Orismilast

以下文章来源于启示与生活，作者田喆喆等 田喆喆1，2＃，陈彦汝1，3＃，陈婷4，赵乔蕊1，3，滕秀1，3 ［作者单位］1.四川大学华西医院人类疾病和免疫治疗研究室，四川成都610041；2.山东大学齐鲁医院皮肤科，山东济南250012；3.四川大学疾病分子网络前沿科学中心免疫炎症研究院，四川成都610041；4.四川国际旅行卫生保健中心（成都海关口岸门诊部），四川成都610041 ＃对本文的贡献相同 ［通信作者］滕秀，E-mail：tengxiu＠wchscu.cn ［摘要］银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，病因复杂，难以根治。近年来的研究表明，银屑病的发病与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-23（interleukin-23，IL-23）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-36（interleukin-36，IL-36）等促炎性细胞因子以及其下游信号传导通路有关，且许多针对上述分子的药物研发颇有成效。生物制剂以及小分子抑制剂的出现及应用极大地缓解了银屑病患者的症状，为银屑病临床治疗带来了新希望。本综述总结了近5年的研究，归纳了几种靶向银屑病免疫病理的特征性细胞因子及其下游信号通路的新型治疗药物。 ［关键词］银屑病；免疫病理；特征性细胞因子；靶向治疗；JAK/STAT信号通路 ［基金项目］国家自然科学基金项目（81602763，81803142，82003347） ［网络首发时间］2025-08-1414∶43 银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，组织学上表现为上皮增生伴角化不全，真皮中有淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎症细胞浸润。银屑病被分为4大亚型：寻常型银屑病、关节病型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，其中寻常型银屑病占80％～90％，表现为明显的红斑、鳞屑，严重者可覆盖全身。目前已知银屑病是一种由遗传、免疫和环境等多种因素相互作用引起的慢性疾病，发病机制复杂。遗传因素在银屑病发病中起重要作用，包括IL23R在内的80多个银屑病易感位点被发现。由IL-17和IL-23参与的正反馈免疫回路是该疾病发病机制的核心环节，除此之外，干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和IL-36参与形成的正反馈免疫回路也在银屑病发病机制中发挥了重要作用，且3个炎症回路相互影响，相互作用，使炎症反应放大并维持。针对上述分子也开发出诸多疗效甚佳的靶向制剂，不仅有较早应用于临床并取得良好疗效的靶向TNF、IL-23、IL-17、IL-36等细胞因子的单克隆抗体，包括靶向JAK激酶（Janus kinase）在内的小分子药物也凭借其给药途径多样、无免疫原性等优势成为银屑病新药研发的新热点。 1银屑病免疫学发病机制 银屑病是一种自身免疫疾病，由树突状细胞、中性粒细胞和T细胞等免疫细胞通过3个主要的炎症回路介导。这3个主要的、相互关联的炎症回路为：由IL-17和IL-23反馈回路驱动的辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）和细胞毒性细胞17（cytotoxic T cells，Tc17）反应、由浆细胞样树突状细胞（plasma-cytoid dendritic cells，pDC）驱动的Ⅰ型和Ⅱ型干扰素回路，以及由中性粒细胞趋化因子驱动的IL-36和中性粒细胞反馈回路。IL-23促进Th17细胞、Tc17细胞和3组先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells 3，ILC3）增殖和分泌IL-17，IL-17反过来促进趋化因子配体20（C-C motif chemokine ligand 20，CCL20）的上调，募集Th17，从而建立一个正向的IL-17反应反馈回路。IL-17一方面刺激角质形成细胞异常增殖，形成银屑病斑块皮损；另一方面诱导角质形成细胞产生炎性细胞因子，进一步激活产生IL-23，募集产生IL-17的细胞，参与正反馈回路。pDC产生属于Ⅰ型干扰素的IFN-α，Th1细胞和Tc1细胞分泌IFN-γ即Ⅱ型干扰素，以此作用于角质形成细胞，引发皮肤炎症反应。反过来，IFN-γ诱导趋化因子趋化因子CXC配体9［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 9，CXCL9］和趋化因子CXC配体10［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 10，CXCL10］的表达，将Th1细胞和Tc1细胞募集至炎症部位，从而形成一个涉及干扰素反应的正反馈回路［1］。IL-36由角质形成细胞等多种细胞表达，并作用于角质形成细胞，促使其分泌中性粒细胞趋化因子，引诱中性粒细胞聚集，诱发皮肤脓疱，表现为泛发性脓疱型银屑病。IL-36还诱导趋化因子和IL-17、TNF-α等细胞因子的分泌，并且IL-36产生也可以由IL-17、TNF-α以及IL-36本身诱导，形成IL-36、IL-17在内的正反馈免疫回路。这些炎症回路相互放大，IFN-γ促进IL-23和Th17反应，IL-17反应促进IL-36的表达和激活，在银屑病中形成复杂的、相互作用的、自我维持的炎症回路。 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，不同的JAK介导不同的细胞因子信号传导。JAK2和TYK2介导IL-23下游的信号传导：树突细胞来源的IL-23作用于T细胞，结合相应受体并激活JAK2和TYK2。激活的JAKs导致STAT3磷酸化并形成二聚体，磷酸化的STAT3二聚体转移至细胞核内调节基因转录表达，随后诱导IL-17A和IL-17F产生。IL-22则是通过激活JAK1和TYK2，磷酸化STAT3，参与角化细胞的增生和分化。除此之外，IFN-α和IFN-β与其受体结合，通过JAK1和TYK2激活STAT1，而IFN-γ信号通过JAK1和JAK2发挥作用。 2银屑病最新药物治疗策略 2.1靶向TNF生物制剂 TNF-α是一种由角质形成细胞、树突状细胞、中性粒细胞、活化的淋巴细胞以及其他细胞产生的促炎细胞因子，在银屑病患者皮损中高表达。TNF-α诱导内皮细胞黏附分子的表达，募集更多的炎性细胞至皮损，进一步产生细胞因子，放大炎症反应。TNF-α抑制剂是首类被批准用于治疗中重度银屑病和银屑病关节炎的生物制剂，通过靶向TNF-α降低其生物活性，抑制角质形成细胞的增殖、Th17细胞的分化以及细胞因子的释放。其中依那西普（etanercept）最早用于治疗中重度斑块型银屑病，通过竞争性结合血液中的TNF-α而阻断其与TNF受体的结合，从而减轻银屑病炎症反应。目前用于治疗银屑病的TNF-α抑制剂还有英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimu-mab）、戈利木单抗（golimumab）和培塞利珠单抗（certolizumab pegol）。真实世界研究进一步验证了TNF抑制剂的长期疗效与安全性，在四川大学华西医院皮肤科的一项前瞻性单中心真实世界研究中，阿达木单抗在PASI75应答率和安全性上优于甲氨蝶呤［2］。与其他生物制剂不同，培塞利珠单抗是一种聚乙二醇偶联的单克隆抗体，缺乏IgGFc段，不能穿过胎盘屏障，故可以用于妊娠期和哺乳期妇女［3］。最近研究表明，TNF超家族成员TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂）具有促进角质形成细胞上调表达CXC类趋化因子和S100A8/9、SERPINB1/B9等银屑病特征性的炎症分子的功能，且动物实验表明，中和TWEAK功能的抗体与IL-17的治疗抗体和TNF-α的治疗抗体疗效相当，说明拮抗TWEAK可能是银屑病治疗的一种新的替代策略［4］。但应用TNF-α拮抗剂也可以使银屑病加重或诱发矛盾型银屑病（paradoxical psoriasis），这可能与TNF-α抑制树突状细胞分泌IFN-α分泌有关［5-6］。 2.2靶向IL-23生物制剂 IL-23结合细胞受体复合物的细胞外结构域启动细胞内JAK/STAT信号通路，激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、IκB-α（inhibitor of NF-κB α）等银屑病相关基因的表达。IL-23/Th17轴此前一直被认为是银屑病发病机制的核心环节，IL-23诱导Th17活化并释放炎症因子作用于角质形成细胞，角质形成细胞受到刺激产生IL-23等更多细胞因子，放大炎症反应，致使银屑病病理改变的形成。目前用于银屑病治疗的IL-23抑制剂有古塞奇尤单抗（guselkumab）、替拉珠单抗（tildrakizumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）、乌司奴单抗（ustekinumab）和JNJ-77242113。其中古塞奇尤单抗是FDA批准的首个用于治疗中至重度斑块型银屑病的特异靶向IL-23p19的生物制剂，在斑块型银屑病和银屑病关节炎的治疗方面均显示出显著疗效［1］。在一项Ⅲ期临床试验中，85％使用古塞奇尤单抗的患者在第16周达到IGA评分0或1分，73％达到PASI90缓解，显著优于安慰剂和阿达木单抗［1］。不仅如此，在国内外真实世界研究中，古塞奇尤单抗呈现出持续高应答率，尤其在难治性病灶部位展现出显著临床获益［7-8］。除此之外，替拉珠单抗、瑞莎珠单抗及乌司奴单抗等生物制剂同样在真实临床实践中证实了其治疗优势，相关研究显示，这些药物兼具快速起效与持久缓解的治疗特性［9-14］。JNJ-77242113作为一种新型口服多肽，通过拮抗IL-23受体选择性和有效阻断IL-23近端信号传导和下游细胞因子的产生，在治疗银屑病上也显示出显著的疗效，且具有免疫原性低、可以口服等优势［15］。 2.3靶向IL-17生物制剂 IL-17通过与IL-17受体A（IL-17A）和IL-17受体C（IL-17RC）的跨膜复合物结合从而传递信号，进而促进炎症因子转录表达，刺激角质形成细胞的增殖和局部炎症的形成。目前靶向IL-17生物制剂主要包括通过中和IL-17A生物学活性起作用的司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）、赛立奇单抗（xeligekimab）和夫那奇珠单抗/SHR1314（vunakizumab），同时抑制IL-17A和IL-17F的生物学功能的比美吉珠单抗（bimekizumab），以及阻断IL-17RA受体的信号通路的布罗利尤单抗（brodalumab）。大量国内外真实世界研究表明，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗在斑块状银屑病治疗中均显示出显著的长期疗效，并具有可靠的安全性特征［8，16-19］。夫那奇珠单抗和赛立奇单抗则于2024年8月在我国获批用于中重度斑块状银屑病成人患者的治疗［20-21］。比美吉珠单抗是首个治疗银屑病的IL-17A和IL-17F双重抑制剂，首先在欧洲被批准用于治疗中重度斑块型银屑病。在Ⅲ期临床试验中，超过90％的斑块型银屑病患者在比美珠单抗治疗后16周达到PASI90缓解，显现出了更快、更强的治疗效果［22］。亦有多项国外真实世界研究表明，比美吉珠单抗治疗斑块状银屑病及银屑病关节炎具有显著疗效，其不仅起效迅速、长期疗效持久，且安全性良好，对既往接受过生物制剂治疗的患者仍能产生显著治疗效果［23-26］。然而，与其他生物制剂相似，比美吉珠单抗的给药方式也是注射给药，患者依从性可能不如口服小分子制剂。截至目前，国内针对IL-17A靶点的银屑病治疗药物中，SSGJ-608、HB0017、JS005、AK111均已进入Ⅲ期临床试验阶段（NCT05536726、NCT06477237、NCT05975 268、NCT06066125）。 2.4靶向IL-36生物制剂 IL-36属于IL-1家族细胞因子，在泛发性脓疱性银屑病（GPP）的发病机制中起重要作用。在银屑病中，IL-36表达上调，与受体结合，诱导IL-1RAcP的募集，激活细胞内信号通路，发挥促炎作用。目前，两种靶向IL-36R的药物佩索利单抗（spesolimab）和ANB019（imsidolimab）已在国际临床试验中显示出较好的疗效。佩索利单抗是首个被批准用于治疗GPP的靶向IL-36R的药物，在Ⅱ期临床试验中显示出强大的疗效［27］。试验结果显示，在第1周结束时，佩索利单抗组54％的患者GPPGA（全身性脓疱性银屑病医师全球评估）评分为0，而安慰剂组只有6％的患者GPPGA评分为0（NCT03782792［27］。并且，在国外的一项真实世界研究中，佩索利单抗表现出快速且持久的疗效，100％的患者在第1周时GPPGA评分达到0，且无治疗相关的不良反应，但该研究样本量较少（n＝5），目前仍需要大规模、长期研究验证其持久性和患者的复发风险［28］。此外，我国自主研发的IL-36R抑制剂人源化单克隆抗体HB0034、Recibokibart和参与研发的IMG-008也已进入临床试验［29-30］。同样，IL-36在银屑病关节炎发病机制中发挥重要作用，但目前仍缺少靶向IL-36R的治疗银屑病关节炎的临床试验［31］。 银屑病免疫学发病机制示意图及对应治疗药物汇总见图1。 2.5靶向其他分子的生物制剂 除上述生物制剂以外，还有一些其他靶点也具有极大的开发潜力，在病例报告中显示出较好的疗效。例如，IL-1b抑制剂吉付组单抗（gevokizumab）、卡纳单抗（canakinumab）、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）以及IL-2受体拮抗剂Basiliximab对泛发性脓疱型银屑病（GPP）患者具有显著的治疗效果；IL-2受体拮抗剂巴利昔单抗（basiliximab）和达利珠单抗（daclizumab）明显地改善了斑块型银屑病患者的临床症状；以及因使用利妥昔单抗而发生掌跖脓疱型银屑病（PPP）的患者在接受IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）后病情明显好转。不仅如此，IL-6抑制剂克拉扎珠单抗（clazakizumab）已进入Ⅱ期临床试验（NCT01490450）并表现出良好的治疗效果，与安慰剂相比，克拉扎珠单抗显著改善了患者的肌肉骨骼表现（关节症状、鼻炎等），克拉扎珠单抗组的ACR20为52.4％，而安慰剂组为29.3％。此外，IL-18、IL-9、IL-15也在研究中被发现参与了银屑病皮肤炎症反应，有望成为治疗银屑病的新靶点［32-33］。而IL-37和IL-38可以抑制IL-36，在银屑病皮肤炎症中作为抑制剂的角色，或许可以成为新的治疗工具［34-35］。 2.6 JAK/STAT靶向抑制剂 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，JAK2和TYK2介导IL-23受体下游的信号传导，激活的JAK可以磷酸化STAT蛋白，致使STAT二聚体易位到细胞核以调节基因转录。目前，JAK抑制剂有两代，第一代都能抑制多种JAK，主要有托法替尼（tofacitinib）、鲁索替尼（ruxolitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）；而第二代可以选择性地阻断单个JAK，主要包括乌帕替尼（upadacitinib）、氘可来昔替尼（deucravacitinib）、PF-06700841（brepocitinib）和PF-06826647。第一代JAK抑制剂中，托法替尼优先阻断JAK1/3，并在一定程度上阻断JAK2和TYK2，被FDA批准用于治疗银屑病关节炎［36］。第一代JAK抑制剂都抑制多种JAK，增加了不良反应的风险，如感染、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠道穿孔和恶心等，而第二代JAK抑制剂可以选择性抑制单个JAK蛋白，不影响其他JAK激酶的功能，因此也有更好的安全性［37］。氘可来昔替尼选择性阻断TYK2，减少了第一代JAK抑制剂作用广泛带来的不良反应，于2022年被FDA批准用于治疗斑块型银屑病［38］。不仅如此，在日本的一项前瞻性单中心研究中，氘可来昔替尼在52周内对所有年龄段患者均表现出持续有效性，尤其对老年患者（≥65岁）生活质量改善显著［39］。相较于上述大分子生物制剂，JAK抑制剂具有给药途径多样、无免疫原性等优势，在银屑病治疗领域中潜力巨大，许多药物正在研究中。例如，由我国自主研发的TYK2抑制剂D-2570和ICP-488均在Ⅱ期临床试验中表现出显著疗效以及良好的安全性和耐受性（NCT06278350；NCT06109818）。 2.7其他小分子靶向药物 2.7.1 PDE4抑制剂 磷酸二酯酶4（PDE4）特异性水解环磷酸腺苷（cAMP），降低cAMP的浓度，促进促炎细胞因子的产生，减少抗炎细胞因子的产生。PDE4抑制剂的应用使cAMP的浓度升高，抑制促炎细胞因子的表达，从而减轻银屑病斑块的炎症反应。目前，PDE4抑制剂有阿普斯特（apremilast）、罗氟司特（roflumilast）、克立硼罗（crisaborole）和LEO-32731（orismilast）。阿普斯特（apremilast）被FDA批准用于中重度斑块型银屑病和银屑病关节炎［40］，罗氟司特（roflumilast）被FDA批准用于斑块型银屑病［41］。且PDE4抑制剂可以通过口服、乳膏涂抹等多种方便的给药途径给药，一定程度上提高了患者的依从性。 2.7.2 RORγT抑制剂 RORγT（retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma-t）属于维甲酸相关孤儿核受体家族的转录因子，可促进Th17分化和IL-17A、IL-17F等细胞因子的表达，致使皮肤炎症反应形成。目前，正处于临床试验阶段的RORγT抑制剂有VTP-43742（NCT02555709）和JTE-451（NCT03832738）。除此之外，S18-000003在动物实验中表现出对银屑病皮肤病变很强的抑制作用，且不良反应低于糖皮质激素，有望成为银屑病皮肤治疗的新方法［42］。但是，目前缺乏RORγT抑制剂进一步的临床试验研究，需要更多临床试验数据来确定其安全性和有效性。 2.7.3 AhR激动剂 芳香烃受体（AhR）是由多种细胞表达的转录因子，能够减弱角质形成细胞对IL-1b等细胞因子的反应，减少与角质形成细胞增殖有关的转录因子转录，从而减轻银屑病皮肤病理表现。此外，AhR信号已被证明可调节Th17和Th22细胞分化，以及IL-17和IL-22细胞因子的表达。本维莫德乳膏（tapinarof）是一种局部AhR调节剂，于2022年在中国被批准用于轻度至中度斑块型银屑病［43］，该药结合并激活AhR，下调与银屑病相关的促炎细胞因子（IL-17A和IL-17F）减轻皮肤炎症反应，并通过增加与角质形成细胞分化相关的皮肤屏障蛋白来促进皮肤屏障恢复正常［44］。 2.7.4 S1PR1激动剂 银屑病以表皮和真皮角质细形成胞异常增殖和淋巴细胞浸润为病理特点，因此减少淋巴细胞对银屑病可能是有效的［45］。S1P通过与S1PR1（sphingosine-1-phosphate receptor 1）偶联，介导淋巴细胞从淋巴结向外周淋巴和血液中迁移的过程，增加皮肤中淋巴细胞的浸润，加重皮肤炎症反应［46］。珀奈莫德（ponesimod），一种口服可逆选择性S1PR1激动剂，使S1PR1内化，妨碍淋巴细胞感知S1P浓度梯度，阻止淋巴细胞迁移，从而减少淋巴细胞向靶组织浸润。在一项Ⅱ期研究中，珀奈莫德的疗效优于安慰剂［47］。但是，目前缺乏对珀奈莫德的进一步研究，需要更多、更大的临床试验验证其疗效和安全性。 3未来展望 在过去数年中，国内外对银屑病生物制剂和小分子靶向药物的开发大大增加，对银屑病发病机制的更深一步的研究为治疗银屑病的新药研发提供了许多新靶点。除上述已进入临床试验的生物制剂和小分子药物之外，针对其他靶点的药物在病例报告中也崭露头角，但这些文献多为单一病例报告，疗效和安全性证据极为有限，仍需要更多大样本与多中心的临床试验来进行进一步的验证。随着研究的进一步深入，疗效优越的药物会越来越多，各类银屑病的治疗选择也会更多样，这将给患者带来极大的福音。 ［参考文献］（略） (文章来源:《中国皮肤性病学杂志》2025 年 10 月第 39 卷第 10 期) 免责声明：本公众号发布的文章均为促进医学同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 来源：启示与生活 编辑：小付 审核：肖林

精彩内容 日前，信达生物公布2025年半年报，报告期内总产品收入超52亿元，同比增长35%以上。今年以来，信达生物新药研发进展不断：拿下全球首个GCG/GLP-1双靶点药物及国内首个IGF-1R抗体；7款1类新药首次获批临床等。目前公司有52款新药（50款1类新药）在国内处于申请临床及以上阶段，涵盖小分子、单抗、双抗、ADC、CAR-T等药物形式，其中6款新药已处于NDA或III期临床阶段，上市可期。 拿下16款重磅新药！新型降脂药销售暴涨 8月7日，信达生物公布2025年二季度产品收入情况。2025年上半年，公司总产品收入超52亿元，同比增长35%以上，延续了强劲的增长态势。 通过自研+合作的形式，信达生物目前已有16款新药获批上市（6款已纳入国家医保乙类目录），包括13款创新药及3款生物类似药，形成了以抗肿瘤为核心，代谢、自免、眼科三大领域为补充的丰富产品线。 8月12日，国家医保局公示通过2025年医保目录及商保创新药目录调整初步形式审查的药品及相关信息，替妥尤单抗N01注射液、利厄替尼片、氟泽雷塞片、己二酸他雷替尼胶囊、匹妥布替尼片、塞普替尼胶囊赫然在列。 信达生物已获批上市的新药 来源：米内网中国上市药品（MID）数据库 在抗肿瘤领域，信达生物的拳头产品达伯舒（信迪利单抗）是国内获批的第2款国产PD-1单抗，自2018年上市至今已累计拓展8个适应症（含附条件批准），其中有7个已被纳入国家医保。随着适应症的不断扩大，叠加医保的积极作用，该药近年来在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）的销售额保持以两位数的增速增长，2024年其销售额超过40亿元，2025年一季度超过15亿元，其中院内市场（公立医院+公立基层医疗）销售占比超过90%。 近年来中国三大终端六大市场达伯舒销售情况（单位：万元） 来源：米内网格局数据库 达攸同（贝伐珠单抗）是信达生物获批的首款生物类似药，目前已成长为公司第二大支柱产品。米内网数据显示，达攸同近年来在中国三大终端六大市场的销售额持续增长，且增速呈逐年递增态势，2024年其销售额突破20亿元，2025年一季度超过6亿元。 近年来中国三大终端六大市场达攸同销售情况（单位：万元） 来源：米内网格局数据库 在非肿瘤领域，信达生物的信必乐（托莱西单抗）最早于2023年11月获批，为国内首个本土原研的PCSK9抑制剂，2024年12月纳入国家医保目录，2025年一季度在中国三大终端六大市场的销售额增速超过900%；信尔美（玛仕度肽）于2025年6月获批，为全球首个GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，分析师预测其销售峰值有望突破80亿元。 50款1类新药亮眼！6款新药上市可期 除了丰富的商业化产品外，信达生物还有52款新药（不含已获批/撤回品种）在国内处于申请临床及以上阶段，包括47款大分子生物药及5款小分子化学药，其中生物药涵盖单抗、多抗、免疫细胞因子、融合蛋白、抗体偶联药物、细胞治疗等多种药物形式，而化学药聚焦GLP-1、PDE4、XOI等创新治疗靶点。 信达生物国内在研新药 来源：米内网综合数据库 信达生物的新药管线覆盖了肿瘤、自身免疫、眼科、消化代谢等多个疾病领域。 在抗肿瘤领域，4款新药处于III期临床及以上阶段，其中伊匹木单抗于2025年2月提交NDA在审，有望成为国内首个伊匹木单抗生物类似药，原研产品2024年全球销售额超过25亿美元；IBI126、IBI354、IBI343三款ADC处于III期临床，分别靶向CEACAM5、HER2及Claudin18.2，目前全球暂无靶向CEACAM5、Claudin18.2的ADC获批，信达生物均处于研发第一梯队。 此外，20余款抗肿瘤1类新药处于I期或II期临床，涉及多个IO（免疫肿瘤）疗法及ADC。其中，PD-1/IL-2a偏向双特异性抗体融合蛋白IBI363步入II期临床，有望为冷肿瘤和免疫耐药患者提供新的用药选择；三特异性T细胞连接器IBI3003（BCMA/GPRC5D/CD3）处于I/II期临床，该药具备超越CAR-T和双抗的潜力。在新一代ADC方面，信达生物前瞻性布局了双抗ADC和双载荷ADC，包括IBI3014（TROP2/PD-L1双抗ADC）、IBI3020（CEACAM5双载荷ADC）、IBI3005（EGFR/HER3双抗ADC）等。 在自身免疫领域，在研新药聚焦银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病等细分疾病，其中匹康奇拜单抗于2024年9月提交NDA在审，有望成为国内获批的首款国产IL-23 p19靶向药物；IBI353（PDE4抑制剂）、IBI355（CD40L抗体）、IBI356（OX40L单抗）步入I期临床。 在眼科领域，在研新药聚焦新生血管性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿等细分疾病，其中，VEGF/补体双抗IBI302已步入III期临床，VEGF-A/Ang-2双抗IBI324、VEGF-A/VEGF-C双抗IBI333等处于I期临床。 融资、海外BD......国际化进程提速 信达生物是国内率先出海的药企之一。 2020年，信达生物以超10亿美元的交易额，将信迪利单抗在海外的独家权利授权给礼来；2021年初，礼来向FDA递交该药上市申请获受理，却因仅基于国内临床试验，在审核尺度收紧下未通过组委会投票；2022年底，礼来退还了信迪利单抗海外权益。 虽然PD-1出海受挫，但信达生物一直没有放弃海外市场。 今年6月，信达生物宣布完成配股融资超43亿港元（约5.5亿美元），是过去4年港股生物医药行业规模最大、折价最低的一次。据悉，本次配售事项所得净款项约90%将用于推进公司丰厚的临床及临床前重点创新管线的全球研发，以及全球设施设备布局，这将更好地支持公司的全球化布局，并赋予公司在管线开发上更多支持和灵活性。 而在今年1月，信达生物以一场重磅交易震动行业，公司将潜在同类最佳的新型靶向DLL3 ADC药物IBI3009的全球权益授予罗氏，将获得8000万美元的首付款，以及最高达10亿美元的潜在里程碑付款，有望为信达生物的现金流提供强有力支撑。 目前全球暂无靶向DLL3的ADC药物获批，在研新药中，再鼎医药的ZL-1310、恒瑞医药的SHR-4849等处于II期临床，信达生物的IBI3009、成都百利多特的BL-M14D1、上海复旦张江的FZ-AD005等处于I期临床。 除了海外BD，信达生物还有多款创新药正在海外开展临床试验。公司表示：预计到2030年将至少有5款创新管线推进至全球多中心III期注册研究，包括IBI363（全球首创PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白）、IBI343（CLDN18.2 ADC）、IBI3009（DLL3 ADC）、IBI3001（EGFR/B7H3双抗ADC）、IBI3003（BCMA/GPRC5D/CD3三抗）、IBI3020（全球首个进入临床的CEACAM5双载荷ADC）等。 资料来源：米内网数据库、公司公告等 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至8月13日，如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦