本文涉及大量转载内容，版权归属原作者，如涉侵权，请联系删除。核酸产业要闻半月报 -兆维事业发展部- 2025.10.27-11.09 国内近期要闻 ✦ 国内药物研发进展 ✦ 10.17 迦进生物 CGB1001 获得美国 FDA 孤儿药资格认定 10 月 17 日，迦进生物医药（上海）有限公司自主研发的 TfR1 抗体-人 DMPK siRNA 偶联药物治疗产品（CGB1001）获得美国 FDA 孤儿药资格认定（ODD），用于治疗 1 型强直性肌营养不良（DM1）患者。国际上 Avidity Biosciences 和 Dyne Therapeutics 公司已开发针对此适应症的产品，均处于临床试验阶段。国内尚无明确研发 DM1 寡核苷酸药物的公司，迦进生物作为国内首批专注于 ARC 药物研发的公司，填补了国内在这一领域的空白，核心产品 CGB1001 已完成涵盖体内外（小鼠及非人灵长类）的临床前研究，并获得了积极的研究结果。参考资料： https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/0b0da0454be7cc0a371d94eae72ab882 10.27 沃森生物 RSV mRNA 疫苗获批临床试验 10 月 27 日，沃森生物发布公告称，由沃森生物、复旦大学、蓝鹊生物及公司子公司玉溪沃森、北京沃森联合研发并共同申请临床试验的呼吸道合胞病毒 mRNA 疫苗，于近日获得国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展预防呼吸道合胞病毒感染引起的下呼吸道相关疾病的临床试验。参考资料： https://synapse.zhihuiya.com/blog/%E6%B2%83%E6%A3%AE%E7%94%9F%E7%89%A9rsv-mrna%E7%96%AB%E8%8B%97%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E8%AF%95%E9%AA%8C%E8%8E%B7%E6%89%B9 10.30 东阳光药首款 siRNA 新药获批临床 10 月 30 日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公开显示，东阳光药申报的 1 类新药 HECN30227 获批临床，拟定适应症为慢性乙型肝炎。 HECN30227 是东阳光药基于小核酸技术平台自主研发的首款 siRNA 药物，可同时消除 cccDNA 和 intDNA 来源的乙肝表面抗原（HBsAg）。临床前数据表明，该产品具有泛基因型活性，可高效降低 HBsAg 水平，对核苷类药物耐药株同样保持突出药效。该药物采用东阳光药独特设计的 HEC-GalNova（N-乙酰半乳糖胺）肝靶向递送系统，在实现精准高效肝脏递送的同时大幅降低脱靶风险。参考资料： https://www.cs.com.cn/ssgs/gsxw/202510/t20251030_6520341.html https://www.cde.org.cn/ 11.03 环码生物 HM2002 再获临床试验许可 11 月 3 日，上海环码生物医药有限公司自主研发的环状 RNA 药物-HM2002 注射液（以下简称 HM2002），再次获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验许可（IND）。本次获批的新适应症为难治性心绞痛（Refractory Angina）。 HM2002 注射液为新一代环状 RNA 药物，此前已于今年 1 月在国内获批临床，拟用于治疗缺血性心脏病。该疗法通过在心肌内稳定表达血管内皮生长因子（VEGF），显著促进血管新生与心肌灌注，从而加速心脏功能恢复。与传统的线性 RNA 相比，HM2002 所采用的环状 RNA 技术具有更高的稳定性和更低的免疫原性，在治疗应用中展现了独特的优势。参考资料： https://www.cde.org.cn/ 11.06 悦康药业：双链 siRNA 新药获批临床 11 月 6 日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，悦康科创医药和天龙药业共同申报的 1 类新药 YKYY013 注射液获批临床，拟开发治疗慢性乙型肝炎病毒感染，受理号为 CXHL2500882。这是一款偶联 GalNAc 配体的化学合成双链 siRNA 药物，其通过 RNA 干扰作用有效沉默 HBV 基因组转录的 mRNA，进而抑制乙肝病原蛋白的产生，抑制 HBV 的复制，并为宿主免疫重建创造条件，最终实现乙肝的功能性治愈。该产品此前已经在美国获批 IND。根据悦康药业介绍，临床前研究结果显示，YKYY013 注射液在体内、外均显示了显著的 HBV 病毒抑制活性，并表现出对 HBV 十种基因型（A–J）广泛的抑制效果。临床前体内药效学试验结果显示，单次和多次给药后，YKYY013 均能够显著降低实验小鼠的 HBV DNA、HBsAg、HBeAg 等病毒标志物水平，并呈现明显的剂量依赖效应关系；在 AAV-HBV 的转染小鼠试验中，各剂量组均观测到不同程度的 HBV DNA 和 HBsAg 清除现象，同时伴随抗 S 抗原抗体（HBsAb）产生。该产品还显示了良好的安全性和耐受性。参考资料： https://www.cnpharm.com/c/2025-11-06/1083960.shtml https://www.cde.org.cn/ ✦ 国内投融资及合作信息 ✦ 10.28 瑞博生物再次递交港股 IPO 10 月 28 日，瑞博生物在港交所递交招股书，拟在香港主板上市。这是继其于 2025 年 4 月 25 日递表失效后的再一次申请。瑞博生物，于 2025 年 10 月 24 日，获中国证监会境外发行上市及境内未上市股份“全流通”备案通知书，可发行不超过 1.84092043 亿股普通股、67 名股东拟将所持合计 1.3420311 亿股境内未上市股份转为境外上市股份并在香港联合交易所上市。参考资料： https://xueqiu.com/6620276709/360633441 11.05 微滔生物宣布完成超亿元融资 11 月 5 日，微滔生物科技（上海）有限公司（下称“微滔生物”）宣布完成超亿元人民币规模的天使轮融资。本轮融资由全球领先的创投机构启明创投领投，B Capital、杏泽资本及顺禧基金共同跟投。融资资金将主要用于核心技术平台迭代优化以及首款候选产品在自身免疫疾病领域的临床转化和开发。微滔生物成立于 2025 年 6 月 25 日，系北京沙砾生物医药股份有限公司（下称“沙砾生物”）的 in vivo CAR-T 平台分拆而成。微滔生物基于靶向LNP递送系统开发的 in vivo CAR-T 疗法，专注于为血液瘤及自身免疫疾病带来革新性的治疗手段，可直接在患者 T 细胞内完成 CAR 的表达，患者无需历经传统自体 CAR-T 疗法的细胞分离、扩增与清淋预处理等流程，从根源上解决了自体 CAR-T 疗法“成本高、周期长、毒性大”三大核心痛点，有望显著压缩治疗流程周期，实现细胞治疗向现货型药物的进化，大幅提升患者可及性。参考资料： https://36kr.com/p/3539553724313730 11.08 圣因生物与礼来达成研发战略合作 11 月 8 日，专注创新 RNAi 药物研发的圣因生物（SanegeneBio），宣布与礼来制药公司（Eli Lilly and Company，以下简称“礼来公司”）达成一项全球研发合作与许可协议，双方将基于圣因生物专有的 LEAD™ 平台共同推动针对代谢性疾病的 RNAi 候选药物的开发。 LEAD™（Ligand and Enhancer Assisted Delivery，新型配体与增效基团协同递送）平台，是圣因生物自主研发的一种组织选择性递送技术，能够实现 RNAi 药物在肝外组织与细胞中的高效、特异性递送。基于该平台，有望开发出每年仅需两次皮下给药的代谢性疾病突破性疗法。圣因生物将负责基于 LEAD™ 平台为双方合作项目筛选并确定最优 RNAi 活性分子，礼来公司将负责后续药物的 IND 申报研究、临床开发和商业化。根据协议条款，圣因生物将获得包括首付款和股权投资的近期付款。此外，圣因生物还有权收取后续高达 12 亿美元的开发、监管和销售里程碑付款，以及商业销售的分级特许权使用费。参考资料： https://xueqiu.com/4797094524/360711763 国外近期要闻 ✦ 国外药物研发进展 ✦ 10.27 Intellia ATTR 体内基因编辑疗法出现 4 级肝脏毒性副作用 10月27日，Intellia Therapeutics宣布Nexiguran Ziclumeran（nex-z）治疗 ATTR-CM、ATTR-CMPN 的 III 期临床 MAGNITUDE、MAGNITUDE-2 暂停给药和筛选入组。原因是 MAGNITUDE 临床试验中 1 例患者在治疗后出现肝脏转氨酶升高和胆红素升高的 4 级副作用，该患者已经住院，并处于严密监控和接受医疗干预。参考资料： https://ir.intelliatx.com/press-releases ✦ 国外投融资及合作信息 ✦ 10.29 Shaperone、MMV 和 Nanomab 开发mRNA-Nanomab 疟疾疫苗 10 月 29 日，Shaperone 公司宣布，与瑞士非营利组织疟疾药物研发联盟（MMV）达成战略研究合作，共同开发基于纳米抗体的长效抗疟疾药物。此次合作源于 MMV 对 Shaperone 公司纳米抗体技术突破性创新平台的认可。该项目旨在通过将 Shaperone 专有的 NanoMab 平台与纳米抗体的分子简单性以及 mRNA 技术的高效递送能力相结合，开发一种可以快速、大规模生产并向全球（包括发展中国家）供应的产品。双方正共同致力于设计能够同时靶向多种疟原虫抗原，而不仅仅是单一抗原的纳米分子。预计这将对疟疾生命周期的各个阶段产生同步治疗效果。 MMV 是一家瑞士非营利组织，致力于研发一系列可及性强的新型疟疾治疗、预防和根除药物。自 1999 年成立以来，MMV 一直致力于解决研究、开发和可及性方面的关键缺口，率先扩大现有抗疟药物的适用范围，并推动新药创新。 Shaperone 将利用 MMV 的全球网络、专业知识和资源，开发一种适用于发展中国家的单剂量、易于储存的基于 mRNA 的纳米单克隆抗体被动疫苗。MMV 计划利用各种非稀释性金融资源资助战略研究，积极支持候选化合物的临床进入和商业化。参考资料： https://www.thebionews.net/news/articleView.html?idxno=19347 10.30 Alnylam 发布三季度财报 10 月 30 日， Alnylam 发布三季度财报，三季度收入 12.49 亿美元，运营盈利 4.76 亿美元，净利润 3.96 亿美元。值得注意的是，即便去除授权与合作收入，产品销售额即高达 8.51 亿美元，可以实现盈亏平衡。Alnylam 上调全年收入指引，预计全年营收 29.5-30.50 亿美元，其中 TTR 产品收入指引上调至 24.75-25.25 亿美元。 ATTR-CM 获批以来快速放量，助推 TTR 管线收入爆发式增长，Amvuttra 三季度销售额 5.43 亿美元，为去年三季度的 3 倍，主要源于 ATTR-CM 的驱动，贡献了约 3 亿美元销售额。参考资料： https://investors.alnylam.com/press-release?id=29381 11.04 Azalea 获得 8200 万美元融资 11 月 4 日，Azalea 公司宣布获得 8200 万美元融资，该公司计划利用这笔资金，在未来 12-18 个月内将一款治疗 B 细胞恶性肿瘤的 in vivo CAR-T 细胞疗法推进到临床阶段，以及进一步开发一种新型递送技术平台。该公司联合创始人为 CRISPR 基因编辑先驱、2020 年诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 教授。 Azalea 公司的核心资产是其新型递送技术平台——包膜递送载体（Enveloped Delivery Vehicle，简称为 EDV），该递送技术由 Jennifer Hamilton 在 Jennifer Doudna 教授实验室完成，该技术已于 2024 年 1 月发表在了 Nature BIotechnology 期刊上，题为 In vivo human T cell engineering with enveloped delivery vehicles。Jennifer Hamilton 是这篇论文的第一作者，也是 Azalea 公司的联合创始人兼 CEO。参考资料： https://www.globenewswire.com/news-release/2025/11/04/3180290/0/en/Azalea-Therapeutics-Launches-with-82-Million-Financing-to-Redefine-Precision-Genomic-Medicines-by-Engineering-Cells-Directly-Inside-Each-Patient.html Hamilton, J.R., Chen, E., Perez, B.S. et al. In vivo human T cell engineering with enveloped delivery vehicles. Nat Biotechnol 42, 1684–1692 (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02085-z https://mp.weixin.qq.com/s/tKIWQWfGAwQDiprew11O6A 作者：李昱排版/校对：Levi 审核：Shirley & Vivian

信使RNAsiRNA寡核苷酸临床申请疫苗

2025-11-11

·动脉网

两大关键点获突破，小核酸再度火爆

各大药企近期在小核酸领域动作频频。 11月8日，礼来与圣因生物达成一项价值最高达12亿美元的合作协议，共同开发和商业化用于代谢性疾病的RNAi疗法。就在此前不久（10月30日），信达生物也公开了siRNA专利WO2025223537A1，专利涉及到INHBE靶点的小核酸药物研发进展。INHBE主要在肝脏中表达，已被证明与人类的胰岛素抵抗和体重指数呈正相关。信达生物也加入了自研小核酸药物的队伍。 10月26日，诺华与Avidity Biosciences达成收购协议，收购总价为120亿美元，成为小核酸领域最大金额的并购事件。Avidity为AOC（抗体偶联寡核苷酸）领域先驱，通过AOC药物形式，把小核酸药物靶向递送到肌肉、心脏及其他领域。诺华通过此次收购将获得Avidity的神经学管线和差异化技术平台，包括3个后期临床管线：Del-zota、Del-desiran和Del-brax。再加上稍早之前赛诺菲、CRISPR在这个领域的布局，我们可以看到，小核酸药物再度活跃起来了。在技术层面，随着递送技术的突破，小核酸药物的应用领域扩展到肝脏之外，商业空间被极大地拓展；在商业合作层面，MNC围绕小核酸领域开展了一系列的项目合作乃至大额并购。图1. 小核酸领域最近半年主要的项目合作（资料来源：动脉网整理）尤其是诺华，更是全线出击，围绕小核酸药物领域，在拓展适应症和改进递送系统两个方向展开了一系列的布局。这两个方向也是制约小核酸药物发展的关键点。而随着国内外创新药企在这两个方向获得了突破，小核酸领域迎来了新一波的发展机遇。当前小核酸领域的发展阶段如同“汽车驶上了高速入口，开始进入提速阶段”，佑嘉生物总经理王猛给动脉网作了一个形象的比方。 01 适应症的拓展 2016年以来有多款小核酸药物先后获批上市，2018年之后首个siRNA药物获批，但应用领域集中在肝适应症领域。以siRNA为例，全球已获批的7款siRNA药物，有6款的递送方式采用GalNac，1款采用LNP递送，靶向器官都是肝脏。然而开发仅支持靶肝适应症的药物，递送效率差异不大而且竞争比较激烈。随着创新药企在心血管、肿瘤等大适应症产品上获得突破，小核酸药物的应用领域被拓展，商业价值也被放大。诺华的靶向PCSK9的siRNA药物Leqvio是首个获批慢性病的小核酸药物。这款药物2021年获FDA批准上市，被批准在联合饮食疗法和最大耐受剂量他汀类药物治疗基础上，用于需要额外降低LDL-C的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的成人治疗。也就是说Leqvio最初被批准的适应症为他汀类药物的辅助治疗。Leqvio一年只需注射两针即可持续有效降低LDL-C。 2025年07月31日，诺华宣布美国FDA已批准Leqvio的扩展适应症申请，允许其作为单药，与饮食控制和运动联合使用，以降低成人高胆固醇血症患者的LDL-C水平。自此Leqvio成为治疗高胆固醇血症的一线药物，极大地拓展了商业空间。 2021-2024年Leqvio的销售额由0.12亿美元提升至7.54亿美元，2025H1同比大增66%至5.55亿美元，未来有望成为销售额超30亿美元的重磅药物。Leqvio的成功商业化引领siRNA药物进入常见病领域。目前全球的创新药企在小核酸领域的研发管线持续增加，肿瘤和心血管疾病两类适应症的在研管线数量居前。以国内的siRNA药物为例，心血管疾病领域的在研管线数量居前，研发进展多处于临床早期阶段，表明国内创新药企开始快速进入这一领域。图2. 国内siRNA药物在研管线适应症情况（资料来源：国泰海通证券）目前在国内推进临床的小核酸药物进展居前的均为siRNA路线，其中维亚臻生物的VSA003已经推进到临床Ⅲ期阶段。图3. 临床进展居前的小核酸药物（资料来源：医药魔方） 2024年12月18日VSA003在中国医学科学院北京协和医院顺利完成Ⅲ期临床试验首例患者给药。VSA003是一款靶向ANGPTL3的创新siRNA药物，该药物可通过LDLR非依赖性及依赖性双重降脂机制，有效降低HoFH（纯合子型家族性高胆固醇血症）患者LDL-C水平。VSA003的作用靶点ANGPTL3与临床推荐的他汀类、PCSK9抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、抗氧化类药物、胆汁酸螯合剂、烟酸及贝特类等药物的作用靶点均不相同。鉴于VSA003的新颖机制和治疗潜力，VSA003已在今年1月被CDE授予针对HoFH的突破性疗法资格，有望成为全球首个针对ANGPTL3靶点的获批小核酸药物。从管线数量来看，小核酸领域的“黑马”舶望制药的在研管线数量居前，目前有4款产品推进到了临床Ⅰ/Ⅱ期及临床Ⅱ期阶段。石药、恒瑞、正大天晴等国内创新药龙头企业也有在研产品推进，产品适应症由肝病拓展到了心血管、肿瘤等大病种。尤其值得注意的是，一些大适应症的产品吸引了创新药企的关注。比如文章开头提到的INHBE靶点的小核酸药物。INHBE通过编码Activin E蛋白，与脂肪代谢密切相关。INHBE靶点的小核酸药物开始吸引Biotech的关注。图4. 国内各家INHBE小核酸开始浮出水面（资料来源：医药魔方） 02 递送技术的突破在拓展适应症之外，递送技术的突破成为了小核酸药物发展的另一个方向。递送方式与效率是小核酸药物能否进入细胞发挥作用的关键。小核酸药物进入细胞有两大挑战，一是RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的RNase酶降解；二是带负电的RNA难以跨膜进入细胞内。对核苷酸进行化学修饰可以提高底物特异性、增强对核酸酶的稳定性，而GaINAc技术的发现则解决了小核酸药物的递送难题。 GalNAc能特异性识别肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)，实现了高效肝脏靶向，将足够数量的核酸带入细胞内。递送系统是小核酸产业化的核心壁垒，GalNAc已成为肝内递送的主流策略。因而肝外递送的核心挑战在于如何像GalNAc识别肝脏一样，找到其他组织特异性高表达的受体，并设计出能克服血脑屏障等复杂生物屏障的递送工具，从而实现对肾脏、中枢神经、肌肉脂肪等组织的靶向。目前肝外递送已经获得逐步突破，AOC、TRiM、C16等肝外递送方式崭露头角。 AOC为寡核苷酸（siRNA或者ASO等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性的抗体上所构成。AOC利用抗体对特定细胞表面抗原的高亲和力进行精准识别和结合，进而通过内吞作用被内化进入细胞。进入细胞后，连接子在特定的胞内环境下发生裂解，从而高效释放寡核苷酸有效载荷。AOC可以将核酸药物的高精度选择性与抗体的靶向递送性有效结合。 Avidity Biosciences是AOC领域的龙头公司，其专有的AOC平台能够靶向以前无法触及的细胞类型，并减少脱靶效应。目前Avidity管线中针对1型强直性肌营养不良症（DM1）、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和杜氏肌营养不良症（DMD）这三种不同罕见疾病的三个AOC项目正处于临床开发阶段。此外其他DMD、罕见神经肌肉疾病和罕见精准心脏病项目的AOC药物也在推进中。图5. Avidity Biosciences在研管线（资料来源：公司官网） Del-zota是Avidity管线中目前颇具看点的产品，由靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）的单克隆抗体和寡核苷酸偶联而成，TfR1在肌肉组织中高度表达。靶向TfR1的单克隆抗体可以通过与肌肉细胞表面的受体相结合，增强寡核苷酸的肌肉特异性递送。今年9月，Avidity Biosciences宣布，Del-zota在EXPLORE44和EXPLORE44-OLE试验中取得了积极的新数据。分析显示，持续接受Del-zota治疗一年的杜氏肌营养不良症（DMD）患者在多项功能性指标上，显示疾病进展得到逆转，并且相比基线和自然病程呈现出“史无前例”的改善。Del-zota已获得突破性疗法认定，适用于外显子44跳跃治疗的杜氏肌营养不良症患者。就在前不久，诺华以120亿美元收购Avidity Biosciences，创下年内小核酸领域的最大并购案，这无疑是表明了诺华对AOC技术平台潜力的极大肯定。目前，国内创新药企在AOC领域也开始布局，迦进生物、佑嘉生物等诸多企业纷纷涉足其中。图6. 国内创新药企在AOC领域的管线（资料来源：医药魔方）迦进生物的CGB1001目前在国内处于Ⅰ期临床阶段，用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）患者。日前，CGB1001获得了FDA的孤儿药资格认定，并有望填补国内在这一领域的空白。佑嘉生物在已验证的GalNAc肝靶向平台基础上，深度布局AOC技术平台。在该技术体系中，抗体负责“精准定位”，寡核苷酸承担“靶向干预”，这两大独立技术已相对成熟；而决定产品能否成药、安全性与成本控制的关键，则在于“连接”，即偶联工艺的水平直接关系到药物的开发成败与临床应用价值。佑嘉生物通过自建的位点特异性偶联平台，与上市药企联合开发，已推动多条管线进入临床前阶段，率先实现了从设计到验证的全流程闭环。除AOC技术外，佑嘉生物也重点布局“双靶点-三靶点”药物研发。创始人兼总经理王猛向动脉网表示，多靶点药物需一次性递送更长的寡核苷酸片段，对递送系统的载药能力、组织选择性及代谢稳定性提出极高要求。为此，佑嘉生物的研发团队正持续迭代动态偶联与组织特异性释放技术，以应对多靶点协同治疗带来的技术挑战。小核酸药物领域正迎来“黄金发展期”。依托平台化技术优势，佑嘉生物已相继与多家上市药企和biotech达成合作，共同推进在代谢、心血管、自免等疾病领域管线的产业化进程。小核酸药物的商业化进程，已进入全面加速阶段。在AOC技术之外，其他的递送平台也在开发中。为了解决CNS递送的难题，Alnylam开发了C16偶联递送平台。这一平台的核心技术C16递送是一种利用脂质链-细胞膜相互作用的药物递送系统。十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜相互作用，帮助药物穿透血脑屏障或肺部血管，实现精准递送。C16可以被多种细胞吸收，包括中枢神经系统和肺部的细胞。基于C16平台研发的ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，正在开发用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，该产品由Alnylam与再生元共同合作开发。 Arrowhead则通过其TRiM™平台，成功开发了针对多种疾病的RNAi疗法，适应症覆盖肌肉、代谢、肺部等领域。这些在研产品与一系列MNC达成了授权协议。 2025年9月2日，诺华与Arrowhead达成潜在交易总额20亿美元的合作协议，共同开发用于治疗帕金森病的药物ARO-SNCA。稍早之前，Arrowhead的子公司维亚臻也与赛诺菲达成协议，旨在开发和商业化心血管代谢候选药物。此外，Arrowhead与安进、GSK和武田等企业也达成了一系列合作。小核酸药物的应用领域被持续拓展。最近一年来，不论是小核酸研发企业还是MNC乃至国内的传统药企都在加码小核酸领域。目前国内的小核酸研发已经走在了世界的前列，从项目的数量和发表的文献、专利数量来看，国内外几乎平分秋色。而且国内的产品质量更好、数据验证快、患者入组的速度也好于国外，国内小核酸企业已经在全球具备了竞争优势。随着更多新适应症的药物临床推进到关键节点乃至上市，小核酸药物的前景将会得到更多的认可，届时行业将会进入真正的高速成长期，王猛认为这一时间点的出现或许将在两到三年之内。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。动脉网，未来医疗服务平台

siRNA临床3期上市批准并购核酸药物

2025-11-03

·氨基观察

诺华ADC之外的“执着”

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威不卷ADC的诺华，对于其它非内卷的高价值路线，有着特殊的“执着”。就在10月26日，诺华宣布以120亿美元收购Avidity Biosciences，这笔交易不仅刷新了今年神经科学领域的收购纪录，也为AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）添了一把猛火。事实上，AOC领域的热潮涌动，从去年就已经开始，Avidity、Dyne两家AOC头部药企先后完成了多笔融资，Avidity还就心脏AOC产品与BMS、礼来达成了交易。值得注意的是，在交易不久前，Avidity刚凭借公布的临床数据完成了一笔融资，市场一度认为不会被收购。没想到，诺华迅速出手，开出溢价46%的收购价，直接拿下这位AOC开创者。这也进一步说明，诺华对于AOC领域的期待。 / 01 / 诺华的目标对于诺华来说，120亿美元的高溢价收购，并非冲动行为，而是一场蓄谋已久的补位行动。 Zolgensma基因疗法支撑了诺华多年的罕见病收入，但专利悬崖在即，公司急需新的增长引擎，而Avidity在神经肌肉疾病领域的布局恰好能补上这块空白。正如诺华表示：“Avidity的管线与我们在罕见神经肌肉领域的商业布局高度协同。” 更重要的是，Avidity的管线的临床表现足够硬核，三款核心产品：del-desiran、del-brax和del-zota均进入临床试验阶段且具备FIC潜力。其中del-zota靶向杜氏肌营养不良症（DMD）44号外显子跳跃人群（约占DMD 6-7%），1/2期临床研究结果显示del-zota治疗后40%的患者实现外显子跳跃，蛋白水平显著上升，安全性良好，计划2026年向FDA提交上市申请。 Del-desiran针对强直性肌营养不良症1型人群（DM1），通过修饰DMPK mRNA，从分子层面实现逆转疾病进展。目前已获得FDA快速审批资格和EMA突破疗法认定，目前3期HARBOR试验已完成全部159名患者入组，预计2026年下半年公布数据，有望成为首个获批治疗DM1的药物，诺华预计其销售峰值将达数十亿美元。 Del-brax则面向面肩肱型肌营养不良症（FSHD），其机制针对DUX4基因表达下调，早期试验在关键运动功能指标（10MWRT、TUG、QMT）上均显著优于安慰剂组，无严重不良事件，目前3期临床试验正在进行中。据诺华预计，这些管线在2030年前可覆盖超50亿美元的市场，为其贡献占比1~2%的销售增长。尽管相比二级市场股价溢价较高，但诺华CEO认为“时机正好”，如果等到明年一项备受期待的3期数据出炉，这笔交易的规模可能会“翻倍”。在del-desiran有望上岸前出手，既踩准Avidity的价值，也能立刻强化自身RNA布局。过去两年，诺华通过多笔交易布局了神经科学小分子、基因疗法和血脑屏障技术，如今AOC再一次填补了诺华RNA疗法布局，从siRNA到ASO再到AOC、从肝脏到肌肉、再到中枢，形成了独特的核酸药物体系（RNAx）。 / 02 / 下一代ADC？ 120亿美元交易不仅是在小核酸领域的“上头之举”，更是对“下一代ADC”的押注。随着多款ADC药物的成功上市，以ADC为基础的新兴药物偶联模式的研发正在迅速展开。而AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）抗体-寡核苷酸偶联物，则利用了ADC的设计思路，将RNA疗法与抗体药物的靶向递送结合起来，用抗体“引路”，让小核酸药物精准送达目标组织。独特之处在于，传统小核酸药物siRNA、ASO等的载体LNP或GalNAc系统只能高效递送至肝细胞。而AOC通过抗体靶向机制，让RNA药物能跨出肝脏的限制，进入更复杂的组织，比如骨骼肌、心脏甚至中枢神经系统。这也是Avidity AOC平台的的创新之处：利用TfR1（转铁蛋白受体1）抗体实现膜内传递。TfR1作为靶向肌肉膜蛋白，具备协助高效穿透肌肉细胞膜的能力，让RNA药物能进入细胞内部并对mRNA进行调控。一项临床前研究显示，基于TfR1 AOC进行寡核苷酸递送，mRNA沉默在骨骼肌和心脏中最为显著（80%），在其他主要器官中几乎没有活性影响，对肝脏沉默影响更是明显小于siRNA。同时，与小分子/抗体药物相比，核酸药物的作用位点在mRNA或特定的核酸序列，不受蛋白不可成药靶点的限制。这也让AOC的研发成功率显著提高且周期更短。此前，Uckun研究组利用生信筛选ALL抑制基因并制备AOC，在SCID小鼠中连续给药14天，与对照组相比可实现无白血病生存期延长一倍。可以说，AOC既继承了抗体的靶向能力，又补上了RNA药物的短板。更值得关注的是，AOC的机制更安全。传统病毒载体如AAV存在明显的免疫原性风险，LNP也容易在非靶组织聚集，而AOC通过抗体的特异性递送，大幅降低了系统性毒性，避免肝脏蓄积等问题。同时，利用抗体药物的稳定性结构，也能提高小核酸的稳定性。 Avidity的del-brax在FSHD的1/2期FORTITUDE试验中显示良好的安全性，不良反应均为轻度或中度，无严重不良反应事件，且无患者退出，无停药。此外，del-desiran、del-zota在临床中同样显示出优异的耐受性，未见抗体相关免疫反应或肝毒性。既有ADC的精准杀伤，又有RNA疗法的基因调控，安全性也展现出潜在优势，AOC被称为“下一代ADC”不为过。 / 03 / 新一场角逐赛 AOC更大的想象空间，在于它不止于罕见病。目前AOC技术已经延展到心脏病、自免和中枢神经系统等多个领域。仍以Avidity为例，其计划分拆出心脏管线公司SpinCo，正研发AOC1086和AOC1072，分别针对PLN和PRKAG2突变型心脏病，此前已于BMS、礼来先后展开合作。通过公司此前的管线来看，未来也有望在炎症、肿瘤甚至阿尔茨海默病方向取得突破。而通过TfR1介导跨BBB递送，AOC还能涉足CNS领域。这样看，AOC的边界几乎是开放的，只要找到合适抗体，就能把RNA送到想去的地方。潜力巨大且尚未卷起来，这或许是诺华斥巨资收购Avidity的核心逻辑。当然，AOC领域，并非Avidity一家独大。 Dyne Therapeutics作为AOC领域的另一头部玩家，凭借FPRCE平台正快速推进临床。其Dyne 101在肌强直症2期研究中展现了稳定改善且无贫血副作用，安全性优于对照组，分析师认为Dyne的2期临床数据公布比Avidity 3期 HARBOR试验的更早，结果优异或能实现反超。 Tall Therapeutics的产品线则基于靶向Toll受体建立的TRAAC平台，其中TAC-001是一种全身递送的AOC，针对实体瘤已开展临床试验；Denali的OTV平台则将药物投送聚焦在大脑，其治疗HD的疗法DNL310，已于年初提交新药临床试验申请。与此同时，在中国也已有AOC“开荒者”登场。迦进生物、佑嘉生物等企业正在布局AOC技术，其中迦进生物的TfR1抗体-siRNA药物CGB1001在10月获得FDA孤儿药资格认定，用于DM1治疗；不久前，迦进生物完成B轮融资，显然国内市场已对AOC赛道的产生关注。佑嘉生物则携手阳光诺和共建AOC平台，推动本土创新与产业化结合，预计2026年有多款产品进入IND。其中AOC药物ABY001，具有稳定性优势，可实现3-6个月给药一次。新一轮竞速中还有如药明生物在内的CDMO药企建立AOC设计及生产业务。如今，诺华120亿美金的交易，彻底点燃了AOC赛道的热情，期待AOC开荒者们的表演。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

信使RNA临床3期基因疗法并购快速通道

100 项与 CGB-1001 相关的药物交易

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