注册临床 FGF19过表达人群单药ORR 46.7%；联合阿替利珠单抗ORR≥50%，mPFS≥7月（ICI经治亚组ORR 52.9%，mPFS 8.3月）²⁶ 是（多中心III期） BLU-554（Fisogatinib） FGFR4 Blueprint Medicines II期 FGF19扩增人群ORR 17% 是 Ori-C101 GPC3 CAR-T 原启生物 II期确证临床后线GPC3+ HCC ORR 50%（RP2D组66.7%，DL4组100%），mOS 21.4月¹⁷ 是 C-CAR031 GPC3 CAR-T（dnTGFβRII装甲）西比曼/阿斯利康 I期后线HCC ORR 44.4%，mOS 14.2月是 MRG006A GPC3 ADC 乐普生物 I/II期 GPC3阳性后线ORR 23.1%；高表达亚组ORR 33.3% 是（多中心） DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan, 德曲妥珠单抗） HER2 ADC 阿斯利康/第一三共 II期 HER2突变HCC后线ORR≈25% 是 SKB264 Trop-2 ADC 科伦药业 II期后线HCC初步ORR>20% 是 ZG005（Nilvanstomig） PD-1/TIGIT 双抗泽璟制药 II期一线HCC联合贝伐珠单抗，20mg/kg组mPFS 11.2月，ORR 40.6% 是 QL1706 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体齐鲁制药 III期一线靶免联合对照研究进行中是 JS207 PD-1/VEGF 双特异性抗体君实生物 II/III期联合方案一线探索，数据持续读出是艾托组合抗体（QLS31906） PD-1/CTLA-4 双功能组合抗体齐鲁制药 III期一线HCC ORR 40.0%，12个月OS率73.3% 是 E7386 β-catenin/CBP抑制剂卫材Eisai I/II期针对CTNNB1突变人群联合仑伐替尼是 ERY974 GPC3×CD3 双抗安斯泰来 I期 GPC3阳性晚期HCC 是 VG161 溶瘤HSV-1（IL12/IL15）滨会生物 I/II期多线耐药HCC ORR 17.14%，mOS 9.4月是 5.10 当前创新药物研发痛点总结可靶向人群占比有限：仅不足30% HCC存在可用药驱动突变，绝大多数患者仍依赖非选择性靶免方案；ORR>50% 突破性证据的场景局限：目前ORR突破50%的系统治疗仅见于GPC3 CAR-T（Ori-C101）和FGF19过表达人群的FGFR4抑制剂联合免疫治疗（依帕戈替尼+阿替利珠单抗），两者均依赖特定生物标志物筛选¹²；免疫耐药难题突出：CTNNB1/Wnt通路激活、高度抑制性肿瘤微环境造成大量患者对ICI原发耐药；安全性约束：多数HCC合并肝硬化、肝功能储备不足，ADC、细胞治疗等新药治疗相关肝毒性需严格管控；疗效转化障碍：I/II期早期亮眼信号经常无法复制到III期；异质性、给药时序、联合方案设计是关键影响因素；后线治疗证据空白：一线靶免进展后，缺少公认标准方案，创新药优先布局后线人群。 6 肝癌未来治疗展望 6.1 整合式精准诊断普及推广组织活检联合液体活检NGS检测；建立基因突变、转录组、肿瘤免疫微环境整合分型体系；开发可预测免疫治疗疗效生物标志物，攻克CTNNB1突变人群免疫原发耐药难题。 6.2 治疗模式持续革新转化治疗：靶免联合方案联合TACE、放疗等局部治疗，推动不可切除肝癌实现降期转化，获得根治机会。TALENTACE研究显示TACE联合"T+A"方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）的中位TACE-PFS达到11.30个月，ORR高达81.3%，完全缓解率达39%；围手术期治疗：CARES-009研究表明"双艾"方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）成为当前唯一获指南力荐用于中高危复发风险肝癌围术期治疗的靶免方案；三联治疗模式：免疫+靶向+局部治疗成为探索主流；后线精准药物：ADC、选择性激酶抑制剂、CAR-T细胞治疗有望填补多线治疗空白。Ori-C101有望成为实体瘤首个获批的CAR-T产品；MRG006A等ADC药物为肝癌ADC赛道立下关键锚点。 6.3 亟待突破的核心科学问题肝细胞癌驱动机制复杂，可靶向人群占比较低，新靶点持续挖掘；抗肿瘤原发及继发耐药机制尚不明确；肝硬化基础肝病背景下药物安全性管理；完善肝癌早筛体系，从源头减少晚期病例。 7 一线、二线、三线系统治疗药物医保准入情况（2025版国家医保乙类目录，2026年1月1日起执行） ⚠️医保报销严格限定药品获批适应症；联合方案仅单药纳入医保不代表联合使用均可报销。国家医保目录实行药品通用名管理，新版目录自2026年1月1日起全国统一执行，各地不得自行调整目录内药品品种、备注和甲乙分类等内容。 7.1 一线治疗（医保目录乙类）药物医保限定支付范围索拉非尼（Sorafenib, VEGFR/RAF）不可切除肝细胞癌仑伐替尼（Lenvatinib, VEGFR/FGFR）不可切除肝细胞癌一线多纳非尼（Donafenib, VEGFR/Raf）未接受系统治疗不可切除肝细胞癌信迪利单抗（Sintilimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗类似物联合用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗卡瑞利珠单抗（Camrelizumab, PD-1）+ 阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2）联合用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2）联合卡瑞利珠单抗一线肝细胞癌替雷利珠单抗（Tislelizumab, PD-1）不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗；至少经过一种全身治疗的肝细胞癌特瑞普利单抗（Toripalimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF）联合用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年新增） 7.2 二线治疗（医保目录乙类）药物医保限定支付范围瑞戈非尼（Regorafenib, VEGFR/RAF）索拉非尼治疗进展肝细胞癌阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2）至少一线系统治疗失败晚期肝细胞癌卡瑞利珠单抗（Camrelizumab, PD-1）一线系统治疗失败晚期肝细胞癌雷莫西尤单抗（Ramucirumab, VEGFR2）晚期HCC（AFP≥400 ng/mL）替雷利珠单抗（Tislelizumab, PD-1）至少经过一种全身治疗的肝细胞癌 7.3 三线及后线暂无药物获批三线医保适应症，后线治疗以临床试验为主。 7.4 暂未纳入医保核心药物原研贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗（Ramucirumab, VEGFR2）、卡博替尼（Cabozantinib, VEGFR/MET/AXL）、替西木单抗（Tremelimumab, CTLA-4）+ 度伐利尤单抗（Durvalumab, PD-L1）、各类ADC创新药、FGFR4选择性抑制剂、CAR-T细胞治疗药物。 7.5 报销政策要点 📌适应症全要素一票否决规则：药品即使纳入目录也不会自动报销，患者的诊断、分期、治疗线数、必要检测结果必须与药品限定支付范围中的每一项要求完全对应。多数靶向药和免疫药为乙类管理，需先自付10%~20%后按比例报销患者需完成门诊慢特病认定后，方可在定点医疗机构或"双通道"药店享受报销职工医保门诊特病报销比例70%~85%，居民医保50%~70% 整体用药开销比进医保前降了超过60% 8 参考文献 [1] Rumgay H, Ferlay J, de Martel C, et al. Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype[J]. Eur J Cancer, 2022, 161: 108-118. [2] 国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2026年版）[J]. 2026. [3] 樊嘉. 中国方案开创肝癌防治新格局[J]. 中华消化外科杂志, 2026. [4] 高强. 肝细胞癌多组学分子分型及其在精准诊疗中的应用[J]. 中国医学论坛报, 2022. [5] Xue R, Li R, Guo H, et al. Genomic and transcriptomic profiling of Chinese hepatocellular carcinoma identifies subtype-specific vulnerabilities[J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 5033. [6] Zucman-Rossi J, Villanueva A, Nault JC, et al. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2015, 149(5): 1226-1239. [7] Harding JJ, Nandakumar S, Armenia J, et al. Wnt/β-catenin mutations predict lack of response to immune checkpoint inhibition in hepatocellular carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(11): 3329-3336. [8] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. IMbrave150: Updated efficacy and safety in a randomized, open-label, Phase III study of atezolizumab + bevacizumab vs. sorafenib in patients with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 73(S1): S139-S140. [9] Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma: ORIENT-32 randomized phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(7): 977-990. [10] Qin S, Chan LS, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib in untreated, advanced hepatocellular carcinoma: CARES-310 randomized phase 3 trial[J]. Lancet, 2023, 402(10414): 1133-1146. [11] Qin S, He A, Lu S, et al. Toripalimab plus bevacizumab versus sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma (HEPATORCH): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. J Hepatol, 2025, 82(6): 1389-1398. [12] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma: HIMALAYA randomized phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(8): 1005-1017. [13] Yau T, Park JW, Finn RS, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sorafenib or lenvatinib in previously untreated advanced hepatocellular carcinoma: CheckMate 9DW randomized phase 3 trial[J]. Lancet, 2024. [14] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment: RESORCE randomized phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 389(10064): 56-66. [15] Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, et al. Cabozantinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: CELESTIAL randomized phase 3 trial[J]. N Engl J Med, 2018, 379(1): 54-63. [16] Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and elevated α-fetoprotein: REACH-2 randomized phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(2): 282-296. [17] Vogel A, et al. Advances in systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: from dual combinations to frontline explorations[J]. 2026. [18] 原启生物. Ori-C101 GPC3靶向CAR-T治疗晚期末线HCC II期确证性临床试验获NMPA批准[EB/OL]. 2026-06-08. [19] Jiang J, et al. Armored GPC3-directed CAR T cells (C-CAR031) in advanced hepatocellular carcinoma: first-in-human trial[J]. Nature, 2026. [20] 泽璟制药. ZG005（Nilvanstomig）联合贝伐珠单抗对比信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于晚期HCC一线治疗的II期临床研究[J]. ASCO Annual Meeting, 2026. [21] 和誉医药. 依帕戈替尼（ABSK011）FGFR4抑制剂全球III期注册临床研究进展[EB/OL]. 2026. [22] 中国医学论坛报社. 天枢闪耀——中国原研艾托组合抗体引领肝癌治疗新变革[J]. 2025. [23] 国家医疗保障局. 国家医保局人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录》以及《商业健康保险创新药品目录》（2025年）的通知[S]. 医保发〔2025〕33号, 2025-12-07. [24] 南京市人民政府. 替雷利珠报销问题[EB/OL]. 2025-09-16. [25] 君实生物. 特瑞普利单抗2项新增适应症纳入2025年国家医保目录[EB/OL]. 2025-12-07. [26] 泰州市医疗保障局. 转发江苏省医疗保障局关于执行《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录》以及《商业健康保险创新药品目录》（2025年）的通知[EB/OL]. 2025-12-31.

2026-07-27

·BioDialectics

GPC3：生物学、疗效瓶颈与优化策略

肝细胞癌（HCC）全球发病率与死亡率持续攀升，晚期患者系统治疗获益有限，亟需肿瘤特异性靶向靶点开发精准疗法。GPC3是癌胚型GPI锚定蛋白聚糖，仅高表达于肝癌组织、成人正常肝组织几乎不表达，同时调控HCC增殖、侵袭多条促癌通路，是极具潜力诊断与治疗双靶点。十余年来全球已开发单抗、双特异性衔接器、CAR-T/CAR-NK/CAR-M、TCR-T、多肽疫苗、放射性诊疗探针六大类GPC3靶向技术，大量I/II期临床数据陆续披露，但临床应答参差不齐，GC3单药II期未达生存终点、CAR-T存在严重细胞因子风暴、ADC内化效率不足等问题持续制约转化落地。近期，南京医科大学深度剖析GPC33抗原异质性、可溶性诱饵、GPI结构缺陷、免疫抑制微环境四大核心阻碍，提出靶点适配型分子工程、微环境重塑、诊疗一体化联合三大优化思路，为新一代GPC3精准肝癌疗法提供完整开发范式。一：GPC33独特结构与空间异质性是靶向治疗先天屏障 GPC3为60–70kDa GPI锚定蛋白，无胞内结构域，依靠肝素硫酸侧链结合配体，Furin蛋白酶可在R358位点切割产生可溶性GPC3释放至循环与肿瘤微环境。临床免疫组证实HCC内部存在显著抗原异质性：低分化肿瘤弥漫表达GPC3，高分化仅局限于胆管膜区域，同一病灶内GPC3高、低表达克隆共存；循环可溶性GPC3可竞争性结合单抗、CAR胞外识别区，形成“诱饵抗原”，削弱药物肿瘤富集。 GPI锚定决定其内化效率远低于跨膜受体，直接限制ADC、免疫毒素胞内毒素递送效率；无胞内信号域导致CAR激活仅依靠外源共刺激分子，易出现持续性本底激活，加速效应细胞耗竭。临床PET显像数据提示，可溶性抗原虽会干扰体外结合，但体内肿瘤组织高抗原密度可部分抵消诱饵效应，这也解释部分抗体影像仍具备高肿瘤/本底比值，提示分子改造优先选择膜近端抗原表位可规避可溶性蛋白干扰。二：GPC3靶向机制、进展与短板分层解析 1.抗体类药物（单抗/双特异/TCE）人源化GC33是首个进入临床抗GPC3单抗，I期显示耐受性良好，但II期单药无生存获益，仅能实现少量疾病稳定，归因于单纯ADCC/补体激活杀伤效率不足。 GPC3×CD47、GPC3×CD3双特异分子分别介导巨噬吞噬、T细胞桥接杀伤，其中TCE药物ERY974临床I期观察到抗肿瘤活性，但剂量限制性CRS限制给药窗口。整体推断，单一抗体缺乏多重免疫激活能力，双特异虽增强效应细胞招募，但全身非特异性激活毒性难以规避。 2.ADC与重组免疫毒素 hYP7、HN3为骨架的ADC搭载杜卡霉素、PBD毒素，体外对GPC3阳性肝癌强效杀伤，但受限于GPC3低内化，体内抑瘤偏弱；去免疫化假单胞菌免疫毒素可延长半衰期，却存在血管渗漏全身毒性。两类payload药物共性瓶颈为抗原内化缺陷，仅依靠识别膜近端表位的抗体骨架可小幅提升递送效率。 3.工程化细胞疗法（CAR-T/CAR-NK/CAR-M/TCR-T）多款GPC3 CAR-T进入I期临床，CT017、IL7/CCL19分泌型CAR-T疾病控制率最高达66%，但高肿瘤负荷患者易发生重度甚至致死CRS；CAR-NK具备更低毒性、不依赖MHC识别，但体内持续性不足；CAR-M天然肝脏趋向性强，可重塑瘤内巨噬抑制表型。 TCR-T靶向胞内GPC3呈递肽，弥补CAR仅识别膜抗原局限，但存在TCR链错配脱靶风险。细胞疗法共同阻碍为肝癌纤维化致密基质阻碍浸润，免疫抑制微环境诱导效应细胞耗竭。 4.多肽/核酸疫苗 GPC3 3HLA限制性多肽疫苗可诱导肿瘤特异性CTL，II期随访显示接种患者5年、8年生存率显著提升，复发率下降；融合趋化因子XCL1疫苗可协同PD-1抗体放大应答。短板在于晚期患者免疫耐受状态下疫苗单药诱导的T细胞数量有限，需作为前期免疫预激手段联合细胞治疗使用。 5.放射性诊疗探针 68Ga显像探针、90Y治疗性放射偶联物可实现肝癌精准显像与局部放疗，多款Bayer、RayzeBio探针处于临床招募，是新兴GPC3靶向赛道；优势为不依赖免疫细胞浸润，适合免疫冷肝癌，缺陷为正常组织放射性脱靶损伤。三：肝癌抑制性微环境是通用疗效瓶颈肝脏慢性炎症、肝硬化背景诱导大量Treg、M2型肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞（MDSC）富集，高乳酸、腺苷代谢微环境直接抑制CAR、T细胞、NK增殖与细胞因子分泌；同时肝癌致密胶原基质形成物理屏障，阻碍抗体、工程细胞深度穿透肿瘤实质。治疗压力下肿瘤会发生适应性微环境重塑：杀伤后抑制性髓系细胞大量招募，上调PD-L1、CD47等检查点分子，形成继发性免疫抵抗。无论抗体、细胞、疫苗单药均无法打破多重抑制网络，天然推论必须搭配抗纤维化、免疫检查点抑制剂、代谢调节剂联用，解除微环境多层免疫封锁，才能充分释放GPC33靶向药物杀伤潜能。四：下一代GPC33靶向疗法理性设计 1.抗原适配分子工程改造优先筛选膜近端特异性抗体表位，降低可溶性GPC33诱饵干扰；微调CAR铰链、胞内共刺激域（DNAM1/2B4）降低本底激活，设计双靶标CAR（GPC33+PD-L1/FAP）应对抗原异质性；ADC骨架选用高内化表位抗体，优化毒素释放机制。 2.分层联合治疗策略疫苗先行：多肽/DNA疫苗预激体内特异性T细胞，再输注CAR/TCR细胞提升扩增基数；靶向+免疫检查点：GPC33药物联用PD-1/PD-L1，解除T细胞耗竭；基质/代谢调控：搭配抗纤维化、酪氨酸激酶抑制剂改善血管通透性，提升药物肿瘤浸润；诊疗一体化：PET显像探针分层筛选GPC3高表达患者，匹配放射偶联药物实现个体化局部放疗。总结思考全谱系GPC33靶向肝癌治疗平台的两大核心疗效限制因素：一是GPC33自身GPI锚定结构、瘤内表达异质性、循环可溶性诱饵抗原带来的靶点固有缺陷；二是肝硬化来源纤维化、多重抑制性髓系细胞、代谢应激构成肝癌专属免疫抑制微环境。各疗法临床前优异活性与临床有限应答的矛盾，本质是单一药物无法同时克服抗原与微环境双重阻碍。理论上可建立抗原结构—分子设计—微环境适配三位一体靶向药物评估体系。 Li, N., Li, S., Cao, P.et al. Glypican-3-targeted therapy in hepatocellular carcinoma: biological insights and therapeutic strategies. Cancer Gene Ther (2026). https://doi.org/10.1038/s41417-026-01058-z

抗体药物偶联物免疫疗法细胞疗法临床1期疫苗

2026-06-30

·网易号

AI制药小龙头，开始起风了

上方「瞪羚社」即刻关注并加入社群聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注今天剂泰这笔BD最有意思的地方，在于MTS-128的公开信息很少，价格却先出现了。按现在能看到的材料，MTS-128没有公开论文，没有临床登记，也没有清楚披露三特异性靶点组合。放在传统创新药分析框架里，它很难被拆成ORR、DCR、PFS、毒理窗口和适应症峰值。换句话说，普通投资人想从分子本体下手，目前基本没有抓手。但市场先给了一个交易价格。2026年6月30日，剂泰科技公告称，公司与Deerfield旗下或支持的Boulevard Bio签订全球独家授权协议，授予后者MTS-128全球开发、生产和商业化权益。交易结构为2000万美元首付款，最高16亿美元开发、注册和商业化里程碑，以及基于产品销售的分级销售提成。公告还强调，MTS-128是剂泰自主开发的下一代三特异性TCE，由NanoForge平台驱动设计和优化。就在我写这篇文章的时候，反复看这组数字，最直观的感受其实很简单：这不是一笔靠首付款震撼市场的交易。2000万美元首付很克制，16亿美元总包很会讲故事。真正需要拆的，是买方为什么愿意用小首付锁住一个公开信息有限的复杂TCE资产。这件事的答案，不能只放在MTS-128这个分子里看。剂泰科技和普通TCE平台公司的差异，也不能只用“它也有一个TCE”来理解。普通TCE公司卖的多半是抗体工程。剂泰这次卖出的，是一个由AI蛋白设计、mRNA/LNP工程、器官递送和体内免疫治疗拼起来的资产生成系统。MTS-128是浮出水面的那张交易票据，底下真正需要看清楚的，是NanoForge这台机器。01普通TCE卷抗体，剂泰多卷了一层暴露位置TCE这个词对普通投资人并不友好。它的全称是T cell engager，直译叫T细胞接合器。说白了，它像一根分子级别的红线：一头抓住T细胞上的CD3，一头抓住肿瘤细胞或异常免疫细胞上的靶点，把T细胞拉到该杀的细胞旁边，让T细胞开火。在血液瘤里，这个逻辑已经被验证过。血液系统天然流动，肿瘤细胞和免疫细胞更容易在同一个空间里相遇。TCE把两者牵上，很多时候就能看到明显效果。但到了实体瘤，事情就开始变复杂。实体瘤像一座有围墙、有壕沟、有雾霾的城市。T细胞要进去，药物要进去，进去之后还要在免疫抑制微环境里继续干活。TCE蛋白药如果从静脉给药，血液里的暴露可以做得很高，可肿瘤里未必够；外周暴露越高，CRS、肝毒性、off-tumor毒性等问题又会被放大。这就是实体瘤TCE长期尴尬的地方：杀伤机制很漂亮，药物出现的位置经常不够漂亮。普通TCE平台公司一般卷几件事：靶点选择、CD3亲和力、抗体format、半衰期、肿瘤选择性、细胞因子释放控制、CMC可开发性。这里面每一项都重要。CD3亲和力太高，T细胞容易被过度激活；半衰期太长，安全性压力会变大；靶点在正常组织也表达，治疗窗口就会被挤窄。剂泰的差异在于，它把问题往前推了一层：如果TCE在错误的位置暴露太多，那就先改“药去哪儿”。这句话听起来像废话，但在药物开发里很关键。一个TCE在血液里浓度很高，不代表肿瘤里浓度高；一个TCE在体外杀细胞很漂亮，不代表实体瘤里能跑出来疗效。真正困难的地方，是让药物在该出现的位置出现，并在该消失的时候消失。所以，剂泰和普通TCE公司的分野不在“有没有TCE”。真正的分野是，剂泰试图把TCE放进递送平台里，把TCE从一个单纯的抗体工程问题，变成一个递送位置、表达窗口、mRNA序列和蛋白结构共同优化的问题。这就像打仗。普通TCE平台更多在造更锋利的刀，剂泰多问了一句：这把刀能不能被送到正确的战场。NanoForge：一台材料发现机器剂泰招股书里对NanoForge的描述，其实已经给了我们最核心的框架。NanoForge被定义为剂泰AI驱动纳米材料平台的基石。它集成了纳米递送技术和AI技术，可以做分子生成、性质预测、AI驱动的干湿实验迭代，以及剂型设计和优化。招股书中，NanoForge之上分出AiTEM、AiLNP、AiRNA三大方案，覆盖小分子、mRNA、siRNA、多肽等payload，也覆盖肝脏、肺、心脏、胃肠道、肌肉、肿瘤、免疫器官、中枢神经等递送方向。咱们普通投资人可以把NanoForge理解成一台材料发现机器。第一步，它有材料库。招股书披露，剂泰构建了超过一千万种结构多元化脂质的专有脂质库。脂质库越大，可搜索空间越大，就像做菜时食材越多，能调出的味道越多。第二步，它有模型。招股书提到PhatGPT用于脂质生成和优化，LipidBERT用于特性预测，还有其他基于专有实验数据训练的自研模型。这里的AI不是简单拿公开小分子模型套一层皮。LNP里的可电离脂质有自己的物理化学环境，它在膜里怎么摆、怎么质子化、怎么逃逸内涵体、怎么影响器官分布，都和普通小分子口服药不在一个问题域里。第三步，它有实验闭环。NanoForge强调的是干实验和湿实验一起跑。干实验包括分子动力学模拟、量子化学计算和性质预测；湿实验包括高通量筛选、体内分布、PK/PD、毒性和功能验证。AI给出候选，实验验证真假，实验结果再回流模型。这个闭环才是平台的关键。第四步，它有智能体。招股书里写到，METiS智能体可以让内部科学家用自然语言或结构化指令发起任务，比如“识别用于肺部递送的新LNP”或“推荐靶向肝脏mRNA的优化制剂”，然后由智能体拆解任务，调用PhatGPT、LipidBERT和其他内部模型及数据集。这套叙事如果只看招股书，容易显得抽象。AI平台这几年已经被市场听麻了，什么都能叫AI，什么都能叫平台，听到最后读者只剩下一个反应：好家伙，又来了。真正让NanoForge变得更具体的，是两篇专利和一篇MTS-105论文。第一篇专利讲剂泰早期平台基因：AI少做无效实验剂泰一篇较早的专利是CN113963756A，名称是《一种药物制剂处方开发的平台及应用》。这篇专利没有直接讲LNP，也没有直接讲TCE。它讲的是一个更底层的问题：药物制剂处方怎么开发得更快。制剂开发听起来不性感，但它很现实。一个注射剂处方可能包含表面活性剂、助溶剂、缓冲体系等多个组分。每个组分有多种选择，每个选择又有不同浓度。组合一多，理论处方空间很快就会爆炸。传统开发靠经验和盲筛，可能要筛成千上万个组合。早期新药分子样品量又少，根本经不起这么折腾。CN113963756A给出的解决思路，是把高通量实验平台和主动学习模型结合起来。先随机或由专家选取一些初始处方，用高通量实验筛出正样本和负样本；然后机器学习模型根据结果推荐更可能成功的新样本；新样本再回到高通量实验中验证；验证结果继续优化模型。如此迭代，直到模型推荐出来的大多数候选都变成负样本，说明可探索空间已经差不多被挖完。这里最有意思的地方，是它没有把AI神化。AI不来替实验做主，AI的作用是让实验少走弯路。这在药物制剂里非常实用。AI如果没有真实实验数据喂进去，很容易预测偏离现实。纯高通量实验又太费样品、费时间。剂泰这套方法用主动学习把两者夹在一起：实验负责接地气，AI负责少走冤枉路。专利里有一个紫杉醇案例。通过主动学习迭代，平均约7轮可以节省31%-34%的高通量实验；在含1.2mg紫杉醇的配方里，现有技术中的紫杉醇注射剂辅料用量为200μL，专利实施例中可将辅料用量降到140-150μL。这个数字当然不能直接外推到LNP，也不能直接外推到MTS-128。但它说明剂泰的早期技术底色：它很早就在做“实验-模型-反馈”的闭环。这个闭环，比单纯喊一句AI制药更有含金量。第二篇专利讲AiLNP底层：脂质要放回膜里理解另一篇更接近NanoForge/AiLNP核心的专利是CN118351956B，名称是《用于可电离脂质的分子性质预测方法、装置及计算机程序产品》。这篇专利的价值更大，因为它直接切进LNP最关键的组成：可电离脂质。LNP可以粗略理解成一个脂质小球，用来包裹和递送mRNA、siRNA等核酸药物。这个小球里通常有可电离脂质、胆固醇、结构性脂质、PEG脂质等。可电离脂质是核心角色，因为它影响包封、稳定性、递送效率、器官分布，也影响内涵体逃逸。普通投资人可以把可电离脂质理解成LNP的发动机。胆固醇、PEG脂质这些部件也重要，但发动机好不好，决定这辆车能不能跑、跑到哪里、跑多远。传统小分子AI性质预测，常用分子指纹，比如Morgan指纹。问题在于，可电离脂质在LNP里工作的环境不是一个孤立分子。它嵌在脂质双层膜里，和水层、其他脂质、离子、pH环境发生相互作用。只看分子图像，就像只看一辆车的零件照片，然后判断整辆车在山路上的表现，容易翻车。CN118351956B的思路，是把可电离脂质放回脂质双层膜环境里理解。它先获取包含目标可电离脂质的脂质双层膜分子模拟轨迹，再获取目标可电离脂质基于量子化学的波函数，然后从两类数据中提取描述符，最后用机器学习模型预测可电离脂质性质。这几个词听起来很晦涩，拆开其实不难。分子模拟轨迹，就是在计算机里模拟脂质分子在膜里的运动，看它们怎么摆、怎么晃、怎么变形。量子化学波函数，则更关注分子的电子结构，理解它的反应性、键级、轨道能级等特征。前者看“它在膜里怎么动”，后者看“它这个分子本身怎么活”。专利中列出的描述符很有意思。来自分子模拟轨迹的第一类描述符包括双层膜厚度、脂质分子头部凸起比例、脂质分子尾部凸起比例。来自量子化学波函数的第二类描述符包括最高占据分子轨道值、最低占据分子轨道值和键级。“头部凸起比例”和“尾部凸起比例”尤其值得解释。可电离脂质有亲水头部和疏水尾部。它在膜里如果头部高于膜表面，或者尾部翘向水层，就说明这类脂质让膜出现了某种活跃形变。这样的形变可能和LNP的稳定性、内涵体逃逸、细胞摄取相关。剂泰试图把这种膜内行为量化，然后作为机器学习模型的输入。这就比单纯调配方更深入了一层。普通LNP筛选看到的是结果：粒径多少、包封率多少、表达量多少、组织分布多少。CN118351956B往前追了一步：为什么这个脂质会带来这样的结果？它在膜里怎么摆？它的电子结构怎样？这些物理化学特征能不能被模型学习？一旦能学，脂质设计就从经验筛选开始靠近材料发现。从AiLNP到AiProtein：MTS-128让平台叙事往蛋白药扩了一步如果只看MTS-105，剂泰最强的标签是AiLNP和AiRNA：用LNP把mRNA送到肝脏，让体内细胞短时间表达TCE。但这次MTS-128交易，把平台叙事往AiProtein上推了一步。剂泰在5月28日与Deerfield的战略合作新闻里写得很清楚：双方合作方向包括AI驱动蛋白工程、体内免疫疗法和可编程生物药；剂泰的AiProtein平台用于快速发现和优化新型治疗性蛋白，包括TCE、体内蛋白疗法和其他免疫调节模态。新闻还提到，剂泰已经通过AiProtein把一个lead TCE推进到preclinical candidate阶段，Deerfield拟探索潜在授权和开发机会，目标是推进IND-enabling studies和临床开发。一个月后，MTS-128授权给Boulevard Bio。所以这两件事不能割裂看。5月底，Deerfield先看平台；6月底，Boulevard Bio承接具体资产。MTS-128更像是一场平台合作压缩成具体资产BD的落地。到这里，剂泰和普通TCE平台公司的差异就清楚了。普通TCE平台的核心资产，是更好的抗体format。剂泰的核心想象空间，是它能不能持续生成适合不同payload、不同器官、不同免疫机制的复杂药物。这个想象空间比单个TCE分子大，也更难验证。平台一旦跑通，资产是结果。平台没跑通，资产就是孤品。02MTS-105真正证明的，是局部表达TCE这条路能跑起来讲完平台，再看MTS-105论文，会更容易理解它的价值。MTS-105这篇Nature Communications论文，题目是《Organ-specific delivery of an mRNA-encoded bispecific T cell engager targeting glypican-3 in hepatocellular carcinoma》。翻成普通投资人的语言：用器官特异性递送，把编码GPC3靶向双特异性TCE的mRNA送到肝脏，用来治疗肝细胞癌。这个分子可以拆成三层。第一层是LNP，也就是递送壳。论文里用的是MLX0473-based LNP，强调肝脏递送。第二层是mRNA，也就是说明书。它进入细胞后，细胞按照这份说明书生产TCE蛋白。第三层是TCE蛋白，也就是GPC3×CD3接合器。一头识别肝癌相关抗原GPC3，一头识别T细胞CD3，把T细胞拉到肿瘤细胞旁边。所以MTS-105的逻辑不是“给一个TCE蛋白”。它做的是“把TCE说明书送到肝脏，让肝脏局部短时间生产TCE”。这个区别非常关键。传统蛋白TCE从静脉进入全身循环，外周血暴露高，肿瘤局部未必够。MTS-105想让TCE更集中地出现在肝脏和肝癌局部。它不追求血液里到处都是TCE，追求的是肝脏/肿瘤里的TCE浓度更合适。第一组结果：MLX0473先证明肝递送MTS-105论文的第一组数据没有急着证明TCE，而是先证明递送。作者基于可电离脂质库筛出MLX0473-based LNP，然后用luciferase mRNA做小鼠体内递送验证。结果显示，MLX0473-LNP在小鼠肝脏的荧光素酶表达约为Lipid5-LNP的7倍。论文还比较了GalNAc-conjugated LNP，MLX0473-based LNP同样表现出更强的肝递送。随后，作者又在大鼠中用hEPO mRNA做多次给药，MLX0473-LNP相比Lipid5-LNP带来更高、更持续的hEPO表达。这一组数据的意义很明确：MTS-105的讲法没有先押宝TCE本体，递送系统先打底。如果肝递送不成立，GPC3×CD3 TCE再漂亮也没有意义。剂泰这篇论文先回答“能不能送到肝脏”，再回答“送进去之后能不能表达功能性TCE”。这个顺序很重要。第二组结果：MTS-105翻译出的TCE确实能杀细胞在证明递送后，论文进入MTS-105本体功能。MTS-105编码的TCE由两个scFv组成，一个识别GPC3，一个识别CD3，中间用柔性linker连接。作者刻意去掉Fc结构。这个设计有一层药代逻辑：mRNA进入细胞后会持续翻译一段时间，形成一个缓释式表达窗口；如果再加上Fc延长半衰期，T细胞可能被过度刺激，安全性压力会变大。换句话说，MTS-105没有追求越久越好。它真正想要的是刚刚够用：TCE在肿瘤局部出现48-72小时，足以激活T细胞，又尽量避免长期过度激活。论文先在体外验证MTS-105翻译出的TCE能结合human CD3和hGPC3。随后在人PBMC和GPC3阳性Hepa1-6-hGPC3-luc细胞共培养体系中，MTS-105翻译TCE能诱导靶细胞杀伤，效果接近ERY974 analog和与MTS-105序列相同的重组TCE。对GPC3阴性的MC38-luc细胞，没有明显杀伤。这说明杀伤是靶点依赖的，不是T细胞被乱激活。同时，MTS-105还能诱导IFN-γ和TNF释放，提升CD25、CD69、CD107a等T细胞激活标志物。更进一步，小鼠或食蟹猴接受MTS-105给药后，其血清也能介导GPC3阳性细胞杀伤，说明体内给药后确实翻译出了具备功能的TCE。这组数据解决了第二个问题：mRNA送进去之后，细胞生产出来的TCE能不能干活。答案是能，而且杀伤依赖GPC3和CD3结合。第三组结果：肝原位模型里，MTS-105打出了完全回归这篇论文的高潮，是人CD3转基因免疫完整小鼠肝原位HCC模型。因为MTS-105编码的TCE不交叉结合小鼠Cd3e，作者用了human CD3转基因小鼠，把小鼠Cd3e、Cd3d、Cd3g替换成人源CD3E、CD3D、CD3G。随后把Hepa1-6-hGPC3-luc细胞接种到肝脏，建立肝原位肿瘤模型。给药组包括MTS-105不同剂量、MLX0473 empty LNP、Tris vehicle和ERY974。论文中，MTS-105在肝组织和肝原位肿瘤中富集更明显；ERY974作为传统抗体型TCE，血浆暴露更高，但肿瘤里检测不到有效穿透。这个对比非常关键。传统TCE容易血里多、肿瘤少。MTS-105要证明的是肝里多、肿瘤里也多。药效上，MTS-105诱导剂量依赖性肿瘤回归，高剂量组达到完全回归，84天随访未观察到复发。组织学上，给药后24小时就能看到肿瘤内T细胞浸润和Granzyme B释放，72小时更加明显。也就是说，它不只是让影像信号下降，肿瘤局部的免疫杀伤链条也被启动了。论文还做了再挑战实验。达到肿瘤回归的小鼠在56天后再次接种Hepa1-6-hGPC3-luc细胞，没有出现肿瘤生长；外周血和脾脏中effector memory CD8 T细胞增加，naive CD8 T细胞下降。这说明MTS-105可能诱导了一定免疫记忆。这里可以说一句很直白的话：如果只看这组动物数据，MTS-105在论文里打得确实漂亮。当然，动物模型说实话，很多肿瘤微环境和人体还是有很大的差距。尤其肝癌患者真实肿瘤微环境复杂得多，基础肝病、肝硬化、免疫抑制、肿瘤异质性都会拉低转化确定性。但作为一个平台样板间，Fig.3的数据已经足够说明MTS-105想解决的问题：把TCE暴露重新搬到肿瘤所在器官里。第四组结果：人PBMC重建模型补上人免疫细胞背景论文还用NOG小鼠做人PBMC重建模型，并在肝脏原位接种Hep3B-luc细胞。这个模型的作用，是进一步验证在人免疫细胞参与的背景下，MTS-105能否介导肿瘤杀伤。结果显示，MTS-105和ERY974都能有效清除GPC3阳性异种移植肿瘤。比较有意思的是，ERY974血清浓度高于MTS-105，但MTS-105依然打出了疗效。这一节不用神化。它的证据等级仍然是动物模型，但它补上了一个重要环节：MTS-105不仅能在人CD3转基因小鼠里工作，也能在human PBMC参与的系统里调动人免疫细胞。第五组结果：单细胞测序解释肿瘤为什么消失如果Fig.3告诉我们肿瘤消失了，Fig.5在解释肿瘤为什么会消失。论文对肿瘤组织进行scRNA-seq，发现MTS-105处理后，肿瘤内T细胞群体增加。进一步拆T细胞亚群，MTS-105相比Tris和ERY974，上调CD8/CD4 T细胞比例，降低Treg、Pro_T和Xcl1+ T细胞比例，并带来更高的T cell activation gene signature。在CD8 T细胞内部，作者进一步识别出12个cluster。MTS-105显著扩增C2群体，这一群体高表达Hspa1b、Hspa1a、Nr4a3。伪时间分析显示，C4和C5状态向C2状态转变，C2相关基因包括B2m和Ccl5。咱们科研外的人不用记住这些cluster名字。记住结论就够了：MTS-105并没有简单提高血药浓度，它在肿瘤局部把免疫细胞状态往更激活、更偏CD8、更有记忆特征的方向推。这也是mRNA-LNP局部表达TCE相对传统蛋白TCE最值得讲的地方。它的核心追求，不在“外周血里更多TCE”，在“肿瘤微环境里更合适的TCE刺激”。第六组结果：食蟹猴PK和GLP毒理，才是转化的关键很多LNP在小鼠里好看，到了灵长类会变脸。跨物种转化，是LNP平台最难的一关之一。MTS-105论文补了食蟹猴数据。作者进行了4周重复给药GLP毒理研究。MTS-105给药后，翻译TCE的Tmax为6-9小时，说明蛋白表达较快；首次给药后终末半衰期在雌性和雄性中分别约为13.7小时和13.6小时，明显长于普通BiTE格式TCE的典型短半衰期。组织分布方面，作者在小鼠、大鼠和食蟹猴中系统给药50μg/kg MTS-105，24小时后检测TCE蛋白。三个物种中，TCE最高浓度一致出现在肝脏；其他可检测组织主要是脾脏和肾脏。大鼠时间序列中，TCE最高积累在肝脏，其次是血浆、脾脏和淋巴结；食蟹猴中也确认了更高的肝/血浆浓度比。安全性方面，GLP毒理设置了4周恢复期。论文称没有观察到临床显著不良反应或肉眼病理异常。IL-6在首次给药后24小时升高，D7恢复基线；ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、UREA、CREA等肝肾功能指标首次给药后短暂升高，第二次每周给药前恢复基线。病理上，给药期末肝脏有轻度炎症细胞浸润，恢复期末完全恢复；脾脏和肾脏未观察到炎症反应。这一组数据的价值很直接：MTS-105的肝富集并没有停留在小鼠，至少在公开论文中跨到了大鼠和食蟹猴。这不是人体有效性的证明，但它是临床转化前必须过的一道门。过不了这道门，平台故事只能停在小动物层面。过了这道门，才有资格进入FIH。MTS-105给MTS-128提供的仅仅是路径背书这里我们需要说清楚一个边界。MTS-105不能直接证明MTS-128好。MTS-105是GPC3×CD3 mRNA编码TCE，靶向肝癌场景；MTS-128是三特异性TCE，公开资料尚未披露靶点组合、format、适应症和具体临床前数据。两者不能混成一个分子。MTS-105给MTS-128提供的，是平台路径背书。它证明剂泰确实能通过AiLNP/AiRNA找到肝脏递送系统，能让mRNA编码TCE在体内表达，能在肝原位肿瘤模型中打出强药效，能把组织分布和安全性推进到食蟹猴GLP毒理。它像一个样板间，告诉外部买方：这家公司不是只有PPT，也跑通过一条从平台到管线、从小鼠到灵长类的路径。至于MTS-128这套三特异性TCE本身到底怎么样，还要等靶点组合、IND-enabling数据、FIH安全性和初步PD信号。这块逻辑我自己也不想写得过满，因为公开信息确实不够。MTS-105能证明平台肌肉，不能证明MTS-128已经跑完比赛。这个边界不画清楚，文章就会滑向软文。0320M首付与16亿总包：MTS-128卖的是期权回到今天的MTS-128交易。如果按临床资产打分，MTS-128现在很难评分。靶点组合不清楚，format不清楚，适应症不清楚，公开药效和毒理不清楚。传统分析师最舒服的那套表格：适应症、患者数、渗透率、定价、峰值销售、PoS、折现，现在都很难展开。但BD市场有时候很现实。它不一定等你把所有答案写清楚再定价。很多早期交易，本质上买的是下一轮验证的门票。MTS-128就是一张门票。交易结构也在告诉我们这一点：2000万美元首付，最高16亿美元里程碑，加分级销售提成。首付款不算夸张，总包很亮眼，大额价值高度后置。买方先用相对可控的现金成本锁住全球权益，后续如果IND、临床、注册、商业化一路跑出来，再把钱逐段释放。这类交易的含金量，不能只看headline value。headline value很容易让市场兴奋，但首付款才是今天真正进账的钱，里程碑是未来每个节点上的期权。把期权和现金混在一起喊“16亿美元BD”，普通读者当然会爽，财务上却不能这么算。所以对剂泰来说，这笔交易的正确读法是：商业验证已经出现，但分子验证还在路上。和近两年TCE交易相比：MTS-128总包进入高位，现金很克制。把MTS-128放进近两年TCE交易里看，位置会更清楚。MTS-128：2000万美元首付，最高16亿美元里程碑，外加分级销售提成。它的首付低于Curon、泽璟、德琪，也低于UCB收购Candid的现金规模；但总包处在近两年TCE授权交易的高位，尤其考虑到MTS-128公开资料有限，这个headline value很有冲击力。总体来说，我们觉得MTS-128不是现金最厚的一笔，却是期权味最浓的一笔。这也更符合它现在的阶段。买方没有把它当成熟临床资产给出巨额首付，同时也没有把它当普通早期分子随手试试。它更像一个由NanoForge生成的复杂TCE资产期权：先低成本锁定，后续看IND和临床数据兑现。然后可以描摹一下买方画像啦：Boulevard Bio在前台，Deerfield在后台。MTS-128这笔交易里，前台买方是Boulevard Bio。公开资料有限，公告称其为Deerfield旗下或支持的美国生物科技公司，获得MTS-128全球开发、生产和商业化权益。真正需要看的是Deerfield。Deerfield不是普通财务投资人。它长期以医疗健康投资和创新平台见长，能够连接资本、转化医学、临床开发和全球合作资源。剂泰5月28日与Deerfield的战略合作新闻里，也明确写到Deerfield具备医疗创新、转化医学、临床开发和全球合作经验。双方合作目标，是推动下一代体内蛋白疗法和免疫疗法。这就让MTS-128交易变得更像“资产孵化”而非传统MNC买管线。MNC买资产，通常是把分子塞进自己的研发和商业体系里，进入全球临床开发矩阵。Deerfield/Boulevard这类模式更像搭一个新公司或资产平台，把早期资产推进到下一个价值拐点：IND-enabling、IND申报、FIH、初步安全性和PD，再决定继续融资、再授权、联合开发或退出。这也解释了交易结构。2000万美元首付足够锁定权益和启动早期推进，但真正的大额里程碑要等后面的关键节点。买方要的是选择权，卖方要的是平台认可和未来收益空间。MTS-128未来会不会被重点推进？大概率是会的，毕竟是一个非常有价值的范式转换，至少会被推进到下一个价值拐点。原因很简单：Deerfield一个月前刚和剂泰围绕AI蛋白药和体内免疫疗法达成战略合作，新闻里已经提到lead TCE进入preclinical candidate阶段，并拟探索授权和开发机会。一个月后，MTS-128授权落地。时间线太紧，逻辑太连贯。它现在更像Deerfield体系下的早期资产孵化项目。第一个真正验证点，16亿美元总包背后，要看IND-enabling能否完成、FIH何时启动、靶点组合和适应症逻辑何时披露。不要去盯一个还没发生的钱。先盯它会不会进入人体。这笔BD对剂泰的意义上，可以说是科学验证和商业验证第一次咬合吧MTS-105和MTS-128放在一起，才是剂泰这家公司今天真正需要写的地方。MTS-105提供科学验证。它告诉市场，剂泰的AiLNP/AiRNA体系可以把mRNA编码TCE送到肝脏，在动物肝癌模型中产生局部表达、T细胞激活、完全回归和跨物种肝富集，并且推进到食蟹猴GLP毒理。MTS-128提供商业验证。它在告诉市场，海外买方愿意为剂泰通过NanoForge/AiProtein生成的复杂TCE资产支付期权价格，即使公开资料仍然有限。前者回答“这台机器有没有跑出过东西”。后者回答“外部买方愿不愿意为这台机器的下一个产品买票”。这两个答案合在一起，才构成剂泰这次BD的核心叙事。当然，风险也很清楚。MTS-128没有靶点组合，没有公开临床前详细数据，没有临床时间表。NanoForge能不能稳定复制MTS-105路径，还需要更多资产验证。MTS-105自己进入临床后，也要面对真实肝癌患者的复杂性。平台公司最怕的一件事，就是样板间很漂亮，交房时发现每套房都不一样。但资本市场买平台，从来买的都是一部分确定性加一部分想象力。剂泰现在拿出的确定性，是MTS-105论文和灵长类转化数据；拿出的想象力，是MTS-128这张三特异性TCE的外部期权票。结语：TCE下一场竞争，会发生在药物出现的位置。过去几年，我们理解TCE公司，很容易盯着抗体工程。谁的CD3更温和，谁的靶点更安全，谁的format更稳定，谁的半衰期更合适，谁的CRS更可控。这些问题仍然重要，而且会一直重要。但剂泰给了另一个切口：TCE的差异化，还可能发生在药物出现的位置。如果一个TCE只能在血液里堆出高暴露，它就要一直和外周毒性赛跑。实体瘤的问题从来不温柔，它不会因为体外杀伤曲线好看，就主动把门打开。如果一个TCE能在肿瘤所在器官局部表达，它就有机会重新定义治疗窗口。这个机会很诱人，也很难。它需要LNP递送，需要mRNA表达控制，需要蛋白结构设计，需要跨物种转化，还需要人体临床最后点头。剂泰的故事，今天还没到终局。MTS-105是样板间，MTS-128是交易票据。样板间漂亮，不代表所有房子都能按时交付；交易票据醒目，不代表未来每一笔里程碑都会兑现。但今天这笔BD已经足够说明一件事：海外买方开始愿意为剂泰这台机器提前买单。它看中的不只是一个还看不清全貌的MTS-128，也包括背后那套能够持续生成复杂药物资产的NanoForge。锚沉下去的时候没有声音。一个平台被市场重新定价，很多时候也是这样。风险提示：本文仅基于公开信息讨论相关行业及公司经营情况，不构成任何投资建议，也不作为买卖决策的依据。股票投资需综合考虑公司基本面、估值水平、管理层能力及市场环境等多重因素。文中观点存在时效性与认知局限，请投资者独立判断、审慎决策并自行承担风险。喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~

100 项与 ERY-974 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性肝细胞癌	临床1期	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-06-01
转移性肝细胞癌	临床1期	中国台湾	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-06-01
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2016-08-01
晚期恶性实体瘤	临床1期	法国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2016-08-01
晚期恶性实体瘤	临床1期	荷兰	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2016-08-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


JPRN-jRCT2031200382 (AACR2026)	临床1期	晚期恶性实体瘤 glypican-3 (GPC-3)	38	ERY974 0.12 μg/kg	廠積醖願選餘艱構築膚(壓鹹遞衊遞膚窪範選構) = 醖築襯廠鹽襯廠襯鹹製艱膚積憲範糧選願鑰築 (鹹齋襯願壓範願夢繭構 ) 更多	积极	2026-04-21
JPRN-jRCT2031200382 (AACR2026)	临床1期	晚期恶性实体瘤 glypican-3 (GPC-3)	38	ERY974 0.24 μg/kg	廠積醖願選餘艱構築膚(壓鬱憲窪淵鏇網鏇願願) = 糧願構範鬱憲齋蓋膚窪範鹹簾構鬱遞衊範齋壓 (鹽蓋遞簾鹽醖觸築艱餘 ) 更多	积极	2026-04-21
NCT05022927 \| JPRN-JapicCTI-194805 (Pubmed)	临床1期	-	-	ERY974	觸遞觸壓繭選艱壓顧夢(憲簾襯鹹鹽鑰壓鑰願鬱) = 網艱鹽餘製餘餘醖鬱觸繭獵襯艱衊觸鑰膚獵鹽 (鬱積壓鹹顧顧糧鏇壓壓 )	-	2022-07-19
NCT02748837 (AACR 12021 \| AACR 22021) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	29	ERY 974	艱觸獵衊襯蓋襯簾顧鏇(夢窪築願餘鑰糧餘餘窪) = The Grade 3 CRS was associated with Grade 3 transaminitis and a Grade 3 elevation of bilirubin. Both CRS events led to dose delay and dose reduction. 顧齋襯遞選廠衊簾鑰壓 (齋鹹夢鏇餘鑰齋夢壓構 ) 更多	积极	2021-04-10