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AbAnalyzer Pro — 抗体序列分析平台已经重磅上线了《AbAnalyzer Pro  ：让抗体设计更高效！》，九大核心功能，解决抗体一线研发中的痛点，助力抗体药物开发。 TCE通过桥接T细胞和肿瘤细胞，并对肿瘤进行杀伤，这一概念1986年由Staerz和Bevan首次描述，2014年blinatumomab成为首个获FDA批准的TCE，用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。 迄今已有12款TCE获批用于血液肿瘤或实体瘤。如今，这股浪潮正在涌向自身免疫病——截至2026年3月，30余款TCE已进入自免疾病临床试验，覆盖SLE、RA、SSc、MG、IIM、SjD、ITP、AIHA、ANCA-AV、LN等十余种适应症。 驱动TCE转向自免的是两个关键证据：CAR-T在难治性SLE中的突破性缓解数据证明了"深度B细胞清除"在自免中的治疗潜力，而TCE作为现成可用的生物药，在制造便捷性、药代可预测性和给药便利性上远超自体CAR-T。自免疾病中B细胞清除：为什么mAb不够 自身免疫病的核心是免疫耐受崩塌——自反应性T细胞、B细胞和自身抗体驱动慢性炎症。清除病理性免疫细胞、随后以naïve细胞重建，已成为有力的治疗策略。 抗CD20单抗rituximab是这一思路的先驱：在RA、ANCA-AV和天疱疮中获批准，但在SLE和狼疮性肾炎的对照试验中未达到主要终点。更关键的是，多项组织学研究揭示了一个结构性缺陷：rituximab清除循环中的B细胞后，滑膜、骨髓和淋巴结中的B细胞仍然存留，这些"组织庇护所"中的残余B细胞驱动了临床反应不佳和早期复发。obinutuzumab在狼疮性肾炎中取得成功——rituximab曾失败的领域——支持了"更强效B细胞清除可带来更优临床结局"的判断。 但即便是糖基工程增强ADCC的mAb，组织B细胞清除仍不完整。临床数据表明，obinutuzumab和低剂量blinatumomab的组织B细胞清除比rituximab更广泛但仍不完全。TCE则不同：靶向BCMA和CD3的teclistamab和cizutamig在淋巴结、骨髓、滑膜和皮肤中实现了一致且完全的B细胞清除——这正是肿瘤学中"微小残留病（MRD）"清除能力在自免领域的直接迁移。 另一个被忽视但关键的区别：TCE不需要清淋预处理，保留了T细胞室（包括调节性T细胞），在B细胞重建期间可能有利于耐受性重教育。TCE作用机制 展示了TCE的四步作用过程：1） TCE将靶细胞与T细胞瞬时连接；2）形成细胞溶解性突触，由ICAM-1/LFA-1黏附稳定，CD45从突触中排除，LCK激活；3）T细胞中的细胞毒性颗粒（含perforin和granzyme）与T细胞膜融合，granzyme转运至靶细胞胞质，激活pro-caspase诱导凋亡；4） 靶细胞死亡后，T细胞释放并参与"连环杀伤"（serial lysis），同时增殖并"重新装填"granzyme和perforin。 值得注意的是，TCE能杀伤表面仅表达双位数（double-digit）靶分子的靶细胞，这对其在自免病中的应用至关重要——自反应性B细胞的抗原密度可能远低于恶性B细胞。 TCE设计原则：从肿瘤优化转向自免优化 下图展示了TCE的结构多样性。构建模块包括Fab、scFv、VHH、anticalin、DARPin、diabody和可溶性TCRαβ片段，通过重组融合彼此连接或融合至人IgG1、IgG2或IgG4的Fcγ区域。Fcγ区域通常通过点突变沉默以消除对Fcγ受体I/II/III的结合，避免NK细胞介导的T细胞清除和 redirected T细胞对FcγR⁺免疫细胞的消除。 针对自免病的TCE设计需解决三个核心问题： 1） 安全性：最大化TDCC、最小化细胞因子释放。低CD3ε亲和力（"detuned"）曾被认为可降低CRS风险，但代价是TDCC效力下降、需更高剂量补偿。TNB-486/AZD0486（CD19/CD3）就是一个教训——尽管抗肿瘤活性令人信服，但安全性未改善，频繁的高级CRS和ICANS迫使引入双步递增（double step-up）。 2） 便利性：皮下给药可降低和延迟起始给药时的Cmax而不影响累积暴露（AUC）和终末半衰期。30余款在研TCE中，多数已采用SC给药。 3） 低免疫原性：自免患者增强的促炎免疫反应可能增加抗药抗体（ADA）应答频率，缩短半衰期、中和靶标结合或形成免疫复合物非特异性激活T细胞。因此TCE构建通常使用全人源或人源化序列和非免疫原性连接子。 下一代设计方向包括：通过空间位阻使CD3结合臂在靶标结合臂未结合时处于"遮蔽"状态（如ATG-201），限制脱靶T细胞激活；CD8⁺ T细胞偏向性设计（如AZD-5492的三特异性IgG，双价CD20结合+CD8结合+TCR），选择性招募细胞毒性CD8⁺ T细胞以"解耦"效力与细胞因子释放；以及共刺激结构域的引入——CC312（CD19×CD28×CD3）、PIT565（CD19×CD2×CD3）和emfizatamab（CD19×PD-L1×4-1BBL×CD3，四特异性构建体）。 临床：30+款TCE涌入自免 截至2026年3月，已有至少7款不同TCE在至少11种自免疾病中报告了临床数据，另有20余款已注册临床试验。靶点集中在三大B细胞抗原： 靶点选择的核心考量：CD19靶向"触及更深"——CD19存在于大多数plasmablast甚至部分浆细胞上，而CD20不表达于极早期和晚期B细胞。CD19靶向深度清除后，大多数疾病相关自身抗体下降，但某些自身抗体（如anti-SSA/Ro）可持续，因为它们来源于长寿命CD19阴性浆细胞。BCMA靶向清除浆细胞，组织清除最完全，但哪些自免适应症从浆细胞清除中获益以及风险-获益如何平衡仍是活跃研究领域。 TCE毒性：自免中比肿瘤更温和 TCE的潜在毒性包括血细胞减少、CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些与CAR-T共享。一项纳入>3,600例肿瘤患者分析提供了关键定量对比： 毒性 CAR-T（Grade ≥3） TCE（Grade ≥3） CRS 8.8% 2.2% ICANS 12.5% 4.3% 在自免患者中，CRS和ICANS的发生率进一步降低。ICANS在自免患者中极为罕见。这一差异可能源于：自免患者使用的TCE剂量更低、累积暴露更少、靶细胞负荷更低。 减毒策略围绕四条主线：1） 预防性用药（糖皮质激素、退热药、抗组胺药）；2） 阶梯递增给药（step-up dosing），在首次给药时降低Cmax；3） 皮下给药降低Cmax而不影响AUC；4） IL-6R抗体tocilizumab治疗CRS，可在预防性设置中使用。 局限性与未解问题 TCE在自免中的应用仍面临多重限制： 免疫抑制剂的干扰：糖皮质激素、吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂、JAK和mTOR抑制剂均影响T细胞激活，可能限制TCE效力。建议在启动TCE治疗前暂停此类免疫抑制剂，并使用适当的洗脱期。连续应用TCE可能导致T细胞耗竭，免疫抑制剂可能加剧这一风险。 自反应性T细胞的潜在激活：TCE可强力激活任何T细胞表型，理论上也可能激活自反应性T细胞克隆，加剧疾病。但迄今临床未观察到此现象，调节性B细胞的清除也未导致明显不良后果。 SLE患者CD8⁺ T细胞功能受损：SLE中CD38过表达相关的细胞毒性受损，这可能影响TCE效力。 免疫原性：自免患者增强的促炎免疫反应可能增加ADA应答，影响血清半衰期和靶标结合。中和性抗药抗体应答、有限的组织穿透以及血清病样反应同样可能限制TCE和其他抗体疗法的效力。免疫重置还是免疫减量？ "一次性治愈"（one-and-done, immune reset）：追求最大化效力，实现深度B细胞清除至MRD阴性水平，随后以naïve非类别转换B细胞重建。将肿瘤学中的MRD概念引入自免——当靶细胞清除不完全时，自反应性细胞扩增和/或自反应性T细胞筛选将导致疾病复发。完全清除所有自反应性细胞（包括组织微环境中的）才能实现"免疫重置"，可能涉及生发中心、滤泡树突状细胞网络和T滤泡辅助细胞微环境的破坏。 "反复给药减量"（immune dimming）：追求最大化安全性和潜在耐受性，通过反复给药逐步加深靶细胞清除。TCE的可重复给药特性为此提供了便利——如果检测到残留病灶，可迭代加深清除深度。 无论哪种路径，TCE在自免病与恶性肿瘤中的定位是有差异的：肿瘤TCE以最大化效力为导向，自免TCE则需在安全性和效力之间取得更精细的平衡。 总结 1）TCE的TDCC机制实现了mAb无法达到的组织深度B细胞清除——teclistamab和cizutamig在淋巴结、骨髓、滑膜和皮肤中的一致性完全清除是当前最强证据。  2） 自免患者中CRS/ICANS发生率显著低于肿瘤患者（Grade ≥3 CRS: 2.2% vs 8.8%），但需在更高剂量、更多适应症和更多患者中验证。 3） 30余款TCE已进入自免临床试验，靶点以CD19/CD20/BCMA为主，中国药企占据重要席位；下一代设计聚焦"细胞因子窗口"扩大、CD8⁺偏向性激活和共刺激/检查点调控。  4） "免疫重置"（one-and-done）与"免疫减量"（repeated dosing）两条路径并行，MRD概念的引入为自免治疗提供了新的深度评估框架，但MRD标准化定义和诊断方法仍待建立。 然而，临床中还有很多未解的问题：哪种B细胞靶标或靶标组合最适合哪种自免适应症、最优给药方案是什么、治疗应设计为"一次性"还是反复给药、以及缓解能持续多久——这些都需要更大规模、更长随访的临床数据来回答。 我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！ 往期精彩回顾 抗体密码文章合集 双特异抗体平台 靶点相关 双特异抗体作用机制 综述，行业概览 抗体筛选技术 相关公司技术汇总 医药资讯 因为你的分享、点赞、在看 我足足的精气神儿！ 声明 本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！ 欢迎扫码交流/咨询/合作= 参考文献 https://doi.org/10.1038/s41577-026-01318-x