177Lu-Satoreotide tetraxetan

题目：Radiopharmaceutical: An Update and Comparison of Preclinical Investigation Result of Alpha and Beta Emitter Radioisotope 作者：Aditya Luhung 1,✉, Aliya Nur Hasanah 1, Danni Ramdhani 1 出处：Drug Des Devel Ther. 2026 Feb 27;20:570831. doi: 10.2147/DDDT.S570831 摘要 放射性药物是用于诊断成像和治疗的放射性化合物，诊断中通常使用γ发射体，而治疗用放射性核素则为β和α发射体，二者的线性能量转移值和组织穿透特征通常存在显著差异。这些独特的特性使放射性药物的应用能够形成互补或得到优化。例如，以镥177-DOTA-TATE（Lutathera）、镥177-PSMA-617（Pluvicto）为代表的靶向β发射体放射性药物获批上市，取得了显著突破。而随着核素制备与纯化技术的进步，多种α发射粒子的新型放射性标记形式不断涌现。临床前研究是评估放射性药物安全性和有效性的关键多阶段过程，开展该研究的目的是在人体试验前将相关创新成果转化至临床应用。为此，本研究对放射性药物的临床前研究进行叙述性综述，为放射性药物的研究指明方向。综述发现，基于锕225和铅212的放射性药物取得了显著的临床前研究结果；靶向β治疗领域的有限研究表明，在相同动物模型中使用相同靶向分子时，铽161的药效优于镥177。研究得出结论，在众多临床前研究场景中，靶向α治疗的效果总体优于靶向β治疗。 引言 放射性药物是一类革命性药物，其利用放射性核素的独特性质实现疾病的诊断与治疗，在肿瘤学领域应用尤为广泛。与传统疗法相比，这类药物能将放射线选择性地输送至恶性肿瘤细胞，从而最大限度减少对健康组织的附带损伤。放射性药物由放射性核素和载体两大核心组分构成，为提升放射性核素在向靶肿瘤输送过程中的稳定性，研究中还会加入螯合剂和连接子。DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）等螯合剂可与放射性核素结合形成稳定复合物，防止其释放至正常组织；而连接子则负责将该复合物与载体相连。放射性核素治疗的设计初衷是实现对特定肿瘤的选择性靶向，研究人员会将小分子、多肽、抗体等载体进行放射性标记，即放射性标记技术，以此赋予药物靶向特异性。其核心目标是向肿瘤部位输送精准的辐射剂量，同时将对健康组织的影响降至最低。 临床中通常先通过正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层扫描进行癌症诊断，例如氟18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描可用于诊断胆囊癌、甲状腺癌甚至淋巴瘤。确诊后，再使用特定的放射性药物进行精准、无创的治疗。 放射性药物治疗的发展历程中涌现出诸多开创性的科研成果，其中1942年碘131被用于治疗格雷夫斯病，后又应用于分化型甲状腺癌的治疗，成为重要里程碑。自碘131被用于癌症治疗后，目前已有60余种放射性药物获批用于各类癌症的治疗。将精准诊断与具有高细胞杀伤能力的选择性药物相结合的治疗模式，被定义为放射性诊疗一体化。镥177-DOTA-TATE（Lutathera）、镥177-PSMA-617（Pluvicto）及其配套的诊断成像药物镓68-DOTA-TATE（Netspot）、镓68-PSMA-11（Locametz）等药物的问世，因具备清除癌症（尤其是化疗或其他治疗手段难以攻克的转移性和难治性癌症）的潜力，成为放射性药物领域的研究热点。 α粒子是与β粒子特性截然不同的粒子类型，与β粒子相比，α粒子具有高线性能量转移值和低组织穿透性。2013年，拜耳公司研发的氯化镭223成为首款α粒子放射性药物，显著改善了转移性癌症的治疗效果。2018年，Marcu等人基于临床前试验和临床试验结果，对α和β发射粒子进行了全球范围的对比分析。但随着核素制备与纯化技术的进步，砹211、锕225、铋213、铅212等多种α发射粒子被开发出新型放射性标记形式，并应用于各类癌症的治疗研究。因此，亟需结合临床试验的早期阶段，临床前试验的研究结果，对α和β发射粒子放射性药物的研究进展进行更新，为癌症治疗药物的研发指明方向。 α和β发射体的放射物理与放射生物学特性 α发射体：能量、线性能量转移值、组织穿透性及作用机制 α粒子是研究的热点方向，其在组织中的穿透性有限，通常仅为50-80微米，且在这一短距离内具有较高的线性能量转移值，因此能产生强烈的生物学效应。α粒子的能量通常在5MeV至9MeV之间，不同核素的半衰期存在差异，例如锕225的半衰期较长，为10天，而铋213的半衰期极短，仅为45.6分钟。不过，各类α发射体产生的线性能量转移值均处于约80-100千电子伏特/微米的范围内。 这种高度局部化的能量沉积是α发射体的关键优势，能最大限度减少对周围健康组织的损伤，使其成为靶向微小肿瘤簇或单个癌细胞的理想选择。图1也印证了这一点，α粒子释放的放射线主要作用于细胞核。高线性能量转移的放射线能使每个α粒子产生强烈的放射毒性，其诱导的细胞毒性效应并非完全依赖活性氧，这一特性在治疗低氧肿瘤时尤为有利。α粒子造成的DNA损伤常表现为复杂的双链断裂。 β发射体：能量、线性能量转移值、组织穿透性及作用机制 β粒子是质量相对较小的粒子，包括电子和正电子，其体积更小，因此组织穿透能力远强于α粒子。这一更长的穿透距离使β发射体能够照射更大或更弥散的肿瘤，以及靶分子表达异质性的肿瘤，确保辐射剂量在更广的范围内均匀分布。大多数β粒子的线性能量转移值为0.1-1.0千电子伏特/微米，能量为50-2300千电子伏特，均低于α粒子。不同β发射体的半衰期相近，例如镥177和碘131的半衰期分别约为6.6天和8.0天。 β放射性核素释放的电离辐射主要通过水的辐解产生活性氧，进而对靶细胞造成严重的DNA损伤，这种氧化应激会激活凋亡通路相关特定蛋白的上调表达。辐射方案的设计需结合肿瘤的类型、大小、异质性等特征，以及所用放射性核素的药代动力学和体内分布特点。 核心差异与治疗意义 α和β发射体的放射物理特性存在本质差异，进而导致二者的治疗应用价值截然不同，其具体特征见表1。α发射体因具有高线性能量转移值和短穿透距离，能实现高活性的局部剂量输送，在治疗微灶性病变或小型肿瘤方面具有无可比拟的精准性；相反，β发射体的杀伤范围更广，更适合治疗肿瘤负荷较大或病变较为弥散的情况。 表1 α和β粒子的线性能量转移值、能量、半衰期及组织穿透性总结 粒子类型 放射性核素 线性能量转移值 （千电子伏特/微米） 粒子能量 （兆电子伏特） 物理半衰期 （小时） 组织穿透距离 （毫米） α粒子 镭223 80-100 5.87 273.6 0.1 锕225 80-100 5.8 237.8 0.047-0.085 铋213 80-100 6-8.4 0.76 0.04-0.08 铅212 80-100 6.0 10.6 0.04-0.08 砹211 80-100 7.5 7.2 0.08 β粒子 镥177 0.1-1.0 0.133 158.4 0.673 碘131 0.1-1.0 0.606 192.0 2 铽161 0.1-1.0 0.154 165.6 0.29 α发射体不依赖活性氧的作用机制，使其在低氧肿瘤微环境中具有显著优势，而低氧微环境正是β发射体治疗的一大难点。二者的后勤应用考量也存在显著差异，铋213（半衰期46分钟）等半衰期极短的放射性核素，在制备、运输和临床排程方面面临巨大挑战，需要先进的基础设施和快速的投药流程才能保证最佳的剂量施用效果；而镥177（半衰期7天）、锕225（半衰期10天）等长半衰期核素的后勤应用灵活性更高，但需谨慎考虑其对患者造成的长期辐射暴露问题。 在放射性药物的制备阶段，需将放射性核素与已结合抗体的螯合剂进行螯合，放射性核素的离子半径对放射性药物的稳定性起着关键作用。例如，铅212的离子半径为1.19埃，配位数为6，需与DOTA等大空腔、高配位数的大环螯合剂螯合，才能使铅212在体内循环过程中始终保持复合物形式。游离放射性核素的释放会增加放射毒性风险，如图2所示，铅离子与钙离子性质相似，极易在骨骼中蓄积。 放射性核素离子半径与螯合剂空腔大小的良好匹配，能提升药物的体内稳定性，防止游离的放射性核素在健康组织中蓄积；而放射性核素半衰期与载体生物半衰期的匹配，则是实现肿瘤药物蓄积最大化的关键，进而能更频繁地诱导肿瘤细胞DNA单链或双链断裂，发挥杀伤作用。若螯合剂空腔与放射性核素离子半径不匹配，会导致药物稳定性下降，游离的放射性核素在健康组织中蓄积，增加放射毒性风险；载体的肿瘤穿透速度过慢时，半衰期较短的放射性核素可能在与肿瘤结合前就发生衰变，丧失药效。 每种放射性核素都有其独特的特性，这些特性会影响其与偶联载体的相容性，放射性核素的物理半衰期需与载体的生物半衰期相匹配。抗体载体的生物半衰期通常为2-5天，因此与锕225、镥177、碘131、铽161等长半衰期放射性核素相容性较好；而多肽和小分子载体的半衰期较短、清除速度更快，但肿瘤组织穿透性更强，因此更适合与铋213、铅212、砹211等短半衰期放射性核素搭配使用，这类载体能快速在肿瘤部位蓄积，确保放射性药物在核素衰变前抵达靶部位。 放射性药物与肿瘤受体结合后，每次衰变释放的能量差异会影响治疗效果。例如，镥177和铽161的平均β能量相近，分别约为133千电子伏特和154千电子伏特，但铽161还具有释放转换电子（3-50千电子伏特）和每次衰变产生2个俄歇电子的额外优势，可能在更短的距离内产生更高的细胞辐射剂量。与α、β粒子相比，锕225等α发射体每次衰变能释放4个α粒子，能量达5.87MeV，远高于镥177。对于α发射体而言，单纯的表面结合无法发挥治疗效果，载体的高效内化（即放射性药物穿透细胞膜进入细胞内）是锕225治疗的先决条件，只有这样才能确保细胞毒性能量在肿瘤DNA的作用范围内释放。 放射性药物研发中的关键临床前研究指标 细胞结合/内化/活力/杀伤实验 这类体外实验用于评估放射性药物的靶向特异性和固有细胞毒性潜力，核心检测指标包括解离常数、最大结合位点数、结合率、内化率、半数抑制浓度以及观察到的细胞活力降低程度。解离常数数值越低，表明药物与靶细胞的亲和力越高；最大结合位点数数值越高，说明靶细胞上的结合位点/受体数量越多。 放射性药物的结合率指药物与靶标结合的比例，例如经4小时孵育后，锝99m标记的药物与前列腺癌细胞系LNCaP的结合率为10.45%±0.45%。药物与细胞膜结合后，需检测被摄入细胞内的药物比例，内化实验能揭示示踪剂通过被动扩散或主动转运机制进入细胞内的能力，细胞结合后的高效内化表明药物能被摄入细胞内，而非仅结合在细胞表面。半数抑制浓度数值越低，表明药物抑制肿瘤50%生物学过程的效力越强。 细胞活力实验用于检测细胞的存活率，具有潜在应用价值的放射性药物能显著降低细胞的存活率。例如，分别给予10Gy、20Gy和60Gy剂量的碘131辐射，能通过诱导胆管癌细胞系TFK-1凋亡，使细胞活力降低至61%，且细胞活力的降低程度与辐射剂量呈正相关；又如，100千贝克勒尔/毫升的锕225-DOTA-SP孵育72小时后，细胞活力降至80%，持续治疗5-6天后，细胞活力可进一步降至50%。 α粒子造成的严重DNA双链断裂，是导致细胞活力随时间下降的原因。流式细胞术分析结果表明，晚期凋亡是细胞死亡的主要途径，这是因为细胞在G2/M期（分裂准备期）无法修复DNA损伤，进而无法进入有丝分裂期。 体内分布 体内分布研究用于表征放射性药物在动物模型各器官（如肝脏、肾脏、肺、肌肉、胰腺、脾脏、骨髓）中的分布特征，研究设计需与药物的拟定适应症相匹配。例如，在前列腺癌的临床前研究中，可使用前列腺癌细胞系PC-3 PIP观察药物的蓄积和滞留情况。该研究的核心指标为肿瘤和各器官（如肾脏、肝脏、脾脏、血液、唾液腺）中的每克组织注射剂量百分率，分别反映肿瘤摄取和器官摄取情况。 肿瘤摄取率高表明药物在肿瘤部位的蓄积量多，若肿瘤摄取率在多个时间点均保持较高水平，说明药物能在肿瘤部位滞留，这两项指标均是药物潜在疗效的重要体现；反之，非靶器官的摄取率高且药物滞留时间长，则表明药物存在潜在的毒性风险。 体内分布特征是预测放射性药物临床应用潜力的关键，肿瘤蓄积与非靶器官清除之间的平衡，直接影响药物的疗效和安全性。例如，经DOTA修饰的抗体hTAB004与锕225进行放射性标记后，药物的肿瘤摄取率高达65±15%每克组织注射剂量百分率，而关键器官的非靶摄取率均低于10%每克组织注射剂量百分率，该药物使动物模型的研究终点存活率达到100%（存活时间52天）。这一结果得益于锕225的长半衰期（9.9天）与hTAB004抗体的长体内循环时间（生物半衰期）相匹配，使锕225在被排出体外前，其细胞毒性潜力得到最大程度的发挥。 优化药物的体内分布也是潜在的研究策略，锕225-crown-TATE的研究显示，药物的肿瘤-肾脏摄取比随时间显著提升，从4小时的1.3:1升至120小时的3.9:1。这表明肾脏在药物清除阶段会受到初始辐射剂量，但锕225的长半衰期能避免注射后早期对肾脏造成损伤，且长期来看，辐射暴露主要集中在肿瘤部位，这一特征对提升药物的安全性十分有利。 剂量学与剂量限制器官 剂量学研究用于量化肿瘤和正常关键器官的吸收辐射剂量，是确定最大耐受剂量和识别剂量限制器官的关键。核心指标包括肿瘤、肾脏、脾脏、肺和红骨髓的平均吸收剂量（单位：戈瑞/ MBq或毫戈瑞/千贝克勒尔）。某一器官的平均吸收剂量过高，表明其为剂量限制器官，因此给药剂量（贝克勒尔）不得超过该器官的辐射阈值（戈瑞），该剂量即为药物的最大耐受剂量。 例如，根据外照射的已发表阈值剂量数据，全肾体积的吸收剂量达到18-23戈瑞时，5年内肾脏损伤的风险会增加5%。基于这一数据，若给药剂量超过最大耐受剂量，可通过联合施用氨基酸（赖氨酸和精氨酸）和聚明胶肽（如血定安）降低肾脏损伤的风险。 治疗效果评估 治疗效果评估旨在研究放射性药物抑制肿瘤生长、延长动物模型生存时间的潜力。这类体内研究需将人癌细胞（异种移植物）植入免疫缺陷动物体内，施用受试药物后进行长期观察，评估其临床药效。治疗效果的常用评价指标包括肿瘤生长延迟时间、中位生存时间、肿瘤体积变化率、完全缓解率和部分缓解率，其中肿瘤生长延迟时间和中位生存时间以时间为单位。 肿瘤生长延迟时间指治疗组与对照组肿瘤生长至预定体积的时间差；中位生存时间指50%实验动物仍存活的时间点。肿瘤体积变化率以治疗后某一时间点的体积与初始体积的差值占初始体积的百分比表示，量化肿瘤的缩小程度。完全缓解指治疗后肿瘤的所有体征消失；部分缓解指肿瘤对治疗产生应答，但未被完全清除。动物模型中生存时间的延长和肿瘤的消退，是放射性药物具有潜在应用价值的标志，这类药物通常会进入下一阶段的研究。 毒性与安全性特征评估 毒性研究用于确定施用放射性药物后正常器官/组织的潜在损伤，在放射性配体治疗中，肾脏和骨髓是两个最主要的剂量限制组织。研究中需向荷瘤动物体内施用受试药物，并设定预定的观察时间，在多个时间点采集血样，观察血常规指标的变化，包括白细胞、淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、红细胞、血红蛋白和血小板。血常规指标的显著变化可能提示骨髓抑制。 在预定观察时间结束后，处死实验动物，取甲状腺、唾液腺、胃、小肠、脾脏、肾脏、骨骼等器官进行组织学分析，直观观察受试药物造成的组织损伤。例如，1.00 MBq和1.93 MBq的砹211-NpG-PSMA会造成肾脏损伤，在染色的肾脏切片中可观察到肾小球萎缩。综上，器官组织的形态学异常是药物潜在毒性的重要标志。 DNA双链断裂分析 该研究通过检测DNA损伤（尤其是双链断裂），为放射线在细胞水平的作用提供直接的机制证据，而DNA双链断裂也是放射治疗的关键作用机制。检测指标为γH2AX阳性细胞中的灶点数，例如，施用锕225-DOTA-YS5后14天，检测到的灶点数为4.90个，表明该药物能有效诱导肿瘤细胞的DNA双链断裂。 这一分析不仅能证实放射性药物可诱导产生具有细胞毒性的DNA损伤，还能用于比较不同放射性药物或核素诱导DNA损伤的相对效力。DNA双链断裂修复通路的改变也可能导致肿瘤产生耐药性，因此该指标对于理解治疗的局限性具有重要价值。 表2总结了放射性药物研发中的关键临床前研究指标。理想情况下，放射性药物的临床前研究应包含放射性标记数据、细胞结合-内化实验、磷酸盐缓冲液和人血清中的稳定性实验、细胞活力/毒性实验、克隆形成实验、DNA双链断裂分析、体内分布数据、荷瘤小鼠实验以及肾脏滞留实验。但通过文献综述发现，临床前研究大多包含剂量学、体内分布和治疗效果评估三项内容，其研究意义见表2：剂量学研究是确定最大耐受剂量的依据，体内分布研究可预测药物的治疗效果和潜在毒性，而治疗效果评估则是放射性药物研发的核心目标实现肿瘤清除。 表2 放射性药物研发中的关键临床前研究指标 研究指标 描述 核心检测指标 研究意义 细胞结合/内化/活力/杀伤实验 体外评估放射性药物与靶细胞的亲和力、内化能力及诱导细胞死亡的潜力 解离常数、最大结合位点数、结合率、内化率、半数有效浓度、半数抑制浓度、细胞活力降低程度 早期验证药物的靶向特异性和固有细胞毒性潜力；为初始给药剂量的选择提供依据 体内分布 在动物模型中，随时间变化评估并可视化放射性药物的分布特征 肿瘤和各器官的每克组织注射剂量百分率、肿瘤-器官摄取比 预测药物的治疗效果和潜在非靶毒性；为给药策略提供依据；是人体剂量学研究的基础 剂量学与剂量限制器官 在动物模型中，评估放射性药物在各器官的吸收剂量 肿瘤和各器官的平均吸收剂量（戈瑞/ MBq或毫戈瑞/千贝克勒尔）、剂量限制器官的识别 为治疗效果评估和临床研究的给药剂量选择提供依据 治疗效果评估 体内评估放射性药物的治疗效果 中位生存天数、肿瘤生长抑制率、完全/部分缓解率、肿瘤体积变化 直接反映药物的潜在临床获益；确定最佳治疗剂量 毒性与安全性特征评估 体内评估动物模型中与器官损伤相关的生理变化 血常规指标（白细胞、红细胞、血小板）变化、肝肾酶水平升高、组织学评估、体质量变化 确定药物的最大耐受剂量 DNA双链断裂分析 检测DNA损伤，尤其是双链断裂 灶点数（如γH2AX阳性细胞） 证实药物的作用机制；比较药物的相对效力；助力理解肿瘤耐药性 靶向α治疗放射性药物的临床前研究最新进展 靶向α治疗放射性药物凭借其高线性能量转移值和短组织穿透距离，能实现高效、局部的细胞杀伤，在癌症治疗领域受到广泛关注。近期的临床前研究探索了多种与靶向分子偶联的α发射体，用于治疗特定类型的癌症。表3详细列出了已开展研究的靶向α发射体放射性药物，及其对应的疾病模型细胞系。 对比不同放射性药物的治疗效果并非易事，即使是同一类型的发射体，每次衰变释放的α粒子数量也能反映出放射性核素的药效强弱。例如，单个锕225原子会发生级联衰变，总共释放4个高能量α粒子；而铅212的衰变路径更为复杂，先通过β衰变生成铋212，其中36%的铋212会进一步衰变成铊208，并释放α粒子。在离体癌细胞实验中，锕225的治疗效果远优于铅212，但铅212的短半衰期在降低毒性和减少患者放射性废物储存问题方面更具优势。因此，不能仅根据动物模型的治疗效果就判定某一放射性药物可进入临床研究阶段。 表3 靶向α发射体放射性药物的临床前研究最新进展 癌症类型 放射性药物 实验类型（细胞系） 前列腺癌 锕225-PSMA-617 PC-3 PIP细胞 锕225-SibuDAB PC-3 PIP细胞 锕225-L1 PC-3 PIP细胞 锕225-DOTA-YS5 22Rv1细胞 锕225-Macropa-培吉单抗 C4-2、LNCaP细胞衍生异种移植、KUCaP-1患者来源异种移植细胞 铋213-L1 PC-3 PIP细胞 铅212-L2 PC-3 PIP细胞 铅212-TCMC-YS5 PC-3、PC-3-荧光素酶细胞 铅212-DOTAM-GRPR1 PC-3细胞 砹211-PSMA1 LNCaP细胞 砹211-PSMA5 LNCaP细胞 砹211-PSMA6 LNCaP细胞 砹211-NpG-PSMA LNCaP细胞 神经内分泌肿瘤 锕225-MACROPATATE H69细胞 锕225-crown-TATE AR42J细胞 铅212-DOTAMTATE AR42J细胞 锕225-DOTA-JR11 H69细胞 铅212-eSOMA-01 NCI-H69细胞 铅212-PSC-PEG-T AR42J细胞 甲状腺癌 锕225-DOTA-CCK-66 AR42J细胞 乳腺癌 锕225-DOTA-hTAB004 HCC70细胞 多形性胶质母细胞瘤 锕225-DOTA-SP T98G、U87MG、U138 MG细胞 多发性骨髓瘤 铋213-9e7.4 5T33 MM细胞 非霍奇金淋巴瘤 铋213-利妥昔单抗 拉吉绿色荧光蛋白-荧光素酶淋巴瘤细胞 铅212-利妥昔单抗 EL4-人CD20-荧光素酶细胞 恶性腹膜间皮瘤 铅212-TCMC-人免疫球蛋白G1 MSTO-211H、NCI-H226细胞 铅212-TCMC-chOI-3 MSTO-211H、NCI-H226细胞 基于锕225的放射性药物 近期对锕225的临床前评估，为多种靶标癌症的新型放射性标记研究提供了数据支持。在前列腺癌研究中，Lee等人对锕225-PSMA-617进行了亚细胞剂量学分析，结果显示锕225在细胞核中的沉积剂量为0.129戈瑞，是镥177-PSMA-617（细胞核沉积剂量2.78×10的-4次方戈瑞）的464倍。 Buslinger等人和Banerjee等人分别对锕225-SibuDAB和锕225-L1（小分子多肽）开展研究，发现两种药物均具有良好的体内分布特征和肿瘤摄取率，其中锕225-SibuDAB在注射后24小时的肿瘤摄取率为80±8%每克组织注射剂量百分率，锕225-L1在注射后2-8小时的肿瘤摄取率为45.8%-49.0%每克组织注射剂量百分率。SibuDAB是一类新型PSMA配体，含有作为白蛋白结合基团的S-布洛芬，S-布洛芬能与血浆中含量最丰富的血清白蛋白可逆结合，延长放射性药物在体内的循环时间，与锕225的长半衰期相匹配，最大化其细胞毒性潜力。 L1是一种低分子量化合物，以4-溴苄基-赖氨酸-脲-谷氨酸为靶向基团，搭配短连接子和DOTAMA螯合剂，其中靶向基团对实现药物与靶标的紧密结合至关重要。与其他受试低分子量化合物相比，对溴苄基基团能提高分子与PSMA受体的结合亲和力，进而提升肿瘤摄取率，这也是其肿瘤滞留率高的主要原因。 长半衰期的锕225与单克隆抗体联用具有显著优势，且已取得良好的研究结果。Bidkar等人的体外研究发现，锕225-DOTA-YS5的结合率达19.25%，半数抑制浓度为10.09纳居里/毫升，能有效诱导DNA双链断裂，注射后14天检测到的灶点数为4.90个。该药物具有长效的体内分布特征，肿瘤摄取率随时间显著提升，从注射后24小时的11.64%每克组织注射剂量百分率升至408小时的31.78%每克组织注射剂量百分率，但0.5毫居里的给药剂量会导致明显的肾脏损伤。 Schatz等人的研究显示，锕225-Macropa-培吉单抗具有良好的治疗效果：在C4-2异种移植模型中实现部分缓解和病情稳定；在LNCaP细胞衍生异种移植模型中实现肿瘤完全清除和完全缓解；在KUCaP-1患者来源异种移植模型中实现部分缓解。 神经内分泌肿瘤是锕225研究最广泛的癌症类型之一。Ingham等人的研究表明，锕225-crown-TATE的肿瘤摄取率较高，注射后4小时达峰值，为11.1±1.5%每克组织注射剂量百分率，120小时仍保持6.92±2.03%每克组织注射剂量百分率；而King等人研究的锕225-MACROPATATE在注射后2小时的肿瘤摄取率为9%每克组织注射剂量百分率，24小时降至4%每克组织注射剂量百分率。 但锕225-MACROPATATE在更低给药剂量下实现了更长的中位生存时间：给药46.3千贝克勒尔时中位生存时间为55天，而锕225-crown-TATE给药55千贝克勒尔时中位生存时间仅为26天。不过，这一结果可能与研究所用细胞系有关，锕225-MACROPATATE的研究采用生长速度相对较慢的H69细胞系，而锕225-crown-TATE的研究采用AR42J细胞系。若以对照组为基准进行标准化分析，锕225-crown-TATE能使中位生存时间延长5-6倍，显著优于仅能延长2倍的锕225-MACROPATATE。 这一差异可能是因为冠醚螯合剂的配位数更高、空腔更大，与锕225这类大尺寸放射性核素的匹配性更好，提升了药物的体内稳定性，使具有细胞毒性的锕225能更高效地输送至肿瘤部位。锕225-DOTA-JR11也具有长效的体内分布特征，该药物在注射后4小时的肿瘤摄取率达峰值（19.3±2.6%每克组织注射剂量百分率），72小时降至8.1±0.3%每克组织注射剂量百分率。 近期关于锕225的研究还拓展至甲状腺髓样癌、三阴性乳腺癌和多形性胶质母细胞瘤。在甲状腺髓样癌的研究中，37千贝克勒尔的锕225-DOTA-CCK-66使动物模型的平均生存时间达到54±6天；在三阴性乳腺癌的研究中，Kelly等人发现锕225-DOTA-hTAB004的肿瘤摄取率高达65±15%每克组织注射剂量百分率，而血液、骨骼、肾脏、肝脏、肺、肌肉、胰腺、脾脏等组织的非靶摄取率均低于10%每克组织注射剂量百分率（注射后120小时），且18.5千贝克勒尔的给药剂量使所有小鼠均存活至研究终点（48天），显示出良好的治疗效果；在多形性胶质母细胞瘤的研究中，Majkowska-Pilip等人对以神经肽为载体的锕225-DOTA-SP进行体外评估，发现高剂量（100千贝克勒尔/毫升）药物孵育72小时后，能产生细胞毒性效应，使细胞活力降至80%。 表4 锕225基放射性药物的研究结果总结 放射性药物 研究结果 锕225-PSMA-617 亚细胞剂量学分析显示，锕225每次衰变在细胞核的沉积剂量为0.129戈瑞 锕225-SibuDAB 肿瘤摄取率良好，注射后24小时为80±8%每克组织注射剂量百分率 锕225-L1 给药37千贝克勒尔和74千贝克勒尔时，PSMA阳性PC-3 PIP肿瘤模型的中位生存时间分别为56天和79天 锕225-DOTA-YS5 结合率达19.25%，半数抑制浓度为10.09纳居里/毫升；能有效诱导DNA双链断裂，注射后14天检测到的灶点数为4.90个；体内分布特征长效，肿瘤摄取率从注射后24小时的11.64%每克组织注射剂量百分率升至408小时的31.78% 锕225-Macropa-培吉单抗 C4-2异种移植模型：单次给药300千贝克勒尔/千克，7/10的模型实现部分缓解，3/10实现病情稳定；LNCaP细胞衍生异种移植模型：给药70、125、250千贝克勒尔/千克，均实现肿瘤完全清除和完全缓解；KUCaP-1患者来源异种移植模型：给药150千贝克勒尔/千克，2/9实现完全缓解、1/9实现部分缓解、4/9实现病情稳定；给药300千贝克勒尔/千克，8/8实现部分缓解 锕225-crown-TATE 肿瘤摄取率高，注射后4小时为11.1±1.5%每克组织注射剂量百分率，120小时仍保持6.92±2.03%；给药55千贝克勒尔时，模型动物的中位生存时间为26天 锕225-MACROPATATE 注射后2小时的肿瘤摄取率为9%每克组织注射剂量百分率，24小时降至4%；给药46.3千贝克勒尔时，模型动物的中位生存时间为55天 锕225-DOTA-JR11 肿瘤摄取率高，注射后4小时达19.3±2.6%每克组织注射剂量百分率，72小时仍保持8.1±0.3% 锕225-DOTA-CCK-66 给药37千贝克勒尔时，模型动物的平均生存时间为54±6天 锕225-DOTA-hTAB004 肿瘤摄取率高，注射后120小时达65±15%每克组织注射剂量百分率，血液、骨骼、肾脏、肝脏、肺、肌肉、胰腺、脾脏等非靶组织的摄取率均低于10% 锕225-DOTA-SP 100千贝克勒尔/毫升的给药剂量孵育72小时后，细胞活力降至80% 基于铋213的放射性药物 铋213的半衰期极短，能快速释放辐射剂量，这一特性对治疗快速生长的肿瘤十分有利，但也要求药物具备高效的靶向性和快速的临床投药流程。Banerjee等人近期对铋213的临床前研究发现，其可与低分子量蛋白和单克隆抗体进行标记。在前列腺癌的研究中，铋213与低分子量化合物L1标记后，肿瘤摄取速度快，注射后10分钟的肿瘤摄取率为18.9±3.1%每克组织注射剂量百分率，2小时升至29.4±8.0%每克组织注射剂量百分率；肾脏的初始摄取率较高（注射后10分钟为49.0±21.2%每克组织注射剂量百分率），但清除速度快，3.7 MBq的给药剂量能使肿瘤生长延迟35天。 Fichou等人将铋213与9e7.4单克隆抗体偶联，用于多发性骨髓瘤的治疗，结果显示3.7 MBq的铋213-9e7.4能使模型动物的中位生存时间达到80天，具有潜在的治疗效果。Havlena等人的研究发现，用于非霍奇金淋巴瘤治疗的铋213-利妥昔单抗具有剂量依赖性效应，单次给药1.295 MBq或3.7 MBq，均能使小鼠存活至研究终点（28天），其中3.7 MBq的给药剂量使潜在治愈率达到75%。 尽管铋213在后勤应用方面面临挑战，但其高能量的α粒子和已证实的治疗效果，凸显了其强大的细胞毒性潜力，在系统性分布需求较高的血液系统恶性肿瘤治疗中尤为适用。 表5 铋213基放射性药物的研究结果总结 放射性药物 研究结果 铋213-L1 肿瘤摄取速度快，注射后10分钟为18.9±3.1%每克组织注射剂量百分率，2小时升至29.4±8.0%；给药3.7 MBq时，肿瘤生长延迟35天 铋213-9e7.4 给药3.7 MBq时，模型动物的中位生存时间为80天 铋213-利妥昔单抗 给药1.295 MBq和3.7 MBq时，小鼠均存活至研究终点（28天）；给药3.7 MBq时，潜在治愈率达75% 基于铅212的放射性药物 多项临床前研究证实，铅212基放射性药物在前列腺癌治疗中具有潜在应用价值。Banerjee等人将铅212与低分子量化合物进行标记，其中L2以4-碘苄基-赖氨酸-脲-谷氨酸为靶向基团，搭配短连接子和DOTAMA螯合剂，该药物的非靶器官吸收剂量低，肿瘤吸收剂量为8.0毫戈瑞/千贝克勒尔，肾脏吸收剂量为4.4毫戈瑞/千贝克勒尔，血液吸收剂量为0.1毫戈瑞/千贝克勒尔。 该化合物的显著特征是清除动力学快，肿瘤摄取率低于10%每克组织注射剂量百分率，这一特性与铅212的短半衰期相契合，能快速发挥细胞毒性作用，同时最大限度减少肾脏的长期辐射暴露，解决了铅基药物常见的剂量限制性毒性问题。Li等人的研究显示，铅212-TCMC-YS5在多种模型中均实现了高存活率和中位生存时间的延长（55-100.5天），药物的耐受剂量范围为0.185-0.74 MBq，且与对照组相比未观察到明显的血液学毒性。 Saidi等人对新型胃泌素释放肽受体靶向拮抗剂铅212-DOTAM-GRPR1进行临床前评估，发现该药物在注射后24小时的肿瘤摄取率为5%每克组织注射剂量百分率，肾脏为剂量限制器官，但肾脏的吸收剂量比肾脏损伤的23戈瑞阈值低7.5倍，给药剂量高达1665千贝克勒尔时仍具有良好的耐受性，肾脏、胃肠道黏膜、骨髓及其他器官均未观察到辐射或铅诱导的损伤；每3周给药370千贝克勒尔，连续给药4次，能使模型动物的中位生存时间达到19周。 神经内分泌肿瘤是铅212另一类研究广泛的癌症类型，研究人员对生长抑素激动剂奥曲肽酸（TATE）和奥曲肽（TOC）进行铅212标记并开展研究。Stallons等人的研究发现，铅212-DOTAMTATE在注射后1小时的肿瘤摄取率为20%每克组织注射剂量百分率，且在4小时至24小时内保持稳定，药物具有剂量依赖性效应，0.37 MBq的给药剂量使模型动物的中位生存时间达到8.5周。 Chapeau等人对一系列名为eSOMA的奥曲肽酸衍生物进行铅212标记，这类衍生物包含DO3AM或对苄基-异硫氰酸基-TCMC螯合剂、两种功能化DOTAM衍生物，以及Amcha或哌啶连接子。其中铅212-eSOMA-01以DOTAM螯合剂、Amcha（反式-4-氨甲基环己烷羧酸）连接子和TATE为载体，DOTAM（1,4,7,10-四(氨甲酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷）也被称为TCMC，其四个环氮原子和四个酰胺氧原子能完全结合金属的配位层，与铅212形成稳定性极高的复合物，这种结构使复合物在体内具有极强的惰性，不易发生解离。 铅212-eSOMA-01的肿瘤摄取率较高，注射后1小时约为16%每克组织注射剂量百分率，4小时降至约9%，24小时降至约6%；体外评估显示，未标记复合物的半数抑制浓度（纳摩尔）为2.54±0.20，劣于DOTAMTATE（0.91±0.18），但铅标记后的复合物结果相反——螯合剂会围绕金属发生结构闭合，进而提高与肿瘤受体的结合亲和力，因此铅212-eSOMA-01的亲和力（半数抑制浓度5.29纳摩尔）优于铅212-DOTAM-TATE（7.60纳摩尔）。 Li等人对与放射性肽偶联的铅特异性螯合剂PSC开展研究，铅212-PSC-PEG-T具有良好的体内分布特征，肿瘤摄取具有特异性，注射后1小时达峰值（5.2%每克组织注射剂量百分率），5小时降至2.0%每克组织注射剂量百分率；药物清除速度快，注射后3小时即可观察到（肿瘤：1.2%注射剂量百分率；肾脏：6.6%注射剂量百分率），且肾脏的药物滞留量极低（24小时：肿瘤0.9%注射剂量百分率；肾脏1%注射剂量百分率）。 在部分癌症的治疗研究中，铅212与单克隆抗体标记后取得了良好的结果。Lindland等人对恶性腹膜间皮瘤的研究发现，铅212-TCMC-hIgG1（人IgG1同型对照）和铅212-TCMC-chOI-3（IgG1嵌合变体）在处理后24小时的内化率分别为36.0±10.3%和55.2±8.1%。chOI-3是一种具有特异性结合能力的抗体，对CD146抗原具有高亲和力，解离常数约为1.8纳摩尔，这种高亲和力能促进抗体与靶标的稳定结合及后续的内化过程。在低剂量给药时，铅212-TCMC-chOI-3的治疗效果优于铅212-TCMC-hIgG1，二者的中位生存时间分别为55天和42天。 Durand-Panteix等人对非霍奇金淋巴瘤的研究发现，铅212-利妥昔单抗具有良好的体内分布特征，注射后6-48小时的肿瘤摄取率为13.4-18.4%每克组织注射剂量百分率，非靶摄取率低（低于5%每克组织注射剂量百分率）；该药物在淋巴瘤早期模型中疗效显著，单次注射后超3个月的存活率约为75%，但对晚期淋巴瘤的治疗效果较差；药物会引发剂量依赖性的骨髓抑制，导致白细胞、血小板和血红蛋白计数显著下降，不过该效应具有可逆性，仅血红蛋白水平在3个月后仍处于低位。 尽管肾脏通常是铅212的剂量限制器官，但多项研究显示药物具有良好的耐受性，且肾脏吸收剂量低于损伤阈值，这表明通过精准的剂量学设计和靶向性优化，铅212能实现良好的治疗效果。 基于砹211的放射性药物 研究人员开展了多项将砹211应用于前列腺癌治疗的研究。Watabe等人设计了一系列砹211标记的PSMA分子，三种PSMA类似物的侧链氨基酸残基不同，PSMA1为甘氨酸-赖氨酸、PSMA5为环-Glu(R)-谷氨酸、PSMA6为(S)-谷氨酸-(S)-谷氨酸。其中砹211-PSMA5在异种移植模型中表现出优异的肿瘤生长抑制效果，且肿瘤滞留率高于砹211-PSMA1和砹211-PSMA6：注射后3小时的肿瘤摄取率分别为30.6±17.8%、12.4±4.8%和19.1±4.5%每克组织注射剂量百分率；24小时分别为40.7±2.6%、8.7±3.5%和18.1±2.2%每克组织注射剂量百分率。 此外，砹211-PSMA5在小鼠体内的脱砹速度慢，代谢产物（包括砹离子）的含量不超过注射剂量的1.0%，这可能与PSMA5的侧链含环-Glu(R)-谷氨酸有关，R型为分子的非天然构型，难以被分解，因此稳定性更高。进一步评估发现，该药物对甲状腺的平均吸收剂量较高，但在脑、唾液腺、甲状腺、心脏、肝脏、胆囊、胰腺、直肠、肾脏、膀胱、肾上腺和前列腺等器官中，均未观察到与砹211-PSMA5给药相关的病理异常。 Yaginuma等人近期研发了具有新戊二醇结构的砹211-NpG-PSMA，该药物在体内具有良好的抗脱砹稳定性，肿瘤摄取率高（注射后3小时为42.0±13.1%每克组织注射剂量百分率），且甲状腺（0.28±0.20%每克组织注射剂量百分率）、胃（0.71±0.12%每克组织注射剂量百分率）、唾液腺（0.88±0.10%每克组织注射剂量百分率）等非靶组织的药物滞留量极低（注射后3小时），表明脱砹问题得到了有效解决，而脱砹是砹211标记化合物常见的难题。 该药物具有剂量依赖性的抗肿瘤效应，1.00 MBq和1.93 MBq的给药剂量，能使肿瘤体积分别减少76.4±19.2%和59.5±41.6%，而对照组的肿瘤体积增加了796.0±437.6%（注射后15天）；但肾脏为剂量限制器官，1.00 MBq给药剂量会导致肾小管轻度再生，1.93 MBq给药剂量在注射后35天会观察到肾脏中度损伤。 表6 铅212基放射性药物的研究结果总结 放射性药物 研究结果 铅212-L2 肿瘤吸收剂量为8.0毫戈瑞/千贝克勒尔，肾脏为4.4毫戈瑞/千贝克勒尔，血液为0.1毫戈瑞/千贝克勒尔 铅212-TCMC-YS5 给药0.74 MBq时，PC3皮下细胞衍生异种移植模型中80%的小鼠存活55天；去势抵抗性前列腺癌细胞衍生异种移植模型的中位生存时间为100.5天；给药0.37和0.74 MBq时，患者来源异种移植模型的中位生存时间分别为56天和99天 铅212-DOTAM-GRPR1 注射后24小时的肿瘤摄取率为5%每克组织注射剂量百分率；每3周给药370千贝克勒尔，连续4次，模型动物的中位生存时间为19周 铅212-DOTAMTATE 注射后1、4、24小时的肿瘤摄取率均为20%每克组织注射剂量百分率；给药0.37 MBq时，模型动物的中位生存时间为8.5周；半数抑制浓度为0.91±0.18纳摩尔 铅212-eSOMA-01 注射后1小时的肿瘤摄取率为16%每克组织注射剂量百分率，4小时为9%，24小时为6%；半数抑制浓度为5.29纳摩尔 铅212-PSC-PEG-T 体内分布特征良好，注射后1小时的肿瘤摄取率为5.2%每克组织注射剂量百分率，5小时为2.0%；24小时肾脏药物滞留量极低，肿瘤为0.9%注射剂量百分率，肾脏为1% 铅212-TCMC-人免疫球蛋白G1 内化率为36.0±10.3%；给药371千贝克勒尔时，模型动物的中位生存时间为55天 铅212-TCMC-chOI-3 内化率为55.2±8.1%；给药348千贝克勒尔时，模型动物的中位生存时间为42天 铅212-利妥昔单抗 注射后6-48小时的肿瘤摄取率为13.4-18.4%每克组织注射剂量百分率；给药277.5千贝克勒尔时，淋巴瘤早期模型的治愈率为75%，晚期模型的中位生存时间为28天；药物会引发剂量依赖性的骨髓抑制 靶向β治疗放射性药物的临床前研究最新进展 与α发射体相比，β发射体放射性核素的组织穿透距离更长，更适合治疗肿瘤体积较大或病变较为弥散的癌症。近期的临床前研究持续优化β发射体的应用，重点关注靶向性、疗效和安全性的提升。表8详细列出了已开展研究的靶向β发射体放射性药物，及其对应的疾病模型细胞系。 在靶向β治疗领域，镥177是研究最广泛的放射性核素，其获批应用后取得了良好的效果。铽161等新型放射性核素可与相同的癌症靶向分子结合，用于神经内分泌肿瘤等疾病的治疗。铽161的独特特征是能释放大量低能量的俄歇电子和转换电子，每次衰变释放的能量为46.5千电子伏特，这类电子的线性能量转移值较高（约4-26千电子伏特/微米）、组织穿透距离极短（约2-500纳米），因此理论上对离体癌细胞的杀伤效果更优。 由于其组织穿透距离极短，用于铽161的载体不仅需要具有靶向特异性，还需具备良好的内化能力，这一数据是铽161进入临床研究阶段的关键。 表7 砹211基放射性药物的研究结果总结 放射性药物 研究结果 砹211-PSMA1 注射后3小时的肿瘤摄取率为12.4±4.8%每克组织注射剂量百分率，24小时为8.7±3.5% 砹211-PSMA5 注射后3小时的肿瘤摄取率为30.6±17.8%每克组织注射剂量百分率，24小时为40.7±2.6% 砹211-PSMA6 注射后3小时的肿瘤摄取率为19.1±4.5%每克组织注射剂量百分率，24小时为18.1±2.2% 砹211-NpG-PSMA 肿瘤摄取率高，注射后3小时为42.0±13.1%每克组织注射剂量百分率；非靶组织的药物滞留量极低；药物具有剂量依赖性的肿瘤体积缩小效应，给药1.00和1.93 MBq时，肿瘤体积分别减少76.4±19.2%和59.5±41.6%；给药1.93 MBq时，观察到肾脏中度损伤 表8 靶向β发射体放射性药物的临床前研究最新进展 癌症类型 放射性药物 实验类型（细胞系） 前列腺肿瘤 镥177-L1 PC3 PIP细胞 镥177-Alb-L2 PC3 PIP细胞 镥177-Alb-L3 PC3 PIP细胞 镥177-Alb-L4 PC3 PIP细胞 镥177-Alb-L5 PC3 PIP细胞 镥177-Alb-L6 PC3 PIP细胞 镥177-Ibu-DAB-PSMA PC3 PIP细胞 镥177-rhPSMA-10.1 LNCaP、22Rv1细胞 神经内分泌肿瘤 镥177-DOTATOC AR42J细胞 镥177-DOTA-LM3 AR42J细胞 镥177-DOTA-JR11 H69细胞 铽161-DOTA-LM3 AR42J细胞 铽161-DOTATOC AR42J细胞 铽161-Crown-TATE AR42J细胞 胆管癌 未偶联碘131 TFK-1、HuCCT1细胞 人体实体肿瘤 镥177-OncoFAP-23 SK-RC-52-人成纤维细胞活化蛋白、CT-26-人成纤维细胞活化蛋白细胞 非霍奇金淋巴瘤 镥177-CHX-A'-DTPA-利妥昔单抗 拉吉细胞 基于镥177的放射性药物 Banerjee等人对镥177标记的PSMA基低分子量化合物进行临床前评估，发现111 MBq的镥177-L1具有潜在的治疗效果，60%的实验动物在给药后存活至190天。Boinapally等人研究了一系列新型白蛋白结合型镥177标记PSMA基低分子量化合物，结果显示：注射后2小时，alb-L4的肿瘤摄取率最高，达40.89±4.73%每克组织注射剂量百分率，其余依次为alb-L6、alb-L5、alb-L2、alb-L3；而注射后48小时，alb-L5的肿瘤摄取率达峰值，为127.44±22.85%每克组织注射剂量百分率，其余依次为alb-L4、alb-L2、alb-L3、alb-L6。这一结果表明，alb-L4和alb-L5具有优异的肿瘤靶向性和滞留能力。 这两类新型白蛋白结合配体以DOTA-单酰胺为螯合剂，搭配长连接子，且分别以布洛芬（IBU）和对碘苯基丁酸（IPBA）为白蛋白结合基团：布洛芬基团能促进药物在肿瘤部位的快速初始蓄积，而对碘苯基丁酸基团则表现出更优的长期滞留能力，能在更长时间内维持肿瘤部位的高放射性水平。 Tschan等人在PSMA分子的研究中发现，将布洛芬作为白蛋白结合基团，通过二氨基丁酸（DAB）和赖氨酸残基构成的连接子与分子偶联，得到镥177-Ibu-DAB-PSMA。如前所述，布洛芬基团能使放射性配体与血液中的血清白蛋白可逆结合，延长血液循环时间，因此5 MBq的镥177-Ibu-DAB-PSMA（用于前列腺癌治疗）取得了显著效果，超50%的小鼠存活至研究终点（84天）。 Foxton等人开展了PSMA基偶联物的新型临床前研究，但镥177-rhPSMA-10.1的肿瘤摄取率中等，注射后15天为4.9%每克组织注射剂量百分率。 生长抑素受体（SSTR）过表达的神经内分泌肿瘤，是镥177标记生长抑素受体类似物临床前研究最广泛的领域。临床前研究发现，DOTA-LM3、DOTA-JR11等非内化型生长抑素受体类似物/拮抗剂的肿瘤蓄积量远高于DOTATATE、DOTATOC等激动剂，原因是生长抑素受体拮抗剂能与受体上更多的结合位点结合。 Borgna等人的研究发现，镥177-DOTATOC（定位于细胞质）的体外半数有效浓度为8.2 MBq/毫升，10 MBq/毫升的给药剂量能使5%的细胞成为γH2AX阳性细胞，表明药物能诱导DNA双链断裂；2×10 MBq的给药剂量使模型动物的中位生存时间达到19.5天。生长抑素受体拮抗剂也是生长抑素受体2介导的肽受体放射性核素治疗的理想选择，例如2×10 MBq的DOTA-LM3（定位于细胞膜）能使肿瘤生长延迟35±7天，中位生存时间达到48.5天，治疗效果优于镥177-DOTATOC。 JR11是另一类生长抑素受体拮抗剂，Albrecht等人的研究发现，其与更多结合位点的结合能力使其具有更高的肿瘤摄取率；镥177-DOTA-JR11对肿瘤的平均吸收剂量为464.4毫戈瑞/ MBq，对肾脏的平均吸收剂量为406.9毫戈瑞/ MBq；2×20 MBq的给药剂量使模型动物的中位生存时间达到207天，但30 MBq的给药剂量会引发严重的血液学毒性。 研究人员还将镥177应用于人体实体瘤的治疗研究，Galbiati等人指出，镥177-OncoFAP-23由原始OncoFAP配体三聚化而成，OncoFAP配体是一种小分子有机配体，对成纤维细胞活化蛋白（FAP）具有高亲和力。这种高选择性使药物具有高肿瘤摄取率（注射后24小时为42%每克组织注射剂量百分率，96小时为16%每克组织注射剂量百分率）和良好的非靶器官摄取比（肿瘤-肾脏30:1、肿瘤-肝脏62:1、肿瘤-脾脏108:1），且药物具有剂量依赖性的抗癌效应，能实现肿瘤的完全缓解。 用于非霍奇金淋巴瘤治疗的镥177-CHX-A'-DTPA-利妥昔单抗可与铅212-利妥昔单抗相媲美，该药物具有长效的体内分布特征，注射后24小时的肿瘤摄取率为9.1±1.5%每克组织注射剂量百分率，48小时升至17.2±1.8%，72小时进一步升至23.3±4.8%。但抗体载体的生物半衰期通常较长，会在肝脏、肾脏、脾脏等抗体代谢器官中蓄积，表明其肿瘤靶向的特异性较低。 表9 镥177基放射性药物的研究结果总结 放射性药物 研究结果 镥177-L1 给药111 MBq时，60%的实验动物存活至给药后190天 镥177-Alb-L2 注射后24小时的肿瘤摄取率达峰值，为26.41±6.73%每克组织注射剂量百分率，192小时为3.39±1.03% 镥177-Alb-L3 注射后24小时的肿瘤摄取率达峰值，为30.55±7.44%每克组织注射剂量百分率，192小时为5.94±1.38% 镥177-Alb-L4 注射后2小时的肿瘤摄取率达峰值，为40.89±4.73%每克组织注射剂量百分率，192小时为42.22±14.05% 镥177-Alb-L5 注射后48小时的肿瘤摄取率达峰值，为127.44±22.85%每克组织注射剂量百分率，192小时为70.96±2.34% 镥177-Alb-L6 注射后2小时的肿瘤摄取率达峰值，为38.73±1.26%每克组织注射剂量百分率，192小时为2.22±0.37% 镥177-Ibu-DAB-PSMA 给药5 MBq时，50%的小鼠存活至研究终点（84天） 镥177-rhPSMA-10.1 注射后15小时的肿瘤摄取率为4.9%每克组织注射剂量百分率 镥177-DOTATOC 半数有效浓度为8.2 MBq/毫升 镥177-DOTA-LM3 给药10 MBq/毫升时，观察到DNA双链断裂，γH2AX阳性细胞比例为5% 镥177-DOTA-JR11 给药2×20 MBq时，模型动物的中位生存时间为207天 镥177-OncoFAP-23 给药2×10 MBq时，肿瘤生长延迟35±7天，模型动物的中位生存时间为48.5天 镥177-CHX-A'-DTPA-利妥昔单抗 肿瘤摄取具有长效性，注射后24小时为9.1±1.5%每克组织注射剂量百分率，48小时为17.2±1.8%，72小时为23.3±4.8%；药物会在血液、肝脏、肾脏、脾脏等正常组织中蓄积 基于碘131的放射性药物 碘131的半衰期为8天，能释放β粒子（0.606MeV）和γ粒子（0.364MeV）。Brito等人的研究发现，在胆管癌等其他临床前研究模型中，碘131的体外评估显示其能以剂量依赖性方式显著降低细胞存活率，且人胆管癌细胞系HuCCT1对碘131辐射的敏感性高于TFK-1细胞系：60Gy的碘131辐射使HuCCT1细胞的存活率显著降至7.17±2.80%，早期凋亡细胞比例为6.00±0.82%。 细胞活力随碘131剂量的增加而降低，主要原因是发生早期凋亡的细胞比例上升；而60Gy的碘131辐射使TFK-1细胞的存活率从对照组的89.17%显著降至61.00%，早期凋亡细胞比例从4.83%升至31.17%。 表10 碘131基放射性药物的研究结果总结 放射性药物 研究结果 未偶联碘131 给药60Gy时，细胞活力降至61.00% 基于铽161的放射性药物 研究发现，生长抑素受体激动剂和拮抗剂均可进行铽161标记。Borgna等人在神经内分泌肿瘤的临床前模型中，对比了铽基和镥基药物的治疗效果，发现铽161-DOTA-LM3（生长抑素受体拮抗剂）的效果优于铽161-DOTATOC（生长抑素受体激动剂）。 在体内分布方面，铽161-DOTA-LM3的肿瘤摄取率在注射后4小时为35±7%每克组织注射剂量百分率，48小时为21±4%；而铽161-DOTATOC的清除速度快，注射后0.5小时、24小时、48小时的肿瘤摄取率分别为15±1%、6.3±0.6%、3.7±0.7%每克组织注射剂量百分率。此外，在相同给药剂量（2×10 MBq）下，铽161-DOTA-LM3使模型动物的中位生存时间达到49天，而铽161-DOTATOC仅为21天。 这一差异的原因是生长抑素受体拮抗剂与过表达生长抑素受体的肿瘤具有更高的结合亲和力。研究人员研发了一种适用于生长抑素受体激动剂（TATE）的新型大分子量螯合配体，Wharton等人的研究发现，铽161-Crown-TATE能在肿瘤部位快速蓄积，注射后2小时的肿瘤摄取率达38.5±3.5%每克组织注射剂量百分率。该研究证实，冠醚是一种多功能螯合剂，如前所述，其能与锕225稳定结合；且冠醚在温和条件下（室温、10分钟、pH6.0）即可实现高效标记，标记纯度超99%。 表11 铽161基放射性药物的研究结果总结 放射性药物 研究结果 铽161-DOTA-LM3 注射后4小时的肿瘤摄取率为35±7%每克组织注射剂量百分率，48小时为21±4% 铽161-DOTATOC 给药2×10 MBq时，模型动物的中位生存时间为49天 铽161-Crown-TATE 注射后0.5小时、24小时、48小时的肿瘤摄取率分别为15±1%、6.3±0.6%、3.7±0.7%每克组织注射剂量百分率 临床前场景中α与β发射体的对比分析 本部分聚焦于临床前研究中，将α和β发射体与相同靶向分子偶联、应用于相同癌症类型的研究，这种研究方式能最大限度减少靶向特异性或肿瘤生物学特性带来的混杂因素。表12从体内分布、剂量学、治疗效果、毒性、DNA双链断裂等关键临床前指标，对二者进行了对比分析。 表12 相同靶向载体下不同放射性核素的临床前研究结果对比 癌症类型 靶向载体 α发射体 β发射体 核心研究结果与分析 前列腺肿瘤 PSMA-617 锕225 镥177 通过治疗效果评估观察荷瘤动物模型的生存时间，结果显示锕225给药组的中位生存时间为70天，显著长于镥177给药组的30天。结论：治疗效果评估表明，锕225的生存获益显著优于镥177，证实其与该疾病模型中螯合剂/载体的相容性良好 L1 锕225 镥177 体内分布评估显示，锕225在注射后24小时的肿瘤摄取率最高，达49.0±17.9%每克组织注射剂量百分率，而镥177低于20%。但治疗效果对比发现，镥177在更高给药剂量下（单次111 MBq，锕225为6次9.3千贝克勒尔）实现了更长的生存时间。结论：尽管锕225的药效更强、靶向特异性更高，但研究表明镥177可通过高剂量给药实现更优的生存获益，提示最大耐受剂量和总注射活度与肿瘤亲和力一样，对生存时间具有关键影响 L2 铅212 镥177 器官吸收剂量分析显示，铅212的肿瘤靶向特异性更优，肿瘤吸收剂量为8.0毫戈瑞/千贝克勒尔，接近肾脏吸收剂量（4.4毫戈瑞/千贝克勒尔）的两倍；而镥177的体内分布特征不佳，尽管其注射后24小时的肿瘤摄取率达26.41±6.73%每克组织注射剂量百分率，但在健康器官中的整体分布优于铅212，存在更高的放射毒性风险 YS5 锕225/铅21 结论 基于对锕225、铋213、铅212、砹211、镥177、铽161、碘131基放射性药物的临床前研究，锕225是靶向α治疗中研究最广泛的核素，其次为铅212、铋213和砹211；而在靶向β治疗领域，镥177的研究占主导地位，同时也常被用作新型放射性药物的对比参照。 放射性药物的对比并非简单的过程，多种变量均会影响研究结果，但在放射性核素治疗领域，本研究得出以下结论： 1.锕225是一种高效的放射性核素，多项研究表明其疗效优于镥177，但由于其物理半衰期较长，向临床转化时需开展毒性研究。 2.除锕225外，铅212也显示出潜在的治疗效果，但部分研究指出铅212存在肾脏安全性问题，未来的研究应聚焦于通过联合施用氨基酸或优化给药剂量，降低肾脏损伤风险。 3.靶向β治疗领域的有限研究表明，铽161具有良好的体内分布特征，且疗效优于镥177，具有潜在的应用价值。 4.镥177仍是放射性药物研发的基础核素选择，研究表明高肿瘤摄取率能带来良好的治疗效果，但β发射体需要更高的给药剂量才能达到相近的治疗效果，且其较长的组织穿透距离会对周围器官造成损伤，因此向临床转化时需开展剂量学和毒性研究。 尽管本综述纳入的临床前研究数量有限，但随着双功能螯合剂和载体的不断涌现，放射性药物的靶向特异性和安全性得到了显著提升。结合本研究提及的新型螯合剂/载体的相容性特征，靶向α治疗在肿瘤治疗中的临床前治疗效果总体优于靶向β治疗。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

放射性药物（Radiopharmaceuticals， 简称放药）是指含有一种或几种放射性核素供医学诊断和治疗的药物。 l按核素辐射类型可分为发射单光子、正电子、β粒子和α粒子等放射性药物。 l按疾病领域的临床使用可分为心血管、神经、肿瘤、内分泌、呼吸等各系统的诊断或治疗用药物。 l按用途分为诊断用放药和治疗用放药。 1. 国外市场 全球的市场规模在2022年约为17 亿美元，随着177Lu-PSMA-617等治疗性放药的开发上市，其市场份额预计将于2029 年达到47 亿美元。 2013 年，拜耳的223Ra获批成为全球首个α 粒子治疗药物，自此靶向放射性药物进入抗肿瘤治疗领域。2017和2018 年诺华收购了Advanced Accelerator Applications 和Endocyte公司以177Lu标记的两款药物，为其日后在神经内分泌肿瘤和前列腺癌领域的地位打下坚实的基础。2023 和2024 年间，罗氏旗下基因泰克，以及礼来、BMS 和阿斯利康都纷纷以合作或者收编的方式拥有了新锐放药公司的高潜力产品。 2. 国内市场 东诚药业、中国同辐、远大医药这些老牌的本土企业多年深耕于放药领域，一直在夯实自身的研发能力。恒瑞医药近年来也开始战略性布局放射性药物的研发与生产，使中国放药市场的规模得以进一步扩充。 3. 国外已上市的放射性药物 截至2023年10 月底，FDA 批准上市的放射性治疗药物，有131I标记药物5 种、177Lu标记药物2 种、90Y相关品种2 种、223Ra标记药物1 种、89Sr标记药物1 种等。全球上市的放射性药物主要为89Sr-氯化锶注射液、223Ra-氯化镭注射液、90Y-玻璃/ 树脂微球、90Y-替伊莫单抗注射液、125I-密封籽源、131I-托西莫单抗注射液、131I-碘化钠口服液、131I-碘苄胍注射液、131I-人血清白蛋白、153Sm-昔决南钐注射液、177Lu-DOTATATE注射液，和177Lu-PSMA-617注射液。其中，131I-碘苄胍注射液、177Lu-DOTATATE注射液和177Lu-PSMA-617注射液等新兴品种尚未在我国上市。 表1 全球主要放药企业布局 4. 国内已上市的放射性药物 国内已批准15款治疗用放药和另外3款诊疗一体化的药物。国内近10余年来无原研创新放药获批上市。2020 年后，仅有两款创新型治疗性药物获批，且仍属于进口产品，分别是拜耳的氯化镭[223Ra]注射液和远大医药的SIR-Spheres®钇[90Y]微球注射液，主要针对伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者和经标准治疗失败的不可手术切除的 结直肠癌肝转移患者的姑息治疗。其他获批的药物多为仿制药，包括碘[125I]密封籽源、碘[131I]化钠口服液、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液等，用于自身免疫性疾病和甲状腺疾病治疗领域。 5. 国外在研药物 FDA 陆续批准了新的放射性靶向治疗药物上市，如PLUVICTO®（ 177Lu-PSMA-617）、 LUTATHERA®（177Lu-DOTATATE）， 使得业内对包括177Lu、227Th、211At、212Pb、225Ac 等治疗性核素标记的放射性药物产生极大关注。已有研究表明α放射性核素靶向治疗具有非常好的临床潜力[10]，211At 和225Ac 靶向治疗目前处于临床研究阶段。212Pb因其合适的半衰期（10.64 小时）以及其子体212Bi发射高能α 粒子，也有望用于肿瘤的放射免疫治疗和弥散性腹腔内疾病。目前放射性治疗药物的研发方向趋于多样性，其创新点包括新靶标、新核素、新配体及诊疗一体化。 5.1 新靶标 PSMA、SSTR、FAPi 是当前最热门的靶点，目前围绕这3 个靶点的药品共有50 个左右。 除此之外， 人表皮生长因子受体（HER1/HER2/HER3）、细胞表面受体（FGFR、GRPR、CXCR-4、αvβ3/αvβ5、GRPR）、膜糖蛋白（Mesothelin、CD38、CD147）以及血液肿瘤相关受体CD38和CD45 等等也是临床研究的重点对象，如Telix 公司的177Lu-DOTA-TLX591、AAA 公司的177Lu-NeoB、Clovis 肿瘤公司的177Lu-FAP-2286等。治疗靶点的拓展可以丰富放射性治疗药品的应用范围，不仅有利于疾病的临床治疗效果，也能有效解决临床新的需求。比如，除神经内分泌肿瘤外，许多不同种类的癌症（如乳腺癌、小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤和脑膜瘤）都过表达SSTR2，目前正在开展177Lu-DOTATATE 和 177Lu-OPS201 治疗脑膜瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等适应症的研究。PSMA 的表达也不局限于前列腺癌，还有如肝细胞癌、肾细胞癌，177Lu-PSMA-617则正用于肝细胞癌的治疗探索。 5.2 新核素 目前常见的治疗性同位素包括177Lu、90Y 和131I，这些核素可通过释放β 射线来实现治疗效果。而α核素，如212Pb、211At、225Ac、213Bi 和227Th，相比β 核素可以释放更多的能量，且具有更小的穿透深度，不仅可以增加其对肿瘤细胞的杀伤，还可以减少对周围正常组织的损伤。 5.3 配体 5.3.1 抗体 因比较容易筛选到高亲和力、高特异性的分子，因此全长抗体是放药发展至今应用最为广泛的 一种配体。但其分子量较大、组织穿透性差，大量滞留于血液中，体内循环的半衰期较长，给周围良性组织带来不必要的辐射，因此毒性较大。 5.3.2 多肽 小分子多肽由于分子量较小、血液半衰期较短、代谢通过肾脏等因素，所以具有较强的肿瘤穿 透能力和较低的血液毒副作用，小肽段显像剂可以，从血液循环中很快被清除，方便了临床应用，同时还能结合抗体的特异性和靶向亲和力。目前定制肽是研究热点，以期实现强靶点结合率、高肿瘤穿透率以及快肾脏清除率的最优设计；具有更好的稳定性和药代动力学表现的大环肽和双环肽也正在开发中。 5.3.3 纳米抗体 对于纳米抗体，比较容易筛选到相对高亲和力、高特异性的分子，它的分子量较小、体内循环半衰期短，因此进入人体后核素游离在体内的时间短，减少了核素辐射对人体的影响，同时还具有较强的穿透能力。但也正是这些特点，使得它难以在肿瘤部位聚集而发挥足够的疗效，还会给肾脏带来一定的毒副作用。 6. 国内在研药物 2019 年底，中国工程物理研究院率先研发出具有自主知识产权的无载体177Lu产品，首次实现了无载体177Lu居里级国产化批量生产。2021 年，中核集团下属成都中核高通同位素股份有限公司实现了GMP级无载体177Lu的商业供应，国产177Lu与进口177Lu并存，进一步支撑了我国β 核素的RDC市场发展。除了177Lu，α 核素类产品的研究在国内仍处于初级阶段，仅有少数企业开展了223Ra相关产品的开发。α 核素存在的包括产能不足、配体欠优、核素易脱靶等问题提升了其研发的门槛，法规指南也未能对相关药物的临床开发发挥很好的指导作用； 然而，α核素自身存在的各种优异性质，又注定了其必然会成为抗肿瘤治疗的一把利刃，国内一些新兴的生物技术公司也正在加入对225Ac和212Pb 等的探索大军中。 7. 国外代表机构和企业 放射性药物较大的核科学组织公共机构包括澳大利亚核科学技术组织（ANSTO）、挪威能源技术研究所（IFE）、巴西核与能源研究所（IPEN）、比利时国家放射性元素研究所（IRE）、俄罗斯国家原子能公司核燃料部门管理公司（JSC TVEL）、美国国家同位素发展中心（NIDC）、巴基斯坦核科学技术研究所（PINSTECH）和波兰国家核研究中心放射性同位 素中心（POLATOM）等。全球放射性药物生产型企业中，Cardinal Health 是综合医疗服务提供商与产品生产商的代表企业，向全美近90%的医疗机构提供配送服务，目前运营着全美最大的放射性药物生产和销售网络。放射性诊断药物龙头企业GE Healthcare，拥有药物诊断、回旋加速器、化学合成、PET/CT、PET/MR、核医学、先进数字解决方案和制药合作伙伴，能够满足从发现到诊断再到治疗每一个步骤的需求。Point Biopharma 是专注于癌症治疗的放射性药物研发公司，很多产品仍处于临床前阶段，包括177Lu和225Ac 标记的一系列产品 线，2023年被礼来公司收购。RayzeBio 公司主要开发的产品包括用于治疗广泛期小细胞肺癌和肝细胞癌的以225Ac核素标记的RYZ 系列品种，现已被BMS 公司收购。2023 年ASCO 会议上公布了拜耳公司的Xofigo治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的真实世界研究数据[12]，目前该公司也正在开发225Ac 用于晚期前列腺癌和肝癌的治疗。诺华通过其子公司Endocyte 在放射性药物领域积极运作，同时致力于拓展中国市场，2024年7 月， 诺华宣布将通过海盐项目建设中国首个放射性配体疗法的生产基地，计划生产全球首款用于治疗前列腺癌的放射配体疗法创新药物。 8. 国内代表机构和企业 目前我国放药生产企业有74家，主要集中在北京、四川、浙江、广东等省/ 直辖市。在放药原料生产企业中，以中国同辐股份有限公司、成都中核高通同位素有限公司、原子高科股份有限公司等为代表。在放药产品研发、生产及流通的代表企业则有中国同辐股份有限公司、烟台东诚药业集团股份有限公司、北京先通生物医药技术有限公司、重庆核欣医药科技有限公司、远大医药（中国）有限公司、苏州智核生物医药科技有限公司、上海辐联医药科技有限公司、成都纽瑞特医疗科技股份有限公司等。 放射性核素原料生产企业，以成都中核高通同位素股份有限公司为代表。放射性产品研发、生产及流通的代表企业则有中国同辐、东诚药业、先通医药、核欣医药、远大医药、原子高科、智核生物、辐联医药、纽瑞特医疗等。其中中国同辐作为中国最大的放射性药物生产企业，所生产的影像诊断及治疗用放射性药物组合较为全面，覆盖了骨、心脏、脑、肺、淋巴、甲状腺等脏器的诊断以及甲亢、甲状腺癌、骨转移癌及脑癌等疾病的治疗。 9. 我国放药的支持 9.1  政策支持 表2 2017-2024年我国放药的核心政策 9.2 资金支持 政策环境不断优化下，国内放药产业投融资市场活跃，为产业的进一步发展提供了良好的机遇。一是头部企业效应显著。如北京先通生物医药技术有限公司作为放药领域标杆企业，累计融资超13亿元（2016 —2024年），D轮单笔融资达6. 4亿元；上海辐联医药科技有限公司获得种子轮1 000万美元融资，重点布局放药全球研发与生产，反映资本对国际化创新管线的支持；成都纽瑞特医疗科技股份有限公司（3亿元C轮）与通瑞生物制药（成都）有限公司（1亿美元A轮）等聚焦同位素国产化与生产外包，契合政策推动的供应链本土化需求。表明当前放药领域处于投资热潮期，新进入的企业都受到了资本的热捧，空前活跃。二是区域聚集效应明显。长三角和四川省两个区域的投融资活跃度较高，尤其是四川省，体现了“地方产业政策+资本”的协同效应。三是全球化合作加速。国际资本积极投入，同时国内企业如远大医药（中国）有限公司、上海辐联医药科技有限公司通过海外并购与授权推动放药产业国际化布局。 10. 生产技术的突破 我国医用同位素依赖进口，垄断导致的被动局面以及海外现役反应堆的关停在即，倒逼我国核动力院20多年来一直致力于扭转放射性核素不足的问题，目前已攻克了溶液堆芯物理设计、核素分离工艺等关键技术，建设条件已成熟。同时，核动力院正着手投资筹建医用同位素试验堆，专用于钼-99、碘-131、锶-89 等高端同位素的生产制备，该堆计划于2024年年底建成，2028 年投产。 11. 困难和挑战 11.1 人才 需要放射化学、分子生物学、肿瘤学、药学、核医学和临床医学等多个领域的专业知识。欧美等国家和地区，有众多医学院核医学科室积极主持或参与放射性药物的临床转化工作，与基础研究的互动比较活跃；同时，能够吸引大量具备放射化学、医学物理或有机合成背景的专业技术人员参与到放射性药物的研究中。而我国放射性药物行业的高水平领军人才和优秀复合型人才稀缺，专业化人才队伍建设不足，难以满足放药高精尖的研发需求；也缺乏产学研用一体化的创新平台以促进药企、科研院所和临床医学的衔接，导致临床需求难以转化成放药的研发需求。 11.2 放射性核素稀缺 医用核素主要通过反应堆辐照、加速器辐照、高放废液提取、核素发生器4种方式制备，反应堆辐照由于产量大、成本低等优点，是制备医用核素最重要、最常用的方法。根据肽研社2023 年的数据显示，全世界目前正在运行的研究堆有222座，医用同位素生产反应堆共79座；我国仅有5座，且只有绵阳研究堆、高通量工程试验堆有批量生产医用同位素的能力，缺乏可大批量生产的商用堆。运行中的反应堆也归属不同的国营科研单位，各自承担不同的国家科研任务，医用同位素的供应只是辅助任务，难以满足国内的医疗需求。加速器能够比较便捷地实现商业化，我国主要应用医用加速器生产18F，未来会布局99Mo、225Ac 等医用同位素的制备。总之，现阶段我国堆产医用同位素超90% 依赖进口，在临床广泛使用的99Mo、125I 等以及部分α 核素更是需要依赖进口。反应堆建设周期长、投入大、审批严格，而加速器尚未实现国产化。我国医用同位素在未来相当长的一段时间内仍将主要通过进口获得。由于同位素存在物理半衰期和放射性，运输医用同位素的航班从国外抵达北京首都国际机场，几乎是争分夺秒。而比起运输时效更大的困难在于放射性同位素生产的反应堆大多数在未来几年内将相继退役，国内现有的回旋加速器主要进行18F生产，缺乏生产其他核素的批量生产加速器及靶 系统。进口核素存在价格高昂、时效性强、供应链不稳定且部分国外反应堆会在近期内关停等不利因素，是严重制约我国放射性药物行业发展的一个壁垒。因此，我国需要尽快实现医用同位素的自主稳定供应，解决源头问题。 11.3 放药市场规模 放药在这些疾病的特殊作用机制、精准诊断与治疗中发挥着不可替代的作用。与传统治疗模式对比有巨大的临床治疗优势，甚至在某些治疗领域达到可替代作用，市场应用潜力巨大。但国人观念教育不足，谈“核”色变，基于预期风险-获益评估，除肿瘤领域外，在心脑血管、神经脑病等领域，患者往往不倾向于选用放射性药物进行诊断。 12 政策支持需要提高的地方 我国仅制定了两个针对体内诊断药物的技术指导原则、一个体内治疗药物的临床评价指导原则，现行版《药品注册管理办法》未针对放射性药物的特殊性进行特殊化管理，配套指南尚不完善。 12.1 定义不明确造成申报路径不畅通 医用同位素（发生器或者加速器）、前体（配体）、冷药盒、连接子、卡套等是否在放射性药品或药械的范畴不明确，缺乏畅通的申报路径，难以进行统一标准化管理。 12.2 注册分类不明确 目前，我国放射性药物是依据核素所连接前体/配体的性质分别按照化学药品、生物制品等进 行管理，未将放药单独分类管理，在实际研发和监管过程中不能充分体现放射性药物的特点。此外，由于放射性药物具有较短的半衰期，国外产品无论是在境内开展临床试验还是上市后均可能需要在境内生产药品，对于此类原研放射性药物需通过技术转移在境内生产的情况，注册类别及监管政策尚不明确。 12.3 指导原则尚不完善 由于我国放射性药物研究起步较晚，研发和监管机构对放射性体内治疗药物的研究和监管经验都较少，仍处在探索阶段，相关指导原则尚不成熟，例如虽然已出台了《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》，但在是否需要用热标记的产品进行非临床安全性试验、国内是否接受“微剂量”的概念等方面仍然存在争议；而EMA规定在微剂量给药和单次或不频繁的临床应用时，可减少或消除额外的毒理学要求。此外，国内尚缺少符合放药特点的药学研究相关指导原则，例如注册检验未考虑放药特征，由于放药效期短、生产批量小、生产周期长，因此难以满足当前注册检验关于检验周期、样品剩余效期及样品量的要求。 参考文献： 1.宗云岗，我国核药产业发展透视及建议[J].中国药业,2026,35(6). 2.傅洁等，我国放射性药品监管法规体系研究一:我国放射性药品发展现状及分析,中国药事,2025,39(1). ,后台私信获取全文 Ø如需转载本文，请在转载正文内添加本公众号二维码，感谢您的理解与配合。 Ø 本文仅为行业交流、学术探讨使用，不构成药品监管、药品注册、临床诊疗、投资决策等任何形式的专业建议。 Ø 文中数据、制度、案例等均来自公开资料整理，仅供参考，不保证绝对完整与最新。  Ø 本文仅代表作者个人观点，与任何机构无关，不代表官方立场。  Ø 如有内容侵权或异议，请联系后台及时处理。