Orismilast

-01-引言：银屑病治疗需求的迫切性银屑病是一种由遗传、免疫及环境因素共同诱发的慢性自身免疫性皮肤病，影响全球2-3%的人口。它与角质形成细胞增殖异常有关，临床特征为红斑、界限清晰的丘疹和圆形斑块。大约75%的银屑病患者至少有一种合并症，其中银屑病关节炎最为常见。银屑病病程长、易复发、合并症多（如心血管疾病、关节炎等），对患者生活质量造成严重损害。银屑病是环境和遗传因素之间复杂相互作用的结果，涉及先天和适应性免疫系统的异常反应，导致皮肤损伤。在过去的15年中，研究已经表明TH17/ IL-17通路在银屑病的发病机制中起着主要作用，而炎症介质如IL-17、IL-23和肿瘤坏死因子（TNF）是治疗的关键靶点。尽管传统疗法（如糖皮质激素、光疗）长期占据主导，但近年来生物制剂和口服靶向药的突破正重塑治疗格局。-02-一、已获批的疗法银屑病的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数局限性斑块型银屑病可以用局部糖皮质激素治疗，然而长期使用可能会因疗效丧失和皮肤萎缩而变得复杂。钙三烯（一种维生素D类似物）和他扎罗汀（一种视黄酸衍生物）也能有效治疗局限性银屑病。紫外线是许多广泛银屑病患者的有效治疗方法，但它可能会增加皮肤癌症的发病率，应谨慎应用于免疫功能低下的患者。各种全身性药物可用于严重、广泛的银屑病。如甲氨蝶呤，尤其是对银屑病关节炎患者；有时也会使用其他免疫抑制剂，包括羟基脲、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤和环孢菌素。阿曲汀是一种口服类视黄醇，也可用于治疗严重的银屑病，但其受到致畸性的限制。阿普雷司特是一种口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已被批准用于银屑病和银屑病关节炎。在过去的二十年里，靶向促炎细胞因子的多种生物制剂由于其强大的疗效和可接受的耐受性，已成为中重度斑块型银屑病的重要治疗选择。从2004年起，首批获批的生物药是抑制TNF的单克隆抗体，包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。自那以后，抑制TH17/IL-17途径的单克隆抗体也加入了市场，从2009年开始使用ustekinumab，一种IL-12和IL-23的抑制剂，靶向包括TH17/IL-18途径在内的多种TH细胞途径。靶向IL-17家族成员或其受体的几种单克隆抗体也已获得批准，包括secukinumab、ixekizumab和brodalumab，以及靶向IL-23的单克隆抗体，包括risankizumab、tildrakizumab和guselkumab。-03- 二、新兴疗法Deurefacitinib是酪氨酸激酶2（TYK2）的口服选择性抑制剂，分别于2022年和2023年被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病。Deurefacitinib介导参与银屑病发病机制细胞因子的信号传导，这是唯一一种被批准的选择性靶向JAK激酶家族成员TYK2的疗法。JAK抑制剂也被批准用于其他免疫炎症性疾病，但有严重不良事件有关，FDA在所有JAK抑制剂的标签上都有黑框警告。而Deurefacitinib的作用机制与其他JAK抑制剂不同，因为它与变构位点而非ATP结合位点结合，其对TYK2的选择性可能会限制其副作用。因此，目前FDA在其标签中没有加入黑框警告。在支持批准deurefacitinib的III期临床试验（POETYK PSORIASIS-1和POETYK-PSORIASIS-2）中，58%和53%的患者在第16周的银屑病面积和严重程度指数评分（PASI75）改善了75%或75%以上，而安慰剂组的改善率为13%和9%，而接受apremilast对照组的患者治疗改善率分别为35%和40%。此外，在第16周时，36%和27%的Deurefacitinib给药患者达到PASI90，而在接受apremilast治疗的患者中，这一比例分别为20%和18%。Deurefacitinib也显示出长期疗效，82%的患者在第24周达到PASI75，并维持到第52周。武田正在开发另一种TYK2抑制剂TAK-279，用于治疗银屑病。TAK-279的IIb期临床试验的阳性结果于2022年11月公布。在第12周，与安慰剂（6%）相比，接受TAK-279的患者中有更大比例达到PASI75，5 mg、15 mg和30 mg剂量组分别为44%、68%和67%。第三阶段研究已于2023年10月开始。另一方面，Ventyx Biosciences基于II期试验结果停止了用于治疗银屑病的TYK2抑制剂VTX958的开发。在II期试验中，其达到了主要疗效终点，但疗效的大小没有达到期望的目标。Bimekizumab（Bimzelx；UCB Pharma）是一种抑制TH17/IL-17通路的单克隆抗体，于2022年在欧盟和英国被批准用于治疗银屑病，2023年在美国被批准用于银屑病。与其他IL-17靶向单克隆抗体不同，Bimekizumab同时抑制IL-17A和IL-17F。另一种正在开发中的抑制TH17/IL-17途径的潜在疗法是口服小分子IL-17抑制剂DC-806。2022年，DICE Therapeutics公布了DC-806治疗银屑病的I期试验的阳性数据，报告称高剂量组在4周时PASI比基线平均减少44%，而安慰剂组为13%。DICE于2023年被礼来公司以24亿美元收购，DC-806目前处于II期研究中。DC-853是一种口服的下一代化合物，与DC-806相比，其效力和代谢稳定性有所提高，目前处于I期研究中。Union Therapeutics正在开发一种新一代高效PDE4抑制剂Orismilast。在一项IIa期研究中，与安慰剂相比，使用Orismilast治疗在第16周可显著改善PASI评分。此外，在健康受试者中，Orismilast的改良释放制剂显示出相似的药代动力学特性和较少的胃肠道副作用，后续开发将基于改良释放制剂。2023年报告的IIb期结果显示，40-49%的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂治疗的患者为17%。没有发现新的安全信号，证实了PDE4抑制剂的良好安全性。 另一种治疗银屑病的PDE4抑制剂是ME3183，它正在由Meiji Pharma开发。2023年8月，ME3183在二期试验中达到PASI75的主要终点。该疗法显示早期PASI改善，并显示出良好的耐受性。JNJ-2113是一种IL-23受体的肽抑制剂，口服给药。在FRONTIER 1的 IIb期试验中达到了主要终点，37–79%接受不同剂量的JNJ-2113的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂的患者为9%。最后，用于治疗斑块型银屑病的口服TYK2/JAK1抑制剂TLL018-205（HighlightLL Pharma）的II期试验正在进行中。-04-三、银屑病药物的市场分析在截至2023年6月的12个月内，全球银屑病药物市场价值约340亿美元，约占免疫疾病总市场的30%。美国仍然是银屑病疗法的主导国家市场，约占总销售额的78%、，在过去五年中，它以约18%的复合年增长率增长。IL-23抑制剂risankizumab和guselkumab以约31%的市场份额主导美国银屑病市场，其次是IL-17抑制剂ixekizumab和secukinumab，约占23%l；TNF抑制剂占23%，ustekinumab占13%。Deurefacitinib是美国银屑病市场的最新进入者，根据BMS的数据，2023年第三季度，deucreacitinib在美国的销售额为6200万美元。自2022年9月批准以来，该疗法的接受率一直很低，主要是由于来源和报销有限；然而，随着人们对口服药物治疗越来越感兴趣，这种情况预计在未来几年会发生变化。目前，全球银屑病市场的前景看起来很有希望，预计2023年至2030年的复合年增长率为8-10%。这一增长将主要由人口老龄化、几种新的口服疗法的引入以及政府提高银屑病防治意识举措的扩大推动。按照目前的增长速度，预计到2030年市场规模将达到580亿至670亿美元。然而，随着阿达木单抗的生物仿制药进入美国市场，新疗法将受到越来越多生物仿制药的挑战。其他领先的生物制剂，包括ustekinumab、ixekizumab和secukinumab，将在不久的将来失去美国市场的排他性，也将面临生物仿制药的竞争。-05-结语银屑病治疗市场的增长与挑战正成为全球医药行业关注的焦点。从市场规模来看，人口老龄化是核心驱动力之一。人口老龄化明显地推动了银屑病市场的增长，这一趋势推动全球银屑病市场规模从2022年的265亿美元攀升至2030年的600亿-670亿美元。新型靶向药物彻底改变了治疗格局。以IL-12/23、IL-17等为靶点的生物制剂因精准抑制炎症通路，副作用更少，市场份额快速提升。口服JAK抑制剂和小分子药物的兴起也丰富了治疗选择。尽管前景乐观，行业仍面临多重挑战：研发成本攀升、专利悬崖集中到来，以及新兴市场支付能力不足。未来，组合疗法开发、真实世界证据应用，以及AI驱动的药物发现平台，或将成为企业建立竞争壁垒的关键。参考资料：1. The pipeline and market for psoriasis drugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jan 31公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

信达生物已经来到一个历史级的跃迁节点。资深分析师：苏叶 尧今编审：苏   叶快快上车，2025年将是信达生物机会最大的一年。有两个积极的信号：一是提前实现盈利、有可观现金流、且商业化能力被充分验证的确定性，这在中国创新药行业头部Biopharma中占独一份。2024年信达生物交出一份可喜的成绩单：收入约94.2亿元，同比增长51.8%；运营效率持续优化，毛利率84.9%，上升2.1%；净利润达到3.3亿元。在手现金102.2亿元。二是即将爆发的国际化预期，以及密集进入收获期的创新产品预期。信达已经成功上市了15款产品，接下来将推进近10款下一代管线进行全球开发，全球首创的PD-1/IL-2、CLDN18.2 ADC 、DLL3 ADC、TSLP/IL4、GGG- PCSK9赧然在列。过去信达的国际化预期没有完全体现在估值上，导致其与中国已给出海预期的企业产生巨大的估值差。信达生物也在财报中给出了清晰的战略目标路线：2024年实现盈利转正的突破；2027年实现200亿产品收入；2030年实现5个管线进入全球三期临床研究。野心勃勃但相当明确，可以信任。曾经一投资界的顶流大佬锐评：“上市公司不要看他做到什么，而要看他没做到什么。信达都做到了，这是我重仓的最重要原因。”不过圈内也早有共识——信达是创新药行业的“卷王”：卷产品卷执行卷人效。信达生物3月27日股价走势图，数据来源：百度股市通二级市场机构是最敏锐的。财报一出，次日股价暴涨17%，市值751亿元。那具体来看看，作为中国创新药企中少数兼具全球化“肿瘤产品矩阵”和“全周期慢病管线”的企业，信达生物到底有哪些新的预期可以重塑估值？慢病产品上市潮，第二增长曲线成型首先近在咫尺的是，信达生物的慢病业务将在2025年迎来全面爆发。很明显，在近些年肿瘤产品内卷的背景下，信达生物选择了积极拓展蓝海疾病领域的发展策略，通过慢病突破性药物的陆续上市打造第二增长曲线，实现肿瘤和慢病双轮驱动，进一步达成2027年200亿的目标。目前来看，信达在慢病领域的布局已逐渐成熟，特别是在减重、心血管及代谢都有着较为全面的布局，眼科和自免重磅产品也陆续迎来商业化放量。这些产品个顶个拿出来都可圈可点，先拿两款最受关注的热门产品来算一笔经济账：第一个，最近刚上市的眼科药替妥尤单抗（IBI311，信必敏），国内首发优势凸显，市场持续高涨。今年3月，替妥尤单抗在国内获批上市，迅速成为市场焦点。原因很简单：稀缺性，也即独占性。替妥尤单抗是中国唯一获批能够逆转甲状腺突眼的无创突破性疗法，是中国甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）治疗领域70年来第一款新药。业内认为，该药将TED从无药可治，带入靶向化、无创化、可及化的新时代。甲状腺眼病市场空间并不小。来看一组数据：此前，仅有Horizon公司的Tepezza 2020年获FDA批准上市，目前尚未在国内获批上市。据历年财报数据显示，该药上市首年即实现8.20亿美元的销售额，2022年销售额更是翻倍至19.66亿美元，市场预计其销售峰值可达38.5亿美元。但该药定价极高，年年涨价，目前一个疗程治疗费约270万元。这也为信达生物的替妥尤单抗创造了机会，凭借国产替代优势与价格竞争力，上市后有望快速抢占市场份额。替妥尤单抗 III 期临床试验数据显示，其疗效不逊色于Tepezza，而据财联社报道，其一个疗程的治疗费用仅需进口原研的1/15左右。在中国，甲状腺眼病市场同样潜力巨大，目前约有400万患者。近期在小红书等社交平台上，掀起了一股“信必敏热”，强烈的临床需求从全国冒出。叠加Tepezza上市后历年表现，进一步可看出信达生物替妥尤单抗极有可能成为一款重磅畅销药。第二个市场都不陌生，国内首个GLP-1双靶点减肥药玛仕度肽，将确立信达国产龙头地位。根据全球知名机构Evaluate Pharma预测，与GLP-1相关的药物正推动全球处方药销售创纪录增长，未来5年复合增长率（CAGR）将达到7.7%（高出前值2%）。对应地，到2030年相关产品销售额将接近650亿美元。市场巨大的潜力已经凸显，2024年仅司美格鲁肽销售额为293亿美元，一直刷新市场预期的表现让诺和诺德、礼来市值直接冲顶，稳居全球药企前二宝座。在中国市场，司美格鲁肽三款产品的贡献仅占全球销售额很少的一部分。回到信达的玛仕度肽，这是国内首个GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，也是全球首个在24周体重较安慰剂降幅突破15%的GLP-1创新双靶分子，展现出同类最优的减重效果。一组数据可以佐证，GLP-1类药物治疗24周的减重效果间接对比显示，玛仕度肽（9mg）治疗24周，与安慰剂对比体重较绩效下降水平为15.4%，而替尔泊肽为12.0%，司美格鲁肽为8.0%，利拉鲁肽为5.0%。要知道，在创新药方面，目前国内GLP.1RA药物仅利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽获批上市，生物类似药方面，华东利拉鲁肽类似药已经上市，九源基因、丽珠等司美格鲁肽类仪药有望2027年陆续上市，而玛仕度肽或将于2025年在国内获批，这就可利用竞品尚未获批的两年窗口期实现快速放量。另外，必须强调的是，信达生物已经拥有被验证的商业化能力，其销售团队的核心优势在于，以BU架构实现专业化运营和精细化管理，持续提升效率并推动收入增长。团队规模约3000人，其中肿瘤销售团队稳定，人均能效不断提高，覆盖5000多家医院和1000多家DTP药房，覆盖300多个城市。先发优势，加上产品优秀的减重临床表现，再叠加信达被验证的商业化能力，三连击势必将帮助其获得不错的市场份额。第三，信达生物慢病突破性药物陆续上市，打造新增长级。此外，信达旗下还坐拥不少重磅慢病产品，比如首个且唯一纳入国家医保的中国原研PCSK-9抑制剂信必乐；同类最优的银屑病治疗长效生物制剂匹康奇拜单抗(1L-23p19)。这些管线都给他创造现金流提供了确切的支撑。眼科管线方面，信达在临床早期分别布局IBI333（VEGF-A/VEGF-C）、IBI324（VEGF-A/ANG-2）等创新管线。自免管线方面，IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、IBI355（CD40L）、IBI356（OX40L）、IBI353（PDE4）以及10款临床前分子，覆盖SLE、IgA肾病、狼疮性肾炎等适应症。显然，种种迹象指向这一极为明确的信号：信达生物慢病管线，将在2025年形成爆发之势。是时候进攻了！全球化加速元年有了第二曲线，信达相当于补充了一波自我造血的现金流。也就可以放开手脚，向国际化进军了。其实信达是国内最早一批做出Big deal的创新药企，第一次牵手是在2015年，后面和礼来的5次牵手也被行业传为佳话。信达从不掩饰自己先前在国际化上的欠缺，而是潜伏、静下心学习、等待一击必发的时机。2025年，将是信达全球化加速的元年，他定了一个小目标，明确规划将推动近10款下一代创新药进入全球临床开发。另至2030年，将实现5款创新管线进入全球三期临床研究。如果仔细看这几款产品，会发现，信达已经不再是三五年前的信达，他的管线在全球市场的竞争力正在逐步显现。拿两款进展较快的产品举例。IBI343是全球首个进入国际多中心临床3期研究的CLDN18.2 ADC，在CLDN18.2表达阳性的胃癌适应症表现良好，有望于2027年上市。值得一提的是，IBI343还是首次在胰腺癌取得突破的ADC，在中美开展多中心1期临床，潜力十足。再看进入临床II期的IBI363，这是全球首创下一代免疫治疗候选分子，全球开发正加速进行。目前进展同样值得称道，2024年ASCO数据显示，IBI363治疗10经治的NSCLC、黑色素瘤及结直肠癌均表现出积极疗效。值得一提的是，其还两次获得FDA快速审评通道认证(黑色素瘤、肺癌)，并启动了首个挑战帕博利珠单抗头对头关键注册临床研究。与此同时，还有更多源头创新的管线被推进全球开发。一方面来源于，其自研平台上产出的新一代ADC候选药物；另一方面会来自于下一代CVM和自免创新管线。比如DLL3 ADC、EGFR/B7H3 ADC、CEACAM5 dp ADC、OX40L、IL-4Rα/TSLP、AGT siRNA等等都在路上。特别值得关注的是，信达生物在关键产品管线的全球 II/III 期临床试验里，都是自己主导试验设计方案。从这里也可以看到，信达的出海模式有重大升级，从过去单纯把产品授权给别人，转变为自己主导全球开发。要知道，其特别之处在于，“自主临床+多元化合作”的国际化路径，将有望打破中国药企依赖License-out（对外授权）的被动局面，提升全球定价权与利润分成。其实今年开年，其已经释放了全球化增速的预期。信达以一笔超10亿美元的BD大单开场——与罗氏达成新一代DLL3抗体偶联药物 IBI3009的全球独家许可协议。以其管线的储备量，可预见今年或许也是他的BD大年。何况信达已经开始在海外扩张。主要分两步走，一是进一步扩张全球研发团队，包括国清院科学家，临床开发和注册团队；二是美国加州实验室吸引创新人才。其最新财报显示，目前已拥有300+早研科学家，以及分别坐落中国苏州和美国旧金山的2座研发中心。可以看到，信达正通过“自主+合作”的多元模式进行一场从组织人才、技术平台、临床管线的全面突围，一场真正的全球化之路大进攻来了。结语信达生物这几年可谓是“越战越勇”：调整销售架构，率先实现商业化团队的专业化运营和精细化管理；持续提升运营效率，率先成为实现盈利的头部Biopharma；从肿瘤赛道拓展到慢病赛道两手抓，并攒下了不少“好牌”——治疗甲状腺眼病的替妥尤单抗超预期刷爆社交媒体、减重超高潜力选手玛仕度肽蓄势待发……可以看见，信达生物从肿瘤药龙头向“肿瘤+慢病”的双跨战略已清晰落地，2025年将是其全球化加速与慢病管线商业化爆发的验证之年，如果按照其给出的指引，核心催化落地，市值有望通过预期弥补实现重估。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册