Tepoditamab

2022年6月8日，罗氏宣布Lunsumio® (mosunetuzumab)获得欧盟附加条件上市许可，成为全球第一个上市的CD3/CD20双抗，获批是基于其phase I/II GO29781 study（NCT02500407），CR为60%，ORR为80%。除此之外，Roche还手握另外一个基于2:1 CrossMab 的CD3/CD20双抗，Glofitamab (RO7082859)。具体可以阅读：Roche 2022有望上市抗体药，多为免疫靶点。血液肿瘤除去CD20之外，尚有10个热门靶点，就其TCE双抗项目进展稍作梳理。01GPRC5D（多发性骨髓瘤）GPRC5D(GPCR class C group 5 member D)分子量39kDa，孤儿G蛋白偶联受体，通常只在毛囊中表达。GPRC5D在多发性骨髓瘤中过表达，且不太可能从细胞膜上脱落，可以避免因脱落引起的疗效下降。Talquetamab（JNJ-64407564）Janssen Talquetamab（GPRC5D/CD3），采用Genmab的Duobody双抗技术平台构建（immunoglobulin G4 proline, alanine, alanine，IgG4PAA)。临床前数据，可以有效激活T细胞（非NK细胞），杀伤原代多发性骨髓瘤病人细胞。Blood Adv . 2021T细胞效应分子，显著升高，包括TNF-α、IFN-γ、IL-2、颗粒酶B等。Blood Adv . 2021可以检索到7项多发性骨髓瘤临床实验在开展，包括单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤NCT04634552（2期），NCT03399799（1期）。今年ASCO上University Medical Center Utrecht的Monique C. Minnema报道了NCT03399799数据，ORR可达70%，PR 57%。国内目前驯鹿、启源等开展了GPRC5D CAR-T。02FLT3（急性髓系白血病)FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）分子量140-160KD，是一种1型跨膜蛋白，受体酪氨酸激酶。FLT3通过与其配体结合，促进造血细胞的增殖和分化。FLT3在急性髓系白血病（AML）中过表达，并在大约30%的AML患者中检测到其突变，导致AML患者预后不良。因为FLT3本身是酪氨酸激酶，所以小分子抑制剂是开发重点，全球有几十个药物在开发，安斯泰来制药吉瑞替尼片国内已经上市。礼来的LY3012218(IMC-EB10)是一种靶向FLT3的人单抗，因为缺乏活性，已经停止开发。AMG427AMG427，是Amgen的CD3/FLT3双抗，目前在AML的1期临床（NCT03541369）CLN-049 CLN-049 是CULLINAN ONCOLOGY（Nasdaq：CGEM）开发的CD3/FLT3双抗，目前在进行R/R-AML的1期临床（NCT05143996）。03CLEC12A（急性髓系白血病)CLEC12A（C-type lectin domain family 12 member A），是一种31kda髓系抑制受体，一种重要的炎症负调控因子。在AML中特异性表达，在约90%的AML患者中观察到，与AML患者预后不良密切相关但在正常的造血干细胞和祖细胞中不表达。MCLA-117Merus N.V.开发的CD3/CLEC12A，采用低亲和力CD3抗体臂和高亲和力CLEC12A抗体臂。Merus N.V官网临床前的数据显示可以有效激活并扩增病人T细胞，并有效杀伤病人AML细胞Merus N.V官网目前开展了一项AML临床（NCT03038230）。04CD123（急性髓系白血病)CD123是IL-3Rα，75KD的1型跨膜蛋白，它在白血病干细胞中过表达，但在正常造血干细胞中低表达或不表达。CD123与IL-3结合，可导致各种血液癌的生存和增殖，如AML、ALL和HL，在AML，CD123表达与病人不良预后相关。Flotuzumab (MGD-006)靶向CD123XCD3，采用MacroGenics的DART技术。目前开展了AML的2期临床（NCT04582864）。SAR440234（Sanofi-Aventis）CD123XCD3，2022年赛诺菲已经终止了AML临床研究（NCT03594955）JNJ-63709178杨森开发CD123 x CD3 DuoBody 双抗，NCT02715011在2021年完成，未继续。APVO436（Aptevo）靶向CD123XCD3，采用ADAPTIR Technology ，包含4个scFV，融合突变的Fc（没有ADCC和CDC活性）https://aptevotherapeutics.com/adaptir/NCT03647800，Study of APVO436 in Patients With AML or MDS，phase1，部分队列有CR。Vibecotamab/XmAb14045（Xencor）靶向CD123XCD3，采用scFv-Fab。目前在进行AML 和 MDS的2期临床（NCT05285813），与诺华的合作已经终止。05 CD33（急性髓系白血病)又名Siglec-3，调节免疫细胞功能，如吞噬、细胞因子的释放和凋亡，在急性髓系白血病中过表达。据报道，在接受化疗的AML患者中，CD33高表达患者的OS率为42.9%，而CD33低表达患者的OS率为67.5%。AMG330AMG330, 一个短效BiTE CD33/CD3双抗。不过目前Amgen已经终止了两项临床开发（ NCT02520427，NCT04478695）.AMG673Amgen的AMG673作为另外一个 CD33/CD3双抗，也被终止了临床开发（NCT03224819）JNJ-67371244杨森的JNJ-67371244，是基于Duobody的IgG样双抗，目前处于激活未招募状态。（NCT03915379）AMV564（Amphivena Therapeutics）CD33/CD3双抗，采用了Tandem技术，分子量106KD，半衰期8.72-19.2小时。对复发/难治性AML患者进行了1、3+3剂量爬坡研究。初步结果，19名患者持续静脉输液超过14天，未见DLTs或治疗相关等级≥3不良事件。在100μg/天的队列中，1例患者获得完全反应， 1例有PR，2例有稳定的疾病。huCD33-Bi Specific(Y-mAbs Therapeutics)Y-mAbs Therapeutics开发的CD33/CD3双抗，目前开始进行R/R-AML 1期临床研究 （NCT05077423）。06CD38(多发性骨髓瘤)CD38是45KD的2型跨膜蛋白，在多发性骨髓瘤细胞中过表达，但在正常淋巴细胞和髓系细胞中低表达。单抗达雷妥尤单抗注射液说明书已在国内上市，治疗单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者。ISB 1342Ichnos Sciences开发的CD38/CD3双抗，目前在1期临床NCT03309111 Study of ISB 1342, a CD38/CD3 Bispecific Antibody, in Subjects With Previously Treated Multiple Myeloma。XmAb968 (CD38 x CD3)Ichnos Sciences SA NCT03309111 Study of ISB 1342, a CD38/CD3 Bispecific Antibody, in Subjects With Previously Treated Multiple MyelomaY150武汉友之友开发的CD38/CD3双抗，目前开始多发性骨髓瘤1期临床，NCT05011097 A Phase I Clinical Trial of Y150 in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma07 CD30(霍奇金淋巴瘤)CD30是一种120-kDa的I型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体家族。它通过NF-κB和MAPK通路，在淋巴细胞活化和增殖中发挥关键作用，具有抗凋亡和促存活作用。它在造血系统恶性肿瘤中过表达，包括霍奇金淋巴瘤(HL)和NHL，并与这些细胞存活相关。目前Seagen的CD30-ADC药物Adcetris® (brentuximab vedotin)，2011年批准上市。目前还没有TCE双抗开发。AFM13Affimed Therapeutics开发的NK细胞四价双特异性抗体（CD30/CD16A）。J Hematol Oncol . 2015 Aug 1;8:96.AACR 2022, MD Anderson  Yago Nieto, MD, PhD报道了NCT04074746初步结果 89% ORR，62%CR。08 CD22(急性淋巴细胞白血病)CD22是一种140-kda的I型跨膜蛋白，是BCR的抑制性共受体，调节B细胞的过度刺激。CD22在多种B细胞淋巴瘤中过表达，如CLL、ALL和NHL，但在未成熟的B细胞和浆细胞上表达水平较低，是B细胞白血病良好的治疗靶点。2017年Pfizer/Wyeth的CD22-ADC药物Besponsa® (inotuzmab ozogamicin)获批上市，治疗复发/难治性(R/R)B细胞急性淋巴细胞白血病。JNJ-75348780杨森开发的CD22/CD3双抗，目前开始了CLL和NHL的1期临床（NCT04540796），同时也在国内开始了相关临床（JXSL2200017，JXSL2200016）09CD19(  B 细胞急性淋巴细胞白血病和NHL)CD19是一种95kda的I型跨膜蛋白，是BCR的共受体，调节细胞生长。它在大多数B细胞恶性肿瘤中过表达，如ALL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。CD19的过表达促进了这些B细胞恶性肿瘤的增殖和存活。博纳吐单抗（Blinatumomab）是第一个CD19/CD3单抗，2019年Amgen在中国上市了该产品，治疗成人复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。TNB-486TeneoTwo Inc开发，NCT04594642，A Study of TNB-486 in Subjects With Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma，Phase1GNR-084AO GENERIUM，NCT04601584，GNR-084 Safety and Pharmacological Characteristics in Refractory or Relapse B-cell Precursor ALL， Phase1/2CLN-978 (NexGem)Cullinan 开发的CD19 X CD3 X HSA trispecific抗体，在CD19/CD3 BiTE双抗前，加了一个Vhh HSA抗体。目前尚未进入临床。https://www.cullinanoncology.com/ui/uploads/2022/05/nexgem-aacr-2022-poster-final-revised.pdf10 BCMA（多发性骨髓瘤）B细胞成熟抗原(BCMA)，随着传奇生物的Carvykti(西达基奥仑赛)上市，该靶点广为人知，是多发性骨髓瘤不可多得的优质靶点。BCMA是肿瘤坏死因子受体超家族成员17(TNFRSF17)，是一种20kda的III型跨膜蛋白。BCMA与其配体结合，如增殖诱导配体和B细胞激活因子，促进B细胞的存活。成熟靶点，辉瑞、新基、杨森、再生元等均有布局，上海岸迈等国内企业也已进入临床阶段。Elranatamab (PF-06863135) Elranatamab 是辉瑞开发的CD3/BCMA双抗，目前在进行多发性骨髓瘤1期临床。NCT05228470 Study Of Elranatamab (PF-06863135) Monotherapy in Chinese Participants With Refractory Multiple MyelomaCC-93269  Celgene 开发，NCT03486067 Study of CC-93269, a BCMA x CD3 T Cell Engaging Antibody, in Participants With Relapsed and Refractory Multiple MyelomaTeclistamab Janssen开发， NCT03145181 Dose Escalation Study of Teclistamab, a Humanized BCMA*CD3 Bispecific Antibody, in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1)REGN5458Regeneron开发，NCT03761108 First in Human (FIH) Study of REGN5458 in Patients With Relapsed or Refractory Multiple MyelomaTNB-383BTeneoOne Inc.开发，NCT03933735 A Study of TNB-383B in Participants With Relapsed or Refractory Multiple MyelomaEMB-06 上海岸迈开发， NCT04735575 A Ph1/2 Study of EMB-06 in Participants With Relapsed or Refractory Myeloma参考资料 Roche官网新闻：https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-06-08临床实验进展：https://clinicaltrials.gov/Christie P M Verkleij et al，Preclinical activity and determinants of response of the GPRC5DxCD3 bispecific antibody talquetamab in multiple myeloma，Blood Adv . 2021 Apr 27;5(8):2196-2215.https://merus.nl/app/uploads/2019/02/MCLA-117-Merus-SITC2016.pdfMichael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020）Jingjing Wu  et al，AFM13: a first-in-class tetravalent bispecific anti-CD30/CD16A antibody for NK cell-mediated immunotherapy，J Hematol Oncol . 2015 Aug 1;8:96佰傲谷知识周边

近10年来，免疫检查点抑制剂（其中如CTLA-4，PD-1，PD-L1）在多种癌症的临床治疗中发挥了明显的疗效，然而，只有一小部分具有高突变负荷的肿瘤，并且可以被免疫系统识别为外源性肿瘤的癌症患者对这类药物展现出显著益处。因此亟需采用其他策略来促进患者的细胞毒性免疫细胞识别肿瘤细胞。 目前将细胞毒性T细胞重新导向肿瘤抗原的方法有两种分别是CAR-T和TCEs，前者和后者都已经在液体瘤中证明其良好的疗效，而在临床方面CAR-T更受青睐。 在实体瘤中，尽管越来越多的实体瘤临床已经展开，但因为实体瘤微环境（TME）的各方面特殊影响，因此急需要理清TCEs面临的挑战和解决策略。 一、TCEs的机制T cEs是基于抗体片段和/或可溶性TCR的蛋白质药物，能够将细胞毒性T细胞重新导向肿瘤抗原，而不依赖于其天然的T细胞受体特异性。在MHC呈递以外，研究认为抗体针对α/β链或是TCR的CD3复合物的结合都能够激动T细胞活化，并杀伤与抗体结合的细胞。 随着认识到T细胞可以被重定向，并以MHC呈递以外的方式对靶细胞施加细胞毒性，寻找这种机制在杀伤实体瘤细胞的治疗方法中的作用意义重大。 与常规IgG相比，T细胞重定向（TCEs）的细胞毒性被认为是比Fc介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性更有效的靶向实体瘤的方法。与抗体药物缀合物(ADC)相比，T细胞重定向的细胞毒性依赖于宿主的免疫系统，而不是与细胞毒性化学有效载荷的缀合，并且它能够攻击休眠的以及活跃分裂的癌细胞。 TCEs被设计为能够同时结合T细胞和恶性肿瘤细胞上表达的细胞表面抗原。其异源二聚体抗体与T细胞和肿瘤细胞的同时结合时产生了一个溶细胞突触，这能够激活T细胞，然后通过释放穿孔素和颗粒酶来杀死肿瘤细胞。 BiTE平台TCE抗体的机制机理 目前已被开发的不同形式TCEs平台如下图所示： 二、TCEs面临的挑战 1. 副作用 神经毒性已在一部分接受TCE治疗的血液系统B细胞恶性肿瘤患者中被报道。然而，迄今为止，在接受TCE靶向实体肿瘤抗原的TCE患者中尚未观察到这种剂量限制毒性(DLT)。在实体肿瘤适应症的背景下，TCEs通常表现出两种类型的毒性，第一种是细胞因子释放综合征(CRS)，第二种是脱靶效应导致的正常组织损伤。 2.靶点 由于TCEs的效力，它能够通过相对较少的CD3共价结合并诱导细胞毒性T细胞活性，在正常组织上低水平的靶抗原表达仍然足以启动破坏性的T细胞反应。这些低水平的抗原可能低于最常用的免疫组化方法的检测限度。已经注意到，针对血液癌中表达的抗原的通常以有效的剂量耐受，即使TCEs已经耗尽了表达相同抗原的健康细胞。 许多正在开发的用于治疗多发性骨髓瘤的不同抗原的TCEs也证明了表达该抗原的健康免疫细胞系的缺失，并且这被证明似乎是可耐受的。 然而，对于针对实体肿瘤适应症的固有活性TCEs，重要器官中的抗原表达不太可能被耐受。综合数据表明在实体瘤中，即使是非常低水平的正常组织表达的靶点也可能不能耐受。像Her2、EpCAM、CEA这样的靶点，尽管在肿瘤细胞中过度表达，但由于在健康组织中的基础表达，因此很难发挥高效的靶向作用。因此，特别是在实体肿瘤适应症方面更需要新的方法来增加治疗窗口，发挥TCE的潜力。 3.阻碍TCEs在实体瘤中发挥作用的机制 在实体肿瘤中，TCEs往往受到毒性的限制。此外，多种耐药机制也被认为限制了实体肿瘤中固有活性的TCEs的活性。 ①实体瘤微环境中的物理阻碍 首先是实体肿瘤中的高间质压力和恶性组织的血管，这限制了治疗药物穿透肿瘤的能力。 ②冷肿瘤缺乏T细胞 另一种潜在耐药机制是肿瘤组织内缺乏T细胞或排除肿瘤核心由肿瘤细胞组成的区域。一般来说，“冷”肿瘤，即那些含有少量T细胞或T细胞局限于基质区域的肿瘤，比“热”肿瘤具有更差的预后。这是由于“热”肿瘤中的T细胞位于肿瘤核心内。更由于TCEs依赖于T细胞和肿瘤细胞的同时结合，所以缺乏T细胞对肿瘤细胞区域的浸润必然会限制它们的活性。 将冷肿瘤转化为热肿瘤的策略是一个需要深入的研究领域，如果成功，不仅可以使患者整体受益，还可以增加肿瘤对TCEs的敏感性。 ③免疫检查点 T细胞上的检查点抑制受体与肿瘤细胞上的同源配体的结合提供了抵抗TCEs的另一种潜在机制。迁移到肿瘤组织中的T细胞以一种抗原特异性的方式被激活，随后T细胞上的抑制性受体的上调，作为一种正常的负反馈机制的一部分，以限制它们的活性。在体外，阻遏PD-1/PD-L1机制已被证明能够加强TCEs的效力。因此，想要解决这一问题可以考虑联合免疫检查点抑制剂与TCEs来达成这一目标。 ④肿瘤异质性 肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异。这将最终导致对不同抗肿瘤药物的敏感性不同或放疗敏感性的差异。在T细胞参与在特定肿瘤中，不表达肿瘤相关抗原（TAA）的细胞群，使这些细胞能够逃脱T细胞的损伤作用。 克服肿瘤异质性问题的一项策略是通过同时靶向两种肿瘤抗原。在发生抗原丢失或下调等低频事件的情况下，单个肿瘤细胞同时下调两个不同的抗原的现象将极其罕见。因此，具有靶向多个TAA的能力的T细胞参与分子可能在产生持久的反应方面具有优势。 三、不同类型，不同技术路线上的TCEs 常见的一些双抗技术平台结构示意图（Antibodies 2020, 9, 0065） 在TCEs设计方面，TCEs可被分为短半衰期TCE，部分半衰期延长性质的TCEs，单克隆抗体依托的TCEs。 短半衰期TCE 短半衰期TCE顾名思义就是半衰期较短的TCEs，对于治疗过程中，短半衰期的TCE可能能够减少不良事件的发生，然而较短半衰期同时也带来了一项挑战，药物半衰期较短将导致患者血液内药物浓度降低，因此需要频繁给药。 以其中BiTE为例，BiTE(双特异性T细胞结合）分子包含两个串联结合单元，每个串联结合单元由一个单链Fv(scFv)组成，两条单链分别来自标准抗体的可变性重链（Vh）和轻链（Vl），其中的一个scFv能够结合CD3ε，而另一个能够结合肿瘤相关抗原(TAA)。由于BiTE的尺寸较小，往往被认为在肿瘤治疗中具有优势，因为肿瘤的高间质压力可能会限制肿瘤对大分子或大分子的穿透。然而由于短半衰期TCE的局限性，BiTE技术的缺点之一是需要持续静脉输注。 部分半衰期延长性质的TCEs 为了改善给药问题，许多具有部分半衰期延长性质的TCEs已经得到研发，以TriTAC为例，在人体中，人血清白蛋白(HSA)通过FcRn的再循环，维持了人类体内相对较长的循环半衰期。HSA的这一特性促使了包含HSA结合区域的基于抗体的分子的发展，这一策略成功地赋予了与HSA结合的蛋白更长的半衰期。 单克隆抗体依托的TCEs 单克隆抗体具有天然的双价性，可以从中产生双特异性。然而，想要获得异二聚体重链，并确保轻链的适当关联给设计双特异性带来了挑战，以MCLA-117为例，解决含有异二聚体重链的分子中轻链结合问题的最直接的方法是使用一个共同的轻链，即只有重链可变域有助于抗体的结合特异性。MCLA-117，可特异性结合CLEC12A+ AML细胞和CD3+ T细胞。该分子在体外亚纳摩尔浓度下诱导表达CLEC12A的细胞细胞裂解，并能够诱导原代AML细胞的裂解。 四、实体瘤中的技术迭代 此外，为了应对上述实体瘤方面的挑战，这些迭代的技术路线还可以分为亲和力调整TCEs，靶向肿瘤特异性多肽的TCEs，条件性激动TCEs。 亲和力调整TCEs 下一代TCEs中的一种策略包括调整与CD3的结合亲和力，以从T细胞介导的靶细胞杀伤中分离出细胞因子的释放。这种方法已证明了细胞因子的表达显著降低，同时保持了在体内的疗效。 以杨森制药和Syngene合作构建的anti-TRGV9/anti-CD123双特异性抗体（Vγ9/CD123）为例，Vγ9/CD123选择了T细胞亚群γδT细胞，来诱导减少细胞因子释放。 CD3+T细胞是一个异质性非常强的群体，不是所有亚群都有抗肿瘤活性，如Treg是抑制性T细胞。且泛特异性激活T细胞，易引发免疫相关毒性作用。虽然γδT细胞只占外周血T细胞的约5%。但在上皮组织（如：肺脏、肠道、生殖道等）占多数，且在天然免疫和适应性免疫都有重要作用。临床上也显示肿瘤浸润γδT细胞数量与临床治疗效果呈正相关性。和泛T细胞重定向双抗比较，这种方法可以避免招募抑制性T细胞，且诱导更低的细胞因子释放，潜在的免疫相关毒性作用会更低。 靶向肿瘤特异性多肽的TCEs 重组TCR与癌细胞上的肿瘤特异性HLA/肽复合物结合，同时与T细胞上的CD3共同结合。这种与TCE的相互作用启动了效应细胞介导的肿瘤杀伤，同时保留了预计该肽缺失的正常健康组织。 以再生元(Regeneron Pharmaceuticals)的双特异性抗体TSAXCD28为例。该双抗可模拟激活T细胞的第二信号，在基因人源化小鼠模型或非人灵长类动物中，单独使用时表现出有限的活性和没有明显毒性。然而，当与TSAXCD3双特异性抗体联合使用时，可以显著增强T细胞与其靶细胞之间的突触形成，增强T细胞的激活，显著提高TSAXCD3双特异性的抗肿瘤活性（如下图）。  条件性激动TCEs 条件性激动TCE利用肿瘤独特的生物学特性，提高肿瘤的特异性，提高安全性，从而增加治疗窗口。与健康组织相比，肿瘤微环境(TME)显示出蛋白酶活性的增加。这一现象揭示了新的设计思路，双抗不能与t细胞和肿瘤细胞结合，只在进入TME时转化为活性TCEs。 以罗氏的FOLR1-TCB为例，FOLR1-TCB在罗氏2+1 CD3XFOLR1双抗基础上，将anti-CD3抗体通过蛋白酶可裂解linker和anti-idiotypic anti-CD3相连，形成前药pro-FOLR1-TCB。pro-FOLR1-TCB在肿瘤微环境被肿瘤的蛋白酶裂解linker释放出活性形式的FOLR1-TCB。 五、总结 TCEs作为一项大类已经延伸出许多种针对实体瘤环境的不同思路，双抗管线中50%布局了含CD3的T细胞双特异性双抗，在国内大量免疫检查点双抗簇拥的情况下，在赛道拥挤的状况下，或有更多企业将TCEs纳入战略版图。 参考文献 1. Voynov, Vladimir, Paul J. Adam, Andrew E. Nixon, and Justin M. Scheer. 2020. "Discovery Strategies to Maximize the Clinical Potential of T-Cell Engaging Antibodies for the Treatment of Solid Tumors" Antibodies 9, no. 4: 65. https://doi.org/10.3390/antib9040065 2. Patty A.Culp,Jeremiah D.Degenhardt,Danielle E.Dettling,ChadMay Volume 1 of Delivery Strategies and Engineering Technologies in Cancer Immunotherapy Chapter Nine - T-cell engaging bispecific antibody therapy https://doi.org/10.1016/B978-0-12-823397-9.00002-8 3. Ganesan, R., Chennupati, V., Ramachandran, B. et al. Selective recruitment of γδ T cells by a bispecific antibody for the treatment of acute myeloid leukemia. Leukemia 35, 2274–2284 (2021). https://doi.org/10.1038/s41375-021-01122-7 4. Geiger, M., Stubenrauch, KG., Sam, J. et al. Protease-activation using anti-idiotypic masks enables tumor specificity of a folate receptor 1-T cell bispecific antibody. Nat Commun 11, 3196 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16838-w