Merus NV

2月2日，贝达药业注射用MCLA-129与盐酸恩沙替尼胶囊联合用药的I/II期临床研究完成首例受试者入组。该项研究全称为“抗EGFR/c-Met双特异性抗体MCLA-129联合盐酸恩沙替尼在晚期实体瘤患者中进行的评价有效性、安全性和药代动力学特征的I/II期临床研究”。本研究主要研究者为中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，共同主要研究者为上海交通大学医学院附属第九人民医院陈万涛教授。I期临床研究主要目的为评价MCLA-129联合恩沙替尼在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，并确定MCLA-129联合恩沙替尼的推荐II期联合剂量（RP2CD），II期临床研究主要目的为评价MCLA-129联合恩沙替尼在晚期实体瘤各队列患者中RP2CD下的疗效。 △MCLA-129作用机理图 MCLA-129是贝达药业通过战略合作从荷兰Merus公司引进的项目。MCLA-129是一款针对表皮生长因子受体（EGFR）和细胞间质上皮转化因子（c-Met）双靶点的双特异性抗体，可同时阻断EGFR和c-Met的信号传导，抑制肿瘤的生长和存活，且可经增强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）进一步提高对肿瘤细胞的杀伤潜能。 △恩沙替尼作用机理图 盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®）是一种间质表皮转化因子（c-Met）/间变性淋巴瘤激酶（ALK）/C-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS-1）等多靶点抑制剂，由贝达药业与控股子公司美国Xcovery Holding, Inc. 共同开发。恩沙替尼已获得中国药品监督管理局和美国食品药品监督管理局，以及澳门特别行政区药物监督管理局批准上市，用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌，其欧洲上市申请已经获得欧洲药品管理局受理。 中国医学科学院肿瘤医院王洁教授表示，MCLA-129 作为EGFR/c-MET 双特异性抗体，其与恩沙替尼的联合治疗方案，有望为晚期实体瘤患者拓展更多治疗选择，进一步造福广大病患群体。 上海交通大学医学院附属第九人民医院陈万涛教授表示，MCLA-129 作为EGFR/c-MET 双特异性抗体，已在晚期非小细胞肺癌领域积累了颇具价值的临床数据。他期待该药物在头颈鳞癌相关研究中展现出良好疗效，更祝愿研究顺利推进，为晚期实体瘤治疗提供更多研究依据 。 贝达药业研发总裁兼首席医学官毛力教授表示，MCLA-129和恩沙替尼联合用药拟用于MET扩增/过表达的晚期实体瘤患者。c-Met通路异常激活主要包括MET 14号外显子（MET Exon14）跳跃突变、MET扩增和MET过表达3种类型。其中，MET扩增或过表达是非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞癌（HNSCC）以及胃癌/胃食管交界癌（GC/GEJ）等实体瘤的原发致癌驱动因素之一，也可作为EGFR-TKI耐药的重要旁路机制之一 。MCLA-129作为一款c-MET偏向性EGFR/c-MET双特异性抗体，前期研究已在MET通路异常非小细胞肺癌患者中观察到初步临床疗效。期待在与研究机构和专家们的共同努力下，进一步验证该联合治疗方案的临床潜力，为MET扩增或过表达晚期实体瘤患提供更多治疗选择。

开篇灵魂拷问：为什么90%的候选药物，倒在了临床试验的最后一公里？ 你或许听过这样一组触目惊心的数据：一款新药从靶点发现到最终上市，平均耗时10年、耗资超26亿美元，而成功率不足10%。在这些折戟沉沙的候选药物中，40%并非因为“药效不足”，而是栽在了“成药性”上——它们无法被人体有效吸收、在体内快速代谢失效，或是潜藏着致命的毒性风险。 这背后，正是药物研发领域的“隐形判官”—ADMET在发挥作用。它不是单一技术，而是一套评估药物“生存能力”的核心体系：吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）、毒性（Toxicity）。简单来说，一个化合物要成为真正的药物，不仅要“打得准”（针对靶点有活性），更要“走得通、留得住、排得净、无伤害”。 一、解密ADMET：药物的“人体生存法则”如果把药物分子比作一场“人体远征”的战士，ADMET就是它必须通关的五重考验：1. 吸收（Absorption）：能否突破“肠道防线”口服药物的第一道关卡，是穿过肠道上皮细胞进入血液循环。这需要平衡“水溶性”（溶解于胃肠液）和“脂溶性”（穿透细胞膜），还要避开P-糖蛋白等“外排转运体”的驱逐——就像战士要突破城墙，还得躲开巡逻卫兵。辉瑞新冠口服药Paxlovid的前身，就因肠道吸收效率过低险些被淘汰，最终通过氟化修饰才将生物利用度从8.5%提升至34%。2. 分布（Distribution）：能否精准抵达“战场”进入血液后，药物需挣脱白蛋白等血浆蛋白的“束缚”，才能穿透组织屏障（如血脑屏障、肿瘤组织）到达靶点。若药物过度吸附在蛋白上，就像战士陷入泥潭，无法发挥作用；若无法穿透血脑屏障，即便对脑部靶点活性再高，也难以治疗中枢神经系统疾病。3. 代谢（Metabolism）：是“赋能”还是“加速消亡”。肝脏的CYP450酶系是药物的“代谢工厂”，负责给药物分子加上“极性标签”，使其更容易被排出。但代谢是把双刃剑：过快代谢会让药物“短命”，未起效就被清除；而特非那定（曾热销的抗组胺药）因无法被CYP3A4代谢（被酮康唑抑制），在体内蓄积引发致命心脏毒性，最终被迫撤市，造成60亿美元损失。4. 排泄（Excretion）：能否“安全撤离”不蓄积药物及其代谢物需通过肾脏（尿液）或胆汁（粪便）排出体外。若排泄途径受阻，会导致药物在体内蓄积，放大毒性风险。肾脏的肾小球滤过、肾小管分泌与重吸收，构成了药物排泄的“三道过滤器”。5. 毒性（Toxicity）：底线不可逾越。这是最严苛的“生死关”。从肝毒性、心脏毒性（如hERG通道抑制）到免疫毒性，任何潜在风险都可能让药物在临床试验中功亏一篑。传统毒性测试单次耗资超50万元，而AI预测仅需500元，准确率却能达到90%以上。二、为什么ADMET是药物研发的“必修课”？早年药物研发曾陷入“唯活性论”的误区——认为只要对靶点活性足够高，就是好药。但无数失败案例证明：没有良好的ADMET特性，再强的药效也只是“纸上谈兵”。从经济成本看：临床III期因ADMET问题失败的药物，平均已投入10亿美元，撤市损失更是数以十亿计；从时间成本看：传统ADMET测试需1-2年，而通过早期筛选提前淘汰不合格化合物，可节省9个月以上研发周期；从患者安全看：ADMET评估能提前规避特非那定、 trovafloxacin（肝毒性撤市）这类“致命药物”，守护用药安全。如今，ADMET评估已从“临床前可选步骤”升级为“早期必筛项目”。药明康德等企业推出的“零级筛选”（Tier Zero）策略，在化合物合成前就通过虚拟模型预测ADMET特性，能将初始化合物库规模缩减8倍，大幅降低研发浪费。三、技术革新：AI让ADMET预测“精准提速”传统ADMET测试依赖体外实验（如Caco-2细胞渗透性、肝微粒体代谢），耗时费力且成本高昂。而人工智能的介入，正在掀起一场“预测革命”：1. 自动化机器学习（AutoML）：高效建模通过Hyperoptsklearn等框架，AI能自动选择算法、优化超参数，同时预测11种ADMET特性（包括CYP酶抑制、血脑屏障穿透性等），内部测试集AUC值均超0.8，性能显著优于传统工具。2. 生成式AI：主动优化分子辉瑞在Paxlovid研发中，利用生成式模型改造分子结构，解决了代谢稳定性差的问题，让药物从概念到上市仅用6个月；英矽智能通过GAN模型设计的抗纤维化药物，ADMET优化与临床前候选化合物筛选同步完成，效率提升6倍。3. 跨物种模拟：减少动物实验依赖AI能精准预测药物在人体与动物模型中的代谢差异，荷兰Merus公司借此将临床前研究时间缩短40%，同时降低动物实验成本与伦理争议。四、未来趋势：ADMET影响下的药物研发格局随着技术迭代，ADMET评估正朝着“更早、更准、更全”的方向发展：早期化：从“临床前筛选”提前至“化合物设计阶段”，通过虚拟筛选让“坏分子”胎死腹中；精准化：结合患者基因数据（如CYP2D6基因多态性），实现ADMET特性的个体化预测，助力精准医疗；一体化：与靶点活性、剂型优化等环节深度融合，形成“设计-预测-优化”的闭环研发模式。结语：好药不仅要“有效”，更要“可行”ADMET的核心价值，在于让药物研发从“盲目试错”走向“精准设计”。它告诉我们：一款成功的新药，不仅要能“击中”疾病靶点，更要能“适应”人体环境——这既是科学的严谨，也是对患者的负责。未来，随着更多前沿技术的融入，我们有理由相信：新药研发的成功率将大幅提升，更多患者将更快迎来安全有效的治疗方案。参考资料：[1]ADME策略：加速发现和开发SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir.[2]揭秘药物研发关键：ADME 过程、体外模型及 PK 参数核心攻略.[3]AIDD-人工智能药物设计-利用自动化机器学习（AutoML）方法促进计算机模拟的ADMET特性预测.[4]AI设计小分子药物的三大底层逻辑.[5]https://www.pharmaron.com/knowledge-center/admet-predictor-simulations/?webview_progress_bar=1&show_loading=0&push_animated=1&theme=light

最近，普方生物的EGFR/c-Met双抗ADC药物GEN1286，临床试验被按下了暂停键。 这事表面看是技术路径调整，往深了说，其实是桩“人性”的买卖。丹麦药企Genmab当初花18亿美元迎娶普方生物，创下当年国内药企出海的纪录，风光无限。可扭头不到一年，新郎官又花了80亿美元巨资，收了另一家公司Merus。 这就像办了场世纪婚礼，全村人都来道贺，结果蜜月还没过完，男方就领了个身价更贵的“新人”进门，还把原配的嫁妆一件件往储藏室里搬。这背后不是喜不喜欢，而是家里只能有一个女主人，资源必须集中。 当初Genmab看上普方生物，就是因为GEN1286这款药，像是明星药埃万妥单抗的“升级版”。巧的是，埃万妥单抗正是Genmab参与开发的“亲儿子”。现在有个更强的“养子”出现，自然想好好培养，指望它青出于蓝。 所以就在去年底，Genmab还兴致勃勃地在中国和海外同步启动临床，一副要大干一场的架势。谁也没想到，戏台刚搭好，主角唱词没念几句，就被直接喊停了。 问题出在哪？Genmab没细说。但临床网站上那23个入组病人的数字，说明了一切。这感觉就像你刚开了个项目文件夹，老板转手就把它拖进了回收站，连个初步数据都没等。说明问题根本不在于药本身行不行。 其实，Genmab的算盘打得极精。他们一边推着普方的项目，一边也在看市场的风向。结果发现，被寄予厚望的“亲儿子”埃万妥单抗，市场表现远不及预期，离50亿美元的销售目标差了十万八千里。这就好比你开了家豪华饭店，结果发现顾客就爱吃路边摊，你对山珍海味的信心自然会动摇。 就在这时，Merus进入了视野。据说Genmab高管做最终决策前，办公室的灯亮到半夜，桌上摊着两份收购案的打印件，一份是普方的，一份是Merus的。他指尖在Merus那份标着80亿美元的方案上反复轻敲，最终下了决心。这笔贵了四倍多的交易，就是用钱投票，告诉所有人未来的重心在哪。 一旦新宠进门，旧人的日子就难过了。Genmab迅速调整策略，先是把普方带来的另外两个ADC项目以“入组慢、表现不佳”为由终止。到了GEN1286这里，连理由都懒得找，直接暂停。潜台词很直白：不是你不好，是我现在有更好的选择了，你别占着道。 这种“退货”现象，在国内创新药出海的浪潮里，已经不算新鲜。辉瑞暂停了和铂医药/宜联生物的合作，宜明昂科的项目也被终止。数据很现实，2020年达成的海外授权交易，“退货率”一度高达40%。这背后藏着一个朴素的道理：你把产品卖出去，只是第一步。人家怎么用、想不想用，你说了不算。 说到底，很多时候合作暂停，不是因为你的药不行，而是因为它挡了别人家“天选之子”的路。一位Biotech创始人曾半夜刷着手机，看到海外合作方发布了另一项重大战略合作的新闻，他默默关掉屏幕，对着实验室里嗡嗡作响的仪器发呆。那一刻他才明白，自己的“孩子”送出去，能不能被好好对待，全看“婆家”的心情和战略。 如今，普方生物当初的三条核心管线，只剩下一条靶向FRα的ADC还在推进。这根独苗，几乎承载了那18亿美元收购价的大部分价值，也是Genmab目前唯一还愿意投入的希望。看着自己辛苦研发的成果一个个被搁置，普方创始团队心里肯定五味杂陈。这就像你把心血之作交出去，对方却只把它当成了战略棋盘上一颗随时可以弃掉的棋子，那种失落感，透心凉。