AHB-137

编者按：寡核苷酸疗法能精确靶向直接降解HBV mRNA，降低病毒复制及抗原表达，成为乙肝功能性治愈领域的重要突破方向。当前，全球范围内有十多款寡核苷酸疗法正在临床研究阶段探索治疗乙肝的潜力，有望在不久的将来造福患者。作为全球医药创新的赋能者，药明康德旗下WuXi TIDES平台围绕多肽、寡核苷酸及其相关化学偶联药物建立了一体化解决方案，覆盖定制合成、共价连接、工艺开发和CMC等关键环节，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。 近期，治疗乙肝的寡核苷酸疗法领域迎来重要进展。今年1月7日，GSK宣布，其与Ionis Pharmaceuticals合作开发的在研反义寡核苷酸（ASO）疗法bepirovirsen，在用于治疗慢性乙型肝炎（HBV）的两项关键性3期临床试验中取得积极结果。两项试验均达到主要终点，bepirovirsen显示出具有统计学与临床意义的功能性治愈率。GSK计划于2026年第一季度启动全球监管申报。Bepirovirsen旨在识别并破坏乙肝病毒的遗传成分（即RNA），降低血液中HBsAg水平，并激活免疫系统，从而可能使患者的免疫系统重新获得控制病毒感染的能力。 慢性乙型肝炎是全球范围内的一项重大健康挑战。根据世界卫生组织（WHO）2024年发布的《全球肝炎报告》，全球约有2.54亿人感染乙型肝炎病毒，每年新增感染者达120万。尽管目前已有多种类型的创新疗法获批上市，但慢性乙肝功能性治愈仍存在巨大未满足的临床需求。 以RNAi和ASO药物为代表的寡核苷酸疗法能精确靶向直接降解HBV mRNA，降低病毒复制及抗原表达，且给药频率低，有望突破现有治疗瓶颈，成为乙肝功能性治愈领域的重要突破方向，因此近年来备受产业关注。通过公开渠道梳理，除了bepirovirsen，全球范围内还有十多款寡核苷酸疗法正在临床研究阶段探索治疗乙肝的潜力，主要包括了ASO疗法和siRNA疗法，多款新药已经进入3期临床研究阶段，有望在不久的将来造福患者。 多款新药获新进展，寡核苷酸疗法治疗乙肝迎新突破 除了bepirovirsen，还有其它处于3期临床阶段的治疗乙肝的寡核苷酸新药管线近期迎来新进展。 比如，2025年12月，浩博医药宣布完成新型非偶联ASO药物AHB-137治疗慢性乙型肝炎的3期研究患者入组。AHB-137通过与乙肝病毒的RNA精准匹配，招募肝细胞中的酶摧毁来自病毒的RNA，从而中止乙肝病毒的复制和病毒蛋白的产生。同月公布的2a期临床数据显示，在基线HBsAg为100-1,000 IU/mL的患者中，为期24周的AHB-137单药治疗在第72周随访结束达到30%的临床治愈率。 再如，2025年11月，腾盛博药宣布《自然-医学》（Nature Medicine）发表了一项名为ENSURE的2期临床试验结果，在慢性乙肝患者中，siRNA药物elebsiran联合聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）相比PEG-IFNα单药可使HBsAg清除率提高约5倍。Elebsiran是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，旨在降解HBV RNA转录本并限制HBsAg的产生。腾盛博药于2020年从Vir Biotechnology获得了在大中华地区开发和商业化该产品的独家权益。 除了上述处于3期临床阶段的新药，其他在近一年来取得新进展的寡核苷酸抗乙肝病毒感染新药还包括： 2026年1月，星曜坤泽宣布其自主开发的HT-101和HT-102联用的新药临床试验2期申请已经获得美国FDA许可，拟用于慢性乙型肝炎治疗。HT-101是开发靶向肝细胞的GalNAc偶联siRNA，能沉默HBV转录本，从源头阻断HBsAg产生。HT-102为全人源中和抗体，可快速捕获并清除血液中的HBsAg，帮助机体重建免疫识别。二者协同形成 “抑制+清除” 的闭环治疗模式，大幅提升治愈效率。 2025年9月，恒瑞医药研发的HRS-5635治疗慢性乙型肝炎在中国被纳入突破性治疗品种。这是新一代肝靶向HBV的siRNA药物，是新型共价偶联三触角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的双链siRNA药物。在肝细胞内，其通过抑制HBV病毒相关蛋白的表达，发挥抗病毒作用。 2025年9月，舶望制药宣布BW-20507完成2期临床试验首例患者给药，这项2期临床试验将评估BW-20507单药治疗和联合使用长效干扰素治疗。BW-20507为靶向HBV S区mRNA的siRNA药物，可强力抑制病毒基因表达，实现HBsAg快速持续下降。研究人员还于2025年5月在欧洲肝脏研究学会（EASL）年会最新突破专题公布了1/2a期临床数据。 2025年5月，Arbutus Biopharma公司公布了针对慢性HBV感染患者开展的2a期临床试验IM-PROVE 2的数据。此次公布的结果显示，imdusiran与T细胞刺激免疫治疗药物VTP-300和低剂量抗PD-1单抗纳武利尤单抗联合使用时，可在慢性HBV感染患者中实现功能性治愈。Imdusiran是一款在研RNAi疗法，旨在减少包括HBsAg在内的所有HBV病毒蛋白和抗原，这被认为是能够重新唤醒患者免疫系统对病毒作出反应的关键先决条件。该产品使用Arbutus的新型共价偶联GalNAc递送技术靶向肝细胞，可实现皮下递送。 除了上述新药，还有其他拟开发用于功能性治愈乙肝的新药管线处于临床研究阶段，限于篇幅，此处不再一一列举。 一体化CRDMO平台赋能寡核苷酸疗法研发 凭借其高度靶向性、灵活可编程和相对较短的开发周期等特点，寡核苷酸疗法近年来发展迅速，在包括抗乙肝在内的多个疾病领域受到广泛关注。 在此背景下，作为全球医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的新分子业务平台——WuXi TIDES平台，围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。 比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平台针对性地提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究。同时，可无缝衔接到工艺开发阶段，放大到从mmol到mol的任何规模，充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。 近年来寡核苷酸疗法的快速发展，也离不开递送技术的发展。GalNAc偶联技术因其肝脏靶向性，成为肝脏靶向寡核苷酸药物的主流递送策略。药明康德化学业务旗下WuXi TIDES团队在合成GalNAc分子方面拥有丰富经验，已合成100多种GalNAc分子及其衍生物，包括单-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶联物等。借助全面的平台能力，WuXi TIDES能够提供GalNAc定制合成、工艺开发和生产一体化服务，支持从药物发现到临床开发再到商业化生产。 展望未来，药明康德将继续依托其一体化、端到端CRDMO模式，赋能包含寡核苷酸疗法在内的新机制药物的高效开发，加速将创新成果转化为惠及全球患者的突破性疗法。 参考资料： [1] World health statistics 2025: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Retrieved May 19, 2025 from https://www.who.int/publications/i/item/9789240110496 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

我国约有7500万慢性乙肝病毒感染者，长期以来，这个庞大群体承受着身体和心理的双重压力——既要担心病情进展为肝硬化、肝癌，又要面对社会歧视和终身服药的负担。但2026年，乙肝治疗领域迎来了历史性突破：多款瞄准"功能性治愈"的新药取得重大进展，部分药物已进入上市申报阶段，国家政策也在同步完善。今天，我们基于权威数据和官方信息，为您系统梳理这些新药的核心亮点、适用人群、上市时间，以及患者该如何理性把握这次机会。 一、核心概念：什么是"功能性治愈"？ 1. 功能性治愈的定义与标准 临床治愈（也称功能性治愈），并非指体内病毒被完全清除，而是指在停止所有治疗后，患者能够持续保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性、乙肝病毒DNA阴性，伴或不伴表面抗体出现。简单来说，就是病毒被"压制"到检测不到的水平，肝脏炎症停止，免疫系统能自主控制病毒，患者无需终身服药。 需要明确的是，功能性治愈不等于"根治"。乙肝病毒cccDNA（共价闭合环状DNA）可能仍以极低水平存在于肝细胞内，但由于免疫系统能够有效控制，病毒不会重新活跃复制，患者也不会出现临床症状或传染性。 2. 实现功能性治愈的核心意义 降低肝癌风险是最大获益 。研究数据显示，未接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者，5年肝癌发生率约14.9%；接受常规抗病毒治疗的患者，发生率降至10.7%左右；而实现功能性治愈的患者，肝癌发生率可降至约1%。这意味着，实现功能性治愈后，肝癌风险接近普通人群水平。 此外，患者不再需要长期服药，经济负担显著减轻，社交、工作、婚育等方面的顾虑也会大幅减少，生活质量将得到明显提升。 3. 区分两种"转阴"：关键指标别混淆 很多患者对"转阴"存在误解，需要特别注意： 表面抗原（HBsAg）转阴 ：这是功能性治愈的核心指标，意味着病毒复制的"模板"被有效清除或抑制，是治疗追求的最终目标。一旦实现HBsAg持续转阴且停药后不反弹，即可认为达到功能性治愈。 e抗原（HBeAg）转阴 ：这只是病毒复制活跃度降低的表现，不代表肝脏炎症完全停止，患者仍需持续服药监测。部分患者e抗原转阴后，表面抗原仍为阳性，仍需继续治疗。 本次新药研发的核心目标，正是帮助患者实现"表面抗原转阴"，这也是与传统抗病毒药物最大的区别。 二、2026年重点新药进展盘点 1. GSK贝匹罗韦森（bepirovirsen）：全球首款功能性治愈候选药 上市进展 ：2026年1月公布三期临床试验积极结果，计划第一季度向中国、美国等国家同步申报上市。该药物已获得"突破性疗法"认证，审批周期可能缩短至6-9个月，预计最快2026年底或2027年初在中国获批。 药物机制 ：属于反义寡核苷酸（ASO）疗法，能够特异性识别并降解乙肝病毒的RNA，相当于"基因导弹"，直接作用于病毒的遗传物质，帮助免疫系统重新获得控制病毒的能力。 核心疗效 ：针对经治的慢性乙肝患者（已接受核苷酸类似物治疗、病毒载量控制良好但表面抗原仍阳性），能够实现一定比例的表面抗原清除。具体疗效数据将在2026年国际肝病学术会议上公布。 适用人群 ：主要适用于已接受核苷酸类似物治疗、病毒载量控制稳定（HBV DNA<20 IU/mL）、但表面抗原仍为阳性的慢性乙肝患者。 2. 国产组合药HT101+HT102：特定人群数据亮眼 上市进展 ：已被纳入国家"突破性治疗品种"，目前处于后期临床研究阶段（Ib/IIa期），预计2027年前后完成三期临床并申报上市。需要说明的是，该药物尚未进入大规模三期临床，上市时间存在不确定性。 药物机制 ：采用双靶点协同作用——HT101深入肝细胞，靶向病毒复制模板；HT102清除血液中游离的病毒颗粒，形成"断根+清剿"的双重打击。 核心疗效 ：根据已公布的Ib/IIa期中期数据，针对表面抗原水平较低（如<1000 IU/mL）的优势人群，治疗20周后部分剂量组显示出较高的表面抗原清除率。需要强调的是，这是小样本、短期随访的研究结果，长期疗效和安全性仍需更大规模研究验证。 适用人群 ：表面抗原水平偏低、病毒载量控制良好的慢性乙肝患者，尤其适合对传统药物应答不佳的人群。 3. 已获批药物的适应症更新 除了上述在研新药，部分已上市药物近期也更新了适应症，为更多患者带来获益： 派格宾（聚乙二醇干扰素α-2b注射液） ：2025年10月，国家药监局批准其联合核苷酸类似物用于成人慢性乙肝患者HBsAg持续清除的适应症。研究显示，联合治疗结束后随访24周，表面抗原清除率达31.4%，显著高于单药治疗。 恩替卡韦片（博路定） ：适应症扩大至失代偿期肝硬化患者。这类患者病情危重，年死亡率/肝移植率高达15%以上，恩替卡韦能显著延长生存期、降低死亡率，且在儿童、老年、肾功能不全等特殊人群中耐受性良好。 4. 其他在研药物进展 广生堂奈瑞可韦（GST-HG141） ：已进入三期临床研究，入组人数过半，后续序贯及联合治疗是重点研究方向。 东阳光药甲磺酸莫非赛定（GLS4） ：三期临床阶段，是全球首个经临床证明可明显抑制乙肝表面抗原的口服小分子药物。 浩博医药AHB-137 ：二期研究显示在经治的HBeAg阴性患者中有较高应答率，预计2027年完成三期临床。 需要提醒的是，上述在研药物均处于不同临床阶段，上市时间、最终疗效和安全性仍需等待完整研究数据。 三、适用人群：哪些患者可能优先获益？ 新药虽带来希望，但并非所有患者都适用。根据现有临床数据和专家共识，以下四类人群可能是重点获益对象： 1. 优势治愈人群（最有望实现转阴） 核心特征 ：表面抗原水平低（通常<1000 IU/mL）、乙肝病毒DNA已被控制在检测下限（<20 IU/mL）、肝功能指标（ALT）正常或轻度升高。 适用药物 ：HT101+HT102组合（待上市）、派格宾联合治疗方案（已获批）。 预期效果 ：这类人群对新药应答率相对较高，部分患者可能在有限疗程内实现表面抗原转阴。但需要明确，即使是"优势人群"，也无法保证100%转阴，个体差异较大。 2. 经治但效果不佳人群 核心特征 ：长期服用核苷酸类似物（如恩替卡韦、替诺福韦），病毒载量控制良好，但表面抗原水平持续不下降，或e抗原迟迟不转阴。 适用药物 ：GSK贝匹罗韦森（待上市）、AHB-137（在研）。 预期效果 ：通过新型作用机制，可能打破病毒持续感染状态，有望实现表面抗原清除，或至少进一步降低肝癌风险。 3. 特殊重症人群 核心特征 ：失代偿期肝硬化、乙肝相关肝细胞癌、慢加急性肝衰竭患者。 适用药物 ：恩替卡韦（已获批用于失代偿期肝硬化）、恒沐（艾米替诺福韦，用于肝癌、肝衰竭患者）。 预期效果 ：控制病情进展，延长生存期，降低死亡率。需要强调的是，重症患者治疗目标主要是控制病情、改善生活质量，功能性治愈难度较大。 4. 特殊生理状态人群 核心特征 ：老年患者、孕妇、合并肾功能不全、骨质疏松、高脂血症等。 适用药物 ：恒沐（艾米替诺福韦）等安全性较好的药物。 预期效果 ：在控制病毒的同时，减少药物对骨骼、肾脏等器官的副作用，兼顾疗效和安全性。 特别提醒 ：以上分类仅为参考，具体是否适合新药治疗，必须由感染科或肝病科医生根据完整的检查结果（乙肝五项、病毒载量、肝功能、肝脏B超、肝脏弹性等）综合评估。切勿自行对照症状判断或擅自用药。 四、政策保障：新药可及性与诊疗规范 1. 新药纳入医保加速 国家医保局对纳入"突破性治疗品种"的新药建立了快速通道，如GSK贝匹罗韦森、HT101+HT102等药物，上市后有望较快进入医保谈判环节。参考以往创新药纳入医保的节奏，预计获批后1-2年内可能进入国家医保目录，这将大幅降低患者用药负担。 2. 诊疗规范更新 国家药监局药品审评中心发布的《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》明确提出，对适合条件的患者，应通过有限疗程治疗追求临床治愈（功能性治愈）。这意味着临床医生的治疗目标正在从"长期控制病毒"向"追求治愈"转变，更多患者有机会通过规范治疗实现停药。 3. 检测服务下沉 随着"互联网+医疗"政策推进，乙肝相关检测（乙肝五项、病毒载量、肝功能）已在社区医院、乡镇卫生院逐步普及，患者定期监测更加便捷。部分地区还将乙肝随访纳入基本公共卫生服务，进一步减轻患者负担。 4. 反歧视政策持续完善 国家已明确要求入职、入学体检不得强制检查乙肝项目，用人单位不得因乙肝病毒携带拒绝录用。随着新药带来的"治愈可能"，加上政策保障，乙肝患者的就业、社交环境将进一步改善。 五、患者必读：用药前需明确的三个关键问题 1. 新药安全性如何？ 从已公布的临床数据看，几款重点新药的安全性总体良好： 恒沐（艾米替诺福韦） ：长期随访数据显示，骨、肾和脂质安全性参数稳定，耐药发生率低 HT101+HT102组合 ：Ib/IIa期研究中，所有受试者安全性良好，无严重不良反应报告 GSK贝匹罗韦森 ：三期临床未披露严重安全问题 但需要明确，任何药物都可能存在副作用，如头痛、乏力、注射部位反应等，通常为轻度至中度，且会随治疗进展逐渐缓解。患者用药期间需遵医嘱定期监测相关指标。 2. 治疗周期多长？需要终身服药吗？ 功能性治愈的核心是"有限疗程"，不同药物的治疗周期不同： 派格宾联合治疗 ：通常48周左右，后续根据应答情况调整 GSK贝匹罗韦森 ：三期临床采用短期疗程（具体时长未公布） HT101+HT102 ：研究显示12-20周即可观察到应答 如果治疗后实现表面抗原持续转阴，且停药后随访6-12个月无反弹，医生会评估停药；若未达到治愈目标，可能需要调整方案或继续抗病毒治疗。 3. 哪些人不适合用新药？ 以下人群需谨慎或暂不适合使用新药： 肝功能严重衰竭、多器官功能不全的患者 对药物成分过敏者 孕妇、哺乳期女性（除恒沐等已证实母婴安全的药物外，其他新药数据尚不充分） 合并严重感染、自身免疫性疾病、未控制的严重基础疾病患者 具体是否适合，必须由医生全面评估后决定。 六、总结与建议 2026年，乙肝治疗确实迈入了新阶段——从"长期控制"向"有限治愈"转变。多款新药的进展给患者带来了希望，但需要理性看待： 核心要点总结 ： 功能性治愈是当前治疗目标，能显著降低肝癌风险 GSK贝匹罗韦森、HT101+HT102等新药是重点方向，但上市时间、最终疗效仍需等待 表面抗原水平低、病毒载量稳定的患者是优势人群，但个体差异大 任何治疗都需在医生指导下进行，切勿自行用药 对患者的建议 ： 继续规范治疗 ：不要因"新药即将上市"而擅自停药或换药 定期复查 ：监测乙肝五项、病毒载量、肝功能、肝脏B超，记录指标变化 咨询专业医生 ：及时与肝病科医生沟通，评估是否符合新药治疗条件 保持健康生活方式 ：不熬夜、不饮酒、均衡饮食，为治疗打下基础 理性期待 ：医学进步需要时间，避免被过度宣传误导 免责声明 ：本文基于国家药品监督管理局公开信息、权威医学会议成果及正规媒体报道整理，信息截至2026年1月。乙肝治疗需个体化，本文提及的药物疗效、适用人群等信息不能替代专业医生诊断。患者用药前应咨询感染科或肝病科医生，根据自身病情选择治疗方案，切勿自行用药或调整剂量。