IAG-933

国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“2024年美国食品药品监督管理局批准的含卤素药物的亮点”的研究论文。对2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的含卤素药物进行了全面综述和分析。研究揭示了卤素（尤其是氟和氯）在药物发现和开发中的重要作用，并探讨了这些含卤素药物的化学特性、作用机制以及临床应用前景，为未来药物研发提供了重要的参考和启示。 图片来源：EJMC 01 BACKGROUND 背景简介 卤素在药物发现和开发中具有重要地位，估计约25%的获批药物和40%的先导化合物中含有卤素，凸显了卤素在药物研发中的关键作用。从2010年到2016年，卤素含量药物占全球畅销药物的35%。作者分析了2018年至2024年FDA批准的药物，发现共有352种药物获批，其中108种为含卤素的小分子药物，表明卤素在药物研发中具有不可忽视的作用。2024年，FDA共批准了50种新药，其中16种为含卤素的小分子药物，用于治疗多种人类疾病。这一数据进一步证实了卤素在药物发现和开发中的持续重要性。 图片来源：EJMC 02 drug addiction  2024年FDA批准的含卤药物举例 ①氟和氯的化学性质及其对药物分子的影响 作者详细讨论了氟和氯这两种卤素在药物分子中的化学性质及其对药物特性的影响。氟和氯在FDA批准的含卤素药物中最为常见，而溴和碘则相对较少出现在药物中。氟因其高电负性、能够调节药物分子的pKa值、增强代谢稳定性、增加脂溶性以及通过多种相互作用锁定分子构象而被广泛应用于药物设计。例如，氟原子可以通过替代分子中的氢原子来提高药物的代谢稳定性，同时还能通过影响药物分子的电子密度和构象来增强其与靶点的结合能力。氯则因其较大的原子尺寸和较强的卤素键接受能力而被用于增强药物与靶点的相互作用，尤其是在芳香环和杂环化合物中。此外，氯还可以作为甲基的生物电子等排体，用于改善药物的代谢稳定性和选择性。尽管溴和碘在药物中的应用相对较少，但溴的某些同位素在正电子发射断层扫描（PET）成像中具有潜力，而碘同位素则在放射性标记和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）中被广泛应用。总体而言，氟和氯的这些化学特性使其成为药物设计中不可或缺的元素，能够显著影响药物的效力、选择性、药代动力学和毒性等关键属性。 图片来源：EJMC ②Rezdiffra™（Resmetirom） Rezdiffra™（Resmetirom）是一种高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，由Madrigal Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至重度肝纤维化的成人患者。Resmetirom通过CYP2C8代谢，其主要代谢产物MGL-3623的活性比母药低28倍。该药物的半衰期为4.5小时，清除率为17.5 L/h，给药后67%的放射性物质通过粪便排出，24%通过尿液排出。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物1A中的两个甲基替换为氯原子后，得到的化合物1B在THR-β的活性和效力上显著提高，尽管对THR-β的选择性略有改善。进一步的结构优化最终得到了Resmetirom，其通过与THR-β受体的Phe272残基形成极性相互作用来发挥作用，类似于T3分子与THR-β的相互作用。 图片来源：EJMC ③Tryvio™（Aprocitentan） Tryvio™（Aprocitentan）是一种双重内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗难治性高血压（Resistant Hypertension）。它是Macitentan的活性代谢产物，通过UGT1A1和UGT2B7催化的N-葡萄糖苷化以及非酶促水解进行生物转化。Aprocitentan的半衰期约为41小时，清除率为0.3 L/h，给药后52%的放射性物质通过尿液排出，其中0.2%为母药，25%通过粪便排出，其中6.8%为未代谢的药物。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物2A中的吡啶环上的氢原子替换为溴原子后，得到的化合物2B在ETA和ETB受体上的拮抗活性显著提高。进一步优化后，将化合物2C中的苯环氢原子替换为溴原子，得到的化合物2D在ETA和ETB受体上的活性进一步增强。最终，将化合物2D中的苄基替换为正丙基后，得到了Macitentan（化合物2E），其在ETA和ETB受体上的活性最高。Aprocitentan作为Macitentan的主要代谢产物，其血浆暴露水平是Macitentan的4-5倍。 图片来源：EJMC ④Vafseo™（Vadadustat） Vafseo™（Vadadustat）是一种低氧诱导因子脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂，由Akebia Therapeutics开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。Vadadustat通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶介导的直接葡萄糖醛酸化代谢，主要代谢产物为Vadadustat-O-葡萄糖醛酸苷，占血浆总放射性暴露的15%，且无药理活性。该药物的半衰期为9.2小时，清除率为0.8 L/h。在单剂量给药后，58.9%的放射性物质通过尿液排出，26.9%通过粪便排出，其中尿液中母药含量低于1%，粪便中为9%。Vadadustat的氯苯基环在与PHD2异构体（PDB ID: 7UMP）的共晶结构中显示出与HIF结合位点附近的残基存在非特异性疏水相互作用，这可能有助于其生物活性。 图片来源：EJMC ⑤Voydeya™（Danicopan） Voydeya™（Danicopan）是一种补体因子D抑制剂，由Alexion Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血。Danicopan是一种口服因子D抑制剂，对人类因子D具有高亲和力，其Kd值为0.54 nM，能够有效抑制溶血，IC50值在4 nM到27 nM之间。PNH是一种罕见且致命的血液疾病，以溶血、血栓形成和骨髓功能障碍为特征。Danicopan作为辅助疗法与C5抑制剂（如Eculizumab或Ravulizumab）联合使用，以管理PNH患者的血管外溶血。Danicopan的代谢主要通过水解、氧化和还原三种途径进行，其中酰胺水解是主要途径。体外研究表明，Danicopan对CYP酶的代谢参与度极低，因此其潜在的药物相互作用风险较低。该药物的平均半衰期为7.9小时，清除率为63 L/h。单剂量给药后，69%的放射性物质通过粪便排出，其中3.57%为母药；25%通过尿液排出，其中0.48%为未代谢的药物。尽管Danicopan与补体因子D的共晶结构尚未公开，但通过与结构相似的补体因子D抑制剂的计算研究推测，Danicopan中的溴原子可能与Trp 141的羰基氧形成卤素键，而氟原子可能与取代的甲基形成疏水相互作用，从而增强其生物活性。 ⑥Ojemda™（Tovorafenib） Ojemda™（Tovorafenib）是一种高选择性和脑渗透性的II型RAF激酶抑制剂，由Day One Biopharmaceuticals开发，于2024年4月获得FDA批准，用于治疗携带BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）和实体瘤。Tovorafenib主要通过醛氧化酶和CYP2C8代谢，其他CYP酶（如CYP3A、CYP2C9和CYP2C19）的参与程度较低。该药物的终末半衰期为56小时，表观清除率为0.7 L/h。口服给药后，65%的放射性物质通过粪便排出，其中8.6%为母药；27%通过尿液排出，其中0.2%为未代谢的药物。Tovorafenib与BRAF的共晶结构显示，其二取代嘧啶环与ATP结合位点的C532的酰胺和羰基形成两个氢键，而氯原子虽然未直接与任何残基形成特定相互作用，但可能通过协助嘧啶环形成合适的取向来增强氢键的形成。 ⑦Voranigo™（Vorasidenib） Voranigo™（Vorasidenib）是一种口服、脑渗透性的双重抑制剂，针对突变的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2），由Agios Pharmaceuticals开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形胶质瘤或少突胶质瘤。Vorasidenib对D-2-羟基戊二酸（2-HG）的抑制活性达到纳摩尔级别，对IDH1-R132H/IDH1-WT、神经球TS603 IDH1-R132H和U87 IDH2-R140Q突变细胞系的IC50值分别为0.6 nM、0.25 nM和7 nM。该药物主要通过CYP1A2代谢，其他CYP酶的参与程度较低，非CYP途径的代谢贡献可达30%。Vorasidenib的稳态终末半衰期为10天，口服清除率为14 L/h。单剂量口服后，85%的放射性物质通过粪便排出，其中50%为母药，4.5%通过尿液排出。Vorasidenib的结构优化过程中，氯原子和三氟甲基（CF3）的存在对其活性至关重要。通过SAR研究发现，将吡啶环上的CF3替换为其他基团会导致活性显著下降，而将CF3替换为氯原子时，活性仍能维持。最终，Vorasidenib的结构中包含一个氯原子和两个CF3基团。其与IDH1-R132H二聚体的共晶结构（PDB: 6VEI）显示，氯原子与D273的羰基形成卤素键，CF3基团则与Q277和V255的羰基氧发生相互作用，这些关键的相互作用有助于增强Vorasidenib的高活性。 图片来源：EJMC ⑧Livdelzi™（Seladelpar） Livdelzi™（Seladelpar）是一种口服的过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，由CymaBay Therapeutics开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。Seladelpar是一种高选择性和强效的PPARδ激动剂，其对PPARδ的激动活性比PPARα和PPARγ分别高750倍和2500倍。该药物主要通过CYP2C9代谢，同时CYP3A4和CYP2C8也有少量贡献，生成三种主要的代谢产物，包括Seladelpar亚砜（M1）、去乙基Seladelpar（M2）和去乙基Seladelpar亚砜（M3），这些代谢产物均无药理活性。在健康志愿者中，单剂量给药后的平均消除半衰期为6小时，而在PBC患者中半衰期范围为3.8至6.7小时，表观口服清除率为12 L/h。单剂量口服后，73.4%的药物通过尿液排出，其中小于0.01%为母药；19.5%通过粪便排出，其中2.02%为母药。在结构-活性关系（SAR）研究中，Seladelpar的发现始于对Y形烷基硫代苯氧基乙酸类PPARδ激动剂的研究。通过优化，研究人员发现（R）-异构体的活性最高，最终确定了Seladelpar的结构。Seladelpar与PPARδ-LBD的共晶结构（PDB: 8HUO）显示，其羧基与受体的H287、H437和H413形成三个氢键，而CF3基团则占据了与PPARδ选择性全激动剂GW50516相同的结合位点，这表明CF3基团对Seladelpar的高生物活性至关重要。 图片来源：EJMC 展望 作者指出卤素（尤其是氟和氯）在FDA批准的药物中广泛应用于诊断、缓解和治疗各种人类疾病。从2018年至今，FDA共批准了352种药物，其中108种为含卤素的小分子药物，显示出卤素在药物发现和开发中的重要性。2024年，FDA批准的50种新药中有16种为含卤素的小分子药物，进一步证明了卤素在药物研发中的关键作用。近年来，含卤素药物的高批准率和持续的应用潜力吸引了药物发现研究人员的关注，促使他们探索卤素在新型诊断和治疗药物中的潜在应用。作者通过文献调研发现，目前有大量含卤素的临床试验药物正在不同阶段的人体临床试验中进行研究，这些药物涵盖了多种疾病领域，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。例如，IAG933是一种针对YAP/TAZ与TEAD蛋白-蛋白相互作用的抑制剂，正在开展Ⅰ期临床试验；BBO-8520是一种KRAS G12C抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌；VVD-130037是一种KEAP1激活剂/NRF2降解剂，正在评估其在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性。此外，还有其他多种含卤素的药物正在进行不同阶段的临床试验，如BMS-986408、Aleniglipron/GSBR-12690、MK-3543/IMG-7289、BI1015550、AZD0780、RLY-2608、AZD4144、HC-7366、HRO761和PF-07220060等。这些药物的临床试验结果将为未来药物研发提供重要参考，预计其中一些药物有望获得FDA批准并进入临床应用，为治疗多种人类疾病提供新的选择。作者强调，卤素在药物发现和开发中的应用前景广阔，尤其是在提高药物的生物活性、代谢稳定性和选择性方面具有巨大潜力。未来的研究将进一步探索卤素在新型药物中的应用，以推动更多创新诊断和治疗药物的发现，为应对人类疾病提供更有力的支持。 参考来源： https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117380 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

新的思维方式正在解决长期存在的药物研发问题，2024 年在难以成药的靶点上取得了重大进展，许多公司都在开发 KRAS 突变形式的抑制剂，这是典型的高价值“不可成药”靶点。其中，Revolution Medicines 的RMC-9805脱颖而出，它通过三复合分子胶机制共价靶向“不可能的”KRAS(G12D) 突变体。以下是 2024 年 12 个最受欢迎的 Drug Hunter 分子。 １. Revumenib 2024 年 11 月，FDA 批准 Syndax Pharmaceuticals 的口服首创 menin-MLL 蛋白相互作用抑制剂 revumenib 用于治疗 KMT2A 驱动的 AML（急性白血病）。由于 menin-MLL 融合蛋白相互作用的抑制对于具有 KMT2A 易位的 AML 具有选择性，因此不会损害正常的造血功能。2. Inavolisib 2024 年 10 月，基因泰克公司的 inavolisib 获得 FDA 批准，这是一种 PI3Kα 异构体选择性激酶抑制剂和突变 PI3Kα 突变 p110α 催化亚基的单价降解剂，用于治疗具有 PIK3CA 突变的晚期 HR+/HER2- 乳腺癌。Inavolisib 通过活跃的 RTK（受体酪氨酸激酶）信号选择性地消除癌细胞中的突变 p110α，该药物正在继续进行多项正在进行或计划中的乳腺癌 III 期试验。3. RMC-9805 RMC-9805 是 Revolution Medicines 的一种潜在的first-in-class共价 KRAS(G12D)(ON) 分子胶抑制剂，它通过含氮丙啶的共价手柄以“三复合物”粘合机制靶向 KRAS(G12D)(ON) 的“不可成药的”突变。该结构首次在圣地亚哥举行的 AACR 2024 会议上披露。 与 Revolution Medicines 平台的其他分子类似，该研究药物利用 CypA（亲环蛋白 A）招募“三复合物”来接合 KRAS(G12D)(ON)，并结合微调的氮丙啶共价手柄来抑制以前“不可成药”的KRAS(G12D) 突变体处于 GTP 结合“ON”状态。RMC-9805 还与 PD-1 抑制剂协同作用，该化合物在临床中取得了积极的进展。4. VVD-214/RO7589831 VVD-214/RO7589831是一种口服、可逆的WRN解旋酶共价变构抑制剂，由Vividion发现，并与罗氏共同临床开发，用于治疗以MSI（微卫星不稳定性）和/或dMMR（缺陷错配修复）为标志的肿瘤。WRN 解旋酶抑制剂 VVD-214 的结构和初始临床前药理学数据已在圣地亚哥 2024 年 AACR 年会议上披露。 WRN 解旋酶已成为 MSI 癌症的“合成致死”靶点。尽管临床上使用免疫检查点抑制剂（例如抗 PD1 和抗 CTLA4 单一疗法以及联合疗法）作为 MSI 肿瘤的治疗选择，但治疗耐药性仍然是一个重大挑战。Vividion 利用其开创性的化学蛋白质组学平台来发现和开发针对肿瘤靶标的新型治疗方案，其中包括 VVD-214，目前正在以 MSI 和/或 dMMR 为标志的晚期实体瘤受试者中进行 I 期试验评估。5. NVP-HRO761 NVP-HRO761 是一种变色龙特性的可口服变构抑制剂，针对 WRN 解旋酶，用于治疗高 MSI 和 dMMR 肿瘤，目前正在进行 I 期临床试验。高 MSI 和 dMMR 肿瘤在结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌和卵巢癌中普遍存在，尽管这些癌症对免疫检查点抑制剂的临床反应率很高，但许多患者仍面临耐药性。在多家公司涉足该领域的临床试验后，众所周知具有挑战性的 WRN 解旋酶可能成为第一个药物解旋酶。值得注意的是，许多团队正在积极开发自己的 WRN 解旋酶抑制剂，这使得该领域成为未来几年值得关注的高度竞争的领域。 6. JNT-517 JNT-517 是溶质载体蛋白 SLC6A19 上隐秘的变构位点的潜在first-in-class抑制剂。该化合物是使用 Jnana 公司的反应亲和探针筛选平台发现的。苯丙酮尿症(PKU)病理学的特点是苯丙氨酸在大脑中积聚，这与神经功能障碍相关。该团队使用一种称为“反应亲和探针 (RAPID)的高通量筛选(HTS)的光亲和标记方法来开发共价变构探针，帮助他们最终识别出两种不同的 SLC6A19 抑制剂系列。 抑制 SLC6A19（一种溶质载体和中性氨基酸转运蛋白）已被认为可以防止尿液中苯丙氨酸的重吸收，从而降低血液中致病性苯丙氨酸的水平。然而，溶质载体历来难以药物化。该化合物目前正处于针对 PKU 的 Ib 期临床试验中，无疑在 Otsuka 收购 Jnana 及其 RAPID HTS 化学蛋白质组学平台的价值超过 11 亿美元的交易中发挥了作用。 7. KT-413 KT-413 是一种 CRBN 介导的 IRAK4（白介素 1 受体相关激酶 4）和转录因子 IKZF1/3（Ikaros 和 Aiolos）的双重降解剂，可作为 IMiD（免疫调节药物），具有良好的临床活性。治疗 DLBCL（弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）亚型。尽管 KT-413 在 I 期试验中取得了令人鼓舞的结果，但由于 Kymera 的管线在 2023 年底重新调整重点，对该化合物的临床研究被暂停。8. NVP-IAG933 NVP-IAG933是诺华公司开发的YAP/TAZ和TEAD之间PPI的潜在first-in-class的小分子抑制剂，目前正在进行针对Hippo通路改变的实体瘤的临床I期试验。通过阻断这种 PPI，NVP-IAG933 破坏了 Hippo 信号通路下游的致癌功能。这种抑制作用降低了癌细胞的转录活性并诱导细胞死亡，从而导致PDX模型中的肿瘤显着消退。 9. Suzetrigine (VX-548) Suzetrigine (VX-548) 是一种潜在的first-in-class、精细选择性口服 NaV1.8 抑制剂，因其在急性疼痛方面的积极 III 期数据而成为头条新闻。美国每年有近 5160 万成年人遭受慢性疼痛，加上阿片类药物在美国持续流行，迫切需要更好的非成瘾性止痛药物来替代阿片类药物。最近 Vertex 的 Suzetrigine III 期试验结果显示，慢性疼痛的结果好坏参半，凸显了疼痛研究的难度，以及为什么几十年来没有新的疼痛治疗机制。 Vertex 已提交 VX-548 用于治疗中重度急性疼痛的 NDA，FDA 随后给予其优先审评，并于 2025 年 1 月 30 日获得FDA批准。 10. MORF-627 Morphic Therapeutic 的 MORF-627 是一种口服选择性 αvβ6 整合素抑制剂，旨在通过阻断 TGFβ 途径来治疗 IPF（特发性肺纤维化）。该团队在先导化合物优化过程中利用 SBDD 和 FEP+ 来增强渗透性和亚型选择性。尽管 MORF-627 具有令人印象深刻的多物种 PK 和体内功效，但临床前肿瘤发生阻止了这种选择性整合素 αvβ6 抑制剂治疗 IPF 的进展。通过抑制 αvβ6 的“弯曲闭合”构象以及导致先导化合物“变色龙”的连接体设计。11. NVP-IWY357 NVP-IWY357 是诺华公司生产的一种长效、速效抗疟药，其作用方式未知，有潜力成为单剂量治疗单纯性疟疾的药物。该化合物是通过表型筛选鉴定出来的，并在 2024 年 ACS 秋季会议上首次披露。恶性疟原虫感染是世界热带地区导致死亡的主要原因，每年有超过 2.4 亿人感染，其中 360 万人死亡。目前，世界上一半以上的人口面临感染风险，而且随着对现有治疗方法的耐药性上升，对新型抗疟药的需求是显而易见的。诺华团队采用表型筛选方法发现了一种含有SF5的抗疟药，其具有新颖的作用机制，且与现有药物无交叉耐药性，具有实现单剂量治愈的潜力。 12. SGR-1505 SGR-1505是薛定谔开发的一种口服变构MALT1抑制剂，目前在临床用于治疗成熟B细胞恶性肿瘤。该化合物展示了薛定谔计算平台的潜力，并成为其第一个内部临床化合物。这项发现工作在ACS 2024 年春季会议上披露，从已发布的骨架开始，仅用了 10 个月就完成了，令人印象深刻。使用薛定谔的内部计算 MPO 化学套件评估了超过 80 亿种化合物设计，其中仅合成了 129 种。SGR-1505 在临床前表现出使耐药肿瘤对BTK和BCL-2抑制剂重新敏感的能力，并已进入1期临床试验。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓