This is a Phase 1B study designed to assess the safety and tolerability of LYC-55716 given in combination with pembrolizumab to subjects with metastatic NSCLC, and to assess the combination for biologic and clinical activity in NSCLC.

开始日期2018-08-03

申办/合作机构

Lycera Corp.

NCT02929862 / Completed临床1/2期

A Phase 1/2A Multicenter, Open-Label Study of LYC-55716 in Adult Subjects With Locally Advanced or Metastatic Cancer

This is a Phase 1/2A study designed to evaluate the safety and tolerability of increased repeated doses of LYC-55716 in subjects with locally advanced or metastatic solid tumors.

开始日期2016-12-01

申办/合作机构

Lycera Corp.

100 项与 Cintirorgon 相关的临床结果

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100 项与 Cintirorgon 相关的转化医学

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100 项与 Cintirorgon 相关的专利（医药）

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项与 Cintirorgon 相关的文献（医药）

2024-12-31·Emerging Microbes & Infections

Type 3 immune response protects against Salmonella Typhimurium infection in the small intestine of neonatal rats

Article

作者: Yang, Zhipeng ; Peng, Jian ; Wei, Hongkui ; Zhang, Mei ; Gao, Ning

Bacterial infections, particularly Salmonella, pose a significant health risk to neonates due to their underdeveloped immune systems. Understanding the immune responses in the neonatal intestine during S. Typhimurium infection is crucial for developing effective therapeutic and prevention strategies. This study found neonatal rats exhibited severe symptoms, including significant mortality, body weight loss, diarrhea, and bacterial load increases in the gastrointestinal tract and various organs, particularly in the ileum. Moreover, neonatal rats exhibited a high percentage of type 3 immune cells including Th17, γδT17, and ILC3 after S. Typhimurium infection. Furthermore, cintirorgon treatment during early life, the agonist of RORγt, significantly enhanced IL-17A-secreting type 3 immune response and alleviated the symptoms. Our data reveal targeting RORγt and IL-17A pathways may offer a promising therapeutic strategy for bacterial infections in neonatal populations.

2023-07-01·Heliyon

Astragalus regulates the intestinal immune response during sepsis by mediating ILC3 proliferation through RORγt

Article

作者: Li, Jin ; He, Liang ; Tu, Juan ; Fan, Jun ; Chen, Xi ; Wu, Lidong ; Chen, Shufang

Background:

Sepsis is a common complication of many diseases and is associated with high morbidity and mortality rates. Astragalus can improve humoral and innate immunity, inhibit inflammatory responses, and protect immune cells and organs from damage. However, to the best of our knowledge there are no reports on whether astragalus can regulate intestinal innate immune function during sepsis.

Methods:

In this study, a rat cecal ligation and puncture model of sepsis was used to investigate the effects of astragalus treatment, following which the apoptosis rate of lymphocytes from Peyer's patches (PP) was determined. Type 3 innate lymphoid cells (ILC3) were cultured in vitro to further evaluate the effects and mechanisms of astragalus.

Results:

The apoptosis level of lymphocytes from PP in rats with sepsis was significantly increased, and the number of ILC3 was significantly reduced, compared with the sham operation group, which aggravated intestinal injury and ultimately led to the death of rats. Astragalus treatment significantly inhibited the apoptosis of lymphocytes from PP, increased the number of ILC3, and improved the intestinal inflammatory environment compared to the sepsis group. RT-PCR revealed that astragalus and the retinoic acid-related orphan receptor γt (RORγt) agonist LYC-55716 both promote the expression of interleukin (IL)-17A, IL-17F, IL-22, interferon-γ, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor mRNA. Mechanistically, astragalus promotes the proliferation of ILC3 through RORγt, thereby reducing intestinal inflammatory damage.

Conclusion:

Astragalus, via RORγt, promotes the generation of ILC3, improves the inflammatory environment in rats with sepsis.

2022-01-01·Journal of pharmaceutical and biomedical analysis

Development and validation of an LC-MS/MS assay for the quantification of cintirorgon (LYC-55716) in mouse plasma and tissue homogenates

Article

作者: Beijnen, Jos H ; Sparidans, Rolf W ; Schinkel, Alfred H ; Heydari, Paniz ; Li, Wenlong

Cintirorgon (LYC-55716) is a promising first-in-class antitumor agent as a RORγ agonist in the treatment against various types of cancer. To support preclinical mouse studies, a bioanalytical method was developed and successfully applied for quantification of cintirorgon in mouse plasma and tissue homogenates using LC-MS/MS. The method was fully validated in mouse plasma and partial validation was performed in eight different homogenates originating from brain, kidney, liver, lung, small intestine, small intestine content, spleen, and testis. Sample preparation was performed using 96-well plates for fast and efficient analysis. Protein precipitation was done by addition of 20 µL acetonitrile containing monensin as internal standard to 10 µL sample. Chromatographic separation was achieved on a Polaris 3 C18-A column using gradient elution with 0.2% (v/v) formic acid and 0.2% (v/v) ammonium hydroxide in water (A) and methanol (B) as eluents. The total run time was 3 min. Detection was carried out with a triple quadrupole mass spectrometer with electrospray ionization operated in the positive ion-mode. Quantification could be accomplished within a linear validated concentration range of 5-4,000 ng/mL (10-4,000 ng/mL in brain homogenates) with an intra- and inter-day precision between 4.6-14.7% and 5.1-15.6% (including the LLOQ), respectively, and accuracies between 89.1%-111.2%. The method was successfully applied to a preclinical study with cintirorgon in mice.

项与 Cintirorgon 相关的新闻（医药）

2024-11-21

·精准药物

靶点 RORγ 作用机制与药物分子研发进展

维甲酸受体相关孤儿受体（RORs，Retinoic acid receptor-related orphan receptors）属于核受体（NR）超家族的一个亚家族，作为转录调控因子发挥重要作用。ROR亚型包括RORα（NR1F1或RORa）、RORβ（NR1F2或RORb）、和RORγ（NR1F3或RORc）。RORγ作为RORγ1（也称为RORc1或RORγ）和RORγ2（也称为RORc2或RORγt）亚型存在，其中RORγ1在各种组织中广泛表达，而RORγt的表达局限于胸腺和免疫系统细胞。由于转录因子RORγt在分化IL-17产生T辅助细胞17（Th17）中的作用，与自身免疫密切相关（图1）。 IL-17 是一种促炎细胞因子，在炎症、自身免疫和宿主防御中起主导作用。在炎症部位，IL-17 刺激常驻细胞分泌趋化因子和其他促炎介质，从而将额外的炎症细胞募集到组织中。针对 IL-17 细胞因子本身或 IL-17 受体的单克隆抗体已证明在治疗银屑病、银屑病关节炎、和强直性脊柱炎等疾病具有临床疗效。IL-17 通路也与类风湿性关节炎等和多发性硬化症等免疫相关疾病有关。IL-17 由 T 细胞和其他免疫细胞的特定亚群产生，其中辅助性 T 细胞 17 （Th17）被认为在疾病发病机制中起主导作用。在这些细胞中，RORγt基因的免疫细胞特异性亚型表达，是 IL-17 表达和 Th17 细胞从初始 CD4+ T 细胞分化所必需的。因此，RORγt是一个非常很有前途的药物靶点，用于治疗自身免疫性疾病、病毒、代谢疾病、炎症、和癌症。此外，核受体靶向药物目前占美国和全球所有药品销售额的13%。 RORγ 结构由518个氨基酸组成，包括6个结构域（图2A，B）。与其他核受体类似，RORγ包含一个N端结构域(NTD，1−30 aa)，一个DNA结合域(DBD，31−95 aa)，一个铰链结构域(HD，96−265aa)，一个配体结合域(LBD，266−505aa)和一个C端结构域(CTD，506−518aa)。此外，在RORγ中，残基22−24是组氨酸、苏氨酸和丝氨酸，而在RORγt中，它们是蛋氨酸、精氨酸和苏氨酸（MRT）（图2B）。A/B区域被认为在DBD与DNA结合的特异性中发挥作用，但不直接与DNA相互作用。LBD可以与共激活物或辅抑制复合物相互作用，以调节基因转录；此外，通过LBD结构域可开发各种调节剂，包括激动剂、拮抗剂和反向激动剂。LBD 结构域还可以容纳变构配体。促进共激活因子复合物募集和增强基因转录的配体被称为受体激动剂（agonists）。一些甾醇配体已被报道为RORγ(t) 激动剂，包括24-脱氢胆固醇(desmosterol)、胆固醇和羟基胆固醇（图3）。代表性RORγ激动剂，如SR19355和LYC-55716(10.1021/acs.jmedchem.1c00731 )，后者已进入临床试验(针对肿瘤适应症)。拮抗剂是核受体调节的另一种药物形式，如GSK99324和SR-221127（图3）。RORγt抑制可影响与自身免疫性炎症性疾病相关的 IL-17、IL-22和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子信号通路，如多发性硬化症、炎症性肠病、银屑病、类风湿关节炎（RA）、慢性阻塞性肺疾病和哮喘。此外，靶向 RORγt 还存在一类特殊的抑制剂。促进辅抑制因子复合物募集和减少基因转录的配体被称为反向激动剂（inverse agonists)。在药理学中是指和激动剂结合在相同的受体上，但引起相反的药理反应的分子。根据定义，反向激动剂的效能为负。反向激动剂的受体在没有结合任何配体必须有内在的基础活性。激动剂能增加其活性，而反向激动剂能降低其活性。沉默拮抗剂本身没有任何活性，但能阻止激动剂和反向激动剂的活性。这些反向激动剂表现出了有利的生物活性，包括对 RORγt 的强亲和力和抑制IL-17A细胞因子表达的能力（图3）。目前，已有许多有关 RORγt 反向激动剂的化学结构报道（图3），包括GSK2981278、GNE-3500、AZD-0284、VTP-43742、GSK805、T0901317和BMS-986251，其中一些开始临床试验。目前，除IMU-935（izumerogant，10.1002/cpdd.1243）外，其他反向激动剂，包括ABBV-157（cedirogant)和BI730357(bevurogant，10.1021/acsmedchemlett.0c00575）对银屑病不具有显著的临床疗效。 GSK2981278，设计用于局部给药，其生物利用度较低（10.1021/acs.jmedchem.8b00392）。然而，对具有合理的亲脂性和高代谢稳定性的化合物的描述是令人鼓舞的。为了提高其性能，对GSK2981278进行了大量的结构修改。Fauber等人通过磺胺基团引入脂肪族环，发现了GNE-3500（图4），它具有良好的效力、吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。类似的研究有，通过优化取代核心结构和连接子。Liao等人通过保留磺胺基团并通过环化生成色烯环，阐明了RORγt 反向激动剂的高亲脂性（图4）。这些RORγt反向激动剂表现出与GSK2981278相似的结合模式；例如，分子的头部基团被插入“激动剂锁（agonist lock）”附近的疏水口袋，包括W317、L324、M358、L362、L391、L396和I400，尾部结构与R367相互作用，与“硫酸盐口袋”形成氢键相互作用。最近，Sun 等人通过环化技术设计并合成了苯并四氢喹啉衍生物（10.1021/acs.jmedchem.4c01727），该候选化合物（(R)-D4）具有可口服的优化药代动力学特性、和在临床前动物模型（皮炎、关节炎等）中具有体内活性。然而，RORγt靶向药物的临床试验一直受到高失败率的困扰，主要是因为缺乏疗效（外用）或安全信号（口服）。胸腺细胞异常的风险已经被多次报道，已经停止开发的BMS-986251或诺华开发的潜在临床候选药物。减轻这些风险的可能性可能涉及使用具有化学、不干扰胸腺细胞成熟的结构的RORγt反向激动剂。此外，还有最近受到关注的蛋白降解剂。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

孤儿药临床结果信使RNA

2023-11-25

·生物谷

J. Med. Chem. | 复旦大学药学院谢琼副教授/王永辉教授团队发现可用于肿瘤免疫治疗的新型RORγt激动剂候选药物

近年来，视黄酸受体相关孤儿受体RORγt的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注，RORγt也成为极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。研究表明，肿瘤微环境中高表达的辅助性T细胞17（Th17细胞）和其分泌的细胞因子白介素17（IL-17），能通过激活肿瘤特异性CD8+ T细胞（Tc17细胞）来抑制肿瘤增殖。RORγt在Th17和Tc17细胞中特异性表达，是调节CD4+ T细胞向Th17细胞分化、细胞毒性Tc17细胞产生及促炎因子IL-17A分泌的关键转录因子。RORγt激动剂能够促进Th17细胞分化及IL-17A的产生，激活Tc17细胞的杀伤力，从而发挥免疫抗肿瘤作用。因此，开发新型RORγt激动剂对于小分子肿瘤免疫治疗具有重要意义。复旦大学药学院王永辉教授研究团队致力于新型RORγt小分子调节剂的发现及其作用机制研究，报道了多种不同骨架类型的RORγt调节剂，包括用于自身免疫性疾病治疗的RORγt抑制剂（反向激动剂）和用于癌症免疫治疗的RORγt激动剂；并在RORγt受体抑制-激动功能反转的分子机制方面深入探索，先后于2018年和2021年分别在药物化学领域权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表两篇综述（Miniperspective, J. Med. Chem. 2018, 61, 5794−5804; Perspective, J. Med. Chem. 2021, 64, 10519–10536）。近日，谢琼副教授和王永辉教授团队在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表一篇新的研究性论文，题为“Discovery of Biaryl Amide Derivatives as Potent, Selective, and Orally Bioavailable RORγt Agonists for Cancer Immunotherapy”。该论文发现了一类具有成药潜力的联芳基酰胺类RORγt小分子激动剂，其不仅在体外表现出优异的RORγt受体激动活性及亚型选择性，而且在体内表现出良好的药代动力学性质，在小鼠黑色素瘤和小鼠肺腺癌两类模型中展现出良好的单药体内抗肿瘤效果，具有潜在的开发和应用前景。图1. 新型联芳基酰胺类RORγt激动剂的发现和成药性优化本研究以RORγt反向激动剂GSK805（1）为起点，利用“功能翻转”策略在左侧苯环引入不同大小的对位取代基，得到异丁基取代的RORγt激动剂2。该化合物体外活性优异（EC50 = 12.2 nM），但肝微粒体稳定性（HLM: t1/2 = 2.6 min）和口服生物利用度（mice，F = 4.1%）较差。采用生物电子等排等策略对联芳基酰胺类化合物的左侧片段、连接链和右侧片段进行微调，以求在维持激动功能的前提下优化成药性，发现了优于临床II期化合物LYC-55716的潜在RORγt激动剂候选化合物14（图1）。异丙氧基取代的化合物14具有较强的RORγt激动效力（RORγt dual FRET: EC50 = 10.8 nM; mTh17: EC50 = 8.2 nM），较高的RORγ受体亚型选择性（>100倍），优异的多种属肝微粒体代谢稳定性（mouse, dog, rat and human LM: t1/2 > 145 min），以及优良的口服生物利用度（F = 90.3 % (mouse), 39.4% (rat), 52.2% (dog)）。体内药效评价和作用机制研究与复旦大学朱棣教授团队合作，化合物14表现出优异的体内抗肿瘤活性（图2），在小鼠B16F10黑色素瘤和LLC肺腺癌肿瘤模型中肿瘤生长抑制率（TGI）分别达到77.9%（100 mg/kg, i.p., 图2A）和75.6%（50 mg/kg, i.p., 图2B），且显著增加化合物14治疗组（25 mg/kg, i.p.）LLC肿瘤内CD3+ T细胞和CD4+ T细胞中IL-17A+细胞的比例（图2C-D），以及Rorc和Il-17a基因的表达水平（图2E-F）。化合物14的心脏hERG毒性低，mini-AMES试验显示无致突变作用，显示出作为新型RORγt激动剂候选药物在癌症免疫治疗方面的巨大潜力。图2. 候选化合物14 在小鼠B16F10（A）和LLC（B）肿瘤模型中的体内药效，以及化合物14治疗后LLC瘤内CD3+ T细胞（C）和CD4+ T细胞（D）中IL-17A+细胞比例及Rorc（E）和Il-17a（F）基因表达水平的变化分子对接研究发现，化合物14的砜基与RORγt配体结合域（LBD）中的Leu287和Arg367形成关键的氢键作用，酰胺linker中的NH与Phe377的羰基形成氢键，结构中的三个苯环分别与Phe377、Phe378和Phe388形成π-π堆积作用（图3A）。为理解激动剂化合物14的异丙氧基如何通过稳定RORγt 活性功能域2（AF2）而将功能翻转为激动作用，该团队与复旦大学药学院李嫣副研究员团队合作完成动力学模拟研究。研究结果显示，苯环对位无取代的反向激动剂2b因与蛋白之间存在较大的空腔，Tyr502容易发生构象翻转而迫使His479-Tyr502氢键断裂（图3C），而激动剂化合物14的异丙氧基可以稳定蛋白结构中His479和 Tyr502之间的氢键（图3B），这一氢键对于稳定AF2螺旋12（H12）的激动构象和维持RORγt受体激动功能至关重要。图3. 化合物14-RORγt LBD对接模式图（A）、激动剂14（B）和反向激动剂2b（C）在RORγt LBD中的分子动力学模拟结果（蛋白H11-H12起始构象显示为白色，运行至1000ns的构象分别显示为蓝绿色和粉色）复旦大学药学院药物化学系博士生鲁丽雪、博士黄亚飞和科研助理宋美旗为本论文的共同第一作者；复旦大学药学院谢琼副教授和王永辉教授为本论文的共同通讯作者。相关研究工作得到了国家自然科学基金、国家科技重大专项和上海市生物医药领域科技支撑项目的资助。相关化合物已获得中国（CN108863850B）、美国（US10844017B）和日本（JP6953538B2）专利授权。原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01492本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

免疫疗法临床2期孤儿药

100 项与 Cintirorgon 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃食管交界处腺癌	临床2期	美国	Lycera Corp.	2016-12-01
局部晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Lycera Corp.	2016-12-01
非小细胞肺癌	临床2期	美国	Lycera Corp.	2016-12-01
卵巢癌	临床2期	美国	Lycera Corp.	2016-12-01
肾细胞癌	临床2期	美国	Lycera Corp.	2016-12-01
头颈部鳞状细胞癌	临床2期	美国	Lycera Corp.	2016-12-01
转移性非小细胞肺癌	临床1期	美国	Lycera Corp.	2018-08-03