Orismilast

Icotrokinra（JNJ-2113）是一款由强生与Protagonist Therapeutics 联合开发的首款靶向IL-23受体的环肽药物，今年7月，强生宣布已向美国FDA提交NDA，用于治疗斑块型银屑病。不同于此前已经获批的靶向 IL-23药物：强生的古塞奇尤单抗（Guselkumab）和乌司奴单抗（Ustekinumab）、康哲药业的替瑞奇珠单抗、艾伯维和勃林格殷格翰的利生奇珠单抗（risankizumab）以及礼来的米吉珠单抗（Mirikizumab）需注射给药，Icotrokinra最显著的优势便是其给药方式为口服，这有望推动自身免疫疾病治疗进入一个更便捷、更精准的新时代。 研发：十年磨一环，JNJ-2113的进化史 JNJ-2113并非横空出世，它是Protagonist公司多肽技术平台迭代进化的产物。Protagonist的科学家利用其专有的Vectrix™平台，建立了一个巨大的二硫键丰富肽（Disulfide-RichPeptides, DRPs）库。这类肽模仿了自然界中（如蛇毒、海葵毒素）极其稳定的分子结构。不像线性肽那样是构象不稳定，而更像是预先组织好的微型抗体，在结合靶点时无需经历巨大的构象变化，从而保证了高亲和力。 JNJ-2113的前身是PTG-200。最初，强生与Protagonist在2017年达成9.9亿美元的合作协议时，目标并非系统性给药，而是开发一种肠道限制性疗法。 PTG-200的逻辑：既然多肽口服吸收差，那就顺水推舟，让药物只停留在肠道内，专门治疗炎症性肠病。这样既能利用高浓度的药物直接作用于病灶，又能避免药物入血带来的系统性免疫抑制副作用。 JNJ-2113的进化：随着研究的深入，团队发现了Vectrix™技术平台的更大潜力——如果能将亲和力提升到极致，哪怕只有极少量的药物进入血液，也能产生足够的疗效。这促使了研发方向的重大调整：从利用不吸收转向克服不吸收。在PTG-200的基础上，强生与Protagonist的药化团队对亲和力、稳定性、系统性活性都进行了改造，最终将JNJ-2113的亲和力提升了超过1000倍，Kd达到与抗体相当的7.1 pM水平，在抑制IL-23诱导的STAT3磷酸化实验中，IC50为5.6 pM，在全血IFN-γ释放实验中，IC50为9 pM，展现出极强的体外活性。 PTG-200向JNJ-2113的进化 效能提升之外，研发团队还面临的核心挑战是：如何让一个分子量在1500-2000的肽，既能扛住胃酸和蛋白酶的攻击，又能穿过致密的肠上皮细胞进入血液循环？ 大环刚性骨架 JNJ-2113不仅是一个肽，更是一个大环。线性肽进入胃肠道后，会像面条一样由于热运动暴露各种酶切位点，迅速被胰蛋白酶、凝乳蛋白酶切碎。而JNJ-2113通过二硫键将肽链首尾相连或引入内部约束，形成一个刚性的、紧凑的环状结构。这种刚性结构在锁定分子活性构象的同时隐藏了酰胺键等酶切位点，使其在胃肠道的恶劣环境中具有极高的代谢稳定性。用不同的胃肠道蛋白酶处理24 h, 仍有84%-100%的分子未被代谢，而用肝细胞孵育2h, 也仅有3%的JNJ-2113被破坏。  JNJ-2113分子结构（MW：1898.17） 促渗剂的使用 提高肽的稳定性通常会降低其透膜性，而JNJ-2113通过精妙的侧链修饰和大环化，在保持水溶性的同时，部分掩埋肽键等极性表面，从而降低整体的去溶剂化能垒。这一特性有助于环肽更有效地穿越细胞膜或肠黏膜等生物屏障，实现了一定的口服生物吸收。此外，JNJ-2113在制剂方面还采用了口服促渗透技术，在配方中添加癸酸钠、SNAC等双亲性分子，这些辅料能够在胃或小肠局部瞬时调节上皮细胞膜的流动性，或短暂打开细胞间的紧密连接，护送大环肽分子通过，促进JNJ-2113穿透肠粘膜。 根据JNJ-2113的临床前数据，其在大鼠和猴子的F%均在0.3%左右，但因为分子活性强，半衰期长，即使血药浓度较低，22.5 mpk剂量下Cmax为84 ng/mL，但也能维持较长时间的有效抑制，STAT3和IFN-γ的IC50在10-18 ng/mL。 JNJ-2113的动物PK  临床数据的三方会战 在自免疾病这个内卷的市场，JNJ-2113 面临着前有狼（抗体），后有虎（口服标准治疗Sotyktu）的夹击局面。Skyrizi（IL23抗体）和Stelara（IL12抗体）疗效好，但需要注射，Sotyktu口服给药但安全性和有效性明显不如抗体类分子。而JNJ-2113在设计之初，就是希望能将二者的优势糅合，真正实现口服级别的抗体疗效。 根据最新发表的III期数据，在中重度银屑病患者的治疗中，JNJ-2113在疗效上显著优于口服药的标准治疗Sotyktu，16周IGA 0/1达到了70%，Sotyktu为54%；16周PASI 100为32%，与Skyrizi的历史数据接近，同时是Sotyktu的2倍以上。未发现新的安全信号，常见的不良事件是鼻咽炎（6% vs 5% vs 9%）和上呼吸道感染（4% vs 3% vs 5%）。在SAE发生率上，JNJ-2113为2.8%，与Skyrizi及Sotyktu处于同一水平线，且未观察到剂量限制性毒性。这证明大环肽在保持高活性的同时，成功规避了传统小分子的脱靶风险。 中重度银屑病疗效比较 Ⅲ期临床银屑病， 头对头击败Sotyktu   针对斑块状银屑病的治疗，其畅销药物都是需要注射的抗体药物，全球获批的靶向疗法，其中仅安进的PDE4抑制剂阿普米司特和BMS的TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼（Deucravacitinib，Sotyktu）为口服。III期ICONIC-LEAD试验中，Icotrokinra 治疗的近半数患者（48%）在24周达到皮损完全清除（PASI 100）；ICONIC-ADVANCE 1&2研究的汇总分析显示，Icotrokinra在PASI 100应答率（45% vs. 23%）和PGA 0/1应答率（63% vs. 39%）上均显著优于口服小分子对照药Sotyktu；在安全性方面，未发现新的安全信号，感染相关不良事件发生率与对照组相当。 Icotrokinra III期临床研究关键结果 Icotrokinra不仅在中重度斑块型银屑病中处于关键III期临床开发阶段，强生还将继续推进Icotrokinra的临床开发计划：在活动性银屑病关节炎及中重度活动性溃疡性结肠炎的研究中展开2b期试验，旨在为全球患者提供更多创新的治疗选择。 扫码报名临床，免费用新药，当地三甲医院用药 扫码进银屑病/银屑病关节炎病友交流群 治疗银屑病的新兴在研疗法 目前，用于治疗银屑病的在研疗法依然围绕着PDE4、IL-17、IL-23、TYK2、JAK1等经过验证的靶点进行开发。这其中，进展较快的为靶向JAK家族成员的疗法。下面，我们将对其中一些已有较多临床结果的在研疗法进行介绍。 ▲治疗银屑病的新兴在研疗法列表（图片来源：药明康德内容团队根据参考资料[1]制图） 药物名：TAK-279 TAK-279是由Nimbus的全资子公司Nimbus Lakshmi开发的一种高选择性、口服别构TYK2抑制剂，正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。2022年12月，武田以40亿美元的预付款和20亿美元的商业里程碑付款达成了对Nimbus Lakshmi公司及其TYK2抑制剂TAK-279（此前被称为NDI-034858）的收购。在临床前研究中，TAK-279表现出优异的功能选择性和广泛的治疗范围。在1期临床研究中，TAK-279显示出良好的耐受性、探索性临床活性的剂量依赖性趋势、以及支持每天一次固体口服用药的药代动力学特征。 2023年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的2b期临床试验的积极结果。该研究达到其主要和次要终点，在12周时，与安慰剂组相比，5 mg、15 mg和30 mg TAK-279给药组中达到银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）降低75%、90%和100%的患者比例更高，并具有统计学意义。2023年9月，武田公布了TAK-279用于治疗活动性银屑病关节炎患者的2b期试验的积极结果。分析显示，该试验达到主要终点，与安慰剂相比，有较高比例接受每日一次TAK-279治疗的患者在第12周时其疾病体征和症状得到至少20%的改善。该疗法目前已进入3期临床阶段。 药物名：DC-806 DC-806是礼来（Eli Lilly and Company）通过收购DICE Therapeutics公司获得的一款口服IL-17抑制剂。2022年10月，DICE Therapeutics公布了DC-806用于治疗银屑病的1期临床试验的积极结果。结果显示，治疗4周后，DC-806高剂量组的PASI比基线时减少的平均百分比为43.7%，而安慰剂组为13.3%。 基于这些积极结果，DC-806目前已推进到2期临床阶段，进一步检验其用于治疗银屑病和其它自身免疫性和炎症疾病的疗效。与DC-806相比，该公司的一款口服IL-17抑制剂DC-853具有更好的效力和代谢稳定性，目前正在1期临床试验中接受检验。 药物名：Orismilast Orismilast是由Union Therapeutics公司开发的下一代高效PDE4抑制剂。在一项2a期研究中，使用orismilast的即时释放制剂在第16周相较于安慰剂显著改善了患者的PASI评分。在健康受试者中，orismilast的改良释放制剂与即时释放制剂具有类似的药代动力学特性，但在胃肠道上的副作用更少。因此，该公司决定随后的开发将基于改良释放制剂。 2023年，Union Therapeutics公司报告了orismilast的2b期临床试验结果。在第16周时，40-49%接受orismilast治疗的患者达到了PASI 75，而接受安慰剂治疗的患者仅有17%达到了这一指标。该研究中未发现新的安全信号，证实了PDE4类药物具有良好的安全性。 药物名：ME3183 ME3183是Meiji Seika Pharma公司发现的一种口服高活性、选择性PDE4抑制剂。在临床前研究中，该候选疗法对TNF-α信号的抑制效果比现有的口服型银屑病PDE4抑制剂高出约30倍，展现出更强的抗炎效果。同时，ME3183在大脑中的分布水平足够低。 2023年8月，该公司宣布，在美国和加拿大进行的针对中重度斑块状银屑病患者的2期临床试验中，ME3183达到了基于PASI-75的主要终点。与安慰剂组相比，ME3183治疗组的PASI-75改善比例明显更高。此外，接受ME3183治疗的患者在用药早期PASI即有所改善。研究还表明，ME3183的安全和耐受性良好。 大家都在看 药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。 ▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] The pipeline and market for psoriasis drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00018-2 [2] Bimekizumab Overview. Retrieved September 6, 2021, from　https://www.creativebiolabs.net/bimekizumab-overview.htm 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

过去的一年，银屑病治疗目标强调从“短期皮损清除”转向“长期疾病控制”。生物制剂在银屑病长期管理中的核心作用愈发凸显，小分子药物和新型治疗方案的进展，为银屑病治疗领域带来了大变革。生物制剂国内外已批准用于中重度斑块状银屑病治疗的生物制剂 TNF-α抑制剂：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、培赛利珠单抗、戈利木单抗（在国内仅获批银屑病关节炎适应症）。 IL-12/23抑制剂：乌司奴单抗。 IL-17A抑制剂：司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗（未在国内上市）、比奇珠单抗（尚未在国内获批）、夫那奇珠单抗、赛立奇单抗。 IL- 23p19抑制剂：古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、利生奇珠单抗（尚未在国内获批）。 IL-36受体抑制剂：佩索利单抗已在中国获批用于成人泛发性脓疱型银屑病。国内自主研发的生物制剂发展迅速 赛立奇单抗（全人源IL-17抑制剂）获国家药监局批准上市，用于中重度斑块状银屑病。 夫那奇珠单抗注射液（IL-17A抑制剂）也已获得上市许可申请，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的成人患者。 匹康奇拜单抗是国内首个自研的靶向IL‐23p19亚基的人源化单克隆抗体。国内外在研生物制剂 尼塔奇单抗正在进行儿童银屑病Ⅲ期研究。 古莫奇单抗的Ⅲ期数据显示，52周PASI 90的发生率超过90%。 依泽吉贝普80 mg每2周1次，12周时达到PASI 90比例最高，且在长达3年的时间内仍能维持疗效。 DC-806、DC853作为口服IL-17抑制剂，目前正在进行Ⅱ期临床试验。JAK抑制剂JAK抑制剂是调控炎症通路的靶向治疗药物 托法替布：已在我国获批用于治疗PsA。 巴瑞替尼和芦可替尼：作为第一代JAK抑制剂，虽在部分研究中展现出一定的治疗潜力，但受限于感染、血栓及血液学异常等较高频率的不良反应，其在斑块状银屑病中的临床应用受到限制。 氘可来昔替尼：是首个获批用于中度至重度银屑病的口服选择性TYK2抑制剂。与传统JAK抑制剂相比较，显著降低了免疫相关不良反应的风险。处于临床开发阶段的多种JAK和TYK2抑制剂 zasocitinib（TAK‐279）作为口服TYK2抑制剂，在Ⅱ期临床试验中12周时大多数患者达到了PASI75，目前正进行2项Ⅲ期试验。 VTX958尽管在16周中高剂量组显示疗效，但未达到申办方预期，相关研究暂停。ESK‐001作为高选择性TYK2抑制剂，在Ⅰ期研究中耐受性良好，正在进行Ⅱ期试验。 磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂 阿普米司特是首个获批用于中度至重度斑块状银屑病及银屑病关节炎的口服PDE4抑制剂，奥司特（orismilast）是一种新型选择性口服PDE4抑制剂，对PDE4B和PDE4D亚型具有更强的选择性。 ME3183是一种正在开发的口服PDE4抑制剂。在Ⅱa期试验中，治疗结果明显优于安慰剂。外用药物 罗氟司特作为PDE4抑制剂，已被证实在斑块状银屑病中发挥重要作用。其泡沫剂型具有具有更好的渗透性和更易清洁的特性，显示出良好的安全性与耐受性。 本维莫德乳膏12周tPGA≤1清除率高达88.5%，已在美国及日本获批用于成人斑块状银屑病，目前正处于儿童适应证的Ⅲ期临床试验阶段。 新型递送技术如纳米颗粒与微针可提升药物生物利用度，热休克蛋白90抑制剂RGRN‐305显示出局部治疗潜力。 局部JAK抑制剂Brepoci tinib在Ⅱb期临床试验中未达到主要疗效终点，可能因银屑病皮损皮肤屏障功能障碍影响药物渗透所致。电刺激 Qian等研发的无电池可穿戴式多组分充药电子微针（mD-eMN）系统，通过电激活皮肤细胞并增强药物渗透显著缓解银屑病症状。 利用人工智能的先进技术有望显著促进银屑病电刺激疗法的发展，为治疗银屑病提供实用的解决方案。干细胞治疗 造血干细胞移植与间充质干细胞（含脐带源及脂肪源MSC）已用于银屑病治疗。 干细胞治疗的安全性和长期疗效尚需通过建立全球标准和进一步研究加以明确。 MSC来源的外泌体在Ⅰ期和Ⅱ期临床研究中，皮肤红斑、浸润、鳞屑均显著改善。未来治疗领域将逐步实现真正意义上的治疗“个体化”，即结合遗传背景、生物标志物、心理特征与共病谱共同制定。此外，“基因疗法”有望引起一场“治疗革命”。近期，纽卡斯尔大学和伦敦玛丽女王大学的PSORT联盟研究发表在《Communications Medicine》上，用AI和机器学习挖出了银屑病的“基因地图”。这不是科幻，而是基于700多个样本的硬核数据，指向个性化疗法，即你的基因报告，就能决定用什么药，预测病程严重度，甚至避开无效试错。随着银屑病诊疗理念的转变，治疗目标正从短期症状控制迈向长期疾病修饰。在未来的研究与实践中，患者有望获得更全面且持久的临床获益。↓参考文献封面：AI配图返回搜狐，查看更多