银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病[1]。免疫紊乱及皮肤和系统性炎症是银屑病的主要发病机制,针对核心信号通路关键分子进行靶向干预的策略,已成为当前银屑病治疗热点。近日,我国《中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识》(以下简称《共识》)在《临床皮肤科杂志》正式发布[2],共识中系统梳理了银屑病小分子靶向药的作用靶点、作用机制以及目前临床应用现状,旨在提升皮肤科医生对于小分子靶向药的整体认知水平,推动小分子靶向药的规范化、精准化应用。
满孝勇 教授
浙江大学医学院附属第二医院
小分子靶向药的热门靶点盘点
小分子靶向药通过特异性作用于细胞内信号通路的关键分子,调节免疫反应和发挥抗炎作用[3,4]。此类药物分子量相对较小(一般小于500Da),可穿透细胞膜,吸收速度快,半衰期短,主要通过口服给药,以肝脏及肾脏代谢为主[4,5]。
小分子靶向药研发热点主要聚焦在银屑病各种炎症细胞因子的相关通路【包括与腺苷水解相关的通路、Janus激酶-信号转导因子和转录激活因子(JAK-STAT)通路、TYK2 信号通路等】中的不同环节,如PDE4、JAK1/2/3、TYK2、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体、维A酸相关孤核受体(ROR)等[6-8]。
1) PDE4:PDE4是一种主要存在于免疫细胞中的代谢酶,通过抑制PDE4活性,调控环磷酸腺苷(cAMP)依赖的信号通路,减少肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)-23、IL-22、IL-17A/F等促炎因子合成,达到免疫调节和抗炎症反应的作用[9]。
2) TYK2:TYK2属于JAK家族成员之一,主要介导 IL-12和IL-23的信号传导。IL-23/Th17轴是银屑病核心致病通路,而TYK2是一种关键信号分子,在银屑病发病机制中发挥关键作用[10,11]。选择性抑制TYK2,可阻断下游细胞内信号通路及炎症反应,达到银屑病治疗目的。
3) JAK1、JAK2、JAK3:JAK-STAT信号通路介导多种类型炎症信号的细胞内传导,在固有免疫反应及适应性免疫中均发挥重要作用,抑制JAK-STAT信号通路可阻断银屑病发病机制中相关促炎细胞因子的产生[12]。
4) 其他在研靶点及药物:包括芳香烃受体(AhR)激动剂、S1P受体激动剂、RORγt抑制剂和受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂等。其中AhR激动剂本维莫德主要用于银屑病外用治疗,其他靶点药物还处于早期研究阶段。
小分子靶向药的临床应用现状
1) PDE4抑制剂:阿普米司特分别在2014年和2021年获得美国及中国批准用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中重度斑块状银屑病的成人患者。全球两项Ⅲ期临床研究显示,治疗16周PASI 75应答率约28.8%-39.8%[13,14]。其他在研PDE4抑制剂包括Orismilast、罗氟司特(Roflumilast)、ME3183、莫米司特(Hemay005)及HPP737等。
2) TYK2抑制剂:氘可来昔替尼是全球首个获批上市的口服选择性TYK2变构抑制剂,分别2022年和2023年获得美国及中国批准用于治疗适合系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。以中国人群为主的亚洲III期研究PEOTYK PSO-3结果显示,治疗16周和24周PASI 75应答率分别为68.8%和72.4%[15]。其他国外在研TYK2 抑制剂包括Zasocitinib(TAK-279)、Ropsacitinib(PF-06826647)、ESK-001、Brepocitinib 等。国内自主研发TYK2 变构抑制剂ICP-488目前已完成Ⅱ期临床研究。
3) JAK1-3抑制剂:目前尚无JAK抑制剂被批准用于治疗斑块状银屑病患者。基于潜在风险顾虑,2017年美国FDA拒绝批准托法替布用于治疗斑块状银屑病;乌帕替尼已获批用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者,但暂未在斑块状银屑病中获批;巴瑞替尼治疗中重度银屑病患者仅进行Ⅱ期临床研究[16]。
氘可来昔替尼-全球首创TYK2变构抑制剂
破局JAK选择性困境
氘可来昔替尼作为全球首个口服选择性TYK2变构抑制剂,通过三重创新机制实现精准干预,不仅带来高效、持久、安全的临床获益,还获国内外众多权威指南推荐认可,为中重度斑块状银屑病患者提供了更优治疗选择。
1) TYK2抑制剂三重创新机制
靶点精准:与其他JAK家族成员不同,TYK2作为介导银屑病发病机制的关键信号分子,在IL-23/Th17轴通路中发挥着核心调控作用。氘可来昔替尼特异性结合TYK2靶点,精准阻断IL-23下游信号传导,抑制IL-17等促炎细胞因子的产生[10,11]。
变构抑制:相较于既往竞争性抑制剂,变构抑制剂具有更高选择性。氘可来昔替尼通过变构抑制特异性地结合TYK2调节结构域,仅高效抑制TYK2活性,而不影响JAK1-3[17,18]。
氘代优化:氘可来昔替尼通过氘代结构增强变构抑制核心基团代谢稳定性,有效规避低选择性伯酰胺代谢物的产生,优化药代动力学,减少药物毒性,安全性更好[19,20]。
2) 机制优势赋能多层临床获益
高效清除:亚洲III期研究PEOTYK PSO-3显示24周PASI 75应答率达72.4%[15]。全球研究POETYK PSO-1/2汇总分析表明,氘可来昔替尼对头皮、掌跖、甲等特殊部位银屑病疗效突出,24周头皮ss-PGA 0/1应答率64.4%,掌跖pp-PGA 0/1应答率56.1%,甲PGA-F 0/1应答率32.1%[21]。
持久稳定:长期随访研究显示,持续治疗5年,PASI 75和PASI 90应答率分别为81.8%和55.3%,表明氘可来昔替尼对皮损具有持久控制能力,未观察到疗效衰减[22]。
安全便捷:氘可来昔替尼长期安全性良好,5年严重不良反应发生率为5.1%(EAIR/100PY),且未出现新的安全性信号[22]。一天一片,使用便捷,无需滴定。
3)国内外权威指南认可和推荐
中国:2023版《中国银屑病诊疗指南》系统治疗部分新增“小分子靶向药物”并提及TYK2抑制剂[1];2024版《中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南》推荐中重度斑块状银屑病成人患者使用TYK2抑制剂(推荐强度:A)[23];2025版《皮肤病靶向治疗专家共识》在银屑病部分提及TYK2抑制剂[24]。
英国:2023英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)技术鉴定指南推荐在中重度斑块状银屑病成人患者中使用TYK2抑制剂[25]。
日本:日本皮肤科学会《口服Janus激酶抑制剂(JAK1和TYK2抑制剂)治疗银屑病指南》中提及TYK2抑制剂[26]。
总结
本共识系统梳理当前银屑病小分子靶向药的靶点开发情况和药物临床应用现状,包括已获批上市的PDE4抑制剂和TYK2抑制剂以及多种在研药物,共同构建银屑病小分子靶向药治疗的多元发展格局。其中以氘可来昔替尼为代表TYK2抑制剂凭借其独特靶点优势和机制创新,展现出多层次临床获益,获得权威指南或共识一致认可和推荐,开启银屑病治疗靶向口服新时代。
专家简历
满孝勇 教授
浙江大学医学院附属第二医院
浙江大学医学院附属第二医院皮肤科主任
浙江省医学会皮肤性病学分会主任委员
中华医学会皮肤性病学分会第十六届常务委员兼实验学组组长
国际银屑病理事会(IPC)理事
亚洲银屑病学会理事
中国研究型医院学会皮肤科学专业委员会副主任委员
中国康复学会皮肤康复专业委员会副主任委员兼银屑病学组组长
中国人体健康科技促进会皮肤病专业委员会副主任委员
中国中西医结合学会皮肤专业委员会常务委员兼银屑病学组顾问
中国医师协会皮肤科医师分会委员
中国医院协会健康医疗大数据应用管理专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会常务委员
一直从事银屑病的研究,主持国家自然科学基金项目6项,浙江省杰出青年科学基金1项,发表SCI收录期刊论文80余篇
参考文献:
[1] 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南(2023 版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2023,56(7):573-625.
[2] 《中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识》编写组. 中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识[J]. 临床皮肤科杂志,2026 55(1):3-10.
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[21] Blauvelt A, et al. 2022 Fall Clinical Dermatology Conference, Las Vegas, NV, 2022:poster.
[22] Armstrong AW, et al. Presented at the Winter Clinical Dermatology Conference - Hawaii®; February 14-19, 2025; Waikoloa, HI
[23] 中华医学会皮肤性病学分会,等. 中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南(2024版)[J]. 中华皮肤科杂志,2024,57(11):976-997.
[24] 中国医学装备协会皮肤病与皮肤美容分会. 皮肤病靶向治疗专家共识(2025版)[J]. 中华皮肤科杂志,2025,58(02):99-125.
[25] https://www.nice.org.uk/guidance/ta907
[26] Saeki H, et al. J Dermatol. 2023 May;50(5):e138-e150.
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