TfR1 x DMPK

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 丨猎药人俱乐部研究团队整理 一半火焰，一半海水，小核酸药物以及核酸递送新技术的出现，带给疾病新的破解方式，但仍难逃创新药研发的九死一生定律。根据cortellis统计，迄今为止小核酸领域共有194款药物终止研发、826款药物18个月以上未报告进展，另有十余款药物处于暂停/撤市状态。 目前处在活跃状态的小核酸管线仅占历史所有管线的不足1/4，其中进入临床阶段的管线仅有312个，占所有管线的28.8%。 全球小核酸管线阶段分布 “活跃”筛选条件：cortellis、insight数据库中18个月内有进展的小核酸管线，去掉暂停/停止/未报告进展/非积极的项目 在这真正活跃的312条小核酸管线中，我们能挖掘哪些信息？哪些企业是真正活跃管线的拥有者？又有哪些管线有成为重磅药物的潜力？ 01 全球小核酸活跃管线共计312条，siRNA和ASO各占1/3 全球312条临床阶段小核酸活跃管线中，临床II期以上阶段的管线已占比超过50%，其中有两条管线处于NDA阶段，分别为赛诺菲/Alnylam的治疗血友病的小干扰RNA（siRNA）疗法fitusiran，和Ionis用于降脂的反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen。 全部active项目中，NDA阶段有2个，Phase 3 阶段有22个，Phase 2 阶段有141个，Phase 1 Clinical有133个，Clinical有14个。 从药物类型来看，siRNA和ASO依然是占比最多的管线，分别有109条（35%）active的siRNA管线和105条（34%）active的ASO管线，且分别有一款药物处于申请上市阶段。 临床阶段活跃小核酸类型分布 siRNA和ASO管线数量相差不大，但是临床阶段分布情况差别较大，ASO大多数临床项目处于临床中后期，而siRNA的管线则主要分布在临床早期。 02 三巨头Active项目数量遥遥领先，中国两家新药企业挤进TOP10 拥有临床阶段小核酸active管线数量TOP10企业分别为Ionis（24条）、Arrowhead（14条）、Alnylam（13条）、罗氏（7条）、再生元（7条）、瑞博生物（6条）、渤健（6条）、礼来（6条）、阿斯利康（5条）、GSK（5条）、舶望制药（5条）。 值得一提的是，瑞博生物和舶望制药两家中国创新药企业挤进了全球小核酸active管线TOP10企业中。 这些小核酸active管线TOP10企业可以大致划分成三种：一类企业拥有丰富的技术积累和管线储备，例如小核酸三巨头Ionis、Arrowhead、Alnylam多年深耕小核酸技术，在Active项目管线储备和技术能力上遥遥领先；此外， 随着MNC小核酸争夺战进入白热化，MNC也挤进这一榜单，小核酸未来的商业化战场少不了大药企的比拼；最后，从我国企业舶望制药的身上，我们看到了年轻的新锐企业也可以凭借优异的执行效率，快速推进多个项目取得active进展。 03 国内小核酸赛道活跃企业35家，一半扎根国内，一半海外申报 全球小核酸active项目所涉及的企业共有255个（包括原研和引进企业），其中：中国企业有35个，美国企业有115个，欧洲有61个，其他有44个。中国企业作为原研的管线数量为41个，其中有一半（53.7%）进行了 海外申报。 国内企业除瑞博生物（6条）和舶望制药（5条）以外，active管线数量较多的企业还包括圣诺医药（3条）、维亚臻生物（3条）、圣因生物（3条）。 04 13款值得关注的小核酸药物 1）预计下半年获批：2款 Ionis：Olezarsen 作用机制:ApoC3抑制剂 适应症:家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）2030年销售额预测：3.99亿美元 Olezarsen是一种ASO疗法，能够抑制机体产生ApoC3。ApoC3是一种在肝脏中产生、调节血液中甘油三酯（TG）代谢的蛋白。Balance临床3期试验结果显示，FCS患者每四周接受一次80 mg olezarsen皮下注射治疗，患者的TG水平持续显著降低（经安慰剂调整），治疗6个月降幅为44%；治疗第6个月到第12个月期间降低59%；经安慰剂调整后的apoC3降幅在接受治疗6个月时为74%，在12个月时为81%。美国FDA已接受olezarsen用于治疗FCS成人患者的新药申请（NDA）并授予优先审评资格，预计在2024年12月19日前完成审评。Ionis还计划在今年在欧盟和加拿大递交监管申请。根据cortellis预测，Olezarsen 2030年销售额有望达到3.99亿美元。 赛诺菲/Alnylam：Fitusiran 作用机制:抗凝血酶III抑制剂 适应症:血友病A与血友病B2030年销售额预测：2.98亿美元 Fitusiran是一款小干扰RNA（siRNA）疗法，旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。Fitusiran可降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。在两项3期临床研究中，与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得中国国家药监局（NMPA）受理，并于6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。 2）销售预测＞10亿美元的潜力重磅药物：5款Arrowhead：ARO-ANG3 作用机制：ANGPTL3抑制剂 适应症：血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG） 未来收入预测：销售峰值45亿美元（根据Zacks Investment Research） ARO-ANG3是公司开发的一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG）。2024年5月在《新英格兰医学杂志》上发表的一项2期试验评估了zodasiran治疗混合性高脂血症的效果。结果显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中显示出显著降低TG、非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平的效果。其疗效呈现出剂量依赖性，200 mg剂量组的疗效最为显著。此外，Zodasiran治疗还与肝脏脂肪含量的减少相关。Zodasiran的整体安全性良好，未发现与药物相关的严重不良事件，但需注意在已存在糖尿病的患者中可能出现的糖化血红蛋白水平升高问题。 不过，根据Firece网站的最新报道，在资金流的压力下，Arrowhead Pharmaceuticals正在面临对两款心脏代谢疾病候选药物进行抉择，他们暂时需要放弃zodasiran，以便能全力支持另一个候选药物plzasiran的开发。不过，虽然Arrowhead计划倾全司之力在2025年将plzasiran推向市场，但仍希望能找到一个合作伙伴，来开发已经失去优先地位的zodasiran。 Ionis/诺华：Pelacarsen 作用机制：LP(a)抑制剂 适应症:主动脉瓣狭窄;心血管疾病;高脂蛋白血症2030年销售额预测：25.78亿美元 Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。目前Pelacarsen已完成I期与II期的临床研究。II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 III期试验（NCT04023552）主要观察其对心血管疾病患者的主要心血管事件的影响，该临床试验正在进行中。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。根据cortellis预测，Pelacarsen2030年销售额有望达到25.78亿美元。 Avidity：Delpacibart etedesiran 作用机制：DMPK抑制剂 适应症:DM1 2030年销售额预测：20.69亿美元 Delpacibart etedesiran（Del-desiran，AOC 1001）是一款anti-TfR1抗体偶联寡核苷酸，含有可以结合TfR1的单抗以及偶联靶向DMPK mRNA的siRNA（siDMPK.19）。TfR1抗体能够有效将AOC 1001递送到骨骼肌和心肌细胞，siRNA成分siDMPK.19则能够降低DMPK mRNA水平，进而减少细胞核中的CUG，释放MBNL，恢复正常的mRNA加工。 AOC1001治疗DM1的I/II期MARINA试验和MARINA-OLE试验最新数据显示，与END-DM1自然疾病历史数据相比，接受delpacibart etedesiran治疗的患者在多个功能指标的疾病进展出现逆转，患者的肌强直、肌肉力量和活动能力都显著改善，且安全性和耐受性良好，超过200次输注总计46.2患者年的暴露量。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已授予del-desiran 孤儿药认定，FDA 还授予了del-desiran 快速通道认定和突破性疗法认定。 三期 HARBOR 试验的目的是进一步评估 AOC 1001的疗效，使用的终点包括视频手开合时间(VHOT)、肌肉力量和日常活动能力，三期数据预计在2026年读出。根据cortellis预测，Delpacibart etedesiran 2030年销售额有望达到20.69亿美元。 Ultragenyx：GTX-102 作用机制：UBE3A抑制剂 适应症:天使综合征2030年销售额预测：16.13亿美元 GTX-102是一款鞘内给药的在研反义寡核苷酸新药，旨在靶向和抑制UBE3A反义（UBE3A-AS）转录本的表达，同时激活神经元细胞中父系UBE3A的等位基因表达，产生患者体内所缺失的关键蛋白产物。该药物用于治疗天使综合征，这是由UBE3A基因缺失或突变导致的罕见性神经遗传疾病，患者会出现发育迟缓，平衡障碍、运动障碍以及癫痫发作等情况，大多不会说话。天使综合征经常被误诊为自闭症或脑瘫。目前尚未批准用于该疾病的疗法上市。 4月15日，Ultragenyx Pharmaceutical宣布了其用于治疗天使综合征（Angelman syndrome）的在研疗法GTX-102在1/2期临床试验中取得积极数据：接受GTX-102治疗的扩展队列A和B的患者，在第170天显示出具有临床意义的多领域功能改善。部分剂量递增队列患者在第758天显示出长期和持续的临床益处，远超过自然历史数据。根据cortellis预测，GTX-102在2030年销售额有望达到16.13亿美元。 再生元/Alnylam：Cemdisiran 作用机制：C5抑制剂 适应症:IgA肾病2030年销售额预测：11.67亿美元 Cemdisiran为一款再生元与Alnylam联合开发的C5靶向siRNA疗法。在IgA肾病中，补体系统的异常激活会导致过敏毒素C3a和C5a以及攻膜复合物C5b-9的过量产生，这些物质会损害肾小球结构。Cemdisiran通过精准靶向补体途径的关键成分——C5补体蛋白，有效阻断补体通路的激活，进而降低对肾脏的损害，并显著减少蛋白尿的排泄。 Cemdisiran 治疗IgA肾病的II期试验结果表明其可抑制肝脏中C5的产生，并能显著降低IgA肾病患者的尿蛋白水平。2024年8月13日，III期临床试验（R3918-MG-2018）完成首例给药。根据cortellis预测，cemdisiran2030年销售额有望达到11.67亿美元。 3）其他值得重点关注的重磅「活跃」药物 Arrowhead：plozasiran 作用机制：ApoC3抑制剂 适应症:I型高脂蛋白血症;高甘油三酯血症;脂质代谢紊乱2030年销售额预测：6.67亿美元 Plozasiran（ARO-APOC3）是Arrowhead公司首款研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，是一款靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法。Plozasiran治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，并将脂质恢复到更正常的水平。在多项临床研究中，plozasiran显示可降低FCS、严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。 2024年9月，Arrowhead Pharmaceuticals公布plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的3期PALISADE研究结果。分析显示，试验成功达到主要终点和所有关键次要终点，plozasiran使患者的甘油三酯（TG）、载脂蛋白C-III（APOC3）水平显著下降，并使急性胰腺炎（AP）的发病率显著降低。基于该试验积极数据，Arrowhead打算在2024年底前向美国FDA提交plozasiran的新药申请，并计划随后向其他全球监管机构寻求批准。 Wave Life Sciences：WVE-003 作用机制：HTT抑制剂 适应症：亨廷顿病2030年销售额预测：4.52亿美元 亨廷顿病是由于编码亨廷顿蛋白的HTT基因上出现CAG扩增，导致生成的亨廷顿蛋白突变体（mHTT）产生神经毒性。野生型亨廷顿蛋白对正常神经元功能也具有重要作用，因此HTT基因的突变不但增加了mHTT的产生，也降低了正常蛋白的水平，导致神经突触功能失常、细胞死亡和神经退行性病变。WWE-003是一款潜在“first-in-class”等位基因特异性RNAi疗法，它选择性结合表达mHTT的mRNA，在降低突变蛋白表达的同时，不影响野生型蛋白的表达。 6月26日，Wave Life Sciences宣布，在研疗法WVE-003在治疗亨廷顿病（HD）的1b/2a期临床试验SELECT-HD中取得了积极成果。数据显示，WVE-003总体安全性和耐受性良好，没有报告严重不良事件（SAEs），脑室体积与自然历史一致。在28周评估期间观察到WVE-003组患者显著的mHTT蛋白水平降低，支持每季度或更少频率的给药。在28周评估期间，wtHTT蛋白水平得到维持，验证了等位基因选择性沉默。此外，与安慰剂相比，wtHTT蛋白水平显著增加。 Ionis：donidalorsen 作用机制：激肽释放酶（PKK）抑制剂 适应症:遗传性血管性水肿（HAE）2030年销售额预测：3.90亿美元 Donidalorsen是一款潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致遗传性血管性水肿（HAE）发作的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen可能是治疗HAE的有效预防方法。IONIS授权日本大冢制药负责亚太地区和欧洲的特定区域开发、监管备案和商业化。 今年6月，Ionis公布了donidalorsen在治疗遗传性血管性水肿（HAE）的3期临床试验OASIS-HAE和OASISplus中的积极成果：donidalorsen以每月和每两月的给药方案进行治疗，一年后患者的HAE发作频率显著且持续降低超过90%；从其他预防性治疗转换至donidalorsen治疗的患者，其月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，其中84%的患者更倾向于使用donidalorsen。Ionis 计划今年向美国食品药品管理局（FDA）提交新药申请，如获批准，将在美国独立上市donidalorsen。 Alnylam/罗氏：zilebesiran 作用机制：血管紧张素原配体抑制剂 适应症:高血压2030年销售额预测：3.12亿美元 Zilebesiran（ALN-AGT01）是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，该级联反应已被证实在血压调节中发挥作用，其抑制具有明确的抗高血压作用。 zilebesiran的KARDIA-2临床研究数据表明：对于高血压控制不佳患者，zilebesiran与标准降压药联用，可带来额外的降压获益，降压效果可维持6个月。KARDIA-3 Ⅱ期研究(NCT06272487)已经启动，将评估zilebesiran对经2~4个标准降压药物治疗后血压仍不能有效控制的高血压患者的有效性和安全性，这些高血压患者同时存在慢性肾功能不全，或心血管疾病高危风险。根据cortellis预测，zilebesiran 2030年销售额有望达到3.1亿美元。 PepGen：PGN-EDO51 作用机制：外显子51跳跃疗法 适应症:DMD2030年销售额预测：2.79亿美元 PGN-ED051专门设计用于跳过外显子51，能够帮助大约13%的DMD患者。PepGen认为与现有药物相比，PGN-ED051的不同之处在于它使用了该公司专有的增强递送寡核苷酸技术，将药物直接递送至肌肉细胞，可以更有效地跳过外显子：与所有已获批准药物和已知开发中的候选药物相比，根据公开的跨研究数据，PGN-EDO51在灵长类动物的骨骼肌和隔膜中实现了最高的第51外显子跳跃水平，并且此效果在安全的剂量范围内获得。 今年8月，PepGen发布了其新式候选药物PGN-EDO51的积极临床数据：5mg/kg剂量的PGN-EDO51在三个月给药后，能使患者的外显子跳跃水平高于类似PMO剂量水平的其他寡核苷酸疗法。同时，此药物在肌肉调整后的肌营养不良蛋白水平上，也表现出较基线的显著增长。该公司计划在今后的试验中继续评估PGN-EDO51的疗效，并将着力于推动其二期试验CONNECT2-EDO51的开展。他们期待在更高剂量（10 mg/kg）中观察到更高水平的肌营养不良蛋白产生。 Idera Pharmaceuticals：Tilsotolimod 作用机制：TLR9激动剂 适应症：黑色素瘤2030年销售额预测：/ 在先天性免疫反应的过程中，TLR9扮演着举足轻重的角色，尤其在向肿瘤组织募集T细胞的过程中发挥着关键作用。这一靶点深藏于细胞内部，这使得TLR9激动剂的开发面临重重挑战，以寡核苷酸为药物形式的TLR9激动剂正逐渐成为研究热点。 Tilsotolimod 是一种在研合成 Toll 样受体 9 (TLR9) 激动剂，由Idera Pharmaceuticals开发，获得了美国FDA的快速通道，联合Ipilimumab用于治疗抗PD-1抗体难治性黑色素瘤，以及孤儿药物资格指定用于治疗IIb-IV期黑色素瘤。在I/II期临床试验中，ORR为22%，疾病控制率为71%，中位总生存期(OS)为21个月。目前处于黑色素瘤的关键3期临床（NCT03445533）阶段。 全球三期以上active小核酸管线 （完整名单欢迎私聊后台免费领取~） 参考资料： 公司官网 insight数据库 cortellis数据库 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

RNA干扰(RNAi)疗法的发展始于1998年发表在Nature杂志上的一篇题为“Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans”重要论文。Andrew Fire、Craig C. Mello等科学家发现，使用长双链RNA (dsRNA)能够沉默秀丽隐杆线虫中特定基因的表达。 在该研究的基础上，Thomas Tuschl等在2001年发表的另一篇Nature论文中揭示，使用小干扰RNA (small-interfering RNAs,siRNAs)在哺乳动物细胞中实现了序列特异性RNAi，且不会诱导使用长双链RNA (dsRNA)引发的免疫反应。基于这些重要发现，siRNA在科研及治疗领域的应用开始发展。 来源：Nature Biotechnology 与单链反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides，ASO)不同，siRNA是短的双链RNA (dsRNA)，由一条与靶RNA具有相同序列的正义链，及一条互补引导(反义)链组成。在被细胞摄取后，siRNA与RNA诱导沉默复合物（RISC，一个由AGO2内切酶、反式激活应答RNA结合蛋白2和DICER1组成的多蛋白系统）相互作用，正义链被清除，引导链（反义链）充当识别靶序列的模板，介导互补靶mRNA的结合及降解，从而终止靶蛋白的翻译。 反义寡核苷酸(ASO)是首个获监管部门批准的寡核苷酸药物，合成ASO可以被设计成靶向剪接信号序列并调节pre-mRNA剪接(图1a)，也可以被设计成结合靶mRNA中的互补序列，并招募核糖核酸酶H1 (RNase H1)以降解靶mRNA(图1b)。外源性siRNA是内源性miRNA的“表亲”，利用siRNA诱导沉默复合物（siRISC）介导基因沉默(图1c)。miRNA利用miRNA诱导沉默复合物(miRISC)通过使mRNA脱帽或缩短poly(A)尾巴介导基因沉默（图1d）。（来源：Nature Biotechnology） 目前，全球已有6款RNAi药物获批上市，验证了RNAi疗法在人类中的应用。随着RNAi不断取得治疗突破，该赛道的产业热度也在急剧上升。2023年以来，制药巨头BD之风也吹到了RNAi领域，罗氏牵手Alnylam（潜在交易总额28亿美元）、BI牵手瑞博生物（潜在交易总额超20亿美元）、诺华牵手舶望制药（潜在交易总额41.65亿美元）……MNC已毫不掩饰对RNAi疗法的兴趣。此外，从管线来看，医药魔方NextPharma®数据库显示，截至2024年7月26日，全球有超620个RNAi项目同步在研。 已获批上市的RNAi疗法 来源：Nature Biotechnology RNAi疗法具有特异性沉默几乎任何治疗靶点的潜力。然而，将这类创新性疗法带给更多患者仍面临巨大的挑战，其中递送问题最为突出。过去几年，RNAi疗法递送技术进展如何？RNAi疗法的靶点选择有何讲究？临床开发有哪些注意点？未来的优势发展方向在哪？近日，来自University of Massachusetts Chan Medical School的两位科学家在Nature Reviews Drug Discovery 杂志发表一篇综述文章，就以上问题展开了深入探讨。 来源：Nature Reviews Drug Discovery   01   递送突破 siRNA向靶组织或细胞类型的功能性递送受到多种因素的影响，包括给药途径、生物屏障、外渗、组织或细胞摄取和内体逃逸。目前获批用于递送siRNA的技术包括LNP和基于GalNAc的偶联技术（肝脏递送）。其中，偶联介导的递送是目前临床上递送siRNA的主要平台。在LNP和GalNAc介导肝脏递送取得成功后，目前适合递送的组织正在扩大。其中，中枢神经系统(CNS)、眼睛、肺、肌肉和皮肤递送显示出可喜的进展，其他组织（包括肾脏、心脏、脂肪、胎盘和胰腺等）的递送也正在积极探索中。这些进步主要归因于最近递送平台和给药模式的创新。例如，通过局部给药（local administration）可将siRNA选择性递送至中枢神经系统（CNS）、眼睛、肺和皮肤；通过系统递送（systemic delivery）可以使siRNA到达肌肉、肾脏、心脏、脂肪、胎盘和胰腺，虽然这种方法没有选择性，但siRNA在可接受的剂量水平下会优先在这些组织中的某些细胞类型中积累。 在不同组织中实现治疗性RNAi递送的技术 来源：Nature Reviews Drug Discovery ▌系统性递送 偶联介导的递送 GalNAc偶联siRNA结合细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），通过内吞作用，促进肝细胞摄取。已获批上市的6款RNAi疗法有5款使用了GalNAc系统。GalNAc介导的肝细胞递送是一种独特的情况，肝脏的天然过滤功能、高血流量、开窗内皮以及ASGPR的快速循环共同导致了强大的疗效和持久性。目前，一些靶向偶联物，包括抗体、工程蛋白、肽、适体和脂质，正在开发用于siRNA肝外递送(图2a)。 肝外递送 改变药代动力学特征以改善siRNA全身分布和促进肝外疗效的策略（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） siRNA向非肝组织的系统递送在概念上是复杂的，需要更好地理解驱动清除和生物分布的原理。siRNA的生物分布可能受到给药途径、核酸酶稳定性和清除器官生理特性的影响。肝脏和肾脏是系统注射siRNA的主要清除器。肝脏较高的血流速率、不连续的内皮以及肾脏的天然过滤功能会在达到充足的系统积累之前就清除大部分注入的化合物。 一般来说，骨架（scaffold）的整体亲疏水比决定了siRNA的清除模式。高疏水性siRNA在肝脏中被清除较多，高亲水性siRNA在肾脏中被过滤较多。事实上，与肌肉和中枢神经系统等组织(通常1–2 μg g−1就足够了)相比，肾脏中的靶向沉默需要高近两个数量级的siRNA积累(>100 μg g−1)。因此，对于肾脏，需要额外的化学改造，如增强稳定性和内体逃逸，以提高疗效。肾脏是许多肾脏疾病的重要器官，siRNA成功递送到肾小球内皮细胞和足细胞等细胞类型，将开启前所未有的机会。 有研究显示，脂质偶联物（如docosanoic acid，phosphocholine (PC)–DCA）能够显著改善了siRNA的系统分布，在包括肌肉、心脏和脂肪在内的几种肝外组织中显示出疗效。除了表现出更好的肝外摄取外，这类化合物还显出更好的安全性。一项治疗先兆子痫的I期临床试验正在评估PC–DCA偶联siRNA对sFLT1的调节作用。此外，2′-O-hexadecyl (C16)脂质偶联siRNA正在临床前和临床研究中被广泛评估。 显示出强大系统肝外效用的其他类型偶联物包括抗体、抗体片段和工程蛋白。这类偶联同时显著增加了siRNA药物的总体大小，从而通过降低肾脏清除率促进系统分布。 抗体偶联siRNA进展最快的是使用靶向转铁蛋白受体1 (TfR1)的单抗，可用于骨骼、心脏和平滑肌递送。在一项临床前研究中，靶向SSB mRNA(编码小RNA结合外切酶保护因子La)，单次静脉注射6 mg kg - 1剂量的anti-TfR1–siRNA偶联物导致高达75%的靶点下调。一项针对人类患者的I/II期研究表明，使用anti-TfR1–siRNA靶向肌张力蛋白激酶(DMPK)治疗1型强直性肌营养不良，可显著改善疾病预后。 Centyrins是一类小的，工程化的人类蛋白质衍生物，也被用于siRNA肝外递送。centyrin-siRNA偶联平台显示出有希望的系统递送特性。一项使用centycin -conjugated siRNA (ABX1100)用于肌肉递送，以沉默糖原合成酶1 (GYS1)基因以治疗庞贝病的I期试验正在进行中。 肽偶联也有望发展为siRNA的递送平台。肽可以合成，因此CMC相对不那么复杂。胰高血糖素样肽1（GLP1)是GLP1受体的一种配体，已被成功地用于将ASO递送到胰岛细胞。许多学术实验室和制药公司正在进一步探索肽偶联作为一种有前途的siRNA递送策略的潜力。 适配体是第一批被探索用于递送siRNA和其他寡核苷酸疗法的偶联物之一，但可能由于早期的一些尝试观察到的持久性有限，目前还没有在转化领域获得太多的关注。不过，最近适配体在疾病动物模型中取得了显著进展，特别是靶向肿瘤相关的某些生物标志物，因此具有临床转化的潜力。 另一种改善系统递送的策略是使用纳米结构（nanoconstruct）作为siRNA的载体。不过，某些包含大量siRNA的高载荷设计可能会触发不希望的免疫反应。因此，为了更好地利用纳米结构递送siRNA，需要增强对如何避免潜在免疫原性和改善有效载荷释放的理解。 ▌局部递送 经优化的siRNA局部给药到中枢神经系统、眼睛、肺和皮肤已显示出强大的疗效。将化合物直接递送到这些相对封闭或易于进入的组织中，可以增强滞留，并确保化合物的充足供应以供细胞摄取。如前文所述，siRNA的分子性质（如疏水性、分子大小）也能够降低清除，并促进摄取。举例来说，偶联C16脂质链到siRNA正义链上可以在啮齿动物和非人灵长类动物(NHPs)的中枢神经系统、眼睛和肺中实现安全、有效和数月的沉默。此外，当siRNA进行局部给药时，可以测试多种优化骨架结构的设计，不同的骨架可以产生不同的细胞类型摄取谱。 siRNA局部递送（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） 中枢神经系统 通过直接注射到脑区或注入脑脊液(CSF)，将siRNA治疗药物递送到中枢神经系统是可行的。给药方案是向中枢神经系统递送siRNA的重要考虑因素。将二价siRNA注射到脑脊液中支持广泛分布：在脑脊液高暴露区域(如海马体、丘脑、皮质和脊髓)积累水平高，而在更深区域(如尾状核和壳核)积累水平较低。因此，CSF注射治疗性siRNA可能适用于治疗累及皮质、海马体和脊髓的神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病。 皮肤 皮肤是siRNA局部递送最大和最容易接近的人体组织。但局部递送大分子（如siRNA）穿过皮肤屏障的最外层(即角质层)是具有挑战性的。皮内注射是一种可行的siRNA递送方法，在临床上通常用于局部皮肤病适应症的治疗。疏水偶联物可以显著改善局部注射后siRNA在皮肤中的滞留。未来的研究重点包括在猪模型（更接近人类皮肤）中测试不断优化的siRNA平台的皮内注射效果，以促进临床转化。 体外移植 将siRNA递送到离体器官用于移植是一个潜在的令人兴奋的应用。机器灌注递送siRNA沉默参与缺血再灌注损伤的基因有助于保持移植器官的质量。递送沉默免疫因子的siRNA可能有助于减少快速的移植排斥反应。这绝对是一个值得关注的领域。   02   临床开发五大“关键点” siRNA药物的开发与传统的小分子和生物制剂有很大的不同，主要区别在于siRNA的PK特性和靶向特异性可以独立优化：PK特性由整体化学骨架和偶联定义，而靶向特异性主要由向导链序列定义(图2a)。值得注意的是，平均而言，siRNA候选药物的设计和开发走向临床验证的成功率大大高于传统管道的成功率，但依然有一些关键因素需要重视： 靶点选择 RNAi药物开发的临床适应症和靶点选择（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） 成功开发用于某一临床适应症的siRNA药物需要选择相关靶点。考虑靶点选择的基本因素是将siRNA递送到靶组织的能力（具有强大的有效性和可接受的安全性）。如前所述，当前肝脏递送已经经过充分验证，中枢神经系统、肺、眼睛、肌肉和皮肤递送也有可靠的动物数据。第二个关键因素是了解递送系统的分布。举例来说，大多数肌肉靶向偶联物也会递送到心脏和肝脏病诱导靶点沉默。因此，对于治疗应用，开发人员应确保靶点优先在预期组织中表达，或者off-tissue调控是良性的。 此外，需要注意的一点是，如果某个疾病的靶点过度上调，那可能会超过RNAi机制的能力。一个替代策略是靶向与该靶点相互作用的上游信号因子。另一个方法是，使用多靶向siRNA再额外靶向其它靶点，或者联合其它药物类型实现协同效应。同时，靶点选择还需要考虑mRNA turnover率对siRNA药效的影响。研究表明，高turnover率的mRNA更能抵抗RNAi介导的沉默。 靶点表达细胞类型的增殖速率也会显著影响siRNA的效力和持久性。随着时间的推移，快速分裂的细胞会稀释内化siRNA的细胞浓度。因此，活跃分裂细胞（例如肿瘤细胞和表皮角质形成细胞）中的RNAi活性可能会降低，需要重复给药以维持沉默效果。相比之下，siRNA的持久性通常在非分裂状态的细胞类型中持续更长时间，比如神经元。 另一个重要的考虑因素是临床有效性。在很长一段时间里，人们认为siRNA不能与小分子和生物制剂竞争，因此，没有考虑已经有有效药物的靶点。然而，一年两次或一年一次给药频率的潜力，支持实际的便利性和患者依从性，现在使siRNA成为一种非常有吸引力的替代modality。最明显的例子是inclisiran，它靶向PCSK9，降低失调的胆固醇水平，尽管市场上已经有几种获批的生物制剂。 on-tissue靶向选择性 为了避免off-tissue沉默带来的潜在副作用，一个有用的策略是关注在siRNA递送组织中优先表达的治疗靶点。例如，由MSTN编码的myostatin是一种主要在骨骼肌中产生的肌肉因子，作用于肌细胞抑制肌肉生长。靶向调节myostatin可能对治疗肌肉萎缩症有益。在跨多个组织普遍表达基因的情况下，系统靶向需要通过安全性研究进行仔细评估，因为off-tissue靶向沉默可能会带来潜在的风险。 先导化合物优化 先导化合物优化是连接体外筛选和体内验证的关键步骤。骨架和核苷酸修饰能够显著影响siRNA活性，因此优化过程中的任何重大变化都必须进行测试，以与亲本化合物进行活性比较。先导化合物的优化重点是改善体内递送、效力和持久性。先导化合物应仔细纯化和做好质量控制。在进行全面的临床前安全性和有效性研究之前，对优化的先导化合物物进行快速体内验证以确认靶点沉默情况将有所帮助。 临床前评价 理想情况下，先导化合物的疗效应在相关疾病模型中进行评估。然而，许多人类疾病缺乏动物模型，或者相关模型可用性有限，带了较大挑战。此外，动物模型的相关性——也就是说，它是否准确地反映了人类疾病的特征——是至关重要的，特别是对于炎症性疾病和癌症，这些疾病的确切原因可能是未知的。对于其他疾病，如亨廷顿病和肌强直性营养不良，其潜在机制在遗传水平上得到明确定义，因此，siRNA的设计和临床前评估更加“有利”，特别是当建立了人源化转基因模型时。 临床验证 尽管siRNA在啮齿类动物和NHP中具有良好的临床前安全性，但在临床验证中仍可能存在不确定性，如在revusiran的III期试验中所见，该试验导致了意外死亡率。尽管进行了广泛的调查，但确切原因仍不清楚，这强调了siRNA药物开发的所有阶段都需要进行彻底的安全性评估。 值得注意的是，siRNA药物先导化合物的鉴定和临床前开发的时间较短，这一特点支持针对罕见遗传疾病或对现有治疗无响应的晚期癌症个体化患者开展临床试验的高可行性。这些N-of-1研究（一种基于单个病例进行的随机对照试验）为siRNA药物的快速临床验证和开发提供了绝佳的机会。   03   未来四大优势方向 与传统药物相比，siRNA具有明显的优势，包括它们能够沉默以前被认为不可成药的靶点，开发时间更短，临床持久性更长等。未来，这类药物形式在以下几个领域极具前景： siRNA药物极具前景的未来应用方向（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） 调节疾病相关mRNA异构体 转录后过程，如选择性剪接是固有的细胞机制，这会产生来自单个基因的多种调控和编码RNA转录本异构体（ transcript isoform）。这一过程可能导致在生物学功能和病理作用上不同的调节性RNA和蛋白质亚型。由于缺乏RNA或蛋白质异构体的结构特性表征，通过传统的小分子和生物制剂对它们进行特异性调节非常具有挑战性。相比之下，基于寡核苷酸的方法提供了在转录后水平上精准靶向疾病相关异构体的解决方案。异构体特异性siRNA的设计需要靶转录本有独特的序列延伸，将其与非靶向（non-targeted）异构体区分开来。使用新兴的强大工具，如长读测序，来确定疾病状态下的异构体表达谱，将极大地增加设计siRNA的信心。随着这一领域的发展，siRNA药物选择性调节致病异构体的能力将是前所未有的。 病毒感染 siRNA可能在对新出现的病毒病原体和流行病的快速反应中发挥重要作用。肺和肝脏目前是应用siRNA的有希望的组织，例如用于治疗病毒性肺炎和肝炎。事实上，多种抗乙型肝炎siRNA已经进入临床验证阶段。siRNA可能是治疗病毒性感染性疾病的理想modality。首先，siRNA专门针对病毒RNA成分设计，可最小化对宿主RNA的脱靶效应。其次，通过靶向对维持生存能力至关重要的病毒基因组的保守区域，siRNA有可能覆盖多种现有和未来的病毒株。 调节长链非编码RNA 人类基因组的很大一部分不编码蛋白质，而是产生在基因表达和蛋白质功能中具有调节作用的非编码RNA(ncRNA)。越来越多的证据表明，包括长链非编码RNA (lncRNA，大小超过200个核苷酸)在内的ncRNA可以作为某些疾病的治疗靶点。考虑到lncRNA的多样性及其在生物功能调控中的各种作用，lncRNA的治疗性调控对药物开发人员来说是一个探索较少但充满机会的方向。尽管目前靶向lncRNA，且已取得临床成效的药物有限，但siRNA和其他基于寡核苷酸疗法非常适合开发lncRNA靶向药物，在未来具有很大的潜力。 联合治疗 将siRNA与其他药物形式（如小分子或生物制剂）联合使用，可能会协同改善治疗复杂疾病的临床结果。一项正在进行的研究是Alnylam的siRNA药物cemdisiran联合Regeneron的单抗药物pozelimab治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症。尽管结合了siRNA药物的联合疗法的临床成功尚未确定，但未来的潜力是可以预见的。   小结   从在秀丽隐杆线虫中发现RNAi机制，到在哺乳动物细胞中证明其功效，再到开发一类新的人类药物，RNAi技术在过去20多年经历了一段非凡的历程。除了已获批上市的6款药物，一些晚期临床管线已经显示出有希望的疾病改善效果，这可能导致下一波siRNA药物获批。随着分子设计和肝外递送平台的不断发展，预计在不久的将来siRNA药物的应用将在各种适应症中大幅扩展。 参考资料： [1]https://www.nature.com/articles/s41587-023-02105-y [2]https://www.nature.com/articles/s41573-024-00912-9   近期活动推荐   共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

在2024年这个充满变革的医药行业中，AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）药物以其创新性在精准医疗领域扮演着越来越重要的角色。在持续的龙卷风PD-1和PD-L1的热潮中，以及GLP-1类药物的台风暴雨般的冲击下，核酸药物如润物细无声般地疯狂生长。特别是在2024年这个充满寒流的季节，AOC药物的发展无疑为行业带来了希望的曙光。 AOC药物结合了抗体的高度靶向性和寡核苷酸的基因调控能力，使其在治疗多种疾病，尤其是罕见病和遗传性疾病方面展现出巨大潜力。 AOC药物的发展不仅为患者提供了新的治疗选择，也为医药行业带来了新的增长点。随着技术的不断进步和临床试验的深入，预计AOC药物将在未来几年内实现更多的突破，为医药行业带来深远的影响。 一、作用原理机制 AOC药物是一种创新的生物医药技术，它将寡核苷酸的基因调控能力与抗体的靶向性相结合，实现精准治疗。以下是AOC药物作用原理的详细阐述： 1.靶向性：AOC药物中的抗体部分具有高度的特异性，能够识别并结合到肿瘤细胞表面的特定抗原。这种特异性结合确保了药物能够精确地定位到病变细胞，而不是正常细胞，从而减少了对健康细胞的损害。 2.寡核苷酸的基因调控：AOC药物中的寡核苷酸部分具有调控基因表达的能力。这些寡核苷酸可以是小干扰RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等，它们通过与特定的mRNA结合，抑制或激活目标基因的表达，从而调节细胞内的信号通路。 3.药物递送：AOC药物的设计使其能够将寡核苷酸有效递送到细胞内。这通常涉及到特定的化学修饰或使用纳米技术，以保护寡核苷酸不被体内酶降解，并促进其穿透细胞膜。 4.细胞内作用：一旦寡核苷酸进入细胞，它就会在细胞内发挥作用，通过RNA干扰（RNAi）或其他机制，调节目标基因的表达，从而抑制肿瘤细胞的生长或诱导其凋亡。 5.减少副作用：由于AOC药物的高度靶向性，它可以减少对正常细胞的影响，从而降低了传统化疗药物常见的副作用，如恶心、脱发、免疫系统抑制等。 6.治疗潜力：AOC药物的这种结合策略为治疗多种疾病，特别是癌症，提供了新的可能性。它可以用于治疗那些传统药物难以治疗的疾病，或者作为现有治疗方法的补充。 7.个性化医疗：AOC药物可以根据患者的基因组信息和肿瘤细胞的特定标志物进行个性化设计，实现真正的个性化医疗。 AOC药物代表了生物医药领域的一个前沿方向，它结合了生物技术和纳米技术的优势，为精准医疗提供了强大的工具。随着研究的深入和技术的成熟，AOC药物有望在未来的临床治疗中发挥重要作用。 二、AOC药物与传统药物 治疗机制相比具有何优势？ AOC药物与传统药物治疗机制相比，具有明显的创新性和优势。以下是一些关键的差异点： ★ 1.作用机制的多样性： 传统药物：通常通过小分子药物与细胞内的特定酶或受体结合，调节细胞的生理活动。 AOC药物：结合了寡核苷酸的基因调控能力，可以直接影响基因表达，从而调节细胞功能。 ★ 2.靶向性： 传统药物：可能存在靶点局限性，不一定能够精确作用于病变细胞，有时会影响正常细胞。 AOC药物：通过抗体的特异性结合，能够高度特异性地靶向病变细胞，减少对正常细胞的副作用。 ★  3.疗效持久性： 传统药物：可能需要频繁给药以维持疗效，且疗效可能随时间递减。 AOC药物：通过基因调控，可以实现更持久的治疗效果，有时甚至可以实现一次性治疗的长期效果。 ★ 4.治疗范围： 传统药物：可能受限于药物的化学结构和作用机制，对某些疾病效果有限。 AOC药物：可以针对广泛的基因靶点，为治疗多种疾病提供了新的可能性。 ★ 5.个性化治疗： 传统药物：通常是“一刀切”的治疗方法，对所有患者使用相同的药物。 AOC药物：可以根据患者的基因组信息和疾病特征进行个性化设计，实现精准医疗。 ★ 6.副作用： 传统药物：可能因为作用于多个靶点而产生较多的副作用。 AOC药物：由于高度的靶向性，可以显著减少副作用，提高治疗的安全性。 ★ 7.药物递送： 传统药物：可能面临药物吸收、分布和代谢的挑战。 AOC药物：利用纳米技术和特定的化学修饰，提高了药物的稳定性和细胞内递送效率。 ★ 8.创新性： 传统药物：在不断优化，且作用机制和治疗策略相对成熟。 AOC药物：代表了生物医药领域的前沿技术，开辟了新的治疗途径，具有巨大的创新潜力。 ★ 9.研发挑战： 传统药物：研发过程相对成熟，但创新性可能受限。 AOC药物：虽然面临技术挑战，如药物稳定性、递送效率等，但每项技术突破都可能带来治疗上的革命。 ★ AOC药物的这些优势使其在治疗某些疾病，特别是难以用传统药物治疗的疾病方面，展现出巨大的潜力和前景。随着技术的进步和研究的深入，AOC药物有望成为未来医疗领域的重要力量。 三、谁来填补 AOC领域市场的空白！ 目前，全球范围内并无任何一款AOC产品获批上市，而AOC药物作为一种创新药物，其研发和商业化布局在跨国药企中受到了广泛关注。以下是对各大跨国药企在AOC药物领域的布局和竞争态势的分析： 1. 研发管线：AOC药物的研发管线在各大药企中正逐渐展开。 Avidity Biosciences作为AOC药物研发领域的先驱，一直致力于开发创新的抗体寡核苷酸缀合物，这些药物在治疗罕见肌肉疾病和其他严重疾病方面展现出巨大潜力。2024年2月，Avidity Biosciences宣布完成了一轮重要的私募融资，融资金额高达4亿美元，使得公司的累计融资规模达到了10亿美元级别。这笔资金的注入不仅彰显了市场对Avidity Biosciences技术的信心，也为其研发工作提供了强有力的支持。 AOC 1001作为Avidity Biosciences的主要候选产品，针对的是强直性肌营养不良1型（DM1）的治疗。这种病症的根本病因在于DMPK基因的异常表达，而AOC 1001通过专有的转铁蛋白受体1（TfR1）抗体，将靶向DMPK mRNA的小干扰RNA（siRNA）精准递送到病变细胞，有效降低DMPK mRNA的水平，从而有望从根本上解决DM1的病理问题。AOC 1001的开发不仅代表了AOC药物在临床上的首次应用，也标志着AOC技术在治疗罕见疾病方面迈出了坚实的步伐。 2024年3月，AOC 1001的临床研究迎来了重要的里程碑。在MARINA开放标签扩展试验（MARINA-OLE）中，AOC 1001展现出了积极的长期治疗效果。与自然疾病历史数据相比，AOC 1001在多个临床终点上显示出逆转疾病进展的趋势，为DM1患者带来了新的希望。基于这些鼓舞人心的成果，AOC 1001的3期临床试验HARBOR已经正式启动，预示着Avidity Biosciences在AOC药物领域的研发工作即将进入一个新的阶段。 （图片来源：Avidity Biosciences 官网） 作为AOC领域的另一闪耀之星，Dyne Therapeutics虽然比Avidity Biosciences晚了四年成立，但其发展速度却令人瞩目。在成立短短两年后，Dyne Therapeutics就以一种光速般的速度完成了IPO上市，成为生物科技行业里的一个典范，展示了生物技术企业快速成长的潜力和资本市场对其的高度认可。 2024年5月20日，Dyne Therapeutics迎来了其发展历程中的另一个高光时刻。公司公布了两款AOC药物的临床数据，这些数据不仅显示了生物标志物的显著改善，还证明了药物在功能性上的积极效果。更重要的是，这两款药物在研究中展现出了良好的耐受性，这对于任何新药来说都是一个至关重要的指标，意味着它们在为患者带来治疗效果的同时，也能保证患者的安全性和舒适性。 这些积极的临床数据一经公布，立即在资本市场引起了热烈反响。Dyne Therapeutics的股价在当天大幅上涨28%，公司市值随之飙升至31亿美元。这一股价的强劲表现不仅反映了市场对Dyne Therapeutics临床成果的认可，也预示着AOC药物在未来治疗领域的广阔应用前景。 （图片来源：Dyne Therapeutics官网） （图片来源：Dyne Therapeutics官网） 2.MNC争相布局AOC领域： 2019年4月，礼来公司率先与Avidity Biosciences达成了具有里程碑意义的合作。这项合作利用Avidity的创新技术平台，旨在推进一系列潜在新药的发现、开发和商业化。合作覆盖了广泛的治疗领域，包括免疫学以及心血管、肝脏和肌肉相关疾病，彰显了AOC技术在不同医疗需求中的应用潜力。 2021年，BMS通过其全资子公司MyoKardia与Avidity进一步加深了合作关系。这次研发合作聚焦于证明AOCs在心脏组织中的潜在疗效，从而验证了AOC平台技术的广泛实用性和在特定疾病领域的治疗潜力。 到了2023年11月，BMS进一步加强了与Avidity的合作，直接与其签订了全球许可和研究合作协议。这一协议利用Avidity的平台技术，专注于多达5个心血管抗体-寡核苷酸偶联药物靶点的发现、开发和商业化。这不仅加深了BMS在AOC领域的布局，也进一步验证了其对AOC产品强大信心和对未来治疗前景的期待。 进入2024年，罗氏和礼来公司分别公布了各自的AOC专利（WO2024017923A1与WO2024036096），虽然目前尚未有明确的AOC领域产品上市，但这一系列动作无疑表明了MNC们对这一新兴赛道的浓厚兴趣和战略布局。 这一连串的合作和专利公布，不仅反映了AOC技术在医药领域的重要性，也预示着未来在精准医疗和个性化治疗方面，AOC药物有望扮演越来越关键的角色。随着这些合作协议的推进和专利技术的成熟，AOC药物的研发和应用前景将更加广阔。 四、AOC国内市场前景 随着中国医药市场的地位日益提升，国内药企在AOC药物这一创新领域的布局也开始受到关注。目前，国内在AOC药物领域的研发主要由迦进生物引领。 迦进生物是国内首批从事小核酸偶联药物研发的企业之一。其专注于以偶联方式实现小核酸的肝外递送，填补了国内在这一细分领域的空白。"迦进生物的先导产品CGB1001是针对1型强直性肌营养不良症（DM1）的抗体-siRNA偶联药物"，目前正在进行新药临床研究审批（IND）相关工作。此外，迦进生物采用的“定点偶联”工艺在提高收率、纯度、均一性以及体内/外活性方面，相比传统的“随机偶联”工艺有显著的优势。 （图片来源：迦进生物） （图片来源：迦进生物） 虽然目前在国内AOC药物领域的研发还处于早期阶段，但随着技术的进步和市场需求的增长，预计将有更多的国内药企加入这一领域。AOC药物因其创新性和治疗潜力，正在逐渐成为医药行业的一个新兴热点，并为精准医疗领域带来更多的可能性和希望。 五、未来展望 AOC药物作为医药领域的创新方向，预计在未来几年将实现显著发展。这一进展将体现在多个方面：首先，新型偶联策略将不断涌现，优化AOC药物的结构设计，包括改进抗体选择、连接子及寡核苷酸有效载荷，特别是第三代偶联技术的应用，将推动生成具有更佳DARs的均匀抗体药物偶联物。其次，AOC药物的适应症有望从罕见病和遗传性疾病扩展至心血管疾病、肿瘤等更广泛领域，其中AOC 1001针对1型强直性肌营养不良症（DM1）的临床试验已取得积极进展。此外，技术平台和专利平台的建设将加速，以支持更多创新AOC药物的开发，涉及提高寡核苷酸稳定性、膜透性及核内体逃逸能力的化学修饰技术，以及开发更有效的递送系统。 AOC药物的兴起预示着医药行业的一次新变革，特别是在精准医疗领域，它们为特定细胞或组织的靶向治疗提供了新手段，有望提高疗效并减少副作用。随着临床成功和市场接受度的提升，AOC药物将对现有治疗方案产生深远影响。资本市场对AOC药物领域的关注也在增长，融资活动和市场价值的提升，如BMS与Avidity的合作，凸显了AOC药物的商业潜力和市场认可度。 尽管AOC领域的研发目前主要集中在国外公司，但国内药企如迦进生物已开始布局AOC药物的研发，并有望在未来几年内取得更多进展，推动AOC药物在国内的研发和商业化。 总体来看，AOC药物将在未来医药行业中扮演日益重要的角色，为患者提供更多治疗选择，同时促进医药技术的发展和创新。 参考资料 1.Avidity Biosciences 官网 2.Dyne Therapeutics官网 3.其余素材来源官方媒体/网络新闻 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇