177Lu-Satoreotide tetraxetan

研究亮点 α 发射放射性核素（尤其是锕 - 225、砹 - 211 和铅 - 212）的最新研究进展，正为未来的癌症治疗开辟新方向。创新的螯合与偶联策略将脱靶毒性降至最低，提升了放射性药物的稳定性和靶向特异性。核素制备与纯化方法的改进扩大了临床可及性，推动该疗法实现更广泛的临床应用。最新临床数据证实，这类核素具备强效的抗肿瘤活性，且安全性可控，标志着精准肿瘤学迈入全新发展阶段。摘要 靶向 α 疗法（TAT）能释放局部高线性能量转移（LET）射线，造成不可逆的 DNA 损伤（尤其是双链断裂），进而实现肿瘤细胞的选择性杀伤。与传统疗法相比，α 发射体凭借强效的治疗效果和良好的安全性备受关注。螯合剂设计的进步，使其能与靶向分子形成稳定性极高的螯合复合物或实现共价结合。锕 - 225、砹 - 211 和铅 - 212 是目前最具应用前景且临床研究最成熟的 α 发射放射性核素。但核素的规模化制备与全球稳定供应，仍是亟待解决的核心难题。本文综述了 α 发射核素制备、放射化学、螯合剂研发和肿瘤靶向策略的最新进展，并探讨了以这三种核素为核心的靶向 α 疗法临床研究现状。 关键词：靶向 α 疗法；放射性药物研发；锕 - 225；砹 - 211；铅 - 212 靶向 α 疗法：核医学的新时代 癌症是全球主要致死病因之一，其难以被传统疗法根除且易发生转移的特性是治疗难点。靶向 α 疗法为癌症治疗提供了新的思路：将高活性的局部射线精准输送至肿瘤部位，在杀伤癌细胞的同时，最大程度减少对健康组织的损伤。通过将 α 发射放射性核素与单克隆抗体、多肽或小分子等靶向载体结合，靶向 α 疗法能将射线直接送达肿瘤位点，实现对肿瘤细胞的精准、高效清除。 α 粒子相较其他放射治疗射线具备更优的靶向精度，原因在于其在组织中的射程仅为 50-100 微米，且拥有高线性能量转移（LET）特性。α 粒子的高线性能量转移仅发生在数个细胞直径的范围内，会产生大量活性氧，通常造成不可逆的 DNA 双链断裂，进而实现局部细胞毒性杀伤。近期临床研究结果令人振奋，靶向 α 疗法不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能产生旁观者效应和远隔效应等全身作用，有望激发更广泛的抗肿瘤免疫反应。这些特性正推动放射治疗领域从过去十年占据主导的 β 发射体，向 α 发射体转型。靶向 α 疗法的临床研究现状 目前已有超 20 种以锕 - 225、砹 - 211、铅 - 212 等核素为核心，以小分子、多肽、单克隆抗体为靶向载体的靶向 α 疗法药物进入临床研究阶段。近期已有 16 项采用锕 - 225 的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验启动，凸显了其在精准肿瘤学领域的重要地位。本文按核素类型对所有临床研究进行总结，并探讨联合治疗策略的相关研究。 放射性配体（Radioligand） 靶点（Target） 配体类型（Ligand type） 企业 / 研究中心（Company/research center） 研究状态（Status） 临床试验编号（Clinical trial number） 研究启动时间（Study start） 锕 - 225（²²⁵Ac） - - - - - - PSMA-617 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 诺华制药（Novartis Pharmaceuticals） 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT04597411、NCT06780670 2021 年 4 月、2025 年 2 月 J591 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 鼠源抗体（Antibody (murine)） 威尔康奈尔医学院（Academic）、Convergent Therapeutics 1/2 期试验进行中（CONVERGE-01） NCT06549465 2024 年 8 月 PSMA-I&T FPI-2265 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 伊拉斯姆斯医学中心（Academic）、Fusion Pharmaceuticals Inc. 1/2 期试验进行中（AlphaBreak） NCT06402331 2024 年 3 月 PSMA-R2 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 诺华制药（Novartis Pharmaceuticals） 1/2 期试验进行中（SatisfACtion、NeoPSMA） NCT05983198、NCT06881823 2023 年 11 月、2025 年 6 月 PSMA-XT 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 未定义（ND） 西诺泰制药（Sinotau Pharmaceuticals） 1 期试验（Phase 1） NCT07135102 2024 年 10 月 BAY3546828 培吉法坦单抗 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 人源抗体（Antibody (human)） 拜耳（Bayer） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06052306 2023 年 9 月 BAY3563254（PSMA-trillium） 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 拜耳（Bayer） 1 期试验进行中（PAnTHA） NCT06217822 2024 年 3 月 PSMA-62 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 礼来公司（Eli Lilly and Company） 1 期试验进行中（ACCEL） NCT06229366 2024 年 4 月 FL-020 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 未定义（ND） Full-Life Technologies GmbH 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06492122 2024 年 8 月 AZD2284 前列腺六跨膜上皮抗原 2（STEAP2） 人源化抗体（Antibody (humanized)） 阿斯利康（AstraZeneca） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06879041 2025 年 3 月 DOTA-M5A 癌胚抗原（CEA） 人源化抗体（Antibody (humanized)） 希望之城医疗中心（City of Hope Medical Center, Academic） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT05204147 2022 年 6 月 DOTA - 达雷妥尤单抗（DOTA-daratumumab） 分化簇 38（CD38） 人源化抗体（Antibody (humanized)） 希望之城医疗中心（City of Hope Medical Center, Academic） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06287944、NCT05363111 2025 年 7 月、2022 年 11 月 MTI-201 黑素皮质素 1 受体（MC1R） 抗原结合片段（Fab fragment） Modulation Therapeutics, Inc. 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT05496686 2022 年 7 月 RYZ101 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） 雷泽生物（RayzeBio, Inc.） 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT06590857、NCT05595460、NCT05477576 2024 年 7 月、2022 年 11 月 DOTATATE 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） 北京大学肿瘤医院（Peking University Cancer Hospital &   Institute, Academic） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06732505 2024 年 9 月 SSO110 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） Ariceum Therapeutics GmbH 1/2 期试验进行中（SANTANA-225） NCT06939036 2025 年 8 月 FPI-2068 表皮生长因子受体（EGFR） 抗原结合片段（Fab fragment） Fusion Pharmaceuticals Inc. 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06147037 2024 年 7 月 RYZ801 磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC3） 多肽（Peptide） 雷泽生物（RayzeBio, Inc.） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06726161 2024 年 11 月 ABD147 delta 样配体 3（DLL3） 抗体（Antibody） Abdera Therapeutics Inc. 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06736418 2025 年 3 月 林妥珠单抗（Lintuzumab） 分化簇 33（CD33） 人源化抗体（Antibody (humanized)） 美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI） 1 期试验，尚未招募（Phase 1 not yet recruiting） NCT06888323 2026 年 4 月（计划） 砹 - 211（²¹¹At） - - - - - - PSMA-5 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） Alpha Therapeutics 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06441994 2024 年 5 月 BC8-B10 分化簇 45（CD45） 人源化抗体（Humanized） Fred Hutchinson Cancer Center 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT04083183、NCT03670966、NCT03128034 2020 年 6 月、2019 年 7 月、2017 年 10 月 OKT10-B10 分化簇 38（CD38） 人源化抗体（Humanized） Fred Hutchinson Cancer Center 1 期试验，尚未招募（Phase 1 not yet recruiting） NCT04579523 2025 年 9 月 MABG 神经内分泌肿瘤（NET） 小分子（Small molecule） Fukushima Medical University Hospital 1 期试验（Phase 1） - - 碘化砹钠（NaAt） 钠碘同向转运体（NIS） 小分子（Small molecule） Osaka University Hospital 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） - - 铅 - 212（²¹²Pb） - - - - - - NG001 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） ARTBIO Inc. 1 期早期试验，已完成（Early Phase 1 completed） NCT05725070 2023 年 3 月 ADVCO01 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 未定义（ND） AdvanCell 1 期试验已完成，2 期试验进行中（TheraPb） NCT05720130 2023 年 3 月 PSV359 成纤维细胞活化蛋白（FAP） 多肽（Peptide） Perspective Therapeutics 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT06710756 2025 年 4 月 VMT-Alpha-NET 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） Perspective Therapeutics 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06479811 2025 年 8 月 DOTAM-TATE 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） Orano Med LLC 1 期试验已完成，2 期试验进行中 NCT03466216 2018 年 2 月 VMT01 黑素皮质素 1 受体（MC1R） 多肽（Peptide） Perspective Therapeutics 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT05655312 2023 年 6 月 培尼沙秦（Pentixather） 趋化因子受体 4（CXCR4） 多肽（Peptide） 爱荷华大学 / 培尼沙秦制药（University of Iowa/Pentixapham） 1 期早期试验（Early Phase 1） NCT05557708 2026 年 7 月（计划） DOTAM-GRPR1 胃泌素释放肽受体（GRPR） 多肽（Peptide） Orano Med LLC 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT05283330 2022 年 12 月 专栏 1：α、β 和俄歇核素 锕 - 225、砹 - 211、铅 - 212 等 α 发射体会释放高 LET 的重粒子，这类粒子在组织中的射程仅 50-100 微米，但能量沉积密度极高，可造成致命的 DNA 双链断裂。其短射程特性能最大限度减少对周围健康组织的损伤，是靶向杀伤肿瘤细胞微簇或微转移灶的理想选择。但 α 发射体的临床应用需严格管控其子代核素，且核素的制备与供应也面临诸多挑战。 镥 - 177、钇 - 90、碘 - 131 等 β 发射体释放的轻粒子 LET 较低，组织穿透性更强（可达数毫米），这类特性使其适用于体积较大肿瘤的治疗。β 发射体放射性药物的临床应用已十分成熟，药代动力学特征可预测，且能规模化制备，但脱靶效应仍是临床关注的问题。 碘 - 125、铟 - 111 等俄歇电子发射体产生的电子能量极低，射程仅为亚细胞水平（纳米级）。当这类粒子定位于细胞核时，能造成高度局部化的高效 DNA 损伤，但其治疗效果依赖于核素向细胞内（通常是细胞核内）的精准递送，这对药物制剂和靶向策略提出了极高要求。 图 1 α 粒子、β 粒子与俄歇电子发射体的物理和生物学特性对比图，包含三者的能量、射程及线性能量转移（LET）特征。 专栏 2：与放射性药物治疗相关的生物学效应交叉火力效应 交叉火力效应指发射的射线能对直接靶向细胞外的邻近肿瘤细胞产生杀伤作用，这一效应对 β 发射体（如镥 - 177）尤为重要。β 粒子的长射程（可达数毫米）使其能照射周围的恶性细胞，包括抗原表达量低或表达异质的肿瘤细胞。与之相反，α 发射体的射程极短，交叉火力效应较弱，但其在单细胞水平的肿瘤靶向选择性更高。旁观者效应 旁观者效应是指受照射细胞通过细胞间通讯，对未受照射的邻近细胞造成辐射诱导损伤的现象，该效应可通过缝隙连接、细胞因子或受照射细胞释放的活性氧介导。有研究证据表明，即便 α 粒子的射程有限，旁观者信号仍能增强肿瘤细胞杀伤效果，且有助于克服核素在肿瘤组织中分布的空间异质性问题。远隔效应 远隔效应是一种全身性的免疫介导现象，指局部放射治疗能使远处未受照射部位的肿瘤发生消退，该效应也因放疗与免疫治疗的联合应用受到广泛关注。临床前研究和早期临床数据显示，α 粒子诱导的免疫原性细胞死亡，能激活免疫系统，使其识别并攻击照射野外的转移灶。 目前已有多种 α 发射放射性核素被用于靶向 α 疗法的研究，多数综述会全面介绍各类核素或聚焦单一核素，且常侧重核素制备方法或放射化学特性。本文对锕 - 225（²²⁵Ac）、砹 - 211（²¹¹At）和铅 - 212（²¹²Pb） 这三种最具前景、临床研究最成熟的 α 发射体进行对比综述，重点阐述其制备与规模化生产的最新进展，探讨保障核素稳定供应的关键难点；同时分析每种核素特有的稳定性问题，并探索提升其体内稳定性的新型策略；最后综述靶向 α 疗法的临床研究现状，为未来的研发工作提供参考和指导。 图 2 放射性药物治疗相关关键放射生物学现象的示意图，包括直接效应、间接效应，以及交叉火力效应、旁观者效应和远隔效应。 靶向 α 疗法的核心核素：锕 - 225、砹 - 211 与铅 - 212 锕 - 225、砹 - 211 和铅 - 212 是目前临床研究最成熟的 α 发射放射性核素，三者具有不同的物理特性（尤其是半衰期和衰变链），并由此影响其治疗应用场景。这些特性差异能让核素的性能与特定靶向载体、肿瘤类型和治疗策略实现最优匹配。从小时到天：核素半衰期的关键作用 放射性核素的半衰期会影响其体内分布、毒性及与靶向载体的适配性：半衰期需足够长，以满足核素制备、放射性标记和生物分布的需求；同时又需足够短，以减少不必要的辐射暴露，并简化放射性废物处理。 锕 - 225 的半衰期为 9.92 天，与具有长效细胞内滞留特性的胞内靶向载体高度适配，能在肿瘤位点实现细胞毒性效应的最大化。砹 - 211 的半衰期为 7.2 小时，与多数小分子和多肽的药代动力学特征匹配，其短半衰期支持剂量分次给药，有望通过远隔效应增强治疗效果并激发免疫反应。尽管半衰期短，砹 - 211 仍能实现超 1000 公里的远距离运输。铅 - 212 本身是 β⁻发射体，其半衰期为 10.6 小时，可在体内作为 α 发射体铋 - 212（²¹²Bi，半衰期 60.5 分钟）的生成源。这种方式能减少核素制备过程中的辐射暴露，同时保留 α 发射的治疗优势。砹 - 211 和铅 - 212 的短半衰期还能降低放射性废物处理的负担，并缩短患者的住院时间。衰变链的复杂性与子代核素的作用 α 发射体的治疗效果和安全性受其衰变模式及子代核素行为的影响，理想的衰变过程应具有可预测性，且释放的游离毒性子代核素最少。锕 - 225 会发生 6 次衰变，其中 4 次释放 α 粒子，这种多 α 发射特性大幅提升了其肿瘤杀伤潜力。砹 - 211 的衰变模式简单，每次衰变仅释放 1 个 α 粒子，这种特性使其剂量测定更精准，生物学行为的可预测性更高。铅 - 212 虽为 β⁻发射体，但其优异的治疗效果源于其子代 α 发射体 —— 铋 - 212 和钋 - 212，二者每次衰变均释放 1 个 α 粒子。α 和 β 发射的协同作用，使其可能对体积较大的肿瘤和微转移灶均发挥治疗效果。 由此可见，半衰期过长或过短、衰变链复杂的核素，其临床转化的可行性较低。此外，上述三种核素虽具备显著优势，但也各有局限性：锕 - 225 的长半衰期会增加非靶组织的辐射暴露，且使废物处理和长期剂量测定变得复杂，其复杂的衰变链也要求对生成的子代核素进行追踪。砹 - 211 因半衰期短，需就地制备和使用，限制了其广泛应用，也增加了物流难度。铅 - 212 的衰变链中包含能释放高能 γ 射线的铊 - 208，因此临床应用时需采取严格的屏蔽措施，以保障使用安全。 尽管存在这些挑战，科研人员仍在通过基础设施建设和放射性药物设计不断降低风险：针对不同核素的半衰期构建定制化的分销网络，通过优化化学策略将子代核素保留在靶向位点，最大限度减少脱靶效应。α 发射体的制备与规模化生产网络建设 放射性核素的制备需满足高纯度、高产率的要求，且制备方法需具备规模化、成本效益优势；制备机构与临床和研究中心的地理邻近性也至关重要，这能保障核素的及时供应，减少物流难题。近年来，科研人员不断开发核素的新型制备方法，以满足临床需求，全球范围内的核素制备基地网络也迅速扩张（尤以欧洲、北美和日本为核心）。这一日趋完善的基础设施有望在短期内缓解核素的物流和可及性问题，但不同核素因半衰期和制备技术的差异，仍面临独特的挑战，需通过精细化管理实现核素供应和临床应用价值的最优化。 图 1 砹 - 211、锕 - 225 和铅 - 212 的全球现有及规划制备基地分布概况（截至 2025 年 7 月）。核素制备基地高度集中的核心区域以虚线圆圈标注：北美（超 20 个）、欧洲（超 15 个）和日本；未来 5-10 年，中国、澳大利亚等地区的 α 发射体制备能力也将实现显著提升。 锕 - 225 的制备 锕 - 225 的制备受限于原料短缺和制备方法复杂，目前其全球年产能已突破 100 吉贝可（GBq），且众多制备基地仍在建设中。参考临床剂量标准，根据治疗方案不同，单例患者的单次临床剂量通常为 5-20 兆贝可（MBq），若采用多周期给药，累积剂量可达 20-80 兆贝可。 目前主流的制备方法为基于回旋加速器的镭 - 226 核反应法，该方法能制备无载体的高纯度锕 - 225，且已在全球多数国家实验室和商业回旋加速器中心落地应用。另一种方法是利用高能质子轰击钍 - 232 靶材的散裂法，该方法需借助高能直线加速器，虽技术复杂度高，但具备规模化量产的潜力。此外，科研人员正致力于开发基于钍 - 229 等同位素的发生器标准化系统，目前该技术仍处于早期研发阶段。砹 - 211 的制备 砹 - 211 通过回旋加速器实现制备，核心反应为 ²⁰⁹Bi（α，2n）²¹¹At，需使用 28-29.5 兆电子伏特的高能 α 束流。靶材铋 - 209 价格低廉且易获取（纯度 99.9999% 的铋 - 209 约 10 美元 / 克），为砹 - 211 的规模化制备提供了条件。2019-2024 年，北美、欧洲和亚洲已有 15 家学术机构和企业成功实现砹 - 211 的制备。 目前科研人员正探索以氡 - 211 为原料的发生器法制备砹 - 211，该方法仍处于实验阶段，但发生器系统能大幅改善砹 - 211 的物流现状：氡 - 211 的半衰期为 14.6 小时，即便向无高能回旋加速器的机构运输，也能保障核素的治疗有效性。国际协作网络 “全球砹研究共同体” 目前正主导推进砹 - 211 的全球可及性提升和临床转化工作，这类基础设施的建设是砹 - 211 临床应用普及的关键物流保障。铅 - 212 的制备 铅 - 212 由钍 - 228 发生器制备，钍 - 228 经一系列 α 和 β 衰变生成镭 - 224（半衰期 3.66 天），镭 - 224 进一步衰变得到铅 - 212。与适合中心化机构的直接萃取法不同，气相萃取法的研发为铅 - 212 的制备开辟了新路径：该方法先收集氡 - 220，再使其在次级容器中衰变为铅 - 212，也推动了学术机构和小型企业对铅 - 212 的研究。 2019-2024 年，欧洲、亚洲、大洋洲和北美已有 17 家学术机构和企业建成铅 - 212 制备基地，且企业制备基地的数量已超过学术机构，目前有超 15 家企业正积极开发基于发生器的铅 - 212 供应链。高稳定性化学策略：通过强结合保障核素的体内稳定性 将放射性核素与螯合剂形成高稳定性复合物，或使核素与靶向分子实现共价结合，是防止核素在体内解离、减少脱靶辐射的关键。化学稳定性问题长期制约着锕 - 225、砹 - 211 和铅 - 212 基放射性药物的研发，而近期的研究进展已开发出体内稳定性显著提升的靶向 α 疗法药物，为研发更安全、高效的靶向 α 疗法迈出了关键一步。锕 - 225：解决反冲效应与子代核素问题 锕 - 225 衰变会产生铋 - 213、钫 - 221 等多种 α 发射子代核素，反冲动能会使这些子代核素从原靶向载体上解离，进而导致脱靶辐射，引发健康组织的毒性损伤。为减少核素在体内的解络合，科研人员开发了多种商用螯合剂，能将锕 - 225 稳定锚定在靶向载体或化学基团上，但这类方法无法完全消除反冲效应。 新型纳米颗粒策略能更有效地保留部分子代同位素；此外，选择可快速内化进入靶细胞且能被快速排泄的靶向载体，能使子代同位素主要在肿瘤位点和排泄器官中富集，从而降低全身毒性，提升治疗效果（这一效果在基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性药物中已得到验证）。 目前锕 - 225 的放射性标记方法主要以大环螯合剂为核心，如 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸（DOTA），以及新型的无环或扩环大环螯合剂（如 macropa、1,4,7,10,13,16 - 六氮杂环十六烷 - 1,4,7,10,13,16 - 六乙酸（HEHA）、H₂macropa）。这类新型螯合剂能提升锕 - 225 复合物的稳定性，加快络合动力学速率。放射性标记的常规操作是：将螯合剂偶联的生物分子与锕 - 225 在弱酸性条件下（如 pH 4.5-5.5）加热，形成稳定的复合物。 DOTA 仍是目前应用最广泛的螯合剂，而新型螯合剂（如二氮杂 - 18 - 冠 - 6 型 macropa）能实现室温快速标记，提升锕 - 225 复合物的体内稳定性，并能部分保留子代核素；双功能 macropa 衍生物也简化了生物偶联过程。冠醚配体和环胺类螯合剂在多肽靶向体系中展现出应用潜力，不过环胺 - 锕 - 225 复合物的相关研究数据仍较为有限。吡啶基螯合剂（如 Hapy4pa）能在中性 pH 条件下形成稳定复合物，且稳定性可持续超 9 天。目前科研人员也在通过计算机辅助设计开发新型锕 - 225 螯合剂，但现有螯合剂均无法完全消除反冲效应和子代核素的流失问题。 另一种解决方案是基于纳米颗粒的包封策略，包括聚乙二醇（PEG）脂质体、聚合物胶束（如聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）、PEG-PLGA）和无机载体（如 TiO₂(OH)ₙ、金纳米颗粒、LaPO₄），这类策略在保留子代放射性核素方面展现出良好前景。其中无机纳米颗粒载体能将反冲动能消散在无机核材中，与螯合剂相比，其能使肿瘤位点的子代核素保留率提升至 90%。但该策略仍面临挑战，如核素易在肝脏和脾脏中蓄积、高通透性和滞留效应（EPR）存在个体差异、符合药品生产质量管理规范（GMP）的规模化制备工艺复杂等。砹 - 211：α 卤素核素的特性与挑战 砹 - 211 是目前唯一用于靶向 α 疗法研究的卤素核素，能与靶向载体形成共价键，无需螯合剂参与，这为其开辟了新的应用场景（如能穿透血脑屏障的药物），也推动了高稳定性小分子放射性药物和新型靶向载体的研发。 从化学性质来看，砹 - 211 在元素周期表中位于碘下方，但同时具备一定的金属特性，因此也可通过螯合方式实现标记。历史上，砹 - 211 的多数放射性标记策略均借鉴碘的标记方法，但由于二者同位素特性存在差异，该策略已不再被采用，目前科研人员正为砹 - 211 开发专属的标记条件。此外，丙炔基竹节 [6] 脲近期被证实对砹具有强亲和力，其分子笼螯合主要通过氢键相互作用介导，但目前尚无螯合剂能形成满足临床应用要求的高稳定性砹 - 211 复合物。 砹基放射性药物的核心挑战是碳 - 砹键的体内不稳定性，该键易发生脱砹反应，导致游离的砹 - 211 在甲状腺、肺、脾脏等非靶组织中蓄积，引发毒性损伤。碳 - 砹键的键能普遍低于碳 - 碘键，且在体内易被氧化和酶解，为解决这一问题，科研人员探索了多种策略： 除了进一步验证胍甲基官能化在代谢稳定化中的作用，新戊二醇骨架和邻位取代基的应用也显著提升了碳 - 砹键的代谢稳定性。例如，在 PC-3 PIP 荷瘤 BALB/c 小鼠模型中，搭载新戊二醇骨架的 PSMA 配体在注射后 3 小时的肿瘤摄取率达 42±13% ID/g，而甲状腺（0.28±0.20% ID/g）和胃（0.71±0.12% ID/g）中的蓄积量极低。此外，芳香环骨架的双邻位取代策略也被证实有效，其中苄醇基能使甲状腺和胃中的核素蓄积量降低约 50%，二甲基酰胺基则能使脱靶蓄积量减少 90% 以上。 科研人员也在开发基于纳米颗粒的砹 - 211 递送系统，以提升其稳定性、滞留性和靶向性，包括脂质体、聚合物胶束、树状大分子（可包封砹或在表面修饰砹标记化合物）；金、碳等无机纳米平台具有高比表面积，可实现砹的多价偶联，且能通过 PEG 或肿瘤靶向配体进行表面修饰。铅 - 212：防止铋 - 212 的转螯合反应 铅 - 212 的放射性标记通常采用 DOTA 或 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酰胺（TCMC）等螯合剂，在弱酸性条件下（pH 4.5-5.5，通常 37-60℃）形成稳定复合物，标记效率高，能获得满足临床要求的高放射化学纯度。 由于铅 - 212 会衰变为 α 发射体铋 - 212，维持螯合剂 - 金属复合物的体内稳定性是减少子代核素流失、降低脱靶辐射的关键。铅 - 212 通过 β⁻衰变生成铋 - 212 的过程中，β 电子和俄歇电子会产生辐射分解应激，破坏螯合物的完整性，导致铋 - 212 的释放。传统螯合剂 DOTA 的子代核素流失率可达 40%，因此 TCMC 成为更优选择 —— 其体内稳定性更优，能有效减少铋 - 212 的转螯合反应。目前科研人员也在研发更高效的铅 - 212 螯合剂。 锕 - 225 基放射性药物的临床研究 近年来，锕 - 225 标记的 PSMA 和生长抑素类似物取得了良好的临床效果，推动了该领域的研究进展。锕 - 225 基疗法是目前 α 疗法中研究最成熟的类型，尤其适用于各阶段前列腺癌的治疗。 核心研究药物²²⁵Ac-PSMA617正于 AcTION 试验（NCT04597411）中开展转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床研究，结果显示约 60% 的患者前列腺特异性抗原（PSA）降低超 50%，其中包括对镥 - 177-PSMA 耐药的患者。诺华研发的下一代配体²²⁵Ac-PSMA-R2正于 SatisfACtion 试验中开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究。 以 J591（NCT03276572、NCT04506567）、²²⁵Ac-macropa - 培吉法坦单抗（BAY 3546828，NCT06052306）为代表的抗体类药物也正开展 mCRPC 的早期临床研究。在 ²²⁵Ac-J591 的 Ⅰ 期剂量递增试验中，患者的唾液腺毒性和非特异性肾脏滞留显著低于采用小分子 PSMA 配体的 α 疗法。 除前列腺癌外，锕 - 225 基放射性药物也正被用于其他实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗，全球范围内已有多项相关 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验开展。砹 - 211 基放射性药物的临床研究 砹 - 211 的临床研究仍处于早期发展阶段，仅有少量人体研究完成或正在进行。近期，Watabe 等报道了²¹¹At-NaAt用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的首次人体临床试验，成为该核素临床研究的重要里程碑。 目前砹 - 211 最成熟的临床研究为标记抗体类药物，如抗 CD45（BC8-B10，NCT03128034、NCT03670966、NCT04083183）和抗 CD38（OKT10-B10，NCT04579523）放射免疫偶联物，这类药物主要用于造血干细胞移植的预处理和血液系统恶性肿瘤的治疗，早期研究结果显示其能实现有效的骨髓消融，且毒性较传统方案更低。 砹 - 211 的其他研发项目仍处于临床前或早期转化阶段，研究方向包括 PSMA 靶向药物（NCT06441994）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂和其他肿瘤特异性配体，目前尚未有大规模的临床试验报道。铅 - 212 基放射性药物的临床研究 铅 - 212 基放射性药物的临床试验正逐步拓展至多种癌症类型，研究重点为药物的安全性、耐受性和早期疗效。由 RadioMedix 和 Orano Med 研发的 AlphaMedix 放射性配体²¹²Pb-DOTAM-TATE，适用于生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）的治疗，其 Ⅰ 期临床试验（NCT03466216）取得了良好结果：在最高剂量组（2.5 MBq/kg/ 周期）中，10 例患者中有 8 例实现客观缓解，目前其 Ⅱ 期临床试验（NCT05153772）正在开展，且在未接受过肽受体放射性核素治疗的受试者中证实了治疗效果（受试者最多接受 4 个周期的 ²¹²Pb-DOTAM-TATE 治疗）。 其他正在开展的 Ⅰ 期临床试验包括：用于胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性癌症的 ²¹²Pb-DOTAM-GRPR1（NCT05283330），以及用于 mCRPC 的早期临床试验药物 ²¹²Pb-NG001（NCT05725070）和 ²¹²Pb-ADVC001（NCT05720130）。此外，Perspective Therapeutics（前身为 Viewpoint Molecular Targeting）研发的新型铅 - 212 基靶向 α 疗法药物也正开展临床研究，包括用于晚期 SSTR2 阳性神经内分泌肿瘤的 ²¹²Pb-VMT-α-NET（NCT05636618）、用于黑素皮质素 1 受体（MC1R）阳性黑色素瘤的 ²¹²Pb-VMT01（NCT05655312），以及用于成纤维细胞活化蛋白（FAP）阳性实体肿瘤的 ²¹²Pb-PSV359（NCT06710756）。临床观察到的不良反应 近期靶向 α 疗法的临床研究报道了多种常见不良反应，其中血液系统毒性（如一过性贫血、白细胞减少、血小板减少）较为常见，提示核素对骨髓造成了辐射损伤；肾脏毒性虽相对少见，但仍是临床关注的问题，尤其对于经肾脏排泄的核素，这也凸显了优化给药剂量和制定有效辐射防护策略的必要性。此外，药物特异性不良反应（如口干症）常为剂量限制性毒性，在靶向 PSMA 的砹 - 211 和锕 - 225 类药物中尤为明显。α/β 联合治疗提升疗效 将靶向不同肿瘤抗原的两种载体联合使用，通过 α 疗法选择性杀伤肿瘤微环境中的关键细胞亚群，同时通过 β 疗法清除体积较大的肿瘤组织，这一策略能增强放射性配体疗法的协同效应，具有良好的应用前景。 这类放射性配体联合策略（如将锕 - 225-PSMA 与镥 - 177-PSMA 联合用于前列腺癌患者），已在对单一 β 疗法耐药的患者中证实了治疗效果。目前正在开展的 Ⅰ/Ⅱ 期 AlphaBet 试验（NCT05383079），正评估镥 - 177-PSMA 与镭 - 223 的联合治疗效果，以期在最大限度降低毒性的同时实现治疗效果的最大化。这种双模态治疗策略是精准肿瘤学领域的重要突破，通过利用不同疗法的互补作用机制，改善晚期癌症患者的治疗结局。结论与未来展望 当前靶向 α 疗法的发展迎来了新的阶段，国际协作、核素制备创新、先进的结合化学技术和快速扩张的临床研发管线形成合力，为 α 发射体的临床应用奠定了基础。随着现有临床试验结果的公布，以及长期制约该疗法广泛应用的化学难题逐步解决，靶向 α 疗法的发展将持续提速。 2026 年，砹 - 211 和铅 - 212 放射性药物的直接成像技术实现了临床可行性，这一突破有望推动个体化剂量测定的发展，而美国食品药品监督管理局（FDA）也近期强调了个体化剂量测定的重要性。展望未来，将 α 疗法与免疫治疗策略（尤其是免疫检查点抑制剂）联合应用，有望大幅提升治疗效果，临床前研究已证实靶向 α 疗法与免疫检查点抑制剂具有协同作用。 此外，靶向 α 疗法能通过诱导免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而激发抗肿瘤免疫反应：DAMPs 能激活树突状细胞并促进其成熟，增强抗原呈递能力，激活细胞毒性 T 细胞，从而与免疫治疗产生协同效应。这也要求科研人员更深入地研究靶向 α 疗法的放射生物学和免疫学机制，以优化联合治疗方案，推动其临床转化。 随着 α 发射体的全球产能和规模化制备能力不断提升，该疗法的下一个发展重点将是临床应用的流程优化，包括配备辐射安全专用设备、维持高标准的患者护理、培养并留住专业的医疗人员。对基础设施的战略投资、监管标准的协同统一，以及跨学科的协作，是充分释放靶向 α 疗法潜力、塑造癌症治疗未来的关键。待解决的关键问题 如何最大化 α 发射体诱导的远隔效应？联合免疫检查点抑制剂、剂量分次给药等策略，是否能激发更强的全身性免疫反应？ 靶向 α 疗法是否会发展为单一治疗手段，还是需通过放射性配体联合策略才能充分发挥其治疗潜力？ 医疗基础设施应如何调整，以满足靶向 α 疗法日益增长的需求？（包括专业人员配备、辐射防护、患者护理等方面） 砹 - 211 和铅 - 212 的成像技术，将对未来放射性药物的研发和临床试验产生何种影响？术语表 贝可（Bq）：放射性活度的国际标准单位，定义为每秒发生一次核衰变；1 千贝可（kBq）=10³ Bq，1 吉贝可（GBq）=10⁹ Bq。 检查点抑制剂：一种癌症免疫治疗药物，通过阻断抑制免疫系统攻击癌细胞的 “检查点” 蛋白发挥作用。 螯合剂：能与放射性金属离子结合并将其连接至靶向化合物的分子，可形成稳定的复合物，使核素有效递送至体内特定组织。 回旋加速器：一种粒子加速器，利用磁场使带电粒子沿螺旋轨迹向外加速，广泛用于制备医疗和研究用放射性核素。 子代核素：由母代放射性核素衰变生成的放射性产物。 剂量分次给药：将总辐射剂量分为多个小剂量，分时段给药的方式，而非一次性给药。 剂量测定：将给药放射性活度与肿瘤、器官或全身的吸收辐射剂量相关联的过程。 半衰期：放射性原子中半数衰变为更稳定形式所需的时间。 线性能量转移（LET）：辐射在穿过物质（通常为生物组织）时，单位长度的能量沉积量。 发生器：一种能就地、按需提供短寿命放射性同位素（子代）的装置，其原理是从长寿命放射性同位素（母代）中分离出子代核素。 反冲动能 / 效应：α 衰变过程中传递给子代原子的动能，该能量通常足以破坏螯合剂与核素的结合键，导致核素脱离载体并产生脱靶效应。 散裂反应：高能粒子（通常为质子）轰击重靶核，使靶核释放多个小碎片或核子的核反应过程，可产生多种用于医疗和研究的放射性核素。 放射性配体联合策略：将靶向 β 和靶向 α 放射性核素治疗相结合的治疗方法。

177Lu具有优良的物理特性，而多肽具有分子量小、生物相容性好以及合成简便、易于修饰的优良性质，使得以177Lu-DOTATATE为代表的177Lu标记多肽类放射性药物在肿瘤治疗研究中展示出良好的疗效，引发了科研人员对此类药物的研究热潮。多聚化、双靶向设计以及血液半衰期延长修饰等策略的组合应用，是提高靶向多肽肿瘤滞留的关键技术路径。本文对近年来研究较多的177Lu标记多肽类放射性药物的靶点、多肽分子的修饰策略、177Lu标记多肽类放射性药物的临床前及临床研究数据等进行综述，并对该类药物的优缺点、发展趋势等进行了对比分析。结果表明，该类药物拥有较好的安全性和治疗效果，具有广阔的应用前景。 镥-177（177Lu）作为一种具有重要医用价值的放射性核素，近年来在核医学领域备受关注。其独特的物理和化学性质使其成为靶向放射性核素治疗（Targeted radionuclide therapy，TRT）的理想选择。6.73 d的半衰期使其既能保证有足够的时间作用于病灶，又可以避免因半衰期过长而对非靶器官造成不必要的辐射损伤；发射的低能β-射线能有效杀伤肿瘤细胞，同时减少对周围正常组织的损伤。而其低能γ光子则可通过单光子发射计算机断层成像（Single-photon emission computed tomography，SPECT），实现药物分子在体内的可视化分布与剂量监控。 多肽类分子因其独特的特性（如分子量小、生物相容性好及合成简便易于修饰等），成为了放射性核素治疗理想的靶向载体之一。肿瘤细胞表面过度表达的受体大多都可以通过与多肽高亲和力地结合，实现药物的精准递送。因此，177Lu标记的多肽被认为是发展前景广阔的治疗类放射性药物。本文探讨了部分177Lu标记多肽分子的临床前与临床研究数据及肽分子修饰策略。此外，还对该类药物的优势与局限性进行了对比分析，并展望了其未来发展趋势，以期为相关药物的研发与临床应用提供参考。 1 177Lu标记多肽类分子的构成 1.1　 177Lu核素 177Lu的半衰期为6.73 d，发射三种能量的β-粒子，最大能量为497.8 keV（78.6%）（如图1），其粒子能量相对较低，在组织中的平均穿透深度约为670 μm，有效杀伤肿瘤细胞的同时能够尽量降低周围正常组织的辐射损伤。Monte Carlo模拟研究表明，低能电子（如177Lu发射的β-粒子）在DNA损伤中诱导的双链断裂（Double-strand break，DSB）产额随能量降低而增加，造成的DNA单链断裂（Single-strand breaks，SSB）等其他形式的损伤产额相对较低，更容易对肿瘤细胞进行不可逆杀伤。同时，相比于组织射程不足100 μm的α核素（如225Ac等），177Lu可以在组织内部形成更均匀的剂量分布，实现对病灶的“交叉火力”覆盖，尤其适合体积稍大或形态不规则的肿瘤。这些优良的核性质既保证了药物进入体内后有足够的时间杀伤肿瘤细胞，又避免了对非靶器官造成不必要的辐射损伤，同时也为实现治疗过程中的实时剂量分布监测和疗效评估提供可行性。 在标记方面，一般使用双功能螯合剂（Bifunctional chelating agents，BFCAs），实现177Lu对靶向多肽分子的放射性标记。镥作为镧系金属元素，通常以稳定的+3价氧化态存在，能够与带有负电荷的硬供体元素（如氧原子）的BFCAs稳定配位，如1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-Tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid，DOTA）等。相比其他几种常用BFCAs（EDTA、DTPA或TETA等），同样条件下DOTA的稳定常数最高，为25.4（25 ℃，0.1 mol/L HNO3）。由于路易斯碱的质子化作用，且Lu3+在碱性条件下易形成氢氧化物，177Lu对DOTA的标记率一般在pH为4~6的条件下较高；在温度为25~90 ℃条件下，达到同样的标记率所需时间随温度上升逐渐下降，一般需要15~60 min。总的来说，相较其他BFCAs，用DOTA进行放射性标记时，可选的温度范围较大，有利于热敏感肽在低温下进行标记，以防失活。在制备方面，177Lu的制备方法主要包括直接中子活化法［176Lu（n，γ）177Lu］，或间接中子活化法［176Yb（n，γ）177Yb，再β衰变为177Lu］。目前，177Lu的生产销售已经较为成熟，能够满足绝大部分的医疗科研需求，这种易得性也是177Lu作为治疗核素引起广泛关注的一个原因。 1.2　 多肽 通常多肽的分子量在0.5~100 kDa，由通过肽键连接的5~100个氨基酸（Animo acid，AA）组成，可作为放射性诊断及治疗药物的载体。多肽具有分子量小、生物相容性好和易于合成与修饰等优点，是放射性药物研发中重要的靶向载体之一（如图2、图3所示） 小分子量和低空间位阻是多肽分子更容易被肿瘤细胞摄取的关键因素。肿瘤细胞大量生成具有高通透性的新生血管以维持其营养需求。同时肿瘤组织会分泌多种血管通透性因子（如缓激肽、一氧化氮、前列腺素和血管内皮生长因子等），进一步加剧血管的渗漏性。分子量较小的多肽（通常小于40 kDa）由于其尺寸小，扩散快，通过血管壁进入肿瘤间质更容易。而对比大尺寸的抗体等药物分子，小尺寸的多肽往往具有更低的空间位阻，这意味着多肽分子在与细胞膜磷脂或受体口袋相互作用的界面上，更不容易被排斥导致构象变形，从而可以更好地楔入膜表面，降低滞留在肿瘤间质中的比例，提高细胞摄取率。 多肽分子具有较好的生物相容性和安全性，在核素偶联药物的开发中展现出显著优势。现代的噬菌体文库筛选技术可以获得自然界不存在的异源靶向肽，但相当一部分靶向肽都是根据哺乳动物体内存在的天然多肽改造而来，这种同源性使其在体内具有较低的免疫原性和毒性；血液和细胞中的各种氨肽酶、羧肽酶和内切蛋白酶等成分，会将多肽序列按照特定规律切割为各式L-氨基酸（如氨肽酶可以从多肽的N端逐个切割氨基酸；胰蛋白酶专精切割精氨酸或赖氨酸的羧基端等），最终经代谢器官（主要是肾脏）排出。由于代谢产物一般是构建人体的基础原料L-氨基酸，所以相当一部分代谢产物也会被全身细胞再利用，不会产生有毒的代谢中间物或蓄积在组织中导致慢性毒性，进一步降低了多肽的安全性风险。较好的生物相容性使得大量多肽药物（如胰岛素等）具有较宽的治疗窗口，即使在较高剂量下仍能保持良好的安全性，为某种程度上“抵消”放射性核素的辐射毒性，综合降低药物分子在毒副作用上的风险提供了可能，这使得它们在核素偶联药物中的应用更具优势。 多肽的化学修饰和合成非常简便。多肽的工程化改造可以通过多种策略显著增强其穿透肿瘤细胞的能力或优化药代动力学性质。这些策略既包括对氨基酸残基的侧链修饰、主链结构的环化、末端基团的衍生化以及引入非天然氨基酸等改变了多肽序列本身的改造手段，也包括将特定序列多聚化、偶联另一段靶向序列的多靶向策略和修饰聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）或白蛋白结合模块（Albumin-binding motif，ABM）的血液半衰期延长修饰等一般不破坏原有序列的改造手段。它们的组合应用通过提高多肽抗酶解能力、调整电荷性质、改变亲水性及扩展靶点范围，改变了部分短肽血液清除快的劣势，增加了肿瘤细胞对药物的摄取率。对于核素偶联药物来说，成功的改造可以减少非特异性背景信号，从而提高成像的信噪比。固相多肽合成（Solid-phase polypeptide synthesis，SPPS）技术的进步使得大规模生产高质量多肽成为可能，是支撑多肽进行多样化改造的重要工具。这是一种在不溶性固体载体（树脂）上，从C端到N端（或反向）逐步添加氨基酸，从而化学合成多肽的方法。每步反应后，只需通过简单的过滤和洗涤即可纯化中间产物，大大简化了操作。对于每一个氨基酸的添加，都遵循以下循环：1）将当前氨基酸的末端脱保护，暴露出游离的α-氨基；2）将下一个带有保护基的氨基酸通过亲核反应生成肽键与树脂上的氨基酸链接；3）洗涤；4）回到脱保护步骤，继续循环。SPPS可通过自动化合成仪实现规模化生产，显著降低单位产量的人力与时间成本，使得多肽成为大规模科研和医疗应用的首选。 2 177Lu标记的多肽类分子及其靶点 2.1　 靶向生长抑素受体2型 在神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasms，NENs）治疗领域，靶向生长抑素受体2型（Somatostatin receptor subtype 2，SSTR2）的放射性药物，特别是177Lu标记的DOTATOC与DOTATATE，已展现出显著的治疗效果。SSTR在神经内分泌细胞表面广泛表达，其中SSTR2是NENs中最主要的亚型，为基于生长抑素类似物的显像与治疗提供了精准靶点。奥曲肽作为一种合成生长抑素类似物，其半衰期（约90 min）显著长于内源性生长抑素（半衰期<5 min），是药物开发的基础。奥曲肽C端的苏氨酸被改造为苏氨醇，以增强酶解稳定性，而偶联了DOTA的奥曲肽即为DOTATOC（图4（b））；将DOTATOC的N端第3位苯丙氨酸替换为酪氨酸，便得到DOTATATE结构（见图4（a））。DOTATATE酪氨酸的酚羟基与SSTR2形成关键氢键，大幅提升了对SSTR2的亲和力与肿瘤滞留能力。 多项重要临床研究证实了这些药物的疗效与安全性。Marincek等的长期随访研究表明，接受90Y-DOTATOC及177Lu-DOTATOC治疗的不可手术脑膜瘤患者的中位总生存期达8.6 a，展现了良好的疾病控制潜力。但另有对比研究显示，177Lu-DOTATATE在肿瘤摄取、疗效与安全性方面可能优于177Lu-DOTATOC等类似物。Strosberg等报道的177Lu-DOTATATE的III期临床试验则进一步证明，177Lu-DOTATATE治疗在患者生活质量的多个维度（如角色功能、疲劳与疾病相关担忧等）呈现出具有临床意义的改善，其生活质量恶化时间中位数显著延长至28.8个月。安全性方面，西南医科大学附属医院的何丽萌等系统性地探索了177Lu-DOTATATE用于治疗NENs患者的不良反应，发现用药后患者最多的不良反应仅为轻微疲劳，11.1%的患者出现淋巴细胞减少，少部分（＜10%）患者仅出现轻度肾毒性和轻微肝损伤。 除经典的激动剂类药物外，以JR11为代表的SSTR2拮抗剂正成为研究新星。与激动剂诱导受体内化从而可能限制结合位点数量不同，拮抗剂JR11可稳定与细胞表面SSTR2结合，理论上能占据更多受体位点。Handula等的临床前研究比较了177Lu与225Ac标记的DOTA-JR11，发现尽管两者对SSTR2亲和力相似，但225Ac标记物在肝、肾及骨骼的摄取更高，且体外稳定性较差，提示核素选择对药物生物学分布有重要影响。Krebs等则报道了旨在评估诊断性显像剂68Ga-DOTA-JR11与治疗药物177Lu-DOTA-JR11在肿瘤摄取上的相关性及剂量学预测价值的临床研究。结果表明，两者在病灶的标准化摄取值（Standard uptake value，SUV）及肿瘤/正常组织比值上存在显著的相关性，且治疗剂177Lu-DOTA-JR11在绝大多数病灶中的摄取显著高于诊断剂68Ga-DOTA-JR11。这一发现具有重要意义，提示即使68Ga-DOTA-JR11正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）显像显示为病灶低摄取，患者仍可能从177Lu-DOTA-JR11治疗中获益，拓宽了潜在的治疗人群范围。 从奥曲肽的C端羧基还原为羟甲基以抵抗羧肽酶降解，到DOTATATE通过关键氨基酸置换大幅提升对SSTR2的亲和力与滞留，这些改造策略清晰表明：对多肽序列进行结构上的微小调整，能够深刻影响配体与靶点之间的相互作用模式，从而直接决定其靶向效率、治疗窗口乃至最终的临床疗效。上市药物177Lu-DOTATATE在晚期不可手术NENs治疗中取得的巨大成功充分印证了这一点。与此同时，以JR11为代表的新型拮抗剂正展现出独特的优势，为传统显像“低摄取”患者提供了新的治疗希望。 2.2　 人表皮生长因子受体 人表皮生长因子受体（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是EGFR/ErbB受体酪氨酸激酶家族的重要成员。尽管HER2没有已知的天然配体，但它能与其他HER家族成员形成异源二聚体，通过激活PI3K/AKT和RAS/MAPK等关键信号通路促进细胞增殖、存活和迁移。目前针对HER2的靶向治疗包括曲妥珠单抗等单克隆抗体、T-DM1等抗体偶联药物和拉帕替尼等小分子激酶抑制剂，这些药物通过不同机制抑制HER2信号传导或直接杀伤肿瘤细胞。 Molavipordanjani等制备了177Lu-DOTA-LTVSPWY，对SKOV-3细胞的Kd = （6.6±3.2） nmol/L具有高亲和力。但治疗实验中，治疗组的肿瘤体积未显著缩小，接受30 MBq剂量治疗的肿瘤组织出现了明显的细胞质空泡化和肾小管炎症和肝窦扩张等症状。A9肽是一种靶向HER2的经典序列，其结构如图5（a）所示。Sharma等报道了一种通过插入非天然氨基酸和环化增强抗酶解能力的A9肽。研究团队在A9肽序列中的第1位和第7位分别插入炔丙基甘氨酸（Pra）和叠氮丙氨酸（Aza），通过Cu（I）催化的叠氮-炔环加成反应环化连接形成三唑环，构建了环状肽DOTA-c［TZ］A9（图6（b））。相较于插入Pra和Aza但未环化的线性对照肽（图6（a）），环化肽的二级结构稳定性增强，可有效抵抗蛋白酶降解。177Lu-DOTA-c［TZ］A9在SKBR3荷瘤小鼠中的摄取（3 h （2.2±0.03）% ID/g，48 h仍保留31.8%）显著高于线性肽。该研究组还通过反向连接氨基酸，将其逆序设计为rL-A9（图5（b））。圆二色谱（Circular dichroism， CD）分析表明，rL-A9逆序肽具有更高的构象稳定性。177Lu-DOTA-rL-A9在体内表现出了更好的靶向性（48 h时肿瘤摄取仍有42%，高于普通A9肽标记物和上述177Lu-DOTA-c［TZ］A9）。研究还发现，逆序肽的疏水性低于原始肽，这可能与其电荷分布和末端氨基酸改变有关。Yadav等还在DOTA-rL-A9的N端引入了核定位序列（Nuclear localization sequence，NLS）PKKKRKV，构建了新型肽DOTA-NLS-rL-A9（图5（c））。NLS是一条由特定序列组成的信号短肽。含有NLS序列的分子在被细胞质中的特异性输入受体识别后，形成“分子-NLS-输入受体复合物”并被转运到细胞核附近，消耗能量主动穿梭核孔，输入受体在核内将分子释放出来，并重新回到细胞质中。荧光标记证实，NLS修饰后，标记肽内化效率大幅提升，且在SKBR3细胞中表现出比177Lu-DOTA-rL-A9更高的亲和力。尽管NLS修饰导致血清稳定性下降，但体内实验显示，其在SKBR3移植瘤中的滞留显著改善（给药后48 h仅流失0.1%）。 HER2靶向肽A9的结构优化主要围绕三大策略展开：一是通过环化和引入非天然氨基酸等修饰增强结构稳定性与蛋白酶抗性；二是利用逆序设计改变电荷性质以改善药代动力学；三是引入NLS等功能序列以促进细胞内化乃至核靶向，从而显著提升标记多肽的肿瘤滞留与治疗潜力。这些策略的应用，使A9的各项性质达到了较好的水平。但对于给定多肽序列，在哪些位点引入非天然氨基酸，才能不破坏原有序列的生物功能，是一个需要结合理论计算和实验验证的重要问题，这使得像引入非天然氨基酸这样破坏原有序列的策略不具备很强的普适性和可预测性。同样，逆序设计也不是对于任何多肽都能任意成功使用的策略。 2.3　 胃泌素释放肽受体 在多种人类癌症的组织活检样本和永生化细胞系中鉴定出胃泌素释放肽受体（Gastrin-releasing peptide receptor，GRPR），在多种肿瘤中都有较高的表达。177Lu标记的GRPR拮抗剂177Lu-RM2（图7（a））已在转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗中显示出良好的肿瘤摄取与长达7 d的稳定滞留，且未引起显著的血液学或生化毒性，证实了RM2靶向治疗的安全性。 为提高现有标记肽的代谢稳定性，研究者通过关键氨基酸替换与末端结构优化等策略开发了性能更优的衍生物。Nock等系统研究的NeoBOMB1分子（图7（b）），便是将原型拮抗剂SB3的C端His¹²-Leu¹³-NHEt结构改造为庞大、疏水的His¹²-NH-CH［CH2-CH（CH3）2］2。这一设计通过增大空间位阻，有效抵御蛋白酶的接近，使NeoBOMB1无法被酶的活性中心所识别，显著增加了体内稳定性；且疏水性的增加，也调节了药代动力学性质，减缓了肾脏清除。临床前研究表明，无论标记68Ga/177Lu/111In哪种核素，NeoBOMB1均表现出对靶点的高亲和力（IC50=1.17~1.49 nmol/L），在PC-3荷瘤鼠的肿瘤摄取高达30% ID/g。68Ga-NeoBOMB1的首次人体PET/CT显像也清晰地显示出了原发性前列腺癌原发灶和转移灶。 Gunthe等通过将177Lu-RM2中的L-色氨酸替换为α-甲基-L-色氨酸，设计出新型化合物177Lu-AMTG，进一步优化了代谢稳定性（图7（c））。α-甲基的修饰，使得α-碳原子变成了一个季碳原子，有效地增加了对蛋白酶活性口袋内壁的排斥，增加了抗酶解能力；且由于多肽的构象自由度被限制，非活性构象的数量减少，脱靶风险降低了。因此，177Lu-AMTG在保持与177Lu-RM2相似的高GRPR亲和力（IC50=3.0~4.7 nmol/L）的同时，在人血浆的稳定性实现倍增（（77.7±8.7）% vs. （38.7±9.3）%），在PC-3荷瘤小鼠模型中的肿瘤摄取和滞留也表现优异。相比之下，177Lu-NeoBOMB1则因脂溶性较高导致非靶器官摄取增加。这凸显了肿瘤/背景比的重要性。 尽管对肽序列本身的修饰会增加多肽性质改变的不可预测性，但从上述GRPR靶向肽的迭代中仍能清晰看到，理性的药物设计可以很大程度地降低这种不确定性。NeoBOMB1的C端疏水化改造，之所以采用庞大的-NH-CH［CH2-CH（CH3）2］2基团而不是其他简单基团，正是为了尽可能模仿被删掉的两个氨基酸的支链结构和分子量，在疏水性提升的同时尽可能降低对其他性质的影响；而AMTG仅通过核心氨基酸简单的α-甲基化，在对整体结构不作重大改变的情况下，就实现了代谢稳定性的飞跃。因此，谨慎的理性设计，结合理论计算和大量对比实验，可以更好地应用末端修饰和支链修饰等策略。 2.4　 成纤维细胞活化蛋白 成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast activation protein，FAP）是众多恶性肿瘤诊断和治疗的重要靶点。FAP-2286是一种能靶向FAP的环肽。其临床前研究显示，与另一种小分子FAP抑制剂FAPI-46相比，177Lu-FAP-2286的肿瘤滞留时间更长，肿瘤抑制效果更好。11例晚期实体瘤患者的初步临床试验证实了177Lu-FAP-2286的安全性及在骨转移灶治疗中的潜力 然而，经典的FAP-2286面临两大核心挑战：肾脏代谢导致的剂量限制性毒性，以及循环时间仍然较短。为系统性优化这些特性，Huang等以FAP-2286为骨架，通过模块化设计策略，构建了三种新型衍生物：FD1、FD2与FD3。 （1） FD1：修饰可切割连接子模块。FD1在FAP-2286中插入了Met-Val-Lys（MVK）序列。其设计逻辑在于利用肾刷状缘膜高表达的中性内肽酶对V-K之间肽键的特异性切割，将177Lu-FAP-2286分解为水溶性高的177Lu-DOTA-Lys片段，从而主动加速肾脏清除，减少肾小管重吸收。 （2） FD2：修饰血液半衰期延长模块。该分子引入了ABM 4-（对碘苯基）丁酸（4-（p-iodophenyl）butyric acid，IBA），通过结合血浆白蛋白，延长体内循环时间并增强肿瘤摄取。 （3） FD3：双功能模块整合。该分子同时整合了MVK序列与IBA模块，试图在延长循环时间以增强肿瘤靶向的同时，通过肾脏的特异性代谢机制实现快速清除，达成“高肿瘤摄取、低肾脏滞留”的理想治疗效果。 生物学评价证实，三者均保持了纳摩尔级的高FAP亲和力（Kd：2.06~6.25 nmol/L）。在肿瘤模型中，68Ga标记的FD1、FD2、FD3均表现出特异性肿瘤摄取，但FD2/FD3的长循环特性需匹配长半衰期核素（如177Lu）才能充分转化为治疗优势。治疗实验印证了这一预测：在FAP阳性移植瘤小鼠中，177Lu标记的FD2与FD3（尤其是FD3）表现出强大的抗肿瘤活性，部分小鼠达到完全缓解；而FD1则更适合作为诊断探针。 FAP靶向肽的优化路径清晰地展示了如何通过不改变肽核心序列的模块化修饰及不同模块的组合解决临床转化的关键瓶颈：FD1通过引入可酶切连接子主动“编程”肾脏代谢，以降低毒性；FD2通过偶联ABM延长循环，以增强靶向；FD3则尝试将两者优势结合。值得注意的是，多模块的组合修饰并非简单“加法”，分子量的增加本身就有可能完全改变预想中的药代动力学性质和生物活性。对于此类研究，应当在确定骨架上进行不同修饰衍生物的详尽对比，方可获得理想中的分子。 2.5　 血管紧张素转换酶2 血管紧张素转换酶2（Angiotensin-converting Enzyme 2，ACE2）是一种膜结合型羧肽酶，属于肾素-血管紧张素系统的关键调节因子，主要表达于肺、心脏、肾脏、肠道和血管内皮细胞等组织。Zhang等基于ACE2的特异性抑制剂DX600设计并合成了DOTA偶联的放射性标记肽68Ga/177Lu-HZ20。68Ga/177Lu-HZ20在ACE2过表达的HepG2ACE2+细胞中的摄取显著高于野生型HepG2WT细胞。此外，在临床转化的研究中，两名志愿者接受了68Ga-HZ20的PET/CT检查，结果显示，ACE2高表达患者的肿瘤区域标准摄取值（Standardized uptake value，SUV）高于使用18F-FDG检查时的情况。辐射剂量学评估表明，177Lu-HZ20估算在成人中的有效剂量为6.96×10⁻² mSv/MBq。主要排泄途径为肾脏，其吸收剂量最高（1.67 mGy/MBq），其次是骨组织（1.69 mGy/MBq），而其他器官的吸收剂量均较低（如肝脏8.48×10-3 mGy/MBq以及肺8.25×10-3 mGy/MBq）。尽管研究存在样本量小和未开展治疗实验的局限性，但从结果来看，68Ga/177Lu-HZ20作为成对探针，在ACE2过表达肿瘤的诊疗一体化中还是展现出重要价值。由于ACE2在正常肾脏、肠道和睾丸等器官中亦有表达，使用该分子时需关注这些器官可能出现的辐射损伤风险。 2.6　 整合素 整合素是一种由α和β亚基组成的异二聚体跨膜糖蛋白。整合素αvβ3已被证明在大多数肿瘤中均有高表达，在调节肿瘤生长、局部侵袭和转移以及肿瘤血管生成过程中起重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点之一。含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽RGD衍生物对αvβ3具有高亲和力和选择性。整合素αvβ3是一种相对广谱的靶点，这为研究者开发双靶向策略，增强肿瘤靶向的广度与效率提供了基础。Liu等将FAP-2286与c（RGDfK）结合，制备了177Lu-FAP-RGD，该多肽对FAP和αvβ3均表现出高亲和力。对两组荷U87MG胶质瘤小鼠分别注射18.5 MBq和29.6 MBq的177Lu-FAP-RGD进行治疗，与对照组相比，肿瘤的生长被有效地抑制。但177Lu-FAP-RGD在血液和肾脏中的摄取也较高，需进一步修饰改造。Jiang等［51］报道了同时靶向整合素αvβ3和GRPR的177Lu-DO3A-BBN-RGD。竞争性阻断实验证实了其对两种受体的特异性靶向能力（冷肽使肿瘤摄取下降65%），凸显了双靶点设计在提升肿瘤摄取与特异性方面的潜力。 另一重要亚型整合素αvβ6在胰腺导管腺癌等多种侵袭性肿瘤中过度表达，与不良预后密切相关，是新兴的治疗靶点。早期研究（如Huynh等）设计的DOTA-（PEG28）₂-A20FMDV2及其ABM衍生物（修饰伊文思蓝EB或IBA），虽增加了肿瘤摄取，但即使低剂量的ABM衍生物仍可观察到治疗相关死亡。相比之下，Ganguly等报道的DOTA-5G及其衍生物DOTA-ABM-5G便是一例成功的探索。两者均对αvβ6具有高亲和力（IC50分别为（33.2±1.5） nmol/L和（29.0±0.6） nmol/L）。关键区别在于，68Ga-DOTA-5G在肾脏中的快速清除与非靶器官的低滞留使其成为更优的成像探针；而177Lu-DOTA-ABM-5G则通过引入ABM而延长了血液半衰期，大幅增加了肿瘤的辐射沉积，更适合治疗应用。单次高剂量或分次剂量的177Lu-DOTA-ABM-5G注射均显著延长了BxPC-3肿瘤小鼠的中位生存期，且未观察到明显体重下降或急性毒性，这与Huynh等的放射性肽形成鲜明对比。 DOTA-5G的ABM模块化修饰通过延长血液半衰期，将5G肽从显像剂改造为治疗剂，使其成为备选的诊疗一体化分子对。基于整合素αvβ3广谱表达这一特点而设计的双靶向策略，有效地扩大了靶向范围，提升了肿瘤结合效率。这两种策略都没有对多肽序列本身进行改变，具有一定的可预测性和普适性，这是这两种策略成为主流多肽改造手段的核心竞争力。 2.7　 胆囊收缩素-2受体 胆囊收缩素-2受体（Cholecystokinin-2 receptor，CCK2R）作为一种在多种实体肿瘤（如超过90%的甲状腺髓样癌）中过度表达的G蛋白偶联受体，在正常组织中主要分布于胃壁细胞，参与胃酸分泌调控，是极具潜力的诊疗一体化靶点。 为开发安全有效的CCK2R靶向放射性药物，研究重点在于优化其配体——微型胃泌素（Minigastrin，MG）类似物的结构。MGS5是代表性优化产物之一，其通过关键氨基酸替换（如C端1-萘丙氨酸取代苯丙氨酸、N-甲基化正亮氨酸取代蛋氨酸）增强了代谢稳定性（图8）。177Lu-DOTA-MGS5在临床前模型中展现出高亲和力（Kd=（5.25±1.61） nmol/L）、优异的肿瘤靶向与滞留，以及较低的肾脏与胃摄取，肿瘤/器官比值显著优于早期类似物。 为了系统性探究结构-活性关系，Zavvar团队进一步合成了MGS5的几种衍生物（图9），揭示了细微修饰对靶向性能的影响：（1）疏水性与空间位阻调节：将1-萘丙氨酸替换为2-萘丙氨酸（［2Nal⁸］）或在Asp-1Nal肽键引入N-甲基化（［（N-Me）1Nal⁸］）；后者通过限制肽键旋转、增强酶解抗性，实现了最优的肿瘤摄取与低肾摄取组合。（2）电荷修饰的影响：将N端D-Glu替换为带正电的D-Lys（［D-Lys¹］）会导致肾脏摄取激增，凸显了分子电荷对肾脏滞留的关键作用。（3）核素选择效应：同一肽段（如DOTA-［（N-Me）1Nal⁸］MGS5）用68Ga标记时肿瘤摄取较低，而用177Lu标记时则极高，证明了螯合物-金属离子复合体的整体理化性质会显著影响其体内行为。治疗核素与诊断核素需匹配最佳载体。 另一重要优化策略是通过引入亲水性间隔臂来主动调节药代动力学。PP-F11N在MG序列的N端引入了6个D-谷氨酸残基，形成强亲水性链。这一设计不仅增强了代谢稳定性，更通过减少肾小管重吸收大幅降低了肾脏摄取，从而解决了早期CCK2R靶向药物的肾毒性问题。Rottenburger等报道了177Lu-PP-F11N在晚期甲状腺髓样癌治疗中的首次人体剂量学与安全性研究结果。6例甲状腺全切术后患者，每例患者分别接受约1 GBq的¹⁷⁷Lu-PP-F11N注射，其中一次联合使用琥珀酰明胶作为肾保护剂。结果显示，所有患者均出现肿瘤特异性摄取，肿瘤中位吸收剂量为0.88 Gy/GBq，胃为0.42 Gy/GBq，肾脏为0.11 Gy/GBq，骨髓仅为0.028 Gy/GBq，胃可能为剂量限制器官。肿瘤与肾脏的剂量比中位数为11.6，显著高于常规治疗药物177Lu-DOTATATE（约1.6）。安全性方面，所有不良反应均为1级且具有自限性，主要为潮红、恶心、呕吐、低血压与低钾血症。这表明了该标记物具有高效低毒的治疗潜力。 MGS5的各式衍生物再次揭示了几种修饰策略的有效性。此外，核素本身是药物性质不可忽视的关键变量。68Ga标记物的肿瘤摄取低于177Lu标记物，这一结论和前文对DOTA-JR11的研究类似，提示核素的选择需与肽段结构相匹配。 2.8　 碳酸酐酶IX 碳酸酐酶IX（Carbonic anhydrase IX，CA IX）是一种跨膜蛋白，在缺氧肿瘤抑制基因突变的肿瘤中高度表达。它通过催化二氧化碳可逆水合为碳酸氢根和质子，参与维持肿瘤微环境的酸性，从而促进肿瘤生长、侵袭和转移。CA IX在多种恶性实体瘤（透明细胞肾细胞癌等）中过表达，而在正常组织中仅局限于胃、小肠等胃肠道上皮，这种高度选择性的表达模式使其成为极具潜力的诊疗靶点。 Massiere等详细介绍了靶向CA IX的诊疗一体化分子DPI-4452的临床前研究。系统证实了CA IX在多种肿瘤组织样本中的高表达及其作为特异性靶点的可行性。关键DPI-4452本身及其68Ga/177Lu标记物均对人源CA IX保持了亚纳摩尔级的高亲和力（Kd=0.25 nmol/L），避免了脱靶风险。Hofman等首次在3例透明细胞肾细胞癌患者中评估了68Ga-DPI-4452的安全性与显像特性。结果显示，药物安全性良好；给药后1 h内超过80%的活度已从血液循环中清除；该标记肽不仅肿瘤摄取极高（SUVmax=6.8~21.6），还检测出先前增强CT检查中未能被发现的病灶。尽管未进行177Lu标记物的治疗试验，但考虑到Zavvar等的结论，即177Lu标记物往往68Ga标记物组织摄取更高，该分子作为诊疗一体化分子对靶向配体的前景依旧光明。 3 多肽类放射性药物的结构修饰策略 多肽分子作为介于小分子和抗体之间的重要靶向载体，易于通过化学修饰进行功能优化是其重要优势之一。多肽的修饰手段极为丰富，表1详细地总结了文中出现过的肽分子及对应的改造策略，包括氨基酸残基的侧链修饰、主链结构的环化、末端基团的衍生化以及非天然氨基酸的引入等。这些直接改变肽序列的修饰策略虽然能够帮助增加多肽的抗降解能力，显著改善多肽的稳定性，但应用高度依赖具体的氨基酸序列。对于不同的靶向肽，即使使用了相同的方式调整了序列（如在同样的位置插入同一种非天然氨基酸），也未必会得到理想中的性质调整，甚至会导致多肽失去生物活性。因此，三种更加普适性的，一般不改变核心氨基酸序列的关键改造策略——多聚化、双靶向设计以及血液半衰期延长修饰，值得被更详细地讨论。 3.1　 多聚化 多聚化是将多个相同的多肽单元通过化学连接形成更高分子量复合物的策略。如图10（a）所示，由于多聚肽拥有多个结合位点，可以与细胞表面多个相同或相邻标靶受体同时发生相互作用，产生协同的“多价效应”：即在一个多聚肽中，即使一个肽片段解离，其余片段仍能锚定在细胞表面，极大降低了整体分子从细胞表面扩散离开的概率，这一手段能够有效增强多肽与靶点的结合亲和力。此外，多聚肽分子量数倍于原肽片段，还能延长多肽的体内循环时间。同时，多聚化多肽往往表现出更优的蛋白酶抗性，因为其空间结构可能屏蔽酶切位点。多聚化也可能增加免疫原性或降低组织穿透性，因此需通过合理设计平衡其疗效与潜在副作用。 E［c（RGDfK）］2是一种通过谷氨酸（Glu，E）连接两个c（RGDfK）分子的二聚体RGD肽，Janssen等评价了99mTc-HYNIC-E［c（RGDfK）］2在OVCAR-3卵巢癌肿瘤模型的显像效果，显像结果表明，E［c（RGDfK）］2二聚体比c（RGDfK）单体对肿瘤亲和力更强、肿瘤摄取量更高。Chakraborty等探索优化了177Lu-DOTA-E［c（RGDfK）］2的标记条件，并在荷C57/BL6黑色素瘤小鼠中进行了生物分布实验，结果发现177Lu-DOTA-E［c（RGDfK）］2的肿瘤/血液比值在注射后24 h时达58.36±2.15，具有更好的肿瘤靶向性。 Rheinfrank团队设计了基于方形对称双功能螯合剂1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四［亚甲基（2-羧乙基次膦酸）］（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetramethyl （2-carboxyethyl phosphonic acid），DOTPI）的衍生物，通过其末端羧酸与3-叠氮丙胺反应，生成带有2、3或4个末端叠氮基团的衍生物，与炔基化的RGD肽Tyr2缀合，形成二聚体（DOTPI（Tyr2）2）、三聚体（DOTPI（Tyr2）3）和四聚体（DOTPI（Tyr2）4），并用于177Lu标记。细胞饱和结合实验、SPECT/CT显像，以及H2009肺癌异种移植小鼠模型中得到的肿瘤血液分布比都显示，三聚体对αvβ6亲和力最高，显著优于二聚体和四聚体，显示出更优的靶向性和肿瘤滞留性。这一研究表明，并不是聚合数越高，靶向肽对靶点的亲和力就越高。另有研究表明，将肽四聚化、八聚化虽然会进一步提高多肽与肿瘤的亲和力，但正常组织的摄取也会随之增加，这样的特点反而不利于放射性药物的开发。 3.2　 双靶向 双靶向策略则是通过修饰使多肽同时与两种不同的靶点结合，从而发挥协同治疗作用或增强靶向性。肿瘤细胞通常不会仅表达单一靶点，这种设计不仅提高了多肽的选择性，还可能克服单靶点药物易产生的耐药性问题。如图10（b）所示，双靶向多肽的构建通常通过连接子（如PEG等）连接两个功能片段实现，或直接设计一段包含两种靶点结合域的多肽序列。这一策略的关键在于确保两个靶向模块的空间构象互不干扰，且药代动力学特性协调一致。和多聚化策略一样，双靶向肽也具有多价效应，可以增加药物分子对靶细胞的亲和力，并延长体内循环时间，提高肿瘤细胞摄取率。 Sobral等详细总结了双靶向策略在前列腺癌治疗放射性药物开发中的必要性。由于肿瘤异质性和复杂的微环境，单靶向放射性药物（如177Lu-PSMA-617等）的疗效受到限制，而双靶向放射性药物因其更高的特异性和疗效，能够克服肿瘤受体表达不一致的问题。例如前文提到的177Lu-FAP-RGD和177Lu-DO3A-BBN-RGD等，在肿瘤中表现出更显著的摄取。此外，靶点不必限于某种细胞上的蛋白结构，亲骨性或与细胞核、线粒体的结合，也可以作为靶点。双靶向药物177Lu-P17-079就是一种PSMA和骨靶向的放射性药物，在治疗前列腺癌骨转移上具有巨大作用；99mTc-TPP-BBN和111In-TPP-DOTAGA-PSMA则会同时靶向GRPR和细胞核或线粒体。这些药物都在临床前研究中表现出良好的肿瘤靶向性和治疗效果。 许多肿瘤都具有高度异质性，部分肿瘤可能表现为靶点蛋白低表达或缺失，而双靶向分子能够通过其他靶向途径弥补这一不足，确保对各类亚型肿瘤的全面覆盖。不过双靶向策略并非任何情况下都能起效，Alondra等制备的177Lu-iPSMA-RGD就存在这样的问题。与177Lu-DOTA-c（RGDfK）和177Lu-DOTA-PSMA-617相比，177Lu-iPSMA-RGD对U87MG胶质瘤细胞的亲和力最差。并不是单纯地结合两种靶向肽就一定能提高肿瘤摄取。并且，和同源多聚体类似，异源多靶点肽一般仍然具有很高的非靶摄取，如何优化分子结构降低非靶摄取仍然是亟待解决的问题。 3.3　 延长血液半衰期的修饰 ABM修饰和PEG化是两种旨在延长多肽生物半衰期的经典修饰方法（图10（c））。白蛋白是人血浆中含量最高的蛋白质，具有超长的体内半衰期和多个结合位点，广泛分布于人体各处，是天然的药物载体。将多肽用ABM（如脂肪酸链或特异性结合肽段）修饰，可以使药物分子与白蛋白形成复合物，借助白蛋白的天然特性减缓肾脏对药物的快速过滤和清除，实现药物体内长循环。PEG化则是将PEG链共价连接到多肽上，通过PEG长链的强亲水性，紧密结合大量水分子，形成“水化层”，间接增加分子体积和空间位阻来减缓肾脏清除和蛋白酶降解，且这样的“水化层”一定程度上屏蔽了免疫系统的识别，降低了多肽的免疫原性。但过度PEG化也可能因空间位阻增大而影响其生物活性，因此，如何优化PEG链的长度和连接位点是修饰多肽时一项重要的考量。 ABM修饰可以显著延长药物体内循环时间。Hänscheid等评估了新型化合物177Lu-DOTA-EB-TATE与传统药物177Lu-DOTATOC在肿瘤吸收剂量和关键器官毒性方面的表现。研究纳入了5名神经内分泌肿瘤或恶性嗜铬细胞瘤的患者。SPECT/CT显像表明，177Lu-DOTA-EB-TATE在4名患者中表现出更高的肿瘤吸收剂量，但同时也显著增加了肾脏、脾脏和肝脏的剂量。尽管177Lu-DOTA-EB-TATE通过白蛋白结合的机制提高了肿瘤摄取，但其在健康组织中的剂量增加可能抵消了这一优势。相比之下，像RGD这样血液清除快的短肽，对其进行ABM的修饰可能会得到更好的结果。富凯丽等用偶氮染料伊文思蓝EB配合物修饰c（RGDfK），得到177Lu-EB-RGD，并进行了非小细胞肺癌模型鼠的SPECT显像及治疗效果评估。结果表明，177Lu-EB-RGD的肿瘤摄取和肿瘤滞留时间都有明显提高；从注射第6 d开始，注射177Lu-EB-RGD的小鼠肿瘤体积开始缓慢下降，而注射177Lu-RGD的小鼠肿瘤变化趋势与空白对照组几乎无异。Qiao等研究了将布洛芬作为ABM，对177Lu标记的α-黑素细胞刺激激素的黑色素瘤靶向性和生物分布特性的影响，证实了布洛芬作为ABM的引入能够通过延长血液半衰期增强肿瘤滞留。 PEG化是另一种改变药物半衰期的修饰手段。Sharma等的研究组继续对A9肽进行修饰，合成了引入PEG链的A9肽，并对其进行177Lu标记。PEG化肽在血清中的稳定性显著优于非PEG化变体，血液半衰期延长至4.2 h，是非PEG化肽的近3倍，且肾脏摄取显著降低。通常情况下，PEG化策略不会单独应用。Shi等同时利用PEG化和多聚化策略，制备了DOTA-PEG4-E［PEG4-c（RGDfK）］2，即DOTA-3PRGD2，并对其进行了177Lu标记，实验表明，177Lu-DOTA-3PRGD2在荷U87MG胶质瘤裸鼠中的肿瘤摄取较高；给药后6 d开始，接受2×111 MBq剂量组177Lu-DOTA-3PRGD2的肿瘤生长抑制明显高于111 MBq剂量和生理盐水对照组。在此基础上，Gao等甚至同时利用了三种策略，即额外修饰D-赖氨酸-4-（对碘苯基）丁酸［D-Lys-4-（p-iodophenyl） butyric acid，表示为AB］，得到177Lu-AB-3PRGD2，以增加肿瘤摄取。在U87MG小鼠胶质瘤模型中，与177Lu-DOTA-3PRGD2对比，177Lu-AB-3PRGD2显示出非常高的肿瘤摄取和更长的肿瘤滞留时间。Sui等首次进行了177Lu-AB-3PRGD2的临床试验。10例整合素αvβ3高亲和性肿瘤患者，单次静脉注射平均活度为（1.57±0.08） GBq的177Lu-AB-3PRGD2。结果显示，药物总体安全性良好，在6~8周观察期内未出现3级及以上不良事件。该分子主要通过泌尿系统排泄，血液半衰期为（2.85±2.17） h，证实了ABM有效延长了药物在体循环中的时间。尽管肾脏剂量（（0.684±0.132） mGy/MBq）相对较高，但仍处于可接受范围，且未观察到相应的急性肾毒性，该药物是一种未来可期的αvβ3阳性肿瘤治疗药物。 白蛋白结合修饰的核心优势在于其能够巧妙利用人体内天然存在的白蛋白载体系统，通过可逆结合延长药物在血液循环中的滞留时间，使得肿瘤血管内皮间隙有更多机会截留药物分子，从而大幅增加药物在靶标组织的累积机会。特别是对于血管丰富的实体肿瘤，这种效应更为明显。而PEG修饰赋予了药物更可控的生物分布特性，通过精心设计连接臂的长度，可以精确调控药物在非靶器官如肝脏、肾脏中的分布，这种可调控性为平衡治疗效果与毒副作用提供了重要手段。虽然目前半衰期延长策略在非靶器官摄取方面仍存在优化空间，但其展现出的优势已经为克服药物半衰期短、肿瘤蓄积不足等瓶颈问题提供了解决方案。 4 结论 本文根据近年来的文献，对177Lu标记的多肽类放射性药物的构成、靶点及靶分子和分子改造策略等进行了综述。177Lu适中的半衰期和理想的辐射特性，借助具有小分子量、生物相容性好和易于修饰等特点的多肽分子作为载体，凭借各自特点，成为放射性核素治疗的理想选择，在靶向性、安全性和治疗效果上表现优异，在神经内分泌肿瘤等领域的临床应用中取得了显著成果，对表达HER2、GRPR、FAP、CCK2R和整合素等靶点的癌症治疗也展现出巨大的潜力。为提高多肽药物的疗效，多种多肽修饰策略被开发出来。对于一条已经被验证过具有靶向性的多肽序列，研究者可以进行多聚化和双靶向设计，以及血液半衰期延长修饰。这些策略某种程度上具有一定普适性和可预测性，而另一些策略，例如序列末端修饰、引入非天然氨基酸等，应用高度依赖序列本身，应当谨慎使用。各种改造策略的组合应用，使得177Lu标记多肽类药物的临床转化具有更多的可能性。尽管177Lu标记多肽类药物在多个方面表现出优势，但仍面临一些挑战。例如，非靶器官（如肾脏）的高摄取可能引发毒性，部分药物的代谢稳定性仍需优化等。此外，如何平衡修饰肽的高亲和力与非特异性摄取，是未来研究的重要方向。临床应用中，个体化治疗方案的制定和联合用药的探索也将是提升疗效的关键。随着技术的不断进步和临床数据的积累，这类药物有望在更多肿瘤类型中实现突破，为患者带来更高效、更安全的治疗选择，以充分发挥该类药物在精准医学中的潜力。 免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除 扫码联系我们 电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物