A Phase II, Escalating Dose, Open Label Study to Evaluate the Safety of Triheptanoin for the Prevention of Hypoglycemia in Patients With Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MCADD)

This is a medical research study to test a medication in adult patients with a disease called medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD). The medication is triheptanoin, which is currently FDA approved for the treatment of Long-Chain Fatty Acid Oxidation Disorders. Previous research suggests that triheptanoin may also be effective in the treatment MCADD. This study will investigate the safety and efficacy (how well it works) of triheptanoin in patients with MCADD.

开始日期2026-08-01

申办/合作机构

University of Pittsburgh

[+1]

NCT07097311

/ Withdrawn临床2期IIT

A Phase II, Open Label Study to Evaluate the Safety of Triheptanoin for the Prevention of Hypoglycemia in Patients With Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MCADD)

This is a medical research study to test a medication in patients 4 years of age and older with a disease called medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD). The medication is triheptanoin, which is currently FDA approved for the treatment of long chain fatty acid oxidation disorders (FAODs). Previous research suggests that triheptanoin may also be effective in the treatment MCADD. This study will investigate the safety and efficacy (how well it works) of triheptanoin patients with MCADD.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

University of Pittsburgh

[+1]

NCT06340685

/ Recruiting临床1期IIT

An Open Label, Exploratory, Proof-of Concept Study of Triheptanoin as Treatment for Patients With Primary-Specific Pyruvate Dehydrogenase Complex (PDC) Deficiency

This is a medical research study to test a medication in patients with a disease called Pyruvate Dehydrogenase Complex (PDC) Deficiency. The medication is triheptanoin, which is currently FDA approved for the treatment of Long-Chain Fatty Acid Oxidation Disorders. Previous research suggests that triheptanoin may also be effective in the treatment PDC Deficiency. This study will investigate the safety and efficacy (how well it works) of triheptanoin in patients with PDC Deficiency.

开始日期2024-07-11

申办/合作机构

University of Pittsburgh

[+1]

100 项与三庚酸甘油酯相关的临床结果

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100 项与三庚酸甘油酯相关的转化医学

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100 项与三庚酸甘油酯相关的专利（医药）

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108

项与三庚酸甘油酯相关的文献（医药）

2026-01-01·JOURNAL OF INHERITED METABOLIC DISEASE

Elamipretide Improves Mitochondrial Function in Mitochondrial Trifunctional Protein‐Deficient Mice and Human Fibroblasts

Article

作者: Austin J. Szuminsky ; Anuradha Karunanidhi ; Shakuntala Basu ; Lethicia Ferraro ; Meicheng Wang ; Jerry Vockley ; Xuejun Zhao ; Eduardo Vieira Neto ; Yudong Wang

ABSTRACT:

Mitochondrial trifunctional protein (TFP) deficiency is an inherited disorder of long‐chain fatty acid β‐oxidation (FAO). TFP is a heteromeric enzyme composed of two α and two β‐subunits. Despite early detection and dietary treatment, TFP deficiency patients often develop hypoglycemia, rhabdomyolysis, cardiomyopathy, and peripheral neuropathy. Degenerative retinopathy and milder peripheral neuropathy occur in patients with an isolated deficiency of the αTFP subunit of long‐chain 3‐hydroxyacyl‐CoA dehydrogenase (LCHAD) activity. Triheptanoin treatment improves most complications, but not peripheral neuropathy and retinopathy. Notably, TFP also carries a fourth enzymatic function involved in cardiolipin remodeling, which we previously found to be impaired in TFP/LCHAD deficiency. We therefore tested whether elamipretide, a synthetic cardiolipin‐binding peptide, could improve mitochondrial function and cardiolipin levels in βTFP‐deficient mice and patient‐derived fibroblasts. Mice were treated with elamipretide delivered by osmotic minipump and challenged with treadmill exercise or cold stress after fasting. βTFP‐deficient mice treated with elamipretide showed improved exercise endurance, but cold tolerance was not altered. Liver mitochondria from male βTFP‐deficient mice demonstrated improved FAO‐ETC enzyme activities. However, cardiolipin content and composition were unchanged. In patient fibroblasts, elamipretide produced a possible genotype‐dependent increase in mitochondrial bioenergetics and a reduction in ROS. These results support a mechanism in which elamipretide stabilizes between FAO enzymes and ETC complexes, thereby improving mitochondrial function independently of changes in cardiolipin levels. Elamipretide thus emerges as a potential therapeutic agent for TFP/LCHAD deficiency, warranting further preclinical studies.

2025-12-01·Molecular Genetics and Metabolism Reports

Mitochondrial dysfunction in methylmalonic acidemia: A pilot study using Seahorse technology in peripheral blood

Article

作者: Andrade, Fernando ; Aldamiz-Echevarria, Luis ; Bélanger-Quintana, Amaya ; Couce, Maria-Luz ; Villate, Olatz ; Arrieta, Francisco ; Stanescu, Sinziana ; Gonzalez-Lamuño, Domingo ; Muriel, Alfonso

Introduction:

Isolated methylmalonic acidemia (MMA) is an inborn error of metabolism due to the deficiency of the methylmalonic mutase enzyme. Many patients develop chronic complications such as basal ganglia lesions or kidney impairment. A growing body of evidence supports secondary mitochondrial dysfunction as the main cause for the development of these long-term complications, even in patients with good metabolic control. Currently, available methods to study mitochondrial function are often invasive, such as muscular or skin biopsy.

Objectives:

This pilot study is aimed to develop a safe, non-invasive method to assess mitochondrial and glycolytic function in isolated MMA patients using lymphocytes.

Materials and methods:

Mitochondrial bioenergetics and glycolysis were evaluated in lymphocytes from two mut ⁰ MMA patients and two age- and sex-matched controls using Seahorse technology. In vitro treatments with triheptanoin, citrate, and resveratrol were performed.

Results:

MMA lymphocytes showed significant impairment in mitochondrial respiration and glycolysis compared to healthy controls. Triheptanoin exposure improved ATP production and glycolytic flux (ECAR), but no significant changes were observed in oxygen consumption (OCR). Citrate and resveratrol had no measurable impact on bioenergetic parameters.

Conclusions:

This exploratory study suggests that Seahorse technology can detect mitochondrial dysfunction in MMA lymphocytes. Further studies in larger cohorts are required to validate these findings and explore their clinical relevance.

2025-11-24·JCI Insight

Oral octanoylcarnitine alleviates exercise intolerance in mouse models of long-chain fatty acid oxidation disorders

Article

作者: Zhang, Yuxun ; Solo, Keaton J. ; D’Annibale, Olivia ; Richert, Adam C. ; Wood, Timothy C. ; Zhang, Bob B. ; Bharathi, Sivakama S. ; Van’t Land, Clinton ; Goetzman, Eric S. ; Schmidt, Alexandra V.

Long-chain fatty acid oxidation disorders (LC-FAODs) cause energy deficits in heart and skeletal muscle that are only partially corrected by current medium-chain lipid therapies such as triheptanoin. We find that heart and muscle lack medium-chain acyl-CoA synthetases, limiting the capacity for β-oxidation of medium-chain fatty acids. Instead, heart and muscle mitochondria robustly respire on medium-chain acylcarnitines. The mitochondrial matrix enzyme carnitine acetyltransferase (CrAT) efficiently converts orally delivered octanoylcarnitine (C 8 -carnitine) to octanoyl-CoA for energy generation. C 8 -carnitine exhibits twice the oral bioavailability of triheptanoin and distributes to muscle and heart. A single oral dose significantly enhances grip strength and treadmill endurance while attenuating lactic acidosis in 2 mouse models of LC-FAODs. Thus, medium-chain acylcarnitines overcome a previously unrecognized metabolic bottleneck in LC-FAOD muscle and may represent an alternative to triglyceride-based therapies for bioenergetic disorders.

项与三庚酸甘油酯相关的新闻（医药）

2026-06-30

·循旖

遗传代谢障碍疾病IEM/IMD的精华汇总（26年6月更新）

先天性遗传代谢紊乱 (IMD)，也称为遗传代谢障碍疾病 (IEM)，是一组由代谢途径、转运、蛋白加工、细胞器功能、辅因子代谢或大分子降解/合成异常等导致的遗传病。 IEM疾病机制可包括上游底物或有毒中间产物蓄积、下游产物缺乏、能量生成障碍、细胞器功能障碍等。许多经典 IEM 为常染色体隐性，但 X 连锁、常染色体显性、线粒体遗传、新发变异并不少见。 IEM 可在新生儿、儿童、青少年或成人期发病，表现可从急性代谢危象到慢性神经、肝脏、心肌、肌肉、眼科或精神行为异常不等。由于IEM疾病通常被归类为“儿科”疾病，导致成人晚发型 IEM 容易被非代谢专科忽视，个别IEM疾病或轻型病例可延迟至成年甚至老年诊断。诊断应基于临床表现、急诊基础生化检查、靶向代谢检测、遗传学检测及必要时酶学/功能学验证。新生儿筛查可以早期发现部分疾病，但不能排除所有 IEM。对于不明原因脑病、呕吐、意识障碍、癫痫、低血糖、代谢性酸中毒、乳酸升高或高氨血症，应及时进行代谢急症评估，尤其血氨升高时需立即处理，不能等待基因结果。本文是循旖公众号的汇总篇（定期总结更新），所有关于IEM的内容都在本文介绍的链接与合集里，读者也可以通过公众号文章关键词搜索查看想要的内容。 1、遗传代谢障碍疾病先天性遗传代谢紊乱 (IMD)，也称为遗传代谢障碍疾病 (IEM)，是一组由代谢途径、转运、细胞器功能、辅因子代谢或大分子降解/合成异常导致的遗传病。其机制可包括底物或有毒中间产物蓄积、终产物缺乏、能量生成障碍、细胞器功能障碍等。 “先天性遗传代谢病”（IEM）的概念由英国医生阿奇博尔德·加罗德（Archibald Garrod）于1908年提出，当时他在讲座中引用了包括黑尿症（尿液变黑的褐黄病，又称尿黑酸尿症）、戊糖尿、胱氨酸尿和白化病在内的四种疾病。实际上，早在1902年加罗德就观察到黑尿症病例：一位母亲发现婴儿尿布上的尿液变黑，加罗德据此调查了更多病例并进行家族研究，发现该病按照孟德尔定律遗传，并推断是一种体内代谢途径缺陷导致的化学异常。黑尿症因此成为文献中首个被明确解释为“先天性代谢异常”的疾病，被视为IEM领域的开端。值得注意的是，苯丙酮尿症（PKU）并非发现的首例IEM。PKU于1934年由挪威医生伊瓦尔·弗林诊断，他在调查两名智力障碍患儿时，用三氯化铁（FeCl_3）对尿液进行化学分析，出现了异常的绿色反应，从而鉴定出一种体内从未见过的物质-苯丙酮酸。弗林将这种疾病命名为“苯丙酮酸智力低下”（后经英国学者改称为“苯丙酮尿症”），证实其病因为苯丙氨酸代谢受阻。PKU的发现具有里程碑意义，揭示遗传代谢缺陷可导致智能障碍，并为此后IEM的诊断和治疗（如饮食控制）提供了模型。 IEM疾病发现史、代谢通路构建与未来发展趋势根据国际遗传代谢病25年统计，已确认的IEM疾病超过1564种，许多IEM疾病都可以通过治疗得到治疗，根据统计确定了275种可治疗的IEM，占目前已知的1564种IEM的18%。脂肪酸和酮体代谢紊乱的可治疗性最高 (67%)，其次是维生素和辅因子代谢紊乱 (60%)，以及脂蛋白代谢紊乱 (42%)。最常见的治疗策略是药物治疗（34%）、营养治疗（34%）以及维生素和微量元素补充（12%）。治疗效果最常见于神经系统异常（34%）、代谢/稳态异常（33%）和生长（7%）。很多可治疗IEM疾病仍需终身管理，且治疗效果受诊断时机、器官损害、依从性和治疗可及性影响。及时发现诊断非常重要，因为早期诊断和治疗可以减少不可逆转的损害风险，即使没有特定的治疗选择，诊断对患者和家属来说也是有益的，因为诊断可以提供诊断轨迹的结束、预后信息、规避该疾病的回避药物/饮食、准确的遗传咨询以及获得医疗服务的机会。此外，旨在缓解症状、稳定病程、预防或延缓并发症的支持疗法已大大改善了生活质量，并且在某些疾病中降低了发病率和早期死亡率。尽管大多数已发表的研究集中于儿童IEM疾病的识别，但估计有36–50%的晚发型IEM患者是在16岁后被诊断出来的。 IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，按发病时间IEM疾病类型可分为新生儿型、婴儿型、儿童型、青少年/成人型。其中晚发型的患者通常酶活性/残余蛋白功能比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是由于不能第一时间确诊，导致部分晚发型患者在感染、禁食、手术、妊娠、药物或高蛋白负荷后可发生危及生命的代谢危象。晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。成人晚发型 IEM 常见误诊方向包括精神障碍、癫痫、偏头痛、脊髓炎、脑炎、运动障碍、肌病、肝病、心肌病等。当精神或神经症状伴有发作性呕吐、意识障碍、运动不耐受、横纹肌溶解、肝功能异常、高氨血症、低血糖、乳酸升高、特殊饮食诱发/缓解、家族史或多系统受累时，应考虑 IEM 鉴别诊断。关于遗传代谢障碍疾病IEM的介绍可以查看下列文章了解：遗传代谢障碍疾病IEMs的诊断方法：遗传代谢组学检测2、如何诊断IEM疾病诊断IEM疾病需要结合患者临床症状、遗传代谢组学检测、基因检测和酶学检测等，而遗传代谢组学生化检测是诊断IEM疾病的基石，属于IEM疾病的指导性与特异性检测，该类检测可以将IEM疾病诊断范围进行精确定位，以便于后续基因诊断或酶学诊断的开展。疑似急性代谢危象时先做快速筛查：血糖、血气、电解质、阴离子间隙、乳酸、血氨、酮体、肝肾功能、凝血、CK、尿酮、尿还原物质、感染评估等；同时留取血浆氨基酸、酰基肉碱谱、尿有机酸、尿乳清酸、必要时脑脊液代谢物、非常长链脂肪酸、铜蓝蛋白/铜、溶酶体酶活性等。基因检测可用靶向 panel、WES、WGS、mtDNA 分析、CNV 分析、RNA 测序或功能学验证。诊断检测包括：年龄（以天为单位）、性别、诊断、IMD 分类、妊娠并发症、新生儿复苏需求、血缘关系、家族史、症状、无症状间隔、新生儿代谢筛查结果、体格检查变化、实验室分析（血细胞计数、氨、乳酸、血糖、酮血症、肌酸、尿素、肌酐、钙、微量元素、维生素、铜蓝蛋白、肌酸激酶、肝功能、心脏酶谱、总胆固醇、甘油三酯、尿酸、血气、尿液和血浆中的有机酸、血浆和脑脊液氨基酸、尿液）、基因评估。其中血氨、乳酸、丙酮酸等对采样、冰浴、送检时间、止血带和溶血敏感，异常结果需结合采样质量复核。患病新生儿可能表现为轻度代谢性酸中毒。严重代谢性酸中毒和阴离子间隙增大时，应怀疑存在潜在的小分子（蓄积/中毒）IEM，但败血症、休克、肾衰、糖尿病酮症酸中毒、毒物等也可导致相同表现，因此需要排查。伴随的代谢变化（如低血糖、酮症、高乳酸血症和高氨血症）可能有助于提示诊断。大多数表现为严重代谢性酸中毒和酮症的IEM是有机酸血症（即甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症）。伴有低血糖和无酮症的代谢性酸中毒可能提示线粒体脂肪酸氧化缺陷。高乳酸血症最常见的原因是休克或低氧血症。一旦排除“非代谢（包括缺氧、休克、癫痫后、采血困难、药物、肝功能衰竭、感染等）”原因，就应该怀疑线粒体能量被有毒代谢物破坏，如脂肪酸氧化障碍、有机酸尿症和罕见的尿素循环缺陷。持续性高乳酸血症的其他遗传原因包括糖原代谢和糖异生障碍以及直接影响克雷布斯循环或丙酮酸代谢的疾病。氨水平评估是另一项一线检测，应与败血症筛查一起对所有出现神经系统恶化的新生儿进行。任何年龄不明原因脑病、呕吐、意识障碍、精神状态急变、癫痫、产后或高蛋白负荷后发作，都应考虑血氨检测。关于IEM疾病的诊断可以查看下面文章了解：为什么基因检测结果为阴性时：并不完全能排除遗传代谢障碍疾病（IEM）大脑里的“代谢化验”：脑部质子磁共振波谱（MRS）显示大脑化学成分、转运和能量通路一条通向大脑的代谢线索：脑脊液CSF代谢物检测如何帮助追踪受损的脑通路血液看堵点，尿液看废物：遗传代谢组学生化检测：血氨基酸、酰基肉碱、尿氨基酸、尿酰基肉碱、尿有机酸检测家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传可能只累及同胞，还有的患者是自身基因新发变异。儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM疾病是患者基因新发突变，然后例如常染色体隐性遗传模式的，一般家族没有近亲通婚的情况，也很少有类似的家族史。其他线索：流产/死胎、新生儿死亡、婴儿猝死综合征（SIDS）、近亲婚配、母系遗传、类似发作、饮食诱发、妊娠/产后危象等。3、IEM疾病的常见类型小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）和肽代谢障碍；（2）碳水化合物“糖”代谢障碍；(3)脂肪酸和酮体代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)微量元素与金属代谢障碍。细胞器类疾病：(1)溶酶体代谢障碍(2)过氧化物酶体代谢障碍；（3）能量代谢障碍（克雷布斯循环、线粒体呼吸链和肌酸生物合成障碍）其他：（1）嘌呤和嘧啶代谢障碍； (2)维生素和（非蛋白质）辅因子代谢障碍； (3)淄醇（胆固醇/胆汁酸）合成障碍；（4）脂蛋白代谢障碍；（5）蛋白质糖基化-先天性糖基化障碍（CDG）；（6）神经传递代谢障碍；（7）其他IEM疾病类型：LTC4合酶缺乏症、Sjögren-Larsson syndrome综合征、鱼腥味综合征和二甲基甘氨酸尿症 IEM疾病按机制分类：中毒型、能量缺陷型、复杂分子型、神经递质/辅因子/金属/维生素相关代谢异常等。按临床场景分类：新生儿急症型、婴幼儿发育迟缓/癫痫型、儿童或成人晚发型、以肝脏/心肌/肌肉/眼科/肾脏/血液系统为主的类型、以精神行为或运动障碍起病的类型。4、IEM相应的生化体征和症状表现 👆图：在一项晚发型成人患者1,426 例病例中，最常见的 5 种症状是：神经系统症状 65% （n= 920）；眼科症状，21% ( n = 300)；肌肉症状，13% ( n = 180)；心血管症状，9% ( n = 128) 和肝胃肠道症状 8% ( n = 114)。在 110 例 (8%) 病例中，患者表现出常规临床检查中观察到的“代谢/体内平衡异常”（例如，常规临床生物化学异常、血脂异常）。在 674 例 (47%) 病例中观察到多器官系统受累（两个或多个系统）。早发型的大多数新生儿在出生后第一周内出现症状。各组在神经系统、心脏和肝脏受累以及休克方面没有差异。小分子疾病患者的无症状间隔期比其他患者更常见。发现的主要代谢变化是血浆氨基酸改变和有机酸尿症、肌酸激酶升高、高乳酸血症、伴有阴离子间隙增加的代谢性酸中毒和高氨血症。新生儿期的常见症状和体征包括呕吐、拒食、嗜睡、昏迷、肌张力低下、抽搐癫痫发作、内脏肿大、低血糖以及肝脏或心脏衰竭。在对这些患者进行诊断评估时，详细的临床病史，包括家族史（包括新生儿死亡、儿童期疾病和近亲结婚）至关重要。实验室线索如低酮性低血糖症、乳酸性酸中毒、代谢性酸中毒、酮症和/或高氨血症应引起对IEM的怀疑。遗传代谢障碍疾病（IEM）涉及代谢途径中的遗传缺陷，导致有毒物质积累或代谢物合成和降解异常。这些异常可以影响多个器官系统，表现为各种临床症状，包括神经、肌肉、眼科、心血管、胃肠、免疫等系统的症状。以下是一些IEM相关的临床表现和可能的并发症，帮助在成人患者中更好地识别和诊断IEM。神经系统症状（65%）：癫痫、智力下降、精神障碍：IEM患者，尤其是那些未被早期诊断的患者，常在成人期表现出癫痫性脑病、老年痴呆或精神障碍，如焦虑症、抑郁症、精神分裂症等。共济失调、卒中样发作、头痛：IEM常伴随有运动障碍，如共济失调、震颤或肌肉不协调；某些类型的IEM还可能导致类似卒中样的发作。精神异常：例如认知功能下降、注意力缺陷等，往往被误诊为抑郁症或其他精神疾病。自闭症：自闭症、躁郁症、精神分裂等群体的天才“学者症候群”与大脑代偿/补偿模式非综合征的自闭症、智力障碍、脑瘫等神经发育障碍疾病的遗传代谢障碍疾病（IEM）的诊断建议主要以神经/精神系统为主的IEM疾病：眼睛突然向上翻，却不一定是癫痫：注意力差、自闭样表现背后，可能藏着AADC缺乏症说话不清、走路不稳、下午更差：这不是普通脑瘫，而是大脑制造神经递质的系统出了问题孩子情绪失控、语言倒退、眼神交流变差：别漏掉 THMD5 这种可治疗硫胺素代谢障碍哈特纳普病：一种由中性氨基酸转运缺陷引起的IEM疾病，表现为皮肤、神经和精神症状看见不存在的人、语言退步、不会走路了：生物素酶缺乏症的真实病例与机制丝氨酸缺乏障碍的轻型表型：孩子总像在“发呆”、学得慢、行为怪？背后可能是可治疗的IEM 喊名字像没听见、脾气一点就炸：4岁男孩的自闭样表现、多动与癫痫，最后查出是甘氨酸脑病（GE/NKH） “血糖正常，脑却缺糖”：GLUT1DS/SLC2A1如何伪装成癫痫、运动障碍与自闭症？ 17岁女孩突然出现幻听、精神分裂、认定父母是冒牌货：最后竟是肌酸缺乏综合征CDS 基于代谢通路的精准治疗：叶酸如何改变精神疾病的未来一组与叶酸（一碳代谢）密切相关的IEM值得关注，其中包括：FOLR1相关脑叶酸转运缺乏症（FOLR1-CFTD）、胱硫醚β-合成酶（CBS缺乏症）、甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症（cblC型）以及MTHFR缺乏症等，这类疾病引起神经精神症状的模式，都与遗传代谢性脑病（GMBDs）有关。其他与代谢性精神病相关：幻听、虫子爬墙、被跟踪：青春期‘精神病’背后，竟是尼曼-匹克C型（NP-C）当“多动与自闭”遇上代谢病：从 AGU 读懂遗传代谢性脑损伤的神经/精神表型急性肝卟啉症与精神症状：揭开遗传代谢病对心理健康的深远影响 MSUD（枫糖尿症）与精神症状：幻觉、躁动背后的亮氨酸风暴晚发型尿素循环障碍：从精神症状到急性代谢失代偿的全程解析 Wilson病引发的精神症状：了解抑郁、躁狂与行为变化的机制精神病症状背后的遗传代谢障碍：CTX患者的诊断与治疗之路患者自幼出现幻听、妄想、情绪波动、攻击性行为等精神健康问题最终确诊为LMS病引起ADHD、口吃、双相情感障碍和精神分裂症的晚发型泰-萨克斯病（LOTS）的遗传代谢性脑病机制眼科症状（21%）： IEM可能引起各种眼科症状，色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)，在一项成年期通过WES/WGS 诊断患有IEM的1,426名患者中，有300 名（21%）表现出眼科症状（视网膜色素变性、视神经萎缩、视网膜营养不良等）。 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激心血管症状（9%）：心肌病、心肌病、传导阻滞、心律失常、心衰、早发动脉粥样硬化等；在成年期通过WES/WGS 诊断患有IEM的所有患者中，128 名 (9%) 患者出现心血管系统异常（即心肌病、高血压、早期动脉粥样硬化）。大多数病例的症状是多系统疾病的一部分（72%）胃肠道症状（8%）：腹泻、呕吐、腹痛或运动不耐受等胃肠道症状的出现。腹痛、恶心和呕吐等胃肠道症状可能与精神症状同时出现。对于卟啉症尤其如此，在文献中已被广泛描述。此外，呕吐也在晚发型OTCD患者中有所描述。因此，非典型精神症状与胃肠道症状的结合可能是识别和区分由潜在 IEM 导致的精神疾病与原发性精神疾病的关键。对于出现胃肠道和腹部症状的患者，在进行超声、CT、内窥镜检查和血液分析后未能确立胃肠道诊断可能有助于怀疑 IEM。通常，这些患者会被错误地诊断为功能障碍、人格障碍、躁郁症或孟乔森综合征。 IEM与营养障碍：厌食症、异食癖、进食障碍肌肉与运动障碍：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症，在1,426名成年期通过WES/WGS 诊断患有IEM疾病的患者中，180 名（13%）表现出肌肉症状。在这些患者中，19% 的肌肉系统是唯一受影响的器官系统。60% 的出现肌肉症状的患者出现了附属神经系统症状。其他常见伴随症状来自眼科系统（30 例，17%）、心血管系统（20 例，11%）、骨骼系统（19 例，11%）和听觉系统（11 例，6%）。肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作内分泌功能障碍：性腺功能低下、肾上腺功能不全、糖尿病/胰岛素抵抗和甲状腺功能障碍等内分泌异常在一些IEM类型中可能出现。IEM疾病导致的内分泌/激素功能障碍：性腺功能低下、肾上腺功能不全、糖尿病/胰岛素抵抗和甲状腺功能障碍代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发代谢性高血压： H型高血压内皮依赖型高血压代谢性糖尿病：高血糖酮症酸中毒、糖尿病与遗传代谢障碍疾病IEMs的联系与遗传代谢障碍疾病IEM相关的低血糖病症 IEM与血细胞减少症：遗传代谢障碍疾病IEM的线索/蛛丝马迹：血细胞减少症 IEM与关节表现：成人关节炎、关节痛和关节僵硬的病因：遗传代谢障碍疾病IEM IEM合并的并发症偏头痛/头痛文章：偏头痛的类型与并发症汇总头痛/偏头痛合集：头痛/偏头痛该合集介绍了各类头痛类型与治疗方法 IEM疾病的睡眠障碍合集：遗传代谢障碍疾病的睡眠障碍类型 6、名人与王室遗传代谢病合集：名人与遗传代谢障碍疾病，该合集介绍了海明威、梵高、达尔文、中国宋朝王室、北齐王室与欧洲王室的精神类遗传代谢障碍疾病的推测 7、自闭症补充疗法-生物疗法-功能医学相关介绍：自闭症/孤独症谱系障碍ASD的补充疗法-生物疗法的概述与建议，该文章介绍了ASD的补充替代疗法CAM（生物疗法）风险与收益。8、人体生化代谢通路人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）更多人体代谢通路内容可以查看下列合集：人体生化循环糖、脂肪、卟啉、氨基酸、嘧啶代谢通路 9、遗传代谢性脑病与代谢性精神病排除外在因素后，很多精神疾患患者的脑区功能受损很可能与IEM疾病相关，外因通常指的是物理性伤害、感染、药物滥用等导致的大脑损伤。例如：头部受伤：头部受伤或脑部缺氧（如淹溺、产伤、交通事故等）可能导致脑损伤和随之而来的精神异常症状。这些情况导致的脑损伤通常是外伤性的，治疗后可能恢复或产生长期后遗症，如记忆丧失或情绪波动。脑部感染：脑感染，如脑脓肿、脑膜炎、脑炎等，可能导致脑功能损害，进而出现精神病症状。这些感染通常会伴随其他身体症状，如发热、意识障碍等。免疫失调：免疫系统异常攻击脑细胞的疾病，如自身免疫性疾病（如多发性硬化症）可能导致脑损伤并引发精神病症状。某些肿瘤：脑部肿瘤或引起低血糖的胰腺肿瘤可能会通过物理压迫脑组织或引起代谢紊乱来导致脑功能异常，诱发精神病症状。药物、酒精、毒品滥用：药物滥用、酒精中毒或毒品使用可能导致精神异常，这些药物对大脑的影响是可逆的，在停药后症状通常会改善。遗传代谢性脑病的症状表现：遗传代谢障碍疾病（IEM）这个大类，可以先表现为精神混乱、认知波动、谵妄、焦虑、攻击性、怪异行为、激越、幻觉、妄想甚至明显精神病性表现出现；这些都属于继发于，遗传代谢性脑病的神经精神症状。本质上是代谢失衡，影响脑网络后的表现。也正因为这样，某些患儿在真正被识别前，会先被当作“行为问题”、“精神问题”或“功能性问题”处理。少数患儿，可能以非典型的神经精神方式出现，比如表现出行为异常、意识波动，甚至幻觉这类“很像精神科”的现象，但这是遗传代谢性脑病的非典型神经精神表现。这种“跨系统、波动性、被某种内在代谢问题点燃”的图景，更符合遗传代谢性脑病。精神症状本身不是结论，它只是更底层生物学失衡浮到表面的样子。当一个孩子同时出现发育迟缓或退步、癫痫或发作性异常、嗜睡、意识波动、共济失调、运动问题时，更应该把IEM疾病放进鉴别诊断，而不是只在精神科框架里打转，应同步考虑儿科神经科/代谢科鉴别诊断。为什么精神症状可能和脑区代谢有关？精神症状看起来像思想、情绪、行为的问题。可大脑不是悬浮在空气里的心理机器。它是一座高耗能城市，这些脑区参与相关功能，不是单独决定某个症状：额叶要维持计划、冲动控制、判断力；颞叶牵涉语言、记忆和听觉加工；边缘系统参与恐惧、情绪和奖赏；基底节调节运动、动机和动作启动；小脑不只管平衡，也参与认知和情绪；脑干和自主神经网络影响睡眠、呼吸、心率和警觉状态。在部分患者身上，精神症状可能反映脑功能受代谢影响，这些脑区工作都需要几个基本条件：能量要够；线粒体要能供电；神经递质要能合成和清除；氨、乳酸、有机酸、异常氨基酸不能毒到神经元； 5-MTHF、BH4、维生素B6、B12 等辅因子要到位；谷氨酸和 GABA 的兴奋/抑制平衡不能长期失控。如果某条通路堵住，大脑不一定立刻昏迷。它可能先表现为注意力差、情绪不稳、睡眠混乱、偏头痛、幻觉、焦虑、抑郁、多动症(ADHD）、自闭样表现、攻击行为、学习倒退、癫痫或运动异常。脑能量代谢、线粒体功能、氧化还原状态、谷氨酸/GABA 系统都可能参与一部分神经/精神疾病的病理过程。代谢性精神病的核心问题：脑区有没有缺燃料、堵通路、堆毒物代谢性精神病是指IEM相关精神症状或“继发于代谢病的精神病性表现” 代谢性精神病可以想成大脑里的化学交通事故：有的路是燃料路：葡萄糖进不去，脂肪烧不动，线粒体发不出电；有的路是清毒路：氨排不掉，有机酸堆起来，乳酸升高；有的路是信号路：多巴胺、血清素、GABA、谷氨酸合成或清除异常；有的路是辅因子路：5-MTHF、BH4、PLP、B12 不足，让一串酶反应变慢；有的路是膜和髓鞘路：NAA、胆碱、肌醇、脂质代谢异常，影响白质和神经网络。这些异常不一定只表现为昏迷或代谢危机，它也可能表现为精神和行为异常。例如：多巴胺通路异常，可能牵涉运动、动机、奖赏和精神病性症状；血清素通路异常，可能影响睡眠、情绪、胃肠、疼痛和行为调节； GABA 低或谷氨酸过度兴奋，可能影响癫痫、焦虑、感觉过载和神经网络稳定。线粒体供能不稳，可能造成疲劳、认知波动、脑雾、发作性倒退、运动不耐受和情绪崩溃。高氨或有机酸堆积，可以造成谵妄、幻觉、意识改变、攻击行为，临床容易先诊断为急性精神病。影响脑区功能的文章： Brodmann area 布罗德曼大脑分区视觉信息通过两条通讯流：背侧流和腹侧流10、需要特殊饮食管理的IEM疾病遗传代谢障碍疾病 (IEM)的营养疗法基于以下基本原则：通过减少产生有毒物质的营养素的摄入或增加其排泄量，同时通过补充提供缺乏的产品，从而降低有毒物质的浓度。这种方法对于受多种IEM疾病影响的患者的正常生长发育必不可少。特殊的医疗食品包括宏量营养素和微量营养素，但不含有害物质，可帮助预防此类缺乏。除了医疗食品外，其他专门的营养产品（包括高剂量的维生素和氨基酸）也可用于管理IEM疾病。在饮食管理的同时需要避免禁食、急症方案、充分热量、必需氨基酸/脂肪酸、微量营养素监测、药物与营养配合、妊娠和手术管理等。乳糜泻：乳糜泻是一种自身免疫性疾病，由食用麸质引发并导致小肠受损。当患有乳糜泻的人吃麸质时，免疫系统会将麸质视为威胁并发起攻击。然而，它最终会损害有助于消化食物的肠道绒毛。受损的绒毛使身体几乎无法吸收营养，导致营养不良和许多其他问题，适合此类患者的饮食是：无麸麦/无麸质饮食。乳糜泻非IEM疾病，但是作为需要特殊饮食的鉴别性疾病单独列出。碳水化合物代谢障碍类：半乳糖血症、糖原累积症（I、III、VI、IX）、GLUT1 缺乏症、希特林蛋白缺乏症等，部分这类疾病适用生酮饮食疗法。其中希特林蛋白缺乏症患者喜爱蛋白质与高脂肪食物、嗜豆（豆类、花生米），Citrin缺乏症患者的饮食推荐PFC比例为20：50：30，其中蛋白质：15% – 25%、脂肪：40% – 50%、碳水化合物：30% – 40%。氨基酸/蛋白质代谢障碍类：蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症等患者，因为某些氨基酸/蛋白质代谢障碍，饮食需要限制氨基酸/蛋白质，这类患者有的厌食高蛋白食物（肉、鱼、蛋、豆类、牛奶及奶制品等），适合此类患者的饮食是：遗传代谢障碍疾病饮食管理：低蛋白+高碳水+适量高脂肪饮食。果糖代谢障碍类：先天性果糖不耐受的患者，尽量减少果糖、蔗糖、山梨醇和标签识别；其他糖醇需按具体代谢和制剂咨询营养师。脂肪酸代谢障碍：避免摄入油腻的高脂肪类食物（全脂和半脱脂牛奶、蛋黄、肥鱼和肥肉、奶酪、黄油、人造黄油、植物油、干果、油籽、巧克力、烘焙产品、工业产品），管理上要避免禁食、急症碳水补充、运动/感染管理等。对于长链脂肪酸氧化障碍 (LC-FAOD)的患者可以使用膳食补充剂来控制、补充中链甘油三酯 (MCT) 是治疗这些患者的关键，除了饮食限制长链甘油三酯外，患者还需要补充 MCT或三庚酸甘油酯。类固醇生成障碍：史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征Smith-Lemli-Opitz综合征 (SLOS)，是一种常染色体隐性遗传疾病，由DHCR7基因双等位基因突变引起，导致胆固醇生物合成受损。除了畸形特征和智力障碍之外，自闭症症状通常也是SLOS行为表型的一部分。早期诊断后补充胆固醇和对症治疗的治疗干预可降低死亡率并改善长期结果。脂质代谢障碍：谷甾醇血症（越来越多地被称为植物固醇血症或异固醇血症）是一种罕见的脂质疾病，其特征是血液中植物固醇的积累，治疗方法包括限制非胆固醇固醇的饮食，限制贝类（蛤蜊、扇贝、牡蛎）和富含脂肪的植物性食物（如橄榄、人造黄油、坚果、种子、鳄梨和巧克力）的摄入，避免食用植物脂肪和油。不过，也可以食用不含胚芽的水果、蔬菜和谷类产品。 IEM疾病导致的吞咽困难：吞咽困难在一些线粒体疾病患者中常见，是由于吞咽机制受损导致的。吞咽困难会带来严重后果，包括窒息和吸入性肺炎，这两种情况都可能是致命的，质地改良饮食是吞咽困难治疗计划的一部分。 IEM疾病引起的低血糖：容易低血糖的糖原累积病患者，需要频繁口服生玉米淀粉来维持血糖浓度，生玉米淀粉是一种分解较慢的葡萄糖聚合物，可以缓慢释放血糖，3DFP打印技术可以根据患者的需求设定，缓慢释放血糖的葡萄糖聚合物/营养补给包，可以将患者的这种需求补给做成体积小、重量轻和方便携带的营养补充剂，患者可以根据身体需求随时进行营养包补给，这样可以让患者能长稳保持血糖稳定，长效的缓释型营养包可以避免患者半夜出现低血糖影响睡眠。 IEM疾病引起的高血糖：3DFP打印技术可以替代糖替代品来制造无糖食品，例如无糖巧克力，例如，用麦芽糖醇或木糖醇代替巧克力中的蔗糖会降低其热量密度并降低肥胖的可能性，麦芽糖醇和木糖醇通常被糖尿病患者用作糖的替代品；还可以使用3D打印机将不同的碳水化合物添加到食品中，例如，果胶被用作增稠剂和胶凝剂，果胶蜜饯具有在胃肠道中形成聚合物或增稠溶液的能力。 3DFP打印技术作为未来研究方向，可以根据IEM疾病的患者需求，量身打造适合患者的营养食品，包括剔除/限制/增加蛋白质、脂肪、碳水化合物以及麸麦等，添加满足患者每日所需的维生素、矿物质/微量元素、膳食纤维，设置缓慢释放碳水/蛋白质减缓患者代谢压力，同时制定合适的热量的营养体系，帮助IEM疾病患者解决目前的饮食管理困难（依从性），使得IEM疾病患者的疾病管理更轻松便捷。遗传代谢障碍疾病的营养素：蛋白质/氨基酸、碳水化合物、脂肪、维生素/微量元素矿物质关于IEM的饮食疗法:生酮饮食、无麸麦饮食、低蛋白高碳水饮食、营养热量计算等介绍可以查看往期文章合集→：遗传代谢障碍疾病的营养管理（饮食疗法））11、IEMS疾病传统疗法与未来根治性疗法 IEM 治疗需按具体疾病制定，可能包括饮食限制减少底物（底物饮食限制/底物减少疗法 (SRT)），通过饮食补充增加产物（膳食补充剂）、避免禁食、辅因子替代增强从底物到产物的转化、清除剂疗法（排氮剂、金属螯合剂）促进毒性代谢产物氨/金属排出、酶替代治疗、底物减少治疗、肝移植、基因相关治疗或对症支持。部分治疗已进入指南或获批适应证，部分仍处于临床试验或早期研究阶段。对于干细胞、脑机接口、广泛“神经修复”等宣传，其多数仍未被证明可用于 IEM 脑损伤或自闭症、癫痫、脑瘫等疾病的常规治疗。关于IEM疾病的传统疗法与未来治愈性疗法，可以查看往期文章：遗传代谢障碍疾病IEM的传统疗法与未来治愈性疗法 IEM疾病目前的传统疗法除了一部分类型可以肝移植治疗，其他传统疗法都不是能治愈这类疾病，有的患者因为未能及时治疗，导致遗传代谢性脑病，出现急性/慢性脑损伤后遗症，其中包括自闭症、抑郁症、精神分裂症、脑瘫、多动症等精神/神经系统症状，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能修复脑损伤的。未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因疗法、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因疗法与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法与脑机接口刺激可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），通过基因疗法/酶替代疗法根治患者的原发性IEM疾病，再结合脑神经修复疗法（干细胞疗法），可以将改变患者目前的医疗困境，治疗恢复后这类患者可以过上普通健康人的生活。当然这类未来治疗只是探讨，仍需临床试验证实长期安全性和有效性。然而对于因遗传代谢性脑病引起的精神/神经系统症状，进行干细胞脑神经修复，需要先针对患者的病因进行基因疗法根治/传统疗法治疗原发性IEM疾病，才能再进行干细胞修复脑损伤脑神经。目前市面上有些机构对自闭症、抑郁症、脑瘫和癫痫等患者，兜售各种类型干细胞神经修复疗法，这些机构宣传能治疗患者脑损伤，可以让患者的这些脑神经异常表现可以得到治愈。然而很多医生非常不推崇患者去盲目进行这些“干细胞脑神经修复”治疗的，首先干细胞修复脑神经疗法全世界都在研发阶段，还有很关键的一点：因为大部分脑部精神异常的患者排除外因，基本上都是IEM疾病导致的，如果不先治疗此类患者IEM疾病代谢障碍缺陷，即使使用干细胞疗法修复了遗传代谢性脑病导致的脑损伤，患者也会再次因为IEM疾病代谢缺陷引起遗传代谢性脑病，从而再次引起精神/神经系统异常症状。现阶段干细胞疗法的使用：目前，除了治疗各种血液癌症和特定的免疫疾病之外，干细胞疗法被确立为有效且安全的治疗方法的疾病很少。目前，其他干细胞治疗仍处于实验阶段，尚未开始或完成临床试验或获得临床使用所需的批准。在其他干细胞治疗获得完全批准之前，它们必须经过严格的科学测试，以证明它们达到了预期的结果并且对患者是安全的。未经证实的干细胞“疗法”尚未经过严格、多步骤的临床试验过程的评估，因此尚未被证明是有效或安全的。目前，世界各地不道德的干细胞诊所和提供者正在销售和管理未经证实的干细胞“疗法”，这些疗法可能会造成身体、心理和/或经济伤害。研究性干细胞治疗：在治疗获得批准之前，它被视为研究性治疗。“研究性治疗”是一个术语，用于描述正在临床试验中进行测试但尚未被批准有效和安全的干细胞治疗。为了证明有效和安全并获得适当的监管批准，干细胞治疗疾病的新用途必须通过受控临床试验进行严格的测试，由独立专家审查其科学价值，并得到伦理委员会的批准，以确保权利和参与者的福祉受到尊重。在新的治疗被认为有效和安全并获得批准之前，或者在被确定为无效或不安全之前，这个过程可能需要很多年的时间，并涉及许多步骤和多次迭代的测试。在正式批准之前，正在临床试验中进行测试的干细胞治疗被视为处于研究阶段。重要的是要明白，在临床试验中测试干细胞疗法并不能保证它将成为一种既定疗法。许多干细胞治疗，就像在临床试验中测试的药品一样，由于临床试验期间发现的问题或缺陷而未获得批准，也无法到达患者手中。本文对遗传代谢性脑病与脑神经修复/神经干细胞疗法做出以下总结：神经干细胞疗法目前全世界都处于研发阶段，如果未来能应用于脑神经修复临床，只适合头部受伤/脑外伤、脑部感染等这类没有继发性病因导致的脑损伤/脑病。对于已经确诊病因的IEM疾病患者，未来要使用神经干细胞疗法或者其他神经修复疗法治疗脑损伤，那么需要先治疗/控制IEM原发性疾病，才能再进行脑神经修复。对于疑似IEM疾病的SWAN无名综合症患者，除了定期随访、保存急性期样本、周期性 WES/WGS 再分析、进入未诊断疾病项目等，在出现急性脑病/低血糖/高氨等代谢危机立即急诊。需要注意的是在未明确诊断前，随意低蛋白、生酮、无麸质、补充大剂量维生素可能掩盖诊断或造成营养风险，所以相关治疗应由专科指导。 IEM疾病未来疗法合集：遗传代谢障碍疾病的未来治愈性疗法12、患者诊断资源合集：遗传代谢疾病诊断资源，该合集中的中央专项彩票公益金支持罕见病诊疗项目，免费全外显子组基因测序与全基因组测序，这个项目是国家为了减轻患者负担提供的免费援助，主要是遗传疾病基因检测，该项目覆盖了罕见病诊疗的323家正规医院，因为每年额度经费有限，希望患者早点去申请二、遗传代谢障碍疾病（IEM）目前诊断的困难1、未确诊的患者群体-SWAN无名综合征 SWAN无名综合症，它本身并不是一种疾病诊断的名称，而是被认为患有遗传性疾病，并且测试未能确定其遗传原因时使用的术语。无名综合症（SWAN）也被称为：未诊断的遗传病症、未知的遗传病症和未诊断的遗传疾病，SWAN联盟的创始人是一名SWAN患者的外祖母，因为其联盟的图标是天鹅，所以也称为“没有名字的天鹅综合症”。 SWAN无名综合症的介绍：SWAN无名综合征：疑似遗传代谢病没能临床确诊的患者群体帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅 SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗2、额外未被识别的IEM 额外未被识别的IEM是指医学尚未完全认识或常规识别的代谢性疾病。除了已知的IEM疾病外，可能还有更多“隐藏”的疾病尚未被明确诊断或经常被患者忽视。 “额外未被识别的 IEM”的临床表现看起来不像代谢病，却常常在“多系统出问题”。最常见的是神经系统方面的变化：发育迟缓、癫痫、反复的肌张力异常、注意力与认知的下滑、情绪与行为的“忽好忽坏”。有些人先从消化系统给出信号，反复呕吐、腹泻、食欲不振、进食后乏力，这些表面看像“胃肠道的小问题”，其实可能是在经历代谢途径受阻时的能量危机。再严重一些，会进入典型的“代谢危机”状态：低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒来得又急又凶，需要急诊处理。对儿童而言，长期生长发育不达标、体重增长困难或语言运动发育落后，也可能是背景里的代谢异常在作祟。额外未被识别的IEMs并不是“已知IEM清单的第二页”，而是一大片仍在冰山水面以下的地带，疾病确实存在，但还没有被现有的化验与解读规则稳定地捕捉到。3、有些进一步研究的代谢信号目前有大量未知代谢物，例如“吡咯尿症”的HPL，其科学定义和临床相关性仍不明确。现有文献并未提供充分证据将其确立为一种独立的遗传代谢病或精神疾病病因。未来通过在代谢生化、遗传学、临床医学等方向开展系统研究，我们将更清楚地了解所谓“吡咯尿症”的真伪。如果 HPL 的产生机制、检测方法和与疾病的关联都能被明确验证，那么“吡咯尿症”才可能获得主流医学的认可；否则，它可能将继续停留在边缘化的假说领域。科学的开放态度和严谨求证，将有助于破解这一“悬而未决的难题”。 💡关于更多代谢性精神病的文章，请参考合集《遗传代谢障碍疾病与精神障碍》 --- END 循旖：循证-旖知 -喜欢我们可以扫码关注并加星-

2026-05-15

·GLUT1-DS之家

被遗忘的"可治之症"：为什么GLUT1-DS这个罕见病几乎无人关注？

被遗忘的"可治之症"：为什么GLUT1-DS这个罕见病几乎无人关注？ 1991年，美国哥伦比亚大学神经学家Darryl De Vivo在《新英格兰医学杂志》上描述了两例令人费解的患儿：持续的低血糖脑脊液、难治性癫痫、发育迟缓——而他们的血糖完全正常[De Vivo et al., 1991]。这个后来被命名为葡萄糖转运体1缺陷综合征（GLUT1 Deficiency Syndrome, GLUT1-DS）的疾病，揭示了一个残酷的代谢悖论：这些孩子血液里流淌着充足的葡萄糖，大脑却处于慢性饥饿状态。三十多年后的今天，GLUT1-DS的处境更加悖谬。它拥有明确的遗传学基础、标准的生物标志物，以及一种对约80%癫痫患者有效的治疗方案——生酮饮食[Klepper et al., 2020]。在全球约7000种罕见病中，有获批治疗药物的不足5%，这意味着GLUT1-DS本应属于罕见病中"幸运"的那一小撮。然而现实是：全球预估患者约105,000人，已确诊的仅2,000至3,500人[G1DF]；中位诊断延迟长达18年，62%的成年患者成年后才被确诊[Previtali et al., 2026]。一个有药可治的疾病，为什么被遗忘在医学的边缘？这不是一个简单的提问，它牵引出的是一整幅罕见病世界的结构性困境图景——而GLUT1-DS恰恰是这幅图景中最具标本意义的案例之一。 01 一个"隐形的代谢灾难" 在分子层面，GLUT1-DS的发病逻辑异常清晰。SLC2A1基因上的突变导致GLUT1蛋白功能缺陷——这种蛋白是葡萄糖穿越血脑屏障的最主要转运体。一旦这道"关卡"失灵，大脑就陷入能量危机：血糖正常，脑糖匮乏。作为人体消耗葡萄糖最多的器官，大脑在这场慢性饥饿中表现出广泛的神经系统症状。但这些症状在临床上的面貌，远比教科书复杂。约90%的患者在婴儿期即出现癫痫发作，可这只是故事的开始。发育迟缓、共济失调、肌张力障碍、小头畸形、认知障碍——这些症状如一组随机排列的扑克牌，在不同患者身上组合出截然不同的临床画像[Klepper et al., 2020]。更棘手的是，有些患者仅表现为发作性运动诱发性运动障碍（PED），在无发作时可以完全正常。疾病还会随年龄"切换面孔"。婴儿期以癫痫为主，到了青少年和成年阶段，运动障碍和认知情绪问题逐渐占据主导。一份2026年发表在《BMJ Neurology Open》的多中心队列研究揭示了一个令人错愕的数据：GLUT1-DS患者的中位发病年龄为2岁，但中位诊断年龄竟达26岁——这意味着许多患者在与疾病共存了二十多年后才获得正确诊断[Previtali et al., 2026]。全球患病率被估算为至少1:24,000，这意味着仅在美国就有约3,400至4,500名患者，全球约105,000人[G1DF]。但已确诊的全球患者不过两三千人。换句话说，超过95%的患者——那些正在被当作"难治性癫痫""不明原因运动障碍""脑瘫"治疗的人——至今不知道自己患的是一个可治之症。生酮饮食是目前GLUT1-DS的标准治疗。通过极高脂肪、极低碳水化合物的饮食方案，肝脏产生酮体作为葡萄糖的替代能源，绕过GLUT1缺陷直接进入大脑。约80%的癫痫患者可达到无发作，运动和认知症状也获得不同程度的改善[Klepper et al., 2020]。这一疗效在罕见病领域堪称优异——但它也埋下了后续一系列问题的伏笔。 02 7000种罕见病的共同困境要理解GLUT1-DS为何被忽视，首先需要退后一步，看清整个罕见病领域面临的系统性失语。最根本的障碍来自市场逻辑。全球已知的罕见病约7000种，单病种的患者人数往往少到无法构成一个"市场"。一种孤儿药的研发投入动辄数亿美元，而目标人群可能在一个国家不足千人。即便美国1983年通过《孤儿药法案》、欧盟2000年出台类似法规，试图通过市场独占权、税收减免等机制激励研发，全球范围内拥有获批治疗药物的罕见病仍然不到5%[NORD]。这是一组冰冷且令人不安的数字：95%的罕见病患者面对的是空药架。然后是医学教育的"盲区"。医学院的课程设计以常见病为核心，罕见病在总课时中的占比微乎其微。一位神经科医生整个职业生涯中可能仅遇到一两例GLUT1-DS——前提是他足够敏锐能识别出来。罕见病领域流传着一句话："认识罕见病的医生比罕见病本身还罕见。"数据显示，罕见病患者从症状出现到获得正确诊断平均耗时超过5年，43%曾被误诊，许多人看过十几个甚至几十个医生仍找不到答案[EveryLife Foundation; NORD]。科研同样面临"规模不经济"的困境。病例分散在全球各地，单个研究中心难以招募足够样本量。多数罕见病缺乏完整的自然史数据，基础研究薄弱——没有自然史数据，临床试验的设计就如盲人摸象。而缺乏自然史数据的根本原因，恰恰是患者太少、太分散。患者倡导的声音也很难传递。患者群体小、地理分散，难以形成有效的社会倡导力量。公众对罕见病抱持着"与我无关"的心理——毕竟每一种罕见病的发病率都低到可以忽略，而将所有罕见病加总起来，全球受影响的人口却超过3亿。公共卫生政策的优先级天平天然倾向于多数人。政府卫生资源有限，优先投入常见病、传染病和大规模预防计划。在许多国家，罕见病专项立法仍然滞后，患者被迫在医保覆盖的缝隙中自寻出路。这些问题是所有罕见病共有的困境。但GLUT1-DS在承受了上述所有问题之后，还有自己额外的重量。 03 "加倍被遗忘"——GLUT1-DS的七重困境如果说罕见病整体处于医疗世界的边缘，那么GLUT1-DS则处于这个边缘的更外侧。七重特有因素的叠加，使它成为一个"加倍被遗忘"的疾病。千面之疾：当每个患者都像患了不同的病 GLUT1-DS最令人困惑的特质是它的临床异质性。癫痫、发育迟缓、肌张力异常、共济失调、认知障碍——这些症状与大量常见儿科神经疾病高度重叠。一个GLUT1-DS患儿可能被诊断为"不明原因癫痫""脑瘫""运动障碍NOS"，甚至被简单归为"全面发育迟缓"。这种现象有硬数据支撑。Previtali等人2026年的研究报告了一个让人震撼的发现：62%的成人GLUT1-DS患者是在成年后才被确诊的，其中31%的人是因为自己的子女先确诊，才被"反向发现"。在这项包含64名成年患者的队列中，有两位携带者（47岁和58岁）完全无症状——这意味着同一个基因突变在同一家族中可以表现出从严重脑病到完全正常的极端变异[Previtali et al., 2026]。当一种疾病既可以是婴儿期每天发作数十次的难治性癫痫，又可以是一个成年人仅在长时间运动后才出现的短暂动作异常，它在临床医生脑中几乎不可能形成一个统一的"疾病模板"。没有模板，就没有识别。有创诊断的困局诊断GLUT1-DS的金标准是腰椎穿刺——测量脑脊液葡萄糖与血糖的比值。当比值低于某个阈值（通常<0.4-0.45），结合临床表现可做出诊断。但这道确诊门槛设置了一系列现实障碍：腰穿是有创操作，对儿童需要镇静；比值受血糖波动影响，部分患者指标落在灰区；且许多基层医院根本没有从事这种精细代谢比值的经验。脑部MRI呢？在75%的GLUT1-DS患者中，MRI完全正常[Klepper et al., 2020]。这个检查对排除其他疾病有价值，但对于"确诊"GLUT1-DS几乎无能为力。基因检测理论上可以一锤定音，但SLC2A1基因通常不在常规癫痫Panel中，除非临床医生已经高度怀疑GLUT1-DS并被刻意纳入——这就陷入了"不怀疑就不检测，不检测就无法确认"的循环。外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）正在改变这一局面，但在很多国家这些检测仍未纳入常规筛查。好消息来自法国。2023年，Mochel团队在《Neurology》上发表了一项里程碑式研究，验证了一种名为METAglut1的无创血液检测方法——通过流式细胞术分析红细胞表面GLUT1蛋白的表达水平，以I级证据确证其诊断效力[Mochel et al., 2023]。但在2026年的今天，这项技术仍仅在少数欧洲国家可用，距离全球推广还有漫长的路要走。"特效疗法"的诅咒这或许是GLUT1-DS面临的最独特困境：生酮饮食的存在，反而在某种程度上阻碍了药物研发。从临床角度看，生酮饮食对约80%的癫痫患者有效——这是个相当出色的数字。但从药物经济学角度看，这一"已有合理治疗"的现状大幅降低了药企投入新药研发的动力。如果一种现有疗法（尽管有很多局限）已经能控制最严重的症状（癫痫），开发靶向新药的商业故事就很难打动投资委员会。而现实是，生酮饮食远非完美。它的限制性极强——精确计算每一餐的脂肪、蛋白质和碳水比例，几乎所有常规食物都被排除在外。对于儿童，在家长的严格管控下尚可执行；但对于渴望社交、独立、正常饮食的青少年和成人，这种生活方式是巨大的负担。Previtali等人的研究发现，高达44.4%的成人患者因无法耐受而停用生酮饮食[Previtali et al., 2026]。这些患者回到"无治疗"状态——不是因为他们不需要治疗，而是因为现有的唯一治疗对他们来说不可持续。他们被困在"有治疗但不够好"的夹缝中——而这个夹缝恰恰是制药工业最不感兴趣的商业地带。药物研发的"不可能三角" 即使有药企愿意尝试，GLUT1-DS的药物开发也面临多重科学壁垒。 GLUT1蛋白被认为是典型的"不可成药"靶点。它在全身几乎所有组织中广泛表达——红细胞、胎盘、血管内皮——负责基础的葡萄糖转运。直接靶向或激活GLUT1蛋白，可能导致无法承受的系统性安全风险，例如顽固性低血糖。 2018年，Ultragenyx公司的UX007（三庚酸甘油酯，商品名Dojolvi）在Phase 3临床试验中公布了阴性结果，未能达到其主要终点，GLUT1-DS适应症开发随后终止[Ultragenyx, 2018]。这是GLUT1-DS治疗领域迄今最重大的临床挫折，也实质上关闭了替代能源策略这一研发路径的大门。基因治疗是另一条可能的道路。研究人员正在探索通过AAV载体递送SLC2A1基因或相关调控元件。2025至2026年，一项研究显示通过AAV-lncRNA（一种调控GLUT1表达的长链非编码RNA）在GLUT1缺陷小鼠模型中取得进展，脑组织GLUT1表达显著回升[JCI, 2026]。但这距离人体临床试验仍有相当大的距离——安全性、剂量、递送效率、长期表达稳定性，每一个问题都需要数年时间去回答。目前在ClinicalTrials.gov上，GLUT1-DS相关临床试验屈指可数。2025年启动的两项临床试验——diazoxide和L-fucose——均由患者基金会（G1DF）支持推动，而非大型药企主导[G1DF, 2025]。这一格局本身就说明了问题：最重要的研发推力来自患者自己。被"锁"在儿科里的成人患者 GLUT1-DS历史上被定义为一种儿科脑病。几乎所有研究文献、临床指南、治疗共识都以儿童为中心。成人神经科医生对这种疾病的认识几乎为零——在他们的教科书和住院医师培训中，GLUT1-DS属于儿科罕见病的范畴，不在成人神经科的"雷达屏幕"上。这一认知鸿沟的后果是具体的。Previtali等人2026年的研究发现，45.8%有癫痫史的成年患者虽然已经无发作多年，却仍然在长期服用抗癫痫药物（ASM）[Previtali et al., 2026]。这表明接诊他们的神经科医生不了解GLUT1-DS的自然史——不知道这些患者的癫痫可能随着年龄增长而自发缓解，不知道不必要的药物负荷正在加重他们的认知和疲劳负担。成人GLUT1-DS的研究严重不足。直到2026年，才出现了首个系统评估成人GLUT1-DS神经精神症状、生活质量和自然史的多中心队列研究。这些成年患者在被"看见"之前，已经独自穿越了几十年的漫长误诊之路。无症状携带者：颠覆传统认知 31%的GLUT1-DS患者是因为子女先确诊才被"反向发现"的[Previtali et al., 2026]。在这些携带者中，有人已经47岁、58岁，却完全无症状。这其中传递出的生物学信息是深邃的：SLC2A1突变并不必然导致疾病表现。可能存在修饰基因、表观遗传调控或代偿机制，在保护着这些"幸运的突变携带者"。但这对于筛查和公共卫生策略来说，却是一个令人不安的事实。"SLC2A1突变≠必然发病"的发现，颠覆了人们对单基因病外显率的传统认知，也让新生儿筛查的设计变得异常复杂：发现了突变，然后呢？你无法告诉父母这个孩子将来一定会发病——也无法告诉他们一定不会。隐形的一群人最后，也是最直观的原因：GLUT1-DS患者太少了——或者更准确地说，被识别出来的太少了。全球确诊患者不过两三千人，分散在数十个国家。这些患者内部的表型跨度又极大：从需要全天护理的重度脑病患儿，到仅偶尔出现运动障碍、其余完全正常的成年人。不同严重程度的患者，其需求、诉求、甚至在倡导运动中的声音都不一样。缺乏一个统一的、有感染力的"疾病故事"——像SMA患儿的"生命倒计时"那样能瞬间击穿公众心理防线的叙事——GLUT1-DS的倡导很难获得病毒式传播。 ALS（肌萎缩侧索硬化症）因2014年的"冰桶挑战"而获得前所未有的关注和资金，这背后有名人效应、有视觉冲击力、有社交媒体的天然适配。而GLUT1-DS——一种多数患者看起来"只是有点不一样"的代谢性脑病——不具备这些传播要素。它的痛苦是隐蔽的、慢性的、不具戏剧性的。在注意力经济的战场上，这种"静默的苦难"天然处于劣势。 04 SMA的镜子：为什么别人"成功"了？ GLUT1-DS与SMA（脊髓性肌萎缩症）之间的对比，是罕见病世界中一个令人深思的对照实验。两者共享一个起点：都是单基因疾病（SMA为SMN1，GLUT1-DS为SLC2A1），都有明确的分子机制，都主要影响神经系统，都在儿童期发病。但此后它们的发展轨迹截然不同：SMA拥有了全球瞩目的天价基因治疗药物Zolgensma（210万美元/剂）和反义寡核苷酸药物Spinraza，而GLUT1-DS至今仍依赖一百年前就已被用于癫痫的饮食疗法。为什么会这样？ SMA的表型虽然也有严重程度分级，但整体上比GLUT1-DS均质得多。婴儿型SMA（I型）的临床轨迹——出生时看似正常，几个月后开始进行性肌无力，大多数患儿在2岁前死于呼吸衰竭——这是一个清晰、可预测、令人心碎的叙事弧线。它能够被讲成一个连贯的故事，从而调动公众情感和政策响应。更重要的是，SMA的分子病理学天然适配当时的制药技术前沿：反义寡核苷酸（ASO）可以精准跳接SMN2基因，AAV9载体可以穿越血脑屏障递送SMN1基因。这些技术在2010年代中期刚好成熟，恰好撞上了SMA的单基因缺陷逻辑。而GLUT1蛋白的广泛表达特性、"不可成药"的结构限制，以及替代能源策略的失败，使得技术窗口至今未能打开。还有一个微妙但关键的因素：SMA没有"半吊子"的治疗。在Zolgensma和Spinraza出现之前，SMA的支持治疗仅是延缓病程，无法改变结局——这创造了一种"不研发新药等于坐等死亡"的紧迫感。而GLUT1-DS有生酮饮食——它不够好，但已经足够让最致命的癫痫停止。这种"够用但不理想"的状态，恰恰消解了药物研发的叙事紧迫性。患者倡导组织的力量差距同样悬殊。Cure SMA在FDA咨询委员会、国会听证会、媒体叙事中的影响力，以及它动员患者家庭参与临床研究的能力，在罕见病倡导领域堪称教科书级别。G1DF虽然也在积极推动研究和临床试验，但规模、资金和公众影响力尚不在同一量级。 05 暗处中的光但这个故事并非全是黯淡。过去五年间，几股力量正在悄然改变GLUT1-DS的格局。 2020年，由Jörg Klepper领导的国际GLUT1-DS研究组发布了首个全球共识指南，系统总结了该病的诊断标准、治疗建议和随访方案[Klepper et al., 2020]。这份指南的发布是一个标志性事件——它意味着GLUT1-DS从一个"散兵游勇"式的研究和诊疗状态，开始进入标准化时代。 METAglut1无创血液检测的验证和逐步推广，有望从根本上改变"不怀疑就不检测"的诊断困局[Mochel et al., 2023]。一旦这项技术在全球范围内普及，GLUT1-DS的流行病学图景可能被彻底重写——我们或许会发现，它的实际患病率远高于1:24,000。患者倡导组织G1DF正在扮演着越来越关键的角色。2025年，该基金会推动启动了两项临床试验（diazoxide和L-fucose），主办了研究圆桌会议，并持续资助基础科学研究[G1DF, 2025]。2026年4月，其科学与家庭峰会甚至因报名人数超出容量而提前截止注册——这从一个侧面反映GLUT1-DS社区正在成长。在基础科学前沿，AAV-lncRNA基因治疗策略在模型小鼠中已显示出有希望的结果[JCI, 2026]，一些小分子GLUT1增强剂的筛选也在推进。这些研究距离临床应用还有很长的路，但它们至少证明：GLUT1-DS并非"不可攻克"。而2026年Previtali等人的成人GLUT1-DS多中心研究，首次将镜头对准了长期被忽视的成年患者群体[Previtali et al., 2026]。这项研究的意义不仅在于数据本身，更在于它公开宣告：成人GLUT1-DS患者是一个真实存在、亟待被"看见"的群体。 06 为何无人知晓？ GLUT1-DS的故事是整个罕见病世界的缩影，但它比大多数罕见病的故事更尖锐地指向一个矛盾：可治之症为何无人知晓？这个问题的答案是多层的，而我们所能做的应对也应该如此：医学教育需要扩大对可治性罕见病的覆盖，让"遇到但不认识"的悲剧减少；无创诊断技术需要加速全球推广，让每一个因癫痫、运动障碍、发育迟缓而辗转求医的孩子都有可能被筛查；药物研发的激励结构需要被重新设计——生酮饮食的存在不应该成为阻碍新药研发的理由；患者倡导组织需要更多社会资源来放大他们的声音。最根本的，也许是我们需要改变对"罕见"的认知方式。每一种罕见病单独来看都极为罕见，但当它们被加总在一起，全球受罕见病影响的人口超过3亿。在这个意义上，"罕见"并不罕见——它只是被分散成了七千个不同的名字。 GLUT1-DS患者仍在等待——等待着被诊断、被研究、被记住。考虑到他们之中95%以上的人至今不知道自己患的是个可治之症，这场等待已经太久。参考文献 1. De Vivo DC, et al. Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. New England Journal of Medicine. 1991;325(10):703-709. 2. Klepper J, et al. Glut1 Deficiency Syndrome (Glut1DS): State of the art in 2020 and recommendations of the international Glut1DS study group. Epilepsia Open. 2020;5(3):354-365. 3. Previtali R, et al. GLUT1 deficiency syndrome in adulthood: lost in diagnosis. BMJ Neurology Open. 2026;8(1):e001337. 4. Mochel F, et al. Prospective Multicenter Validation of a Simple Blood Test for the Diagnosis of Glut1 Deficiency Syndrome. Neurology. 2023;100(23):e2360-e2373. 5. Hao J, et al. Clinical Aspects of Glucose Transporter Type 1 Deficiency. JAMA Neurology. 2017;74(6):727-732. 6. A therapeutic role for a regulatory GLUT1-associated lncRNA in GLUT1-deficient mice. Journal of Clinical Investigation. 2026. (Published March 5, 2026) 7. Glut1 Deficiency Syndrome: Novel Pathomechanisms, Current Treatments, and Emerging Strategies. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2025. 8. Gras D, et al. GLUT1 deficiency syndrome: an update. Revue Neurologique. 2014;170:91-99. 9. Kim H, et al. Diagnostic Challenges Associated with GLUT1 Deficiency. Yonsei Medical Journal. 2019;60(12):1209-1215. 10. Glut1 Deficiency Foundation. About Glut1 Deficiency. https://www.g1dfoundation.org 11. NORD (National Organization for Rare Disorders). GLUT1 Deficiency Syndrome. https://rarediseases.org 12. Ultragenyx. Announces Negative Topline Results from Phase 3 Study of UX007 in Glut1 DS. October 26, 2018. https://ir.ultragenyx.com 13. EveryLife Foundation for Rare Diseases. Delayed Diagnosis Study. https://everylifefoundation.org GLUT1DS之家关注我，带你了解更多GLUT1DS最新消息

2026-05-06

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Ultragenyx Reports First Quarter 2026 Financial Results and Corporate Update

First quarter total revenue of $136 million, Crysvita® revenue of $93 million and Dojolvi® revenue of $18 million Reaffirm 2026 financial guidance, including total revenue of $730 million to $760 million and combined R&D and SG&A expenses to be flat to slightly down versus 2025; remain on path to profitability in 2027 GTX-102 for Angelman syndrome: New longer-term data from Phase 1/2 clinical study support durable and improving effects across multiple domains; Phase 3 data expected in the second half of 2026 NOVATO, Calif., May 05, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), a biopharmaceutical company focused on the development and commercialization of novel therapies for serious rare and ultra-rare genetic diseases, today reported its financial results for the quarter ended March 31, 2026 and reaffirmed its financial guidance for 2026. “This is an important year for Ultragenyx with two BLAs under review and our Angelman Phase 3 readout coming soon. We have the opportunity to meaningfully accelerate our consistent commercial revenue growth over the last few years as we prepare for two potential gene therapy approvals and launches in two urgent diseases without any approved therapies,” said Emil D. Kakkis, M.D., Ph.D., chief executive officer and president of Ultragenyx. “The latest long-term GTX-102 Phase 1/2 data further support the potential of the program, as it heads toward Phase 3 results later this year.” First Quarter 2026 Revenue Highlights and 2026 Revenue Guidance Total revenue in the first quarter of 2026 was $136 million. The company reaffirms its full year 2026 total revenue guidance of $730 million to $760 million, which excludes revenue from potential new product launches. Crysvita revenue in the first quarter of 2026 was $93 million, consistent with expected seasonality in the U.S. and Canada and ordering patterns in Brazil. The company reaffirms its full year 2026 Crysvita revenue guidance of $500 million to $520 million. Dojolvi revenue in the first quarter 2026 was $18 million. The company reaffirms its full year 2026 Dojolvi revenue guidance of $100 million to $110 million. Evkeeza® revenue in the first quarter 2026 was $18 million, driven by increased demand from new country launches and early access. Mepsevii® revenue in the first quarter 2026 was $7 million. Recent Clinical Milestones and 2026 Catalysts GTX-102 (apazunersen) antisense oligonucleotide (ASO) for the treatment of Angelman syndrome (AS): As of a March 2026 Phase 1/2 data cut-off date, a total of 74 patients had been treated with GTX-102, with 66 patients continuing in the long-term extension (LTE) study. Phase 1/2 patients have been on continuous treatment for an average of more than three years, with some patients now in their fifth year, generally receiving the 14 mg quarterly maintenance dose. Patients have continued to show positive improvements across multiple domains and continued to gain ground developmentally. GTX-102 has maintained a consistent safety profile, sustained over multiple years of chronic treatment, while demonstrating no new cases of transient lower extremity weakness nor any other recurring drug-related serious adverse events. These updated efficacy and safety data are planned to be presented at a future scientific meeting. The Phase 3 Aspire study, in patients with a full maternal UBE3A gene deletion, enrolled 129 patients, randomized 1:1 to GTX-102 or sham. Data from this study are expected in the second half of 2026. Enrollment in the open-label Phase 2/3 Aurora study, evaluating GTX-102 in other genotypes and ages, began enrollment in October 2025 and is expected to complete enrollment in the second half of 2026. DTX401 (pariglasgene brecaparvovec) AAV8 gene therapy for the treatment of glycogen storage disease type Ia (GSDIa): In February 2026, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) accepted for review the Biologics License Application (BLA) seeking approval of DTX401 as a treatment for GSDIa, granted the BLA Priority Review, and assigned a Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) action date of August 23, 2026. The FDA also recently informed the company that an Advisory Committee meeting is not anticipated at this time. UX111 (rebisufligene etisparvovec) AAV9 gene therapy for the treatment of Sanfilippo syndrome type A (MPS IIIA): In April 2026, the FDA accepted for review the resubmitted BLA seeking accelerated approval for UX111 as a treatment for MPS IIIA. The resubmitted BLA included substantial longer-term data that were presented in February at the WORLD Symposium™ 2026 and included up to eight years of follow-up. These data demonstrated further clinical improvement relative to the decline observed in natural history studies, and showed a durable treatment effect across clinical evaluations and multiple biomarkers, while maintaining an acceptable safety profile. In February 2025, the FDA granted the BLA Priority Review and, in April 2026, assigned a PDUFA action date of September 19, 2026. DTX301 (avalotcagene ontaparvovec) AAV8 gene therapy for the treatment of Ornithine Transcarbamylase, or OTC, deficiency: As announced in March 2026, at Week 36 in the randomized, double-blind placebo-controlled period of the Phase 3 study, DTX301 patients (n=18) demonstrated a statistically significant and clinically meaningful 18% (p=0.018) reduction in 24-hour plasma ammonia (AUC 0-24 ) into the normal range compared to placebo (n=19). Eight of nine patients with abnormal ammonia AUC 0-24 at baseline also reached normal ammonia levels rapidly, which were generally maintained during this treatment period. At Week 24, patient global impression scale (PGIC) for overall OTC symptoms (n=15) showed 71% of DTX301 patients were much improved (equivalent to +3), compared to 0% of placebo patients. DTX301 was well tolerated with an acceptable safety profile. Per the protocol, the study is continuing to its second primary endpoint, which evaluates reduction in treatment burden, including use of ammonia scavengers and dietary management, across both the treatment and placebo-crossover groups following treatment with DTX301 through 64 weeks of follow-up. Data are expected in the first half of 2027. UX701 (rivunatpagene miziparvovec) AAV9 gene therapy for the treatment of Wilson disease: Enrollment is complete for the fourth cohort in the ongoing, dose-finding stage of the pivotal Cyprus2+ study. Data from this stage are expected in 2026. UX016 novel prodrug for sialic acid used as a substrate replacement therapy for the treatment of GNE myopathy: The FDA cleared the Investigational New Drug (IND) application for UX016 and an externally funded Phase 1/2 study is expected to begin in the second half of 2026. Summary of First Quarter 2026 Financial Results Selected Financial Data (dollars in millions, except per share amounts), (unaudited) Three Months Ended March 31, 2026 2025 Total revenues $ 136 $ 139 Operating expenses: Cost of sales 30 29 Research and development 187 166 Selling, general and administrative 88 87 Total operating expenses 305 282 Net loss $ (185 ) $ (151 ) Net loss per share, basic and diluted $ (1.84 ) $ (1.57 ) Operating Expenses Total operating expenses for the first quarter 2026 were $305 million, including $30 million of non-cash stock-based compensation and $30 million of expense related to the restructuring announced last quarter. The company reaffirms its full year 2026 and 2027 guidance for combined R&D and SG&A operating expenses: compared to 2025, combined R&D and SG&A expenses in 2026 are expected to be flat to down low-single digits, and combined R&D and SG&A expenses in 2027 are expected to decrease by at least 15%. Net Loss Net loss for the first quarter 2026 was $185 million, or $1.84 per share basic and diluted, compared with a net loss for the first quarter 2025 of $151 million, or $1.57 per share basic and diluted. Cash Balance and Net Cash Used in Operations Cash, cash equivalents, and marketable securities were $534 million as of March 31, 2026. For the three months ended March 31, 2026, net cash used in operations was $197 million and includes the payment of annual bonuses and $38 million of payments related to UX143 manufacturing activities. Conference Call and Webcast Information Ultragenyx will host a conference call today, Tuesday, May 5, 2026, at 2 p.m. PT/5 p.m. ET to discuss the first quarter financial results and provide a corporate update. The live and replayed webcast of the call will be available through the company’s website at . The replay of the call will be available for three months. About Ultragenyx Ultragenyx is a biopharmaceutical company committed to bringing novel therapies to patients for the treatment of serious rare and ultra-rare genetic diseases. The company has built a diverse portfolio of approved medicines and treatment candidates aimed at addressing diseases with high unmet medical need and clear biology, for which there are typically no approved therapies treating the underlying disease. The company is led by a management team experienced in the development and commercialization of rare disease therapeutics. Ultragenyx’s strategy is predicated upon time- and cost-efficient drug development, with the goal of delivering safe and effective therapies to patients with the utmost urgency. For more information on Ultragenyx, please visit the company's website at: . Forward-Looking Statements and Use of Digital Media Except for the historical information contained herein, the matters set forth in this press release, including statements related to Ultragenyx's expectations and projections regarding its future operating results and financial performance, including the company’s expectations for profitability in 2027, anticipated cost or expense reductions, including the company’s expectations related to benefits and savings from the strategic restructuring plan, the timing, progress and plans for its clinical programs and clinical studies, future regulatory interactions, the components and timing of regulatory submissions, the company’s ability to provide the requested documentation and address the comments in the CRL for UX111 to the satisfaction of the FDA, the timing of FDA review of the company’s BLA submissions, the timing and outcome of any FDA inspections related to UX111 or other clinical product candidates, the timing of future regulatory interactions related to the company’s clinical product candidates are forward-looking statements within the meaning of the "safe harbor" provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Such forward-looking statements involve substantial risks and uncertainties that could cause the company’s clinical development programs, commercial success of its products and product candidates, continued collaboration with third parties, future results, performance or achievements to differ significantly from those expressed or implied by the forward-looking statements. Such risks and uncertainties include, among others, the uncertainty of clinical drug development and unpredictability and lengthy process for obtaining regulatory approvals, risks related to serious or undesirable side effects of our product candidates, the company’s ability to achieve its projected development goals in its expected timeframes, risks related to reliance on third party partners to conduct certain activities on the company’s behalf, our limited experience in generating revenue from product sales, risks related to product liability lawsuits, our dependence on Kyowa Kirin for the commercialization of Crysvita in certain major markets, including the U.S. and Canada, and for our commercial supply of Crysvita in those markets, fluctuations in buying or distribution patterns from distributors and specialty pharmacies, smaller than anticipated market opportunities for the company’s products and product candidates, manufacturing risks, our ability to successfully manage the expansion of our company, delays or unexpected costs and other adverse effects related to the strategic restructuring plan, competition from other therapies or products, regulatory scrutiny of the company’s products and product candidates, the company’s limited experience as a company in operating its own manufacturing facility, market acceptance of our products, uncertainty related to insurance coverage and reimbursement, and other matters that could affect sufficiency of existing cash, cash equivalents and short-term investments to fund operations, the company’s future operating results and financial performance, the timing of clinical trial activities and reporting results from same, and the availability or commercial potential of Ultragenyx’s products and drug candidate. Ultragenyx undertakes no obligation to update or revise any forward-looking statements. For a further description of the risks and uncertainties that could cause actual results to differ from those expressed in these forward-looking statements, as well as risks relating to the business of Ultragenyx in general, see Ultragenyx's Annual Report on Form 10-K filed with the Securities and Exchange Commission (SEC) on February 18, 2026, and its subsequent periodic reports filed with the SEC. In addition to its SEC filings, press releases and public conference calls, Ultragenyx uses its investor relations website and social media outlets to publish important information about the company, including information that may be deemed material to investors, and to comply with its disclosure obligations under Regulation FD. Financial and other information about Ultragenyx is routinely posted and is accessible on Ultragenyx’s Investor Relations website ( ) and LinkedIn website ( ) . Contacts Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Investors Joshua Higa ir@ultragenyx.com Media Jess Rowlands media@ultragenyx.com Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Selected Revenue Data (in millions) (unaudited) Three Months Ended March 31, 2026 2025 Crysvita Product sales - Latin America and Türkiye $ 46 $ 55 Royalty revenue - U.S. and Canada 39 41 Royalty revenue - Europe 8 7 Total Crysvita Revenue 93 103 Dojolvi 18 17 Evkeeza 18 11 Mepsevii 7 8 Total revenues $ 136 $ 139 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Selected Statement of Operations Financial Data (in millions, except per share amounts) (unaudited) Three Months Ended March 31, 2026 2025 Statement of Operations Data: Revenues: Product sales $ 89 $ 91 Royalty revenue 47 48 Total revenues 136 139 Operating expenses: Cost of sales 30 29 Research and development 187 166 Selling, general and administrative 88 87 Total operating expenses 305 282 Loss from operations (169 ) (143 ) Non-cash interest expense on liabilities for sales of future royalties (21 ) (14 ) Other income, net 6 7 Loss before income taxes (184 ) (150 ) Provision for income taxes (1 ) (1 ) Net loss $ (185 ) $ (151 ) Net loss per share, basic and diluted $ (1.84 ) $ (1.57 ) Shares used in computing net loss per share, basic and diluted 100.6 96.3 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Selected Activity included in Operating Expenses (in millions) (unaudited) Three Months Ended March 31, 2026 2025 Non-cash stock-based compensation $ 30 $ 40 Restructuring expense $ 30 — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Selected Balance Sheet Financial Data (in millions) (unaudited) March 31, December 31, 2026 2025 Balance Sheet Data: Cash, cash equivalents, and marketable securities $ 534 $ 737 Working capital 332 567 Total assets 1,296 1,532 Total stockholders' equity (deficit) (236 ) (80 )

临床3期临床结果财报基因疗法

100 项与三庚酸甘油酯相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11465	三庚酸甘油酯	A	DB11677

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
脂质代谢紊乱	加拿大	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2021-04-01
脂肪酸氧化代谢病	美国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2020-06-30

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Glut1缺陷综合征	临床3期	美国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
Glut1缺陷综合征	临床3期	法国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
Glut1缺陷综合征	临床3期	德国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
Glut1缺陷综合征	临床3期	意大利	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
Glut1缺陷综合征	临床3期	西班牙	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
Glut1缺陷综合征	临床3期	英国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
神经运动障碍	临床3期	美国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
神经运动障碍	临床3期	法国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
神经运动障碍	临床3期	德国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19
神经运动障碍	临床3期	意大利	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-04-19

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03181399 (CTgov)	临床2期	ID型糖原贮积病 \| GLUT1缺乏综合征1型 \| 癫痫 ... 更多	45	Triheptanoin	鏇積鬱窪衊觸鏇壓襯膚 = 壓鏇顧積鏇醖鏇膚糧製遞醖蓋構鏇繭築遞襯淵 (齋繭廠壓鏇鹽膚艱襯選, 鹹積鹽襯餘簾簾壓夢範 ~ 膚鹽製衊膚鑰製膚範積) 更多	-	2025-04-13
NCT02453061 (TRIHEP3, Pubmed)	临床2期	亨廷顿舞蹈病	107	三庚酸甘油酯	窪積襯壓願齋觸蓋範糧(選築淵顧製製遞衊醖憲) = 鏇範蓋膚鑰衊觸壓齋鏇憲範衊鑰廠齋鹹廠積糧 (網鑰廠窪醖築壓鏇範選 ) 更多	积极	2024-12-30
				安慰剂	窪積襯壓願齋觸蓋範糧(選築淵顧製製遞衊醖憲) = 壓簾衊製繭構蓋襯窪構憲範衊鑰廠齋鹹廠積糧 (網鑰廠窪醖築壓鏇範選 ) 更多
NCT03041363 (Pubmed \| Sci Rep)	临床1期	Glut1缺陷综合征	12	Triheptanoin 1g/Kg/day	顧顧襯廠鹹繭鹽鑰構獵(築艱夢鹹獵壓鹹願衊齋) = One dose-limiting toxicity, occurring in 1 of 6 subjects, was encountered in the middle age group in the context of frequently reduced gastrointestinal tolerance for all groups 窪鬱獵膚鑰鏇鹽齋衊觸 (淵淵艱選觸齋鏇淵範糧 ) 更多	-	2023-03-01
NCT01993186 (UX007G-CL201, Pubmed \| Epilepsia)	临床2期	Glut1缺陷综合征	36	Triheptanoin	餘醖鑰範構願襯製齋鬱(獵鑰憲顧襯夢餘壓蓋醖) = Common treatment‐emergent adverse events included abdominal pain, mostly mild or moderate in severity 構壓製簾鬱襯夢艱餘襯 (壓網餘範繭遞鏇壓鹽積 ) 更多	不佳	2022-07-01
NCT02214160 (CTgov)	临床2期	肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏症 \| 伴肌病和神经病的三功能蛋白缺乏症 \| 肉碱酰基肉碱转位酶缺乏症 ... 更多	94	UX007 (UX007-CL201-Rollover Cohort)	積艱鹽網憲膚築範觸獵(壓齋襯淵憲範廠構蓋獵) = 簾廠窪夢憲憲積襯廠膚願築鏇顧糧製憲網網顧 (鑰範壓積鏇觸壓範鬱襯, 1.64) 更多	-	2021-12-08
				triheptanoin (IST/Other Cohort)	遞衊遞鑰艱齋艱鹽選壓(簾鹽積願廠觸衊構襯顧) = 遞衊膚鏇憲範製鏇鹹醖範憲膚壓範窪淵蓋衊淵 (艱築夢襯構醖廠鏇憲廠, 範鹹製鹽餘淵鹽壓選遞 ~ 築觸鹽獵築築鏇範衊鬱) 更多
NCT01886378 (CTgov)	临床2期	伴肌病和神经病的三功能蛋白缺乏症 \| 脂肪酸氧化代谢病 \| VLCAD缺陷 ... 更多	29	UX007	簾襯積積鏇範選齋壓齋(鹽鬱淵選蓋窪醖積製選) = 窪鏇網糧構築膚築襯鑰壓觸餘艱獵壓膚製齋窪 (醖顧範夢糧醖範鏇膚憲, 295.54) 更多	-	2021-02-11
NCT02036853 (GLUT1DS, CTgov)	临床2期	Glut1缺陷综合征	20	Triheptanoin (Schedule A)	廠鑰鏇積窪網齋膚艱鹽(簾鏇顧窪鏇範鏇壓積膚) = 衊顧夢淵膚窪餘醖構艱夢顧選鬱遞築鏇廠蓋餘 (網獵遞夢願製襯鹽築糧, 遞鏇衊遞築夢壓顧餘壓 ~ 餘夢衊遞蓋築願鑰艱襯) 更多	-	2021-01-28
				Triheptanoin (Schedule B)	廠鑰鏇積窪網齋膚艱鹽(簾鏇顧窪鏇範鏇壓積膚) = 積構蓋製觸鑰鬱夢襯觸夢顧選鬱遞築鏇廠蓋餘 (網獵遞夢願製襯鹽築糧, 憲鬱鹽鏇醖簾夢簾築觸 ~ 夢衊願艱遞鏇衊蓋壓積) 更多
NCT01993186 (UX007G-CL201, CTgov)	临床2期	Glut1缺陷综合征	36	UX007 (UX007)	簾餘膚選廠獵鹽餘積獵(壓願壓鑰衊壓憲繭襯鏇) = 淵憲網窪廠繭築衊壓獵醖醖醖淵積夢鹽積醖廠 (鏇積糧繭範築繭簾構選, 糧齋鏇築選襯網鹽夢廠 ~ 蓋遞築鬱餘鏇憲網衊構) 更多	-	2020-05-29
				Placebo (Placebo)	簾餘膚選廠獵鹽餘積獵(壓願壓鑰衊壓憲繭襯鏇) = 淵獵壓積鹹築築壓壓蓋醖醖醖淵積夢鹽積醖廠 (鏇積糧繭範築繭簾構選, 鑰網憲齋壓遞築築膚鹹 ~ 構鹹鹹網構選簾夢糧繭) 更多
NCT02599961 (CTgov)	临床2期	Glut1缺陷综合征	15	UX007 (Triheptanoin)	夢鹽繭觸醖醖鏇簾網鏇 = 廠醖範衊壓淵觸遞構遞範選蓋餘艱淵鑰餘鑰壓 (醖製淵衊壓艱鏇鑰顧鹽, 選糧壓簾遞積遞壓鹽網 ~ 廠鏇窪糧襯襯衊餘餘構) 更多	-	2020-04-30
NCT02960217 (CTgov)	临床3期	Glut1缺陷综合征 \| 神经运动障碍	44	UX007 (Double-Blind UX007)	製簾觸網衊鏇鹹鬱淵選(鬱壓鹽衊齋構範鏇糧艱) = 遞鏇遞製鬱襯醖鑰鬱壓膚鑰鹹繭獵膚遞鬱積顧 (製鹹齋糧顧鏇夢鹹築鬱, 顧選鬱鏇選淵壓淵憲夢 ~ 顧築餘鏇艱鏇鹽餘衊壓) 更多	-	2020-04-24
				Placebo (Double-Blind Placebo)	製簾觸網衊鏇鹹鬱淵選(鬱壓鹽衊齋構範鏇糧艱) = 鹹網製網積鑰願遞廠廠膚鑰鹹繭獵膚遞鬱積顧 (製鹹齋糧顧鏇夢鹹築鬱, 膚遞壓簾積憲簾簾鏇顧 ~ 製壓鬱遞積廠鬱鑰範夢) 更多